CN102149374B - 含有支链氨基酸的口服制剂 - Google Patents

含有支链氨基酸的口服制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN102149374B
CN102149374B CN2009801352062A CN200980135206A CN102149374B CN 102149374 B CN102149374 B CN 102149374B CN 2009801352062 A CN2009801352062 A CN 2009801352062A CN 200980135206 A CN200980135206 A CN 200980135206A CN 102149374 B CN102149374 B CN 102149374B
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino acid
chain amino
branched
glycine
oral formulations
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN2009801352062A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102149374A (zh
Inventor
油谷智司
小野下智也
松下嵩
铃木邦和
福谷俊
鹰栖和宏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ajinomoto Co Inc
Original Assignee
Ajinomoto Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ajinomoto Co Inc filed Critical Ajinomoto Co Inc
Publication of CN102149374A publication Critical patent/CN102149374A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102149374B publication Critical patent/CN102149374B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

口服制剂，其将支链氨基酸和甘氨酸组合而成，其满足下述方式（1）或方式（2），方式（1）：口服制剂，其不含有除支链氨基酸和甘氨酸以外的氨基酸；方式（2）：口服制剂，其缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸的配合比例（质量比）为缬氨酸/亮氨酸/异亮氨酸＝1.0～1.3/1.9～2.2/1.0。

Description

含有支链氨基酸的口服制剂
技术领域
本发明涉及易于下咽的含有支链氨基酸的口服制剂、含有支链氨基酸的口服制剂的下咽促进剂和支链氨基酸的下咽促进方法。
背景技术
一直以来，已知包括缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸这3种氨基酸的支链氨基酸（以下有时简称为“BCAA”）具有增加蛋白质的功能、或可作为运动时的能量源而发挥重要的作用，开发了各种含有支链氨基酸的药品、食品和补给品等并上市。
但是，一般地，含有支链氨基酸的药品、食品和补给品等具有来源于支链氨基酸的特有的苦味?臭味，另外，一次的服用量与其它药品、食品和补给品等相比量多，因此其服用感难以说是好的。
另外，支链氨基酸由于为疏水性或者拒水性的，因此例如含有支链氨基酸的颗粒制剂难以与水亲和，在无水的情况下下咽时或者与水一起服用时，有未能下咽的颗粒在口中大量残留等的问题。对于装了假牙的高龄者等，当残留的颗粒制剂进入假牙和牙龈之间时，则成为不快感、疼痛的原因，因此产生了更严重的问题。
另一方面，作为现有技术，提出了将使氨基酸与海藻糖一起溶解而成的水溶液进行喷雾干燥，来制造溶解性、口中溶解性优异的、易于服用的粉末制剂的方法（参考例如专利文献1）。但是，在该方法中，对于在水中溶解度低的支链氨基酸，其水溶液的浓度低，需要将大量水溶液在高温进行喷雾干燥的操作，从而花费巨大的成本，因此作为制造方法是不现实的。
【专利文献1】国际公开ＷＯ2003/070023号小册子。
发明内容
本发明尝试解决的课题在于，提供服用感得到改善、在无水的情况下服用时也易于下咽的含有支链氨基酸的口服制剂、含有支链氨基酸的口服制剂的下咽促进剂和支链氨基酸口服制剂的下咽促进方法。
本发明人为了解决上述课题进行了努力研究，结果发现，口服制剂将支链氨基酸和甘氨酸组合而成，且满足方式（1）（不含有除支链氨基酸和甘氨酸以外的氨基酸）或方式（2）（缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸的配合比例（质量比）为缬氨酸/亮氨酸/异亮氨酸＝1.0～1.3/1.9～2.2/1.0），由此可以改善服用感，下咽变得容易。另外，本发明人发现，通过在支链氨基酸和甘氨酸中进一步组合有机酸，除了服用感的改善效果，还可以缩短下咽所需要的时间。另外，本发明人发现，特别地，通过形成同时含有支链氨基酸、甘氨酸和柠檬酸的单一制剂，可以更进一步地、显著地改善服用感，并缩短下咽所需要的时间，进而发现制剂易于与水亲和。本发明人基于这些知识，完成了本发明。
即，本发明包含以下的各发明。
［1］口服制剂，其是将支链氨基酸和甘氨酸组合而成的口服制剂，其满足下述方式（1）或方式（2），
方式（1）：口服制剂，其不含有除支链氨基酸和甘氨酸以外的氨基酸；
方式（2）：口服制剂，其缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸的配合比例（质量比）为缬氨酸/亮氨酸/异亮氨酸＝1.0～1.3/1.9～2.2/1.0。
［2］根据上述［1］所述的口服制剂，其中，在方式（1）中，支链氨基酸为选自缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的至少1种。
［3］根据上述［1］或［2］所述的口服制剂，其中，缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸的配合比例（质量比）为缬氨酸/亮氨酸/异亮氨酸＝1.1～1.3/1.9～2.2/1.0。
［4］根据上述［1］～［3］中任一项所述的口服制剂，其中，甘氨酸的量为支链氨基酸的量的2.5重量％以上。
［5］根据上述［1］～［4］中任一项所述的口服制剂，其含有有机酸。
［6］根据上述［5］所述的口服制剂，其中，有机酸为选自柠檬酸、苹果酸和酒石酸的至少1种。
［7］根据上述［6］所述的口服制剂，其中，有机酸为柠檬酸。
［8］根据上述［5］～［7］中任一项所述的口服制剂，其是同时含有支链氨基酸、甘氨酸和有机酸的单一制剂。
［9］根据上述［1］～［8］中任一项所述的口服制剂，其剂型为粉末制剂。
［10］根据上述［7］～［9］中任一项所述的口服制剂，其中，甘氨酸的量和柠檬酸的量的合计为支链氨基酸的量的5重量％以上。
［11］根据上述［7］～［10］中任一项所述的口服制剂，其中，甘氨酸的量和柠檬酸的量的合计为支链氨基酸的量的10重量％以上。
［12］根据上述［1］～［11］中任一项所述的口服制剂，其中，1次的服用量为2g以上。
［13］根据上述［7］～［12］中任一项所述的口服制剂，其是水沉入试验的水沉入时间小于120秒的粉末制剂。
［14］根据上述［1］～［13］中任一项所述的口服制剂，其是粒度为1700μm以上的粉末的量为1重量％以下、且粒度为150μm以下的粉末的量为15重量％以下的粉末制剂。
［15］根据上述［14］所述的口服制剂，其中，粒度为150μm以下的粉末的量为10重量％以下。
［16］将支链氨基酸、甘氨酸和柠檬酸组合而成的使含有支链氨基酸的粉末制剂易于与水亲和的方法。
［17］组合甘氨酸而成的含有支链氨基酸的口服制剂的下咽促进剂。
［18］含有支链氨基酸的口服制剂的下咽促进方法，其含有在口中存在甘氨酸的情况下服用支链氨基酸。
［19］商业包装，其将组合了支链氨基酸和甘氨酸而成的口服制剂、与记载了关于上述［18］所述方法的事项的记录物一起包装而成。
本发明的含有支链氨基酸的口服制剂在无水的情况下服用或者与水一起服用时，服用感优异，易于下咽。另外，本发明的含有支链氨基酸的口服制剂服用所需要的时间短。另外，对于本发明的含有支链氨基酸的口服制剂，其口中溶解性好，味道?余味也好。另外，本发明的口服制剂的亲水性优异，可以与水良好地亲和。
含有支链氨基酸的口服制剂通过在口中存在甘氨酸的情况下服用，可以改善服用感，作为易于下咽的原因，认为有下述理由等。
例如，当在无水的情况下仅服用含有支链氨基酸的颗粒时，由于该颗粒的水亲和性差，因此在无水的情况下服用颗粒时，与唾液接触的颗粒的内侧的干燥颗粒总不能浸透唾液而保持凝聚的状态（图1A～C）。即，如图1A所示，含有支链氨基酸的颗粒通常为疏水性的，因此在口中形成凝聚状态。另外，刚刚含在口中后，含有支链氨基酸的颗粒不会被唾液润湿。在刚服用后～约15秒，如图1B所示，表面的含有支链氨基酸的颗粒被唾液润湿，但由于含有支链氨基酸的颗粒与水的亲和性不好，因此唾液不向中心部浸透。进而，即使在服用后约30秒以后，如图1C所示，含有支链氨基酸的颗粒也仅是从表面缓慢润湿，继续保持凝聚状态。
但是，通过与甘氨酸一起服用，预想可以产生通路，以使全部含有支链氨基酸的颗粒被唾液湿润，形成含有支链氨基酸的颗粒易于分散的状态(图2A～D)。即，刚刚含在口中后，如图2A所示，含有支链氨基酸的颗粒和甘氨酸粉末不会被唾液润湿。在刚服用后～约10秒，如图2B所示，表面的含有支链氨基酸的颗粒和甘氨酸粉末被唾液润湿，进而润湿的甘氨酸粉末溶解。在服用后约10秒～约20秒，如图2C所示，唾液从甘氨酸粉末由于唾液而溶解所产生的缝隙间浸透，从而中心的含有支链氨基酸的颗粒和甘氨酸粉末开始润湿。在服用后约20秒以后，如图2D所示，随着唾液浸透，含有支链氨基酸的颗粒从表面依次形成分散状态。
另外，也有下述可能性：通过在口中存在甘氨酸的情况下服用，与仅服用含有支链氨基酸的颗粒相比，唾液的分泌量增加，由于该增加的唾液，导致口中接近于饮水的状态，由此使下咽变得容易。
即，通过添加甘氨酸，虽然含有支链氨基酸的制剂自身的溶解性没有大的变化，但是在口中，感觉到含有支链氨基酸的制剂分散，口中溶解性变好，这关系到口中溶解性、服用感和味道等的改善，进而关系到下咽的促进。
附图说明
【图1A】是表示在无水的情况下仅服用含有支链氨基酸的颗粒时、口中的含有支链氨基酸的颗粒的状态（刚服用后）的说明图。
【图1B】是表示在无水的情况下仅服用含有支链氨基酸的颗粒时、口中的含有支链氨基酸的颗粒的状态（刚服用后～约15秒）的说明图。
【图1C】是表示在无水的情况下仅服用含有支链氨基酸的颗粒时、口中的含有支链氨基酸的颗粒的状态（服用后约30秒以后）的说明图。
【图2A】是表示在无水的情况下同时服用含有支链氨基酸的颗粒和甘氨酸粉末时、口中的含有支链氨基酸的颗粒和甘氨酸粉末的状态（刚服用后）的说明图。
【图2B】是表示在无水的情况下同时服用含有支链氨基酸的颗粒和甘氨酸粉末时、口中的含有支链氨基酸的颗粒和甘氨酸粉末的状态（刚服用后～约10秒）的说明图。
【图2C】是表示在无水的情况下同时服用含有支链氨基酸的颗粒和甘氨酸粉末时、口中的含有支链氨基酸的颗粒和甘氨酸粉末的状态（服用后约10秒～约20秒）的说明图。
【图2D】是表示在无水的情况下同时服用含有支链氨基酸的颗粒和甘氨酸粉末时、口中的含有支链氨基酸的颗粒和甘氨酸粉末的状态（服用后约20秒以后）的说明图。
具体实施方式
本发明的口服制剂是将支链氨基酸和甘氨酸组合而成的。并且，在本发明中，“支链氨基酸”是指例如缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸这3种氨基酸。在本发明中，“将支链氨基酸和甘氨酸组合而成的口服制剂”是指同时含有支链氨基酸和甘氨酸的单一制剂，或者将支链氨基酸和甘氨酸分别制成制剂而成的2种以上的制剂组合而成的制剂。
作为本发明支链氨基酸的1种的缬氨酸通常用发酵法或合成法来制造，其优选满足日本药局方的规格，但不限于此。
作为本发明支链氨基酸的1种的亮氨酸通常可以用发酵法或合成法来制造，其优选满足日本药局方的规格，但不限于此。
作为本发明支链氨基酸的1种的异亮氨酸通常可以用发酵法或合成法来制造，其优选满足日本药局方的规格，但不限于此。
本发明的口服制剂满足下述方式（1）或方式（2）。
方式（1）：口服制剂，其不含有除支链氨基酸和甘氨酸以外的氨基酸。
方式（2）：口服制剂，其中，缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸的配合比例（质量比）为缬氨酸/亮氨酸/异亮氨酸＝1.0～1.3/1.9～2.2/1.0。
在方式（1）中，本发明的口服制剂实质上不含有除支链氨基酸和甘氨酸以外的氨基酸。已知支链氨基酸是对于肝病等的患者有用的氨基酸，如果考虑到对其效果的影响，则优选进一步追加的成分为需要的最小限度。本发明实质上不含有除支链氨基酸和甘氨酸以外的氨基酸，这从可以达到下述效果的角度考虑是优选的，所述效果是可抑制制剂量、防止成本上升的有利效果、和能够防止由除支链氨基酸和甘氨酸以外的氨基酸导致支链氨基酸的效果产生预料之外的减少的有利效果。并且，在本发明中，“实质上不含有”是指如果是没有获得上述有利效果的量，也可以含有的意思。
在方式（1）中，本发明的支链氨基酸优选为选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸的至少1种。
对于本发明的口服制剂，在方式（2）中，其缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸的配合比例（质量比）通常为缬氨酸/亮氨酸/异亮氨酸＝1.0～1.3/1.9～2.2/1，优选为1.1～1.3/1.9～2.2/1，特别优选1.1～1.3/1.9～2.1/1。当上述配合比例在缬氨酸/亮氨酸/异亮氨酸＝1.0～1.3/1.9～2.2/1的范围内时，从下述方面考虑是优选的，所述方面有：对于肝病具有有效性；与富含蛋白质的蛋?牛奶等的食品或广泛已知的具有理想氨基酸组成的母乳具有大致相同的组成；以及与成人一天所需的必须氨基酸的摄取量中支链氨基酸的质量比（缬氨酸/亮氨酸/异亮氨酸＝26/39/20（mg/kg/day））大致相等。
本发明的口服制剂中支链氨基酸的量通常为50重量％～95重量％。通常，由于对于支链氨基酸进行矫味、造粒操作等，因而需要加入添加剂，但当制剂总量过多时，不便服用，因此本发明的口服制剂中支链氨基酸的量特别优选为70重量％～90重量％。
对于本发明的口服制剂，支链氨基酸和甘氨酸制成单一制剂时的甘氨酸的量，相对于支链氨基酸的量为2.5重量％以上，从造粒性、酸味的调节的角度考虑，优选为2.5重量％～49重量％，特别优选为5重量％～15重量％。当上述量不满2.5重量％时，难以调制水亲和性好的粉末制剂。
对于将支链氨基酸和甘氨酸分别制成制剂的情况，当本发明的口服制剂中甘氨酸的量相对于支链氨基酸的量为12.5重量％以上时，口服制剂的服用感、水的必需性、口中溶解性、味道和余味好，另外，服用所需要的时间变短，从而最优选25重量％～50重量％。
本发明的口服制剂可以进一步组合有机酸。本发明的口服制剂通过组合有机酸，服用所需要的时间进一步变短。但是，当组合有机酸时，由于源于有机酸的酸味、源于支链氨基酸的苦味和源于甘氨酸的甜味的平衡，使得口服制剂的味道和余味等降低，其结果是服用感的改善效果受到阻碍。
该有机酸可以列举例如柠檬酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、富马酸、己二酸、乙酸、葡萄糖酸、马来酸、丙二酸、抗坏血酸、衣康酸、植酸等和它们的盐等，其中，从与支链氨基酸的苦味的平衡、用于改善服用感的添加量的角度考虑，优选柠檬酸、苹果酸、酒石酸。
本发明口服制剂中有机酸的量相对于支链氨基酸的量通常为0.5重量％～47.5重量％，从酸味的调节的角度考虑，优选为0.5重量％～10重量％。当上述量小于0.5重量％时，不能感觉到源于有机酸的酸味，没有味道或余味的服用感改善效果。相反，如果有机酸的量超过47.5重量％，则酸味变得过强，因此成为难以服用的口服制剂。
当上述有机酸为柠檬酸，且本发明的口服制剂是将支链氨基酸、甘氨酸和柠檬酸制成单一制剂时，本发明的口服制剂中柠檬酸的含量相对于支链氨基酸含量通常为1重量％～47.5重量％，从造粒性或酸味的调节的角度考虑，优选为3重量％～10重量％。当上述含量小于1重量％时，难以调制水亲和性好的粉末制剂，相反如果超过47.5重量％，则酸味过于强。
当上述有机酸为柠檬酸时，甘氨酸的含量和柠檬酸的含量的合计通常为支链氨基酸含量的5重量％以上，从确保粉末制剂的水亲和性、柠檬酸的酸味和甘氨酸的甜味、同时不使粉末制剂的总量过多这样的角度考虑，优选为10重量％～20重量％，最优选为14重量％～16重量％。当上述合计小于5重量％时，不能确保好的水亲和性，另外酸味或甜味弱，因此形成难以服用的粉末制剂。
本发明的口服制剂可以是将支链氨基酸、甘氨酸和柠檬酸同时制成制剂而成的单一制剂，或者也可以是含有分别制剂化的2种以上制剂的制剂，当口服制剂含有支链氨基酸、甘氨酸和柠檬酸时，通过使其为同时制成制剂而成的单一制剂，可以改善服用感、水的必需性、口中溶解性、味道和余味，另外服用所需要的时间也缩短，因此是特别优选的。
本发明的口服制剂的剂型没有特别地限定，可以列举例如颗粒剂、散剂、细粒剂、微粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、口服液体制剂、糖浆剂、混悬剂、乳剂、口服胶冻剂等，从服用性的角度考虑，优选为颗粒剂、散剂、细粒剂。在本发明中，从其效果的角度考虑，优选为粉末制剂。
对于本发明的粉末制剂，“粉末”包括颗粒、细粒和微粒等，“粉末制剂”包括日本药局方中规定的颗粒剂、散剂、细粒剂和微粒剂等，优选为颗粒剂。具体来说，本发明的“粉末制剂”可以列举粒度为2000μm以下的粉状、粒状等的固形物状制剂。另外，在本发明中，“粒度”是指粉末的粒径，其利用日本药局方记载的一般试验法3.04“粒度测定法”第2法“筛分法”、或者一般试验法6.03“制剂的粒度的试验法”来测定。
当本发明的口服制剂的剂型为粉末制剂时，在该粉末制剂中，通常粒度为1700μm以上（优选1400μm以上）的粉末的含量为1％以下，优选完全不含有。当大量含有粒度为1700μm以上的粉末时，服用时的口感变差。另外，在本发明的粉末制剂中，通常粒度为150μm以下（优选250μm以下）的粉末的含量为15重量％以下（优选10重量％、特别优选5重量％以下）。当粒度为150μm以下的粉末的含量超过15重量％时，服用时感觉到粉末多，还有噎的感觉。
上述粒度的粉末制剂的粒度可以如下测定，即，例如对于通过筛孔为1700μm的筛子筛分了的粉末制剂，可以利用声波振动形式的粒度分布测定装置（ロボットシフターRPS-95C、セイシン企业社制），使用直径为8cm、筛孔为1400、850、500、355、250、180、150、106、75μm的筛子进行测定。在该粒度分布测定装置中加入造粒物约5g，进行5分钟的振动，由筛分后各筛子上的颗粒重量计算粒度分布，通过近似于对数正态分布，求得几何平均粒径，由此可以确认粒度。
当本发明的口服制剂是将分别制成制剂而成的2种以上的制剂进行组合而成时，2种以上的制剂的剂型可以相同，也可以不同。作为分别制成制剂而成的制剂的剂型的具体组合，可以列举例如下述的组合，但不限于此。
（1）含有支链氨基酸的颗粒和含有甘氨酸的颗粒的组合
（2）含有支链氨基酸的颗粒和含有甘氨酸的细粒的组合
（3）含有支链氨基酸的细粒和含有甘氨酸的颗粒的组合
（4）含有支链氨基酸的细粒和含有甘氨酸的细粒的组合
当本发明的口服制剂是将分别制成制剂而成的2种以上制剂组合而成时，将上述2种以上的制剂进行组合的方法只要是可将2种以上的制剂大致均匀混合的方法即可，没有特别地限定，可以列举例如使用一般的容器旋转型混合机（例如V型、双圆锥型、旋转摇动型等）、容器固定型混合机（例如带型、圆锥螺杆型等）、气流搅拌型混合机等混合机的方法。另外，如果混合均匀性存在问题，则可以列举利用分包机等将规定量的各种制剂加入到规定的容器中并进行混合的方法等。
本发明的制剂也可含有粘合剂。上述粘合剂优选为满足日本药局方或药品添加物规格等规格的粘合剂，可以列举例如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等的纤维素衍生物，玉米淀粉、小麦淀粉等的淀粉类，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、丙烯酸聚合物等的合成高分子类，琼脂、黄原胶、阿拉伯胶、明胶等的天然高分子类等。另外，其含量只要是在通常可造粒的范围内即可。
本发明的制剂也可以含有矫味物质、娇臭物质。上述矫味物质可以列举例如糖精、糖精钠、阿斯巴甜、甘草酸、甘草酸单铵、甘草酸二铵、甘草酸二钾、甘草酸二钠、甘草酸三钠、丁磺氨钾、甘露糖醇、赤藓醇、山梨醇、木糖醇、海藻糖、可可豆粉末等，矫臭物质可以列举例如柠檬香精等的各种香精、薄荷醇等。
当粉末制剂为颗粒时，对其造粒法没有特别地限定，可以采用本身公知的造粒法。可使用的造粒机可以列举例如高速混炼造粒机、搅拌造粒机、挤出造粒机、流化床型造粒机、转动造粒机等，其中优选高速混炼造粒机。
高速混炼造粒机具有进行混炼和剪切的混炼构件（搅拌器）以及进行剪切和破碎的粉碎构件（切碎机），两构件可以独立地调节公转速度和自转速度来进行驱动，两构件复合地作用，进行粉体和粘合剂的掺混、剪切和粉碎，其是可在短时间内有效地进行粉体的混炼和造粒的装置。
搅拌造粒法是向粉末中加入或喷水或粘合剂液，利用搅拌浆叶的旋转进行剪切?转动?压密来造粒的方法，可以使用立式?卧式的搅拌造粒机等。
挤出造粒法是通过将赋予了增塑性的粉末从开了多个孔的筛网中挤出来进行造粒的方法，可以使用挤出式造粒机、圆盘造粒机、环模式造粒机、提篮式造粒机、振动式造粒机、缸（cylinder）式造粒机等。
流化床造粒法是通过一边使粉末流动一边喷水或粘合剂液、而使粉末凝聚来进行的造粒法，可以使用流化床型造粒机、搅拌流化床型造粒机、转动流化床型造粒机、搅拌转动流化床型造粒机等。
转动造粒法是使粉末转动来进行造粒的方法，可以使用转鼓型造粒机、皿型造粒机、振动造粒机、圆盘旋转式造粒机等。
本发明的口服制剂1次的服用量以支链氨基酸计，通常为1500mg～5000mg，优选为2500mg～4500mg，当剂型为粉末制剂时，粉末制剂通常为2～6g。
在本发明中，“易于与水亲和”是指亲水性优异，例如在将粉末等撒布在水面上时，不进行搅拌?振荡等的操作，该粉末的大部分即可直接从水面下沉，具体来说，其是指利用下述说明的水沉入试验测定的水沉入时间小于120秒、优选小于60秒。并且，在混入时，该粉末等不需要在水中溶解或悬浮。另外，相反“与水不亲合”是指例如在将粉末等撒布在水面上时，该粉末等不从水面下沉，经过一定的时间后还浮在水面上，粉在水面上积存的状态，具体来说，其是指利用下述说明的水沉入试验测定的水沉入时间超过120秒。
本发明的制剂在同时含有支链氨基酸和甘氨酸时，水沉入试验的水沉入时间小于120秒，优选小于60秒。当上述水沉入时间为120秒以上时，亲水性不足，难以与水亲和，因此即使将制剂与水一同服用，口腔内的残留粉末也多，饮用感变差。
本发明中的“水沉入试验”是指测定“水沉入时间”的试验，所述“水沉入时间”是衡量粉末制剂对于水的亲和容易程度的指标，具体来说，可以利用以下方法测定。
在直径约为4cm、高度约为5cm的30mL容量烧杯中加入30mL常温的水。开始计时，从其5秒后至7秒后，使2g粉末制剂从5cm～10cm的高度瞬间下落到该烧杯的水面上。将从测定开始到堆积在水面上的粉末制剂下沉到水中、堆积在水面的粉末制剂的高度变为2mm以下的时间，作为水沉入时间。
本发明的口服制剂可以形成商业包装，其与记载了关于含有支链氨基酸的口服制剂的下咽促进方法的事项的记录物一起包装而成，所述含有支链氨基酸的口服制剂的下咽促进方法含有在口中存在甘氨酸的情况下服用支链氨基酸。另外，将含有支链氨基酸的口服制剂与甘氨酸组合而成的制剂、食品或补给品也可以形成商业包装，其同样与记载了关于含有支链氨基酸的口服制剂的下咽促进方法的事项的记录物一起包装而成，所述含有支链氨基酸的口服制剂的下咽促进方法含有在口中存在甘氨酸的情况下服用支链氨基酸。
并且，在本发明中，作为在口中存在甘氨酸的情况下服用支链氨基酸的方法，只要是可使在口中同时存在支链氨基酸和甘氨酸的方法即可，没有特别地限制，例如当本发明是将分别将支链氨基酸和甘氨酸制成制剂而成的2种以上制剂进行组合而成的制剂时，可以列举服用将2种以上的制剂大致均匀混合而成的制剂的方法等。
实施例
以下，通过实施例和比较例更具体地说明本发明，但本发明不限于这些实施例等。
（含有支链氨基酸的粉末制剂的制造）
＜实施例1和2、比较例1～4＞
预先将缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸以缬氨酸：亮氨酸：异亮氨酸＝1.2：2：1的质量比混合，使用奈良式自由粉碎机进行粗粉碎。粗粉碎的支链氨基酸混合物的平均粒径为250μm。在该支链氨基酸混合物800g中加入下表1所述组成的副原料和水112g，装入到高速混炼造粒机（トリプルマスターTMG-5、株式会社品川工业所制）中，在公转为26rpm、搅拌器自转为500rpm、切碎机自转为3914rpm的条件下进行10分钟的造粒。使用流化床干燥机（フローコーター　FLＯ-1　フロイント产业株式会社制）将得到的湿造粒物在供气温度约为80℃的条件下干燥，并利用筛孔为1700μm的筛子进行筛分，除去大粒子，分别得到目的粉末制剂。并且，在利用该方法得到的粉末制剂中，全部150μm以下的粒子的量为10重量％以下。
＜实施例3、比较例5＞
除了使用平均粒径为270μm的异亮氨酸800g来代替支链氨基酸800g以外，其它与实施例1同样进行操作，分别得到目的粉末制剂。并且，在利用该方法得到的粉末制剂中，全部150μm以下的粒子的量为10重量％以下。
（水沉入试验）
对于在实施例1～3、比较例1～5中得到的粉末制剂，分别测定水沉入时间。并且，上述水沉入时间的测定通过上述水沉入试验进行。结果示于下表1。对于评价，将水沉入时间小于120秒的情况记作“好”，将水沉入时间为120秒以上的情况记作“差”。另外，表中的单位全部为g。
【表1】
Figure 956143DEST_PATH_IMAGE001
由表1的结果可知，通过在支链氨基酸中添加甘氨酸和柠檬酸来造粒，该含有支链氨基酸的粉末制剂变得易于与水亲和（实施例1～3）。相对于此，当不使用甘氨酸时（比较例4、5），或使用具有与甘氨酸同等的溶解性的糖醇（甘露糖醇）来代替甘氨酸时（比较例1），其粉末制剂与水不亲合。另外，即使对于使用了甘氨酸的粉末制剂，在使用同量的酒石酸或苹果酸来代替柠檬酸时（比较例2、3），其粉末制剂也不与水亲和。
（官能试验）
通过5名受试者，对于表2所述的各样品的服用感、口中溶解性、水的必需性、味道、余味，进行5等级的评价，算出该评价的平均数。
【表2】
Figure 873283DEST_PATH_IMAGE002
作为样品A～R，使用将分别制成制剂而成的含有支链氨基酸的颗粒以及含有甘氨酸和有机酸的细粒进行混合而成的物质。该含有支链氨基酸的颗粒使用味の素株式会社制的リーバクト（商品名）（2075mg中，含有L-异亮氨酸476mg、L-亮氨酸952mg、L-缬氨酸572mg），混合如下进行，即，分别以每一包份的规定量秤取各成分，将其加入到铝棒（アルミスティック）中，将对加入口进行了热封的样品作为1个样品，进行1分钟左右的手摇。
分别使用在上述实施例1或2中制造的粉末制剂作为样品S和T，使用除了不添加柠檬酸以外，其它与上述实施例1或2同样制造的粉末制剂作为样品U和V。
上述样品A、D、E、F、G、H、S、T、U和V中的、粒度为150μm以下的颗粒和1400μm以上的颗粒各自的含有比例示于表3。
粒度和各粒度颗粒的含有比例按照日本药局方记载的一般试验法6.03“制剂的粒度的试验法”，并使用声波振动形式的粒度分布测定装置（ロボットシフターRPS-95C、セイシン企业社制）来进行测定。
【表3】
5等级评价的详细情况如下所述。
＜服用感、口中溶解性、味道、余味＞
-4：非常差， -2：差，0：相同、＋2：好、＋4：非常好
＜水的必需性＞
0：需要，＋1：优选有水、＋2：有与没有皆可、＋3：没有也可以、＋4：不需要
＜下咽所需要的时间＞
计测受试者从将各样品全部含在口中、至咽下口中的全部样品所需要的时间，算出5名受试者所需要时间的平均值，作为下咽所需要的时间。
结果示于表4。
【表4】
Figure 110546DEST_PATH_IMAGE004
由表4的结果可知，将支链氨基酸和甘氨酸组合而成的样品B～H，与仅含有支链氨基酸的样品A相比，服用感得到改善，另外下咽时的水的必需性也有所改善。特别地，对于甘氨酸的量为250mg以上、即相对于支链氨基酸的量为12.5重量％以上的样品D～H，不仅服用感、水的必需性有显著改善，而且口中溶解性、味道和余味也得到显著改善。对于并用了甘氨酸并组合了有机酸的样品Ｉ～R，与仅组合有甘氨酸的C和D相比，服用感和水的必需性得到改善，而且下咽所需要的时间缩短。要说明的是，对于组合了有机酸的样品的一部分，不能确认有服用感的改善，其原因认为是由于源于有机酸的酸味、源于支链氨基酸的苦味和源于甘氨酸的甜味的平衡，而导致味道、余味降低等。对于作为同时含有支链氨基酸、甘氨酸和柠檬酸的单一制剂的样品S和T，其服用感、水的必需性得到改善，另外下咽所需要的时间也缩短。该样品S和T如上述水沉入试验的结果所示的那样，对于水的亲和性得到改善，变得易于与水亲和，因此，这些结果暗示了对于水的亲和性的改善实际上伴随着服用感的改善。
产业实用性
本发明的口服制剂即使在无水的情况下服用时，服用感也好，下咽所需要的时间短，因此非常易于服用。
本发明以在日本申请的特愿2008-231296为基础，其内容全部包含在本说明书中。
【符号说明】
1　干燥状态的含有支链氨基酸的颗粒
2　有点润湿的含有支链氨基酸的颗粒
3　湿润状态的含有支链氨基酸的颗粒
4　干燥状态的甘氨酸粉末
5　有点润湿的甘氨酸粉末
6　湿润状态的甘氨酸粉末

Claims (14)

1.口服制剂，其是将支链氨基酸、甘氨酸和柠檬酸组合而成的、甘氨酸的量为支链氨基酸的量的5重量％～15重量％的口服制剂，该口服制剂满足下述方式（1）和方式（2），
方式（1）：口服制剂，其不含有除支链氨基酸和甘氨酸以外的氨基酸；
方式（2）：口服制剂，其缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸的配合比例（质量比）为缬氨酸/亮氨酸/异亮氨酸＝1.0～1.3/1.9～2.2/1.0。
2.根据权利要求1所述的口服制剂，其中，在方式（1）中，支链氨基酸为选自缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的至少1种。
3.根据权利要求1或2所述的口服制剂，其中，缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸的配合比例（质量比）为缬氨酸/亮氨酸/异亮氨酸＝1.1～1.3/1.9～2.2/1.0。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的口服制剂，其是同时含有支链氨基酸、甘氨酸和有机酸的单一制剂。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的口服制剂，其剂型为粉末制剂。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的口服制剂，其中，甘氨酸的量和柠檬酸的量的合计为支链氨基酸的量的5重量％以上。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的口服制剂，其中，甘氨酸的量和柠檬酸的量的合计为支链氨基酸的量的10重量％以上。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的口服制剂，其中，1次的服用量为2g以上。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的口服制剂，其是水沉入试验的水沉入时间小于120秒的粉末制剂。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的口服制剂，其是粒度为1700μm以上的粉末的量为1重量％以下、且粒度为150μm以下的粉末的量为15重量％以下的粉末制剂。
11.根据权利要求10所述的口服制剂，其是粒度为150μm以下的粉末的量为10重量％以下的粉末制剂。
12.使将支链氨基酸、甘氨酸和柠檬酸组合而成的、甘氨酸的量为支链氨基酸的量的5重量％～15重量％的含有支链氨基酸的粉末制剂易于与水亲和的方法，所述制剂满足下述方式（1）和方式（2），
方式（1）：其不含有除支链氨基酸和甘氨酸以外的氨基酸；
方式（2）：其缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸的配合比例（质量比）为缬氨酸/亮氨酸/异亮氨酸＝1.0～1.3/1.9～2.2/1.0。
13.组合甘氨酸和柠檬酸而成的、甘氨酸的量为含有支链氨基酸的口服制剂中含有的支链氨基酸的量的5重量％～15重量％的含有支链氨基酸的口服制剂的下咽促进剂，
所述口服制剂满足下述方式（1）和方式（2），
方式（1）：其不含有除支链氨基酸和甘氨酸以外的氨基酸；
方式（2）：其缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸的配合比例（质量比）为缬氨酸/亮氨酸/异亮氨酸＝1.0～1.3/1.9～2.2/1.0。
14.商业包装，其将组合支链氨基酸、甘氨酸和柠檬酸而成的、甘氨酸的量为支链氨基酸的量的5重量％～15重量％的口服制剂、与记载了关于包含在口中存在甘氨酸的情况下服用支链氨基酸的含有支链氨基酸的口服制剂的下咽促进方法的事项的记录物一起包装而成，
所述口服制剂满足下述方式（1）和方式（2），
方式（1）：其不含有除支链氨基酸和甘氨酸以外的氨基酸；
方式（2）：其缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸的配合比例（质量比）为缬氨酸/亮氨酸/异亮氨酸＝1.0～1.3/1.9～2.2/1.0。 
CN2009801352062A 2008-09-09 2009-09-09 含有支链氨基酸的口服制剂 Active CN102149374B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008231296 2008-09-09
JP2008-231296 2008-09-09
PCT/JP2009/065765 WO2010029951A1 (ja) 2008-09-09 2009-09-09 分岐鎖アミノ酸含有経口製剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102149374A CN102149374A (zh) 2011-08-10
CN102149374B true CN102149374B (zh) 2013-06-12

Family

ID=42005204

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801352062A Active CN102149374B (zh) 2008-09-09 2009-09-09 含有支链氨基酸的口服制剂

Country Status (4)

Country Link
JP (1) JP5582033B2 (zh)
KR (1) KR101641068B1 (zh)
CN (1) CN102149374B (zh)
WO (1) WO2010029951A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103734716A (zh) * 2013-12-16 2014-04-23 无锡金维氨生物科技有限公司 一种支链氨基酸
CN105288638B (zh) * 2015-10-27 2018-07-06 江苏金维氨生物工程有限公司 一种提高支链氨基酸粉剂堆积密度的方法
EP3419606B1 (de) * 2016-02-23 2019-12-25 Merck Patent GmbH Glycin-partikel, sowie verfahren zur deren herstellung und deren verwendung
JP2018154598A (ja) * 2017-03-21 2018-10-04 株式会社明治 アミノ酸含有顆粒およびその製造方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61186320A (ja) * 1985-02-12 1986-08-20 Morishita Seiyaku Kk アミノ酸製剤
JPH01285157A (ja) * 1988-05-11 1989-11-16 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd アミノ酸食品素材
JPH0725838A (ja) * 1993-05-13 1995-01-27 Yotsuba Yuka Kk 疲労の予防または回復のための経口投与剤
JPH07118150A (ja) * 1993-08-31 1995-05-09 Yoshiaki Akiyama 分枝鎖アミノ酸を有効成分とする、呈味の調整された経口投与薬
WO2003070023A1 (fr) 2002-02-22 2003-08-28 Ajinomoto Co., Inc. Poudre d'acides amines et procede de production de cette poudre
JP5812565B2 (ja) * 2007-02-28 2015-11-17 株式会社明治 アミノ酸組成物

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2010029951A1 (ja) 2012-02-02
JP5582033B2 (ja) 2014-09-03
CN102149374A (zh) 2011-08-10
WO2010029951A1 (ja) 2010-03-18
KR101641068B1 (ko) 2016-07-21
KR20110053268A (ko) 2011-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU201868B (en) Process for the production of pharmaceutical products in the form of instant granulates, teblets, foam powder or foam tablets
CN102149374B (zh) 含有支链氨基酸的口服制剂
JP5226097B2 (ja) サプリメントを内包する蓋体とサプリメント分散媒を充填したボトルからなるボトル入り飲料
JP4790269B2 (ja) 分枝状マルトデキストリンの、粒状化バインダーとしての使用
CN107625786A (zh) 一种碳酸钙维生素d3组合物及其无水吞服颗粒
JP4820288B2 (ja) 食物繊維を含有する健康食品の製造方法
JP2006335648A (ja) オリゴ糖溶液を用いて粒状経口組成物を製造する方法
CN104546806A (zh) 一种含有利培酮的口腔速溶膜及其制备方法
WO2002034255A1 (fr) Preparations de medicament en granules contenant des acides amines ramifies et processus de production de ce medicament
JP5515943B2 (ja) 分岐鎖アミノ酸を含有する顆粒、およびその製造方法
JP5454142B2 (ja) アミノ酸高含量固形製剤の低容量化製法
JP2014103872A (ja) ゼリー化組成物
CN107970215A (zh) 一种无糖型头孢克肟颗粒及其制备方法
JP2002173423A (ja) 分岐鎖アミノ酸を含有する医薬用顆粒製剤
JP3233155B1 (ja) 分岐鎖アミノ酸含有医薬用顆粒製剤
JP3383600B2 (ja) 粉粒体乃至錠剤
US20220378733A1 (en) Amino acid-containing granules
JP4281281B2 (ja) 分岐鎖アミノ酸を含有するドライシロップ剤
JP4385802B2 (ja) 粉末透析剤の製造方法
JP3682453B2 (ja) 分岐鎖アミノ酸含有医薬用顆粒製剤の製造方法
JP2011120514A (ja) 粉状サプリメント用分散媒
CN106509372A (zh) 一种新型水溶性载体及其制备方法
JP2006111582A (ja) カルシウム含有顆粒の製造方法
JPH11506473A (ja) 湿式粒状化方法
MXPA00006096A (en) Granular sweetener

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant