CN102154182A - 一种辅酶q10生产的固料母种发酵培养的方法 - Google Patents

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Abstract

一种辅酶Q10生产的固料母种发酵培养的方法，涉及一种固料母种发酵培养的方法。提供能提高产能的一种辅酶Q10生产的固料母种发酵培养的方法。采用的菌种为类球红细菌Rhodobacter sphaeroides。采用斜面菌种传代，斜面培养基培养；将固料培养基蒸煮后晾干，分装灭菌，所述固料培养基包含固料组分与液体组分；将新鲜斜面菌种类球红细菌Rhodobacter sphaeroides加无菌水制成菌悬液，倒入固料培养基，培养后作为一级发酵的母种。在种子工艺中使用，有效提高辅酶Q10发酵水平，节省发酵级数缩短了周期，简化生产环节，降低生产成本。

Description

一种辅酶Q10生产的固料母种发酵培养的方法
技术领域
本发明涉及一种固料母种发酵培养的方法，尤其是涉及一种辅酶Q10生产的固料母种发酵培养的新方法。
背景技术
辅酶Q10(2，3二甲氧基-5-甲基6癸异戊烯基苯醌，Coenzyme Q10，CoQ10)，又名泛醌，癸烯醌，广泛存在于动物、植物及微生物体内，是生物细胞呼吸链中的重要递氢体。辅酶Q10是一种重要的生化药物，近年来已广泛应用于各类心脏病、糖尿病、癌症、急慢性肝炎、帕金森症等疾病治疗。此外，在治疗坏血病、十二指肠溃疡、坏死性牙周炎以及促进胰腺功能和分泌等方面也有显著效果。同时，Co Q10还具有抗衰老作用，在化妆品和保健品领域有广泛的市场。
辅酶Q10的制备方法主要有3种，即动植物组织提取、化学合成法和微生物发酵法。动植物组织提取法中动物辅酶Q10含量低，而且各种化学成份复杂，并受原料和来源限制，因此产品成本高，价格昂贵，规模化生产受到了一定限制。化学合成法在技术上比较成熟，但其产物为顺反异构体的混合物，生物活性低，生产成本高，限制其工业化生产的程度。微生物发酵法由于原料廉价丰富，产物分离过程相对简单，产物为天然品，不存在异构体问题，生物活性好，易被人体吸收，且可以通过发酵罐实现规模化工业化生产，因此成为最有发展潜力的辅酶Q10生产方法。
在微生物发酵生产中，种子的扩大培养是发酵生产的第一道工序，种子液质量的优劣对发酵生产起着关键作用。优良的种子可以缩短发酵周期、稳定产量与质量、提高设备的利用率。因此种子扩大培养是辅酶Q10发酵关键。目前，辅酶Q10发酵通常的种子培养工艺流程为：斜面→母种→一级扩培→二级扩培→三级扩培(如需要)→发酵，其中大多数的母种都是采用液体发酵培养法。
中国专利CN101519681公开了一种辅酶Q10的生产发酵工艺，在保持辅酶Q10发酵品质的前提下，根据辅酶Q10产生菌代谢过程中主要副产物5-脱甲氧基辅酶Q10的合成速率及其含量变化，反馈调节代谢初始反应，并对合成代谢起限速作用，从而对细胞内目的产物辅 酶Q10的积累进行反馈调节，通过对发酵配方中主要底物浓度的优化，及在发酵过程中对搅拌转速的优化调控，使辅酶Q10的发酵水平有较大幅度的提升，辅酶Q10发酵水平可提高到3000u/ml以上，放罐最佳时机的确定提高了细胞内辅酶Q10生产的时间利用率，降低了发酵成本，使发酵原材料消耗大大降低。
发明内容
本发明的目的在于针对辅酶Q10发酵种子培养现有技术存在的不足，提供能提高产能的一种辅酶Q10生产的固料母种发酵培养的方法。
本发明采用的菌种为类球红细菌Rhodobacter sphaeroides JDW-610，已于2010年12月21日保藏在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏中心登记入册编号为CGMCCNo.4497。保藏单位地址北京市朝阳区北辰西路1号院3号，中国科学院微生物研究所。
本发明包括以下步骤：
1)菌种传代：采用斜面菌种传代，斜面培养基培养；
2)固料种子培养基的制备：将固料培养基蒸煮后晾干，分装灭菌，所述固料培养基包含固料组分与液体组分；
3)固料种子的培养：将新鲜斜面菌种类球红细菌Rhodobacter sphaeroides加无菌水制成菌悬液，倒入固料培养基，培养后作为一级发酵的母种。
在步骤1)中，所述斜面培养基的配方可为：葡萄糖10g/L，酵母膏5g/L，蛋白胨5g/L，氯化钠5g/L，硫酸铵0.5g/L，维生素B1 1μg/L，维生素K 1μg/L，维生素A 1.5μg/L，Na2MoO4·2H2O 0.8μg/L，ZnSO4·7H2O 1.2μg/L，KNO3 0.33μg/L，NaBr 0.44μg/L，琼脂20g/L，pH可为72；所述培养的条件可为：灭菌温度121℃，灭菌时间25min，30℃避光培养24h，4℃保藏备用，使用前先活化。
在步骤2)中，所述固料组分的配方按质量比可为：麸皮25，大米25，小米50；所述液体组分的配方可为：葡萄糖10g/L，酵母膏5g/L，蛋白胨5g/L，氯化钠5g/L，氯化钙2g/L，硫酸铵0.5g/L，维生素B1 1μg/L，维生素K 1μg/L，维生素A 1.5μg/L，CuSO2·5H2O 0.6μg/L，Na2MoO4·2H2O 0.8μg/L，ZnSO4·7H2O 1.2μg/L，KNO3 0.33μg/L，NaBr 0.44μg/L，pH可为72；所述固料组分与液体组分的质量比可为10∶7；所述蒸煮的温度可为80℃，蒸煮的时间可为40min；所述分装灭菌，可将固料培养基按200g/瓶分装进规格为1000mL的K氏瓶中，灭菌的温度可为121℃，灭菌的时间可为30min。
在步骤3)中，所述培养，可采用在30℃避光培养12h后再次摇匀继续培养至24h。
本发明在保持辅酶Q10发酵原有品质的前提下，根据辅酶Q10产生菌的生理特性，通过大量的种子工艺优化实验，以简化种子工艺、提高辅酶Q10产能为目的，建立辅酶Q10固料母种工艺，对其种子培养条件进行优化，提供了一种最终影响发酵，可提高产能的一种辅酶Q10生产的固料母种发酵培养的方法。
本发明首次在辅酶Q10发酵扩种工艺中采用固料母种发酵培养的新方法，使用麸皮、大米、小米等固料代替琼脂粉制备固料种子培养基，由于麸皮、大米、小米作为固体载体相对琼脂平板具备更大的表面积，因此在有限的体积可提供更多的种子量；另外，由于这些固体原料本身富含多种生长因子，尤其是小米、麸皮的微量养分更丰富，因此非常有利于种子培养；同时，由于固料种子保存更方便，不易老化，因此便于发酵生产安排。
由此可见，本发明相比液体母种具备以下优点：①菌种细胞的生长活力强、同步性较好，移种至发酵罐后能迅速生长，迟缓期短；②生理状态稳定，保持稳定的生产能力；③简化扩种工艺，更易安排发酵过程。
本发明首次在辅酶Q10发酵中建立固料母种发酵培养方法，并应用于中试与大试发酵中，取得理想的发酵结果。
具体实施方式
实施例1：液体种与固体种辅酶Q10摇瓶发酵的比较
固体种摇瓶发酵流程：新鲜斜面→固体种→摇瓶发酵→发酵液提取→HPLC检测Q10效价。具体过程如下：
斜面、固料种子的培养同发明内容所述；将备好的固料种子加入400mL无菌水洗下固料表面的菌苔制成菌悬液，按10％接种量接入摇瓶发酵培养基，30℃，200r/min避光培养48h，提取发酵液检测效价。
液体种摇瓶发酵流程：新鲜斜面→液体一级种→二级发酵→发酵液提取→HPLC检测发酵水平。具体过程如下：
斜面菌种菌悬液的制备同发明内容所述；将备好的斜面菌悬液按1.2％接种量接入一级摇瓶种子培养基，30℃，200r/min避光培养24h；将一级摇瓶种子按10％移种量移接到二级摇瓶发酵培养基，30℃，200r/min避光培养48h，提取发酵液检测效价。
液体种与固体种摇瓶发酵的实验结果对比如表1，结果表明：固体种体现以下优点：
①菌体形态个体较大，更饱满；
②菌种活力较强，菌浓较高；
③简化种子工艺。
表1液体种与固体种摇瓶发酵结果
Figure BDA0000048550740000041
实施例2：液体种与固体种100L小试罐辅酶Q10发酵的比较
固体种小试流程：新鲜斜面→固体种→30L种子罐→100L发酵罐→发酵液提取HPLC检测发酵水平。具体过程如下：
新鲜斜面与固体种子菌悬液的制备同上；将备好的固体种子菌悬液按1.2％接种量接入30L种子罐，接后15L，30℃，pH5.5～5.8，200r/min，0.02～0.04MPa，通气量0.8～1.1m3/h避光培养30h；将种子液按10％接种量压入100L发酵罐中，接后60L，32℃，pH5.5～5.8，200r/min，0.02～0.05MPa，通气量1.8～2.8m3/h避光培养88h发酵结束，在发酵40h后每8h取样检测效价。
液体种小试流程：新鲜斜面→液体一级摇瓶种子→30L二级种子罐→100L发酵罐→发酵液提取HPLC检测发酵水平。具体过程如下：
斜面菌悬液的制备同上。将备好的斜面菌悬液按1％接种量接入液体一级摇瓶种子培养基，30℃，200r/min避光培养24h；按1.2％接种量将一级摇瓶种子液接入二级种子罐，接后15L，30℃，pH5.5～5.8，200r/min，0.02～0.04MPa，通气量0.8～1.1m3/h避光培养30h；将二级种子液按10％移种量压入100L发酵罐中，接后60L，32℃，pH5.5～5.8，200r/min，0.02～0.05MPa，通气量1.8～2.8m3/h避光培养88h发酵结束，在发酵40h后每8h取样检测效价。
发酵过程总共进行2次补料，补料时间分别为发酵55h和72h，补料体积按发酵液中控制含糖量4g/L，pH5.5～5.8为准。
液体种与固体种小试100L发酵实验结果对比如表2，结果表明：固体种体现以下优点：
①菌种细胞的生长活力强、同步性较好，移种至发酵罐后能迅速生长，迟缓期短；
②生理状态稳定，保持稳定的生产能力；
③简化扩种工艺，缩短发酵周期。
表2液体种与固体种100L小试罐发酵结果
Figure BDA0000048550740000051
实施例3：液体种与固体种中试1T罐辅酶Q10发酵的比较
固体种中试流程：新鲜斜面→固体种→100L发酵罐→1T发酵罐→发酵液提取HPLC检测发酵水平。具体过程如下：
(1)菌种、菌种传代、固料种子菌悬液的制备同发明内容所述。
(2)二级种子罐(100L)：将制备好的2个固料种子菌悬液按1.2％接种量接入二级种子罐培养基，接后60L，30℃，pH5.8，200r/min，0.02～0.04MPa，通气量1.8～2.8m3/h的条件下避光培养30h；
(3)三级发酵罐(1T)：将二级种子液按10％接种量接入1T三级发酵培养基，接后600L，32℃，pH5.5～5.8，200r/min，0.02～0.05MPa，通气量18～28m3/h，发酵过程流加葡萄糖溶液、氨水，使总糖和还原糖、pH值等指标控制在一定范围内，避光培养88h放罐。
发酵过程补料同上。
液体种与固体种中试1T罐辅酶Q10发酵结果如表3，结果表明：固体种体现以下优点：
①菌种细胞的生长活力强、同步性较好，移种至发酵罐后能迅速生长，迟缓期短；
②生理状态稳定，保持稳定的生产能力，产能高；
③简化扩种工艺，降低生产成本。
表3液体种与固体种中试1T罐辅酶Q10发酵的结果
Figure BDA0000048550740000052
以下给出种子培养基和发酵培养基的配方：
(1)种子培养基：葡萄糖15，酵母膏7，蛋白胨6.5，氯化钠6.5，碳酸钙5，CuSO2·5H2O0.6μg，Na2MoO4·2H2O 0.8μg，ZnSO4·7H2O 1.2μg，KNO3 0.33μg，NaBr 0.44μg，定容至1L，pH5.8，121℃30min；灭菌。
(2)发酵培养基：葡萄糖20，酵母膏10，蛋白胨10，氯化钠10，玉米浆粉40，硫酸铵5，碳酸钙5，CuSO2·5H2O 1.2μg，Na2MoO4·2H2O 1.6μg，ZnSO4·7H2O 2.4μg，KNO30.66μg，NaBr 0.88μg，定容至1L，pH5.8，121℃30min灭菌；葡萄糖溶液：浓度40％；氨水：浓度28％；其中葡萄糖溶液118℃25min灭菌。
以下给出发酵液目的产物辅酶Q10采用HPLC检测条件：
色谱柱：Hypersil ODS 4.6mm×150mm，5μm，不锈钢柱；
检测波长：275nm；
流动相：无水乙醇∶无水甲醇＝35∶65；
流  速：1.1mL/min；
柱  温：35℃。

Claims (9)

1.一种辅酶Q10生产的固料母种发酵培养的方法，其特征在于，
采用的菌种为类球红细菌Rhodobacter sphaeroides，已于2010年12月21日保藏在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏中心登记入册编号为CGMCCNo.4497；
所述方法包括以下步骤：
1)菌种传代：采用斜面菌种传代，斜面培养基培养；
2)固料种子培养基的制备：
将固料培养基蒸煮后晾干，分装灭菌，所述固料培养基包含固料组分与液体组分；
3)固料种子的培养：将新鲜斜面菌种类球红细菌Rhodobacter sphaeroides加无菌水制成菌悬液，倒入固料培养基，培养后作为一级发酵的母种。
2.如权利要求1所述的一种辅酶Q10生产的固料母种发酵培养的方法，其特征在于，在步骤1)中，所述斜面培养基的配方为：葡萄糖10g/L，酵母膏5g/L，蛋白胨5g/L，氯化钠5g/L，硫酸铵0.5g/L，维生素B1 1μg/L，维生素K 1μg/L，维生素A 1.5μg/L，Na2MoO4·2H2O0.8μg/L，ZnSO4·7H2O 1.2μg/L，KNO3 0.33μg/L，NaBr 0.44μg/L，琼脂20g/L，pH为72。
3.如权利要求1所述的一种辅酶Q10生产的固料母种发酵培养的方法，其特征在于，在步骤1)中，所述培养的条件为：灭菌温度121℃，灭菌时间25min，30℃避光培养24h，4℃保藏备用。
4.如权利要求1所述的一种辅酶Q10生产的固料母种发酵培养的方法，其特征在于，在步骤2)中，所述固料组分的配方按质量比为：麸皮25，大米25，小米50。
5.如权利要求1所述的一种辅酶Q10生产的固料母种发酵培养的方法，其特征在于，在步骤2)中，所述液体组分的配方为：葡萄糖10g/L，酵母膏5g/L，蛋白胨5g/L，氯化钠5g/L，氯化钙2g/L，硫酸铵0.5g/L，维生素B1 1μg/L，维生素K 1μg/L，维生素A 1.5μg/L，CuSO2·5H2O 0.6μg/L，Na2MoO4·2H2O 0.8μg/L，ZnSO4·7H2O 1.2μg/L，KNO3 0.33μg/L，NaBr 0.44μg/L，pH为72。
6.如权利要求1所述的一种辅酶Q10生产的固料母种发酵培养的方法，其特征在于，在步骤2)中，所述固料组分与液体组分的质量比为10∶7。
7.如权利要求1所述的一种辅酶Q10生产的固料母种发酵培养的方法，其特征在于，在步骤2)中，所述蒸煮的温度为80℃，蒸煮的时间为40min。
8.如权利要求1所述的一种辅酶Q10生产的固料母种发酵培养的方法，其特征在于，在步骤2)中，所述分装灭菌，是将固料培养基按200g/瓶分装进规格为1000mL的K氏瓶中，灭菌的温度为121℃，灭菌的时间为30min。
9.如权利要求1所述的一种辅酶Q10生产的固料母种发酵培养的方法，其特征在于，在步骤3)中，所述培养，是采用在30℃避光培养12h后再次摇匀继续培养至24h。
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