JP5571669B2 - 2−アリール−プロピオン酸及び誘導体、並びにそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
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Description
上記式中、
R1は、
− H及びCH3
から選ばれ;
Xは、OH又は式NHR3の残基であり;
R2は、
− H及び直鎖C1〜C4−アルキル
から選ばれ;
R3は、
− H、OH、C1〜C5−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C2〜C5−アルケニル、C1〜C5−アルコキシ;
− 直鎖又は分枝C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C2〜C6−アルケニル、C1〜C6−フェニルアルキル(これらは、カルボキシ(COOH)基で置換されている);
− 式SO2R4の残基(式中、R4は、C1〜C2−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C3−ハロアルキル)
から選ばれ;
Yは、
− S、O及びN
から選ばれるヘテロ原子であり;
Zは、
− ハロゲン、直鎖又は分枝C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C2〜C4−アルキニル、C1〜C4−アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシル、C1〜C4−アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1〜C4−アシルアミノ、ハロ−C1〜C3−アルキル、ハロ−C1〜C3−アルコキシ、ベンゾイル、直鎖又は分枝C1〜C8−アルカンスルホネート、直鎖又は分枝C1〜C8−アルカンスルホンアミド、直鎖又は分枝C1〜C8−アルキルスルホニルメチル
から選ばれる残基である。
R1がCH3であり;
R2が、
− H及びCH3
から選ばれ;
XがOHであり;
Yが、
− S及びO
から選ばれ;
Zが、
− ハロゲン、直鎖又は分枝C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C1〜C4−アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ハロ−C1〜C3−アルキル、ベンゾイル、直鎖又は分枝C1〜C8−アルカンスルホネート、直鎖又は分枝C1〜C8−アルカンスルホンアミド
から選ばれるものである。
(1) 2−[4−(4−トリフルオロメチルチアゾール−2−イル)アミノフェニル]プロピオン酸;
(2) 2−メチル−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸;
(3) (2S)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸;
(3a) (2S)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸ナトリウム塩;
(4) 2−{4−[(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(5) (2S)−2−{4−[(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(6) 2−{4−[(4−tert−ブチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(7) (2S)−2−{4−[(4−tert−ブチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(8) 2−(4−{メチル[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸;
(9) (2S)−2−(4−{メチル[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸;
(10) (2S)−N−ヒドロキシ−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
(11) (2S)−N−(メチルスルホニル)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
(12) (2S)−N−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
(13) (2S)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
(14) (2S)−2−(4−{メチル[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
(15) (2S)−2−{4−[(4−tert−ブチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]フェニル}プロパンアミド;
(16) (2R)−2−{[(2S)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパノイル]アミノ}プロパン酸;
(17) (2S)−3−メチル−2−{[(2S)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパノイル]アミノ}ブタン酸;
(18) 2−{4−[(4−トリフルオロメチル)−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニルプロピオン酸;
(19) (2R)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸;
(20) (2S)−2−(4−{メチル[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸;
(21) (2S)−N−(メチルスルホニル)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
(22) (2S)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
(23) (2S)−2−(4−{メチル−[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
(24) (2S)−2−{[(2S)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパノイル]アミノ}プロパン酸;
(25) (2S)−N−[(1S)−2−アミノ−1−メチル−2−オキソエチル]−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド
である。
走化性実験で、PMNを式(I)の本発明の化合物と、37℃、5%CO2含有雰囲気中で15分間インキュベートした。走化性アッセイ中は(W.Falketら、J.Immunol.Methods,33,239,1980)、5μmの多孔度を有するPVPフリーフィルター及び複製に適切なマイクロチャンバーを使用した。
本発明の化合物は、虚血/再潅流によって引き起こされる損傷の予防及び治療、特に一時的な脳の中大脳動脈(MCA)閉塞によって誘発される機能障害からの保護に特に有用である。具体的には、中大脳動脈(MCA)の閉塞によってラットに誘導された一過性脳虚血モデルで化合物3aの効果を評価した。PMN浸潤、脳損傷及び神経障害のマーカーである脳のミエロペルオキシダーゼ(MPO)活性に及ぼす3aの短期効果(24時間)を調べた。該化合物は、PMN浸潤物の低減、梗塞面積の低減、及び神経機能の著しい改善に効果があった。
本発明の化合物は、従来使用されているアジュバント、担体、希釈剤又は賦形剤と一緒に、実際、医薬組成物及びその単位剤形の形態に入れることができる。そのような形態においては、いずれも経口用であるが、錠剤又は充填カプセルのような固体として、又は溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシルのような液体として、又は同じものを充填したカプセルとして使用されうる。又は非経口用(皮下を含む)の無菌注射用溶液の形態であってもよい。そのような医薬組成物及びその単位剤形は成分を従来の割合で含みうる。追加の活性化合物又は主要成分が含まれることもある。そのような単位剤形は、予定される1日量の範囲に釣り合った任意の適切な有効量の活性成分を含有しうる。
式(I)の化合物の製造は、酸のための公知合成法と、関連アミド及びアシルスルホンアミドのための公知合成法の両方を用いて実施された。ラセミ化合物及び(S)エナンチオマー化合物のための鍵となる中間体は、ラセミ及び(S)エナンチオマーのメチル2−[4−(カルバモチオイルアミノ)フェニル]プロパノエートとメチル2−[4−(カルバモイルアミノ)フェニル]プロパノエートで、これらを関連の4−ヘテロ環誘導体に変換し、加水分解してカルボン酸にし、その後スルホンアミド及びアミンと結合させて、式(I)の化合物を得た。
略語のリスト:
CH2Cl2:ジクロロメタン;CHCl3:クロロホルム;Et2O:ジエチルエーテル;AcOH:酢酸;THF:テトラヒドロフラン;LiHMDS:リチウムヘキサメチルジシラジド;CDI:1,1’−カルボニルジイミダゾール;SOCl2:塩化チオニル;TEA:トリエチルアミン。
メチル(2S)−2−(4−アミノフェニル)プロパノエートは、公知手順(Akgun H.ら、Arzneim.−Forsch./Drug Res.,46(II),891,1996)に従って市販のラセミ2−(4−ニトロフェニル)プロパン酸を光学分割し、その後メタノール中でFe/HClを用いてニトロ基をアミンに還元することによって得られる。
(S)−メチル2−[4−(カルバモチオイルアミノ)フェニル]プロパノエート
凝縮器及び磁気撹拌機を備えた500mlの丸底フラスコで、室温でメチル(2S)−2−(4−アミノフェニル)プロパノエート(17.5g、98mmol)をトルエン(300ml)中に溶解し、濃H2SO4(2.6ml、50mmol)を該溶液に徐々に加えた。チオシアン酸ナトリウム(10.29g、128mmol)を加え、反応混合物を24時間還流した。室温で冷却後、溶液をNH4Clの飽和溶液で洗浄し(2×100ml)、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させて粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン/EtOAc 1/1)で精製後、純粋の(S)−メチル2−[4−(カルバモチオイルアミノ)フェニル]プロパノエート(10.7g、48.4mmol)を白色固体として得た(49%)。
(S)−メチル2−[4−(カルバモチオイルアミノ)フェニル]プロパノエートで記載したのと同じ手順に従い、メチル(2S)−2−(4−アミノフェニル)プロパノエート(98mmol)及びシアン酸ナトリウム(128mmol)から出発し、後処理後、(S)−メチル2−[4−(カルバモイルアミノ)フェニル]プロパノエートを白色固体として単離した(59%)。
(S)−メチル2−[4−(カルバモチオイルアミノ)フェニル]プロパノエートで記載したのと同じ手順に従い、メチル2−(4−アミノフェニル)プロパノエート(98mmol)から出発し、後処理後、メチル2−[4−(カルバモイルアミノ)フェニル]プロパノエートを白色固体として単離した(74%)。
(S)−メチル2−[4−(カルバモチオイルアミノ)フェニル]プロパノエートで記載したのと同じ手順に従い、メチル2−(4−アミノフェニル)プロパノエート(98mmol)及びシアン酸ナトリウム(128mmol)から出発し、後処理後、メチル2−[4−(カルバモイルアミノ)フェニル]プロパノエートを白色固体として単離した(65%)。
凝縮器及び磁気撹拌機を備えた250mlの丸底フラスコで、メチル2−[4−(カルバモチオイルアミノ)フェニル]プロパノエート(10.7g、48.4mmol)の1,4−ジオキサン(200ml)中溶液を室温で3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オン(5ml、48.4mmol)によって処理し、反応混合物を2時間還流した。室温で冷却後、溶媒を真空下で蒸留し、残渣をCH2Cl2(200ml)に溶解し、NaHCO3の飽和溶液で洗浄し(3×100ml)、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させて純粋なメチル2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパノエート(12.8g、38.7mmol)を黄色油として得た(80%)。
トリフルオロアセチルクロリド(3mmol)を、2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパノエート(0.5g、1.5mmol)とK2CO3(0.41g、3.0mmol)の乾燥THF(5ml)中混合物中に通気した。反応混合物を4時間還流した。出発物質の消失及び室温での冷却後、THFを真空下で蒸発させ、残渣をCH2Cl2(10ml)に溶解し、緩衝H3PO4/H2PO4 −溶液(pH=2.0、10ml)に入れた。混合物を分液漏斗に移し、二相に分離したので、有機相を再度同じ緩衝液で洗浄し(3×5mL)、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させて純粋なメチル2−(4−{(トリフルオロアセチル)[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパノエート(0.60g、1.4mmol)を透明油として得た(94%)。
1に関して記載したのと同じ手順に従い、(S)−メチル2−[4−(カルバモチオイルアミノ)フェニル]プロパノエート(10.7g、48.4mmol)から出発し、後処理及びメチルエステルの加水分解後、化合物3(12.24g、38.72mmol)を白色固体として単離した(80%)。
磁気撹拌機を備えた100mlの丸底フラスコで、化合物3(7.26g、22.9mmol)を水(30ml)に懸濁させ、2NのNaOH(11.45ml、22.9mol)を徐々に加えた。得られた暗赤色溶液を室温で1時間撹拌し、0.45μフィルターでろ過し、凍結乾燥させた。純粋なナトリウム(2S)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパノエート3a(7.51g、22.2mmol)を白色固体として得た(97%)。
1に関して記載したのと同じ手順に従い、メチル2−[4−(カルバモチオイルアミノ)フェニル]プロパノエート(4.98g、20mmol)及び1−クロロ−プロパン−2−オン(2.13ml、26mmol)から出発し、後処理及びメチルエステルの加水分解後、純化合物4(2.5g、9.5mmol)をろ過によって単離した(メチル2−[4−(カルバモチオイルアミノ)フェニル]プロパノエートからの全収率49%)。
4に関して記載したのと同じ手順に従い、(S)−メチル2−[4−(カルバモチオイルアミノ)フェニル]プロパノエート(10g、45.23mmol)から出発し、後処理及びメチルエステルの加水分解後、化合物5(10.72g、33.9mmol)を白色固体として単離した(75%)。
1に関して記載したのと同じ手順に従い、メチル2−[4−(カルバモチオイルアミノ)フェニル]プロパノエート(2.49g、10mmol)及び1−ブロモピナコロン(1.75ml、13mmol)から出発し、後処理及びメチルエステルの加水分解後、純化合物6(1.75g、5.7mmol)をろ過によって単離した(メチル2−[4−(カルバモチオイルアミノ)フェニル]プロパノエートからの全収率38%)。
6に関して記載したのと同じ手順に従い、(S)−メチル2−[4−(カルバモチオイルアミノ)フェニル]プロパノエート(10g、45.23mmol)から出発し、後処理及びメチルエステルの加水分解後、化合物7(11.14g、36.6mmol)を白色固体として単離した(81%)。
中間体メチル2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパノエート(0.1g、0.303mmol)とCsOH*H2O(0.046g、2.75mmol)の乾燥CH2Cl2(5ml)中溶液に、ヨードメタンを加え(17.5μl、0.275mmol)、反応混合物を室温で一晩放置撹拌した。緩衝H3PO4/H2PO4 −溶液(pH=2.0、10ml)でクエンチ後、反応混合物を分液漏斗に移した。二相に分離したので、水性相をCH2Cl2で抽出し(3×10mL)、集めた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させて粗製物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーで精製後、純粋なメチル2−(4−{メチル[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパノエート(0.074g、0.215mol)を黄色油として得た(71%)
メチルエステルのTHF(5ml)中溶液に、1MのNaOH(1.4ml)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。緩衝H3PO4/H2PO4 −溶液(pH=2.0、5ml)でクエンチ後、反応混合物を分液漏斗に移した。二相に分離したので、水性層をCH2Cl2で抽出し(3×5mL)、集めた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させて純化合物8(0.070g、0.214mol)を淡黄色固体として得た(97%)。
8に関して記載したのと同じ手順に従い、メチル(2S)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパノエート(0.1g、0.303mmol)から出発し、後処理後、化合物9(0.055g、0.168mmol)を黄色ガラス状固体として単離した(55%)。
磁気撹拌機を備えた25mlの丸底フラスコで、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.046g、0.66mmol)とTEA(121μl、0.88mmol)のCHCl3(2ml)中溶液を室温で15分間撹拌した。
(2S)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸(3)(0.1g、0.32mmol)の乾燥CH2Cl2(2mL)中溶液に、CDI(0.055g、0.34mmol)を加え、得られた溶液をT=0℃で1時間撹拌した。氷水浴を除去後、メタンスルホンアミド(0.032g、0.34mmol)及びTEA(40μl、0.29mmol)を加え、得られた混合物を室温で12時間撹拌した。出発物質が完全に消失した時点で緩衝H3PO4/H2PO4 −溶液(pH=2.0、5ml)を加え、反応混合物を分液漏斗に移した。二相に分離したので、有機相を同じ緩衝液で洗浄し(3×5mL)、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させて粗製物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーで精製した。純化合物11(0.089g、0.23mol)を黄色油として単離した(71%)。
11に関して記載したのと同じ手順に従い、(2S)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸(3)(0.1g、0.32mmol)及びトリフルオロメタンスルホンアミド(0.051g、0.34mmol)から出発し、後処理後、化合物12(0.078g、0.24mmol)を白色固体として単離した(75%)。
11に関して記載したのと同じ手順に従い、(2S)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸(3)(0.2g、0.63mmol)及び無水NH3から出発し、後処理後、化合物13(0.19g、0.61mmol)を淡黄色固体として単離した(97%)。
13に関して記載したのと同じ手順に従い、(2S)−2−(4−{メチル[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸(9)(0.1g、0.30mmol)から出発し、後処理後、化合物14(0.096g、0.29mmol)を淡黄色固体として単離した(97%)。
13に関して記載したのと同じ手順に従い、(2S)−2−{4−[(4−tert−ブチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]フェニル}プロパン酸(7)(0.1g、0.33mmol)から出発し、後処理後、化合物15(0.097g、0.32mmol)をろう状の白色固体として単離した(98%)。
冷却された(2S)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸(3)(0.1g、0.32mmol)とCDI(0.054g、0.33mmol)の乾燥CH2Cl2(5mL)中溶液をT=0〜5℃で1時間撹拌した。氷水浴を除去後、D−アラニンメチルエステル塩酸塩(0.045g、0.32mmol)とTEA(90μl、0.65mmol)の混合物を激しく撹拌しながら加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。出発物質が完全に消失した時点で緩衝H3PO4/H2PO4 −溶液(pH=2.0、5ml)を加え、反応混合物を分液漏斗に移した。二相に分離したので、有機相を同じ緩衝液で洗浄し(3×5mL)、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させて粗製物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーで精製した。純粋なメチル(2R)−2−{[(2S)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパノイル]アミノ}プロパノエート(0.1g、0.25mmol)を黄色油として単離した(78%)。
16に関して記載したのと同じ手順に従い、(2S)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸(3)(0.18g、0.57mmol)及びL−バリンメチルエステル塩酸塩(0.095g、0.57mmol)から出発し、後処理後、化合物17(0.093g、0.23mmol)を白色固体として単離した(69%)。
1に関して記載したのと同じ手順に従い、中間体メチル2−[4−(カルバモイルアミノ)フェニル]プロパノエート(10g、45mmol)から出発し、後処理及びメチルエステルの加水分解後、化合物18(9.32g、31.05mmol)を淡褐色油として単離した(69%)。
3に関して記載したのと同じ手順に従い、中間体(2S)−メチル2−[4−(カルバモイルアミノ)フェニル]プロパノエート(5g、22.5mmol)から出発し、後処理及びメチルエステルの加水分解後、化合物19(3.38g、11.25mmol)を淡褐色油として単離した(50%)。
9に関して記載したのと同じ手順に従い、メチル(2S)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパノエート(0.1g、0.32mmol)から出発し、後処理及びメチルエステルの加水分解後、化合物20(0.053g、0.17mmol)を淡褐色油として単離した(53%)。
11に関して記載したのと同じ手順に従い、(2S)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸(19)(0.1g、0.33mmol)から出発し、後処理後、化合物21(0.084g、0.23mmol)を黄色油として単離した(70%)。
13に関して記載したのと同じ手順に従い、(2S)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸(19)(0.2g、0.67mmol)から出発し、後処理後、化合物22(0.195g、0.65mmol)を黄色油として単離した(97%)。
13に関して記載したのと同じ手順に従い、(2S)−2−(4−{メチル[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸(20)(0.065g、0.21mmol)から出発し、後処理後、純化合物23(0.062g、0.20mmol)を黄色油として単離した(95%)。
16に関して記載したのと同じ手順に従い、(2S)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸(19)(0.118g、0.39mmol)及びL−アラニンメチルエステル塩酸塩(0.035g、0.39mmol)から出発し、後処理及びメチルエステルの加水分解後、純化合物24(0.112g、0.29mmol)を淡黄色油として単離した(75%)。
13に関して記載したのと同じ手順に従い、(2S)−2−{[(2S)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパノイル]アミノ}プロパン酸(24)(0.1g、0.27mmol)から出発し、後処理後、純化合物25(0.103g、0.28mmol)を透明油として単離した(93%)。
Claims (11)
- 式(I):
R1は、
− H及びCH3
から選ばれ;
R2は、
− H及び直鎖C1〜C4−アルキル
から選ばれ;
Xは、OH又は式NHR3の残基であり
{式中、
R3は、
− H、OH、C1〜C5−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C2〜C5−アルケニル、C1〜C5−アルコキシ;
− 直鎖又は分枝C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C2〜C6−アルケニル、C1〜C6−フェニルアルキル(これらは、カルボキシ(COOH)基で置換されている);
− 式SO2R4の残基(式中、R4は、C1〜C2−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C3−ハロアルキルである)
から選ばれる};
Yは、
− S及びO
から選ばれるヘテロ原子であり;
Zは、
− ハロゲン、直鎖又は分枝C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C2〜C4−アルキニル、C1〜C4−アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシル、C1〜C4−アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1〜C4−アシルアミノ、ハロ−C1〜C3−アルキル、ハロ−C1〜C3−アルコキシ、ベンゾイル、直鎖又は分枝C1〜C8−アルカンスルホネート、直鎖又は分枝C1〜C8−アルカンスルホンアミド、直鎖又は分枝C1〜C8−アルキルスルホニルメチル
から選ばれる残基である]
の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩。 - 式Iのフェニル環に結合している炭素原子がS配置である、請求項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩。
- 式Iのフェニル環に結合している炭素原子がRS配置である、請求項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩。
- R1がCH3であり;
R2が、
− H及びCH3
から選ばれ;
XがOHであり;
Yが、
− S及びO
から選ばれ;
Zが、
− ハロゲン、直鎖又は分枝C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C1〜C4−アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ハロ−C1〜C3−アルキル、ベンゾイル、直鎖又は分枝C1〜C8−アルカンスルホネート、直鎖又は分枝C1〜C8−アルカンスルホンアミド
から選ばれる請求項1〜3のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩。 - 2−[4−(4−トリフルオロメチルチアゾール−2−イル)アミノフェニル]プロピオン酸;
2−メチル−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸;
(2S)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸;
(2S)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸ナトリウム塩;
2−{4−[(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−{4−[(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
2−{4−[(4−tert−ブチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−{4−[(4−tert−ブチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
2−(4−{メチル[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸;
(2S)−2−(4−{メチル[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸;
(2S)−N−ヒドロキシ−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
(2S)−N−(メチルスルホニル)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
(2S)−N−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
(2S)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
(2S)−2−(4−{メチル[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
(2S)−2−{4−[(4−tert−ブチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]フェニル}プロパンアミド;
(2R)−2−{[(2S)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパノイル]アミノ}プロパン酸;
(2S)−3−メチル−2−{[(2S)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパノイル]アミノ}ブタン酸;
2−{4−[(4−トリフルオロメチル)−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニルプロピオン酸;
(2R)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸;
(2S)−2−(4−{メチル[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸;
(2S)−N−(メチルスルホニル)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
(2S)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
(2S)−2−(4−{メチル−[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
(2S)−2−{[(2S)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパノイル]アミノ}プロパン酸;
(2S)−N−[(1S)−2−アミノ−1−メチル−2−オキソエチル]−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド
から選ばれる、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩。 - (2S)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸である、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩とその適切な担体とを混合して含む医薬組成物。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩を含む医薬。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩を含む、CXCL8誘導性のヒトPMN走化性が関与する疾患の治療に使用するための医薬。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩を含む、一過性脳虚血、虚血及び再潅流によって引き起こされる損傷、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ、特発性線維症及び糸球体腎炎の治療に使用するための医薬。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の化合物の製造法であって、
(R,S)もしくは(S)メチル2−[4−(カルバモチオイルアミノ)フェニル]プロパノエート又は(R,S)もしくは(S)メチル2−[4−(カルバモイルアミノ)フェニル]プロパノエートを関連の4−ヘテロ環誘導体に変換し;その後加水分解して式(I)のカルボン酸にし[式中、XはOH]、スルホンアミド又はアミンと反応させて式(I)の化合物[式中、XはNHR3であり、R3は請求項1で定義の通り]を得るステップを含む方法。
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