CN102137923A - 从硒代羟酸化合物中富集内含有机硒的非光合微生物及该微生物在营养品、化妆品和药品领域的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种从硒代羟酸型化合物(例如：2-羟基-4-甲基硒丁酸)中以该化合物的(D，L)形式或其对映异构体、盐、酯或酰胺衍生物的形式，来富集内含有机硒(尤其是内含硒蛋氨酸)的非光合微生物的方法，以及通过此方法所富集的微生物在动物或人类营养、化妆品或医药领域的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种富集内含有机硒的非光合微生物的方法，尤其涉及一种借助硒代羟酸型化合物，更特别地是借助2-羟基-4-甲基硒丁酸，以上述化合物的(D，L)形式或对映异构体、盐、酯或酰胺衍生物的形式所进行的富集方法，以及通过此方法所富集的微生物在动物或人类营养、化妆品或医药领域的应用。
背景技术
硒是一种对人类和哺乳动物尤其重要的微量营养素(Wendel，A.；Phosphorus，Sulfur Silicon Relat Elem.；1992；67，1-4，405-415)。尤其是，它以L(+)-硒代半胱氨酸或L(+)-硒蛋氨酸的形式(Mutter，S.et al.；Arch.Microbiol.，1997；168；421)参与硒蛋白类如谷胱甘肽过氧化物酶、硫氧还蛋白还原酶和硒蛋白P的生物合成。
已有过人体中缺硒的报道，尤其是病人长期被以肠外方式喂食时容易缺硒。(Von Stockhausen，H.B.；Biol.Trace Elem.Res.；1988；15；147-155)。对于一个正常体重的成年男性来说，每日补充200μg的硒被认为是安全的与合适的。(Schrauzer，G.N.，J.Am.Col.Nutr.；2001；20；1-14)。
自然界中发现的硒有两种形式：有机的和无机的。
无机化合物最通常为盐，如亚硒酸钠或硒酸盐。这些化合物对人类和大多数动物而言是非常有毒的。
存在于生物体中的有机化合物(有机硒化合物)主要表现为氨基酸L(+)-硒蛋氨酸，L(+)-甲基硒代半胱氨酸和L(+)-硒代半胱氨酸。
L(+)-硒蛋氨酸是人体和动物体内有机硒的主要来源。然而，人体和动物体本身缺乏这种氨基酸，只能通过饮食获得。
因此硒最好能以有机方式添加到食物补充剂中，用于治疗或预防缺硒。
人们已证明具有L(+)-硒蛋氨酸的饮食的补充剂的毒性比亚硒酸钠形式摄入硒的毒性要小，并且具有更好的生物利用率(Mony，MC et al.；J.of TraceElem.Exp.Med.；2000；13；367-380)。
目前，生物体除了通过那些用作基质的无机硒，如亚硒酸钠和硒蛋氨酸形式摄入硒，人们还不了解其他的摄入方式。
人们可以在高等植物(尤其是小麦，玉米，大豆)中找到合适的有机硒，其中，超过80％的硒由L(+)-硒蛋氨酸构成(Schrauzer，G.N.；J.Am.Coll.Nutrit，；2001；20；1；1-4)。然而，这些植物中的硒浓度无法满足人们希望用简单的方式和低廉的成本生产食品添加剂的需求。
已开创的一种获取富含硒的复合物的途径是从无机硒中得到富含某种有机硒的微生物。这些微生物，经浓缩后可以作为加工食品或化妆品的原料。
许多出版物描述了含浓缩硒的酵母的制备，尤其是酿酒酵母(OhTae-Kwang等人，1995年6月26日的专利KR950006950)，以及它们的直接使用或将它们添加到食品成分中的使用(Moesgaard S.等人，2003年9月16的专利DK200200408)；或者用浓缩硒制作的其他衍生产品，比如面包，(王宝全，2006年8月16日的专利CN 1817143)，牛奶(宜正昌(Jeng Chang-Yi)，2003年12月11日的专利TW565432)，蛋(崔立等人，2007年3月7日的专利CN1302723C)，巧克力(In Gyeong Suk等人，2004年11月8日的专利KR20040101145)或啤酒(Jakovleva L.G.等人，2003年7月27日的专利RU2209237)。在保健食品领域，含有浓缩硒酵母的制剂已经被推荐给怀孕妇女(王维义，2006年5月31日的专利CN 1778199)，或用于改善低血糖患者的肠道微环境(李涛、赵琳等人，2006年8月2日的专利CN1810161)。在医学美容领域，人们已经开发出了含有浓缩硒的酵母的合成物以缓解脱发症状(Kasik Heinz，2000年6月21日的专利DE19858670)或预防光老化(KawaiNorihisa等人，1995年11月14日的专利JP07300409)。含有浓缩硒酵母的药品制剂已经被应用于预防和治疗炎症疾病，如与糖尿病相关的视网膜病变(Crary Ely J.，1997年6月17日的专利US5639482)，或者心血管疾病(NagyP.L.等人，1992年9月28日的专利HUT060436)。
细菌，尤其是益生菌，也已经富含有硒(Calomme M.et al.，Biol.Trace Elem.Res.；1995；47；379-383)。嗜酸乳酸杆菌，以及罗伊乳酸杆菌，ferintoshensis乳酸杆菌，布氏/类布氏乳酸杆菌(Andreoni V.等人，专利US0258964)已经被认为是含浓缩硒的补充食品。然而干酪乳酸杆菌干酪亚种的研究表明硒主要表现为硒代半胱氨酸的形式(Calomme M.et al.，Biological Trace Element Research1995，47，379-383)。用以强化免疫系统和抵抗疾病(黄克和、秦顺义等人，2006年11月8日的专利CN1283171C，)、由酵母和乳酸杆菌组成的益生菌混合物已经制成。
然而，在所有这些制剂中，含浓缩硒的微生物无一例外地由无机硒制成。因此，最常用的硒源主要为微生物培养基中的可溶性亚硒酸钠或硒酸盐。尽管这些微生物能合成令人满意的能为人体所吸收的有机硒的量，但是往往含有高含量的的未转化的无机硒残留物。这些残留物对于消费者而言是危险的。此外，细菌，如乳酸杆菌属的细菌，主要将这种无机硒转化成硒代半胱氨酸而不是硒蛋氨酸。
发明内容
在早前公开的申请WO2006/008190中，申请人描述了一种新的硒代羟酸型有机化合物，可以作为用于人体和动物体内L(+)-硒蛋氨酸合成的前身。
令人惊奇的是，申请人已观察到在WO2006/008190中描述的硒代羟酸型有机化合物，在加入到植物中后，可以被不同的微生物如细菌和酵母所利用以实现它们有机硒的浓缩。得到的结果显示，这些化合物使得非光合微生物的有机硒的浓缩非常有效，尤其是硒蛋氨酸浓缩，具有与通常使用的获得无机化合物如亚硒酸钠相比同等的，甚至更优越的收益率。
由此很明显地，微生物的硒蛋氨酸从硒代羟酸型有机化合物的富集使得生产含有主要为人体和动物体最高生物利用率的硒源成为可能，并且实际上不包括无机硒。由此通过减少无机酸含量和提供新的富含硒蛋氨酸的微生物，该发明使得现有技术的方法导致的毒性问题可得以解决。
由此富集的非光合微生物可以直接用于预防或治疗缺硒方面的饮食中，尤其是用于生产药品、营养品或化妆品及其成分。
附图说明
以下表示的图表，图1至图6显示了微生物随时间变化而发生的变化情况，在YPG(酿酒酵母)或MRS(干酪乳酸杆菌)培养基中辅以不同的无机硒成分(亚硒酸钠)和有机硒成分(硒蛋氨酸或2-羟基-4-甲基硒丁酸)(THD-177)。X轴对应培养的小时数，Y轴对应细胞密度(在550nm处测定吸光度)。
图1为培养在辅以亚硒酸钠(无机化合物)的YPG培养基中的酿酒酵母属酵母；
图2为培养在辅以硒蛋氨酸(有机化合物)的YPG培养基中的酿酒酵母属酵母；
图3为培养在辅以2-羟基-4-甲基硒丁酸(基于本发明的有机化合物)的YPG培养基中的酿酒酵母属酵母；
图4为培养在辅以亚硒酸钠(无机化合物)的MRS培养基中的细菌干酪乳酸杆菌；
图5为培养在辅以硒蛋氨酸(有机化合物)的MRS培养基中的细菌干酪乳酸杆菌；
图6为培养在辅以2-羟基-4-甲基硒丁酸(基于本发明的有机化合物)的MRS培养基中的细菌干酪乳酸杆菌。
具体实施方式
本申请仅限于获取非光合微生物，即获取不直接依赖于光源而生长的微生物。
本发明范围内得到的实验结果更多关注的是非光合细菌和酵母，其与光合微生物的代谢大不相同。
所谓微生物，可以理解为，是属于任一以下描述的任何活性单细胞生物体：无核原虫类，原生生物，真菌或原虫，具有真核或原核生物细胞结构，纤维或超微大小，具有代谢和繁殖能力。所述单细胞生物体可以包括丝或生物膜的形式。
所谓有机硒，可以理解为，包含至少一种化合物的有机分子的集合，该化合物在其化学结构中具有至少一个硒原子，能够由生物体产生，尤其是如氨基酸硒蛋氨酸，甲基硒代半胱氨酸，硒代胱氨酸和硒代半胱氨酸，或包含它们的肽或蛋白质。
优选地，基于本发明的非光合微生物为酵母或细菌，更优选地，为酵母属酵母或乳酸杆菌属细菌。
因此，内含有机硒的微生物可以用作或替代食品添加剂。例如：它们可以脱水从而形成稳定的粉末，可以加入到组合物中，作为转化产物制备的基础，但也可以用作食品产品转化过程中的活性益生菌。
由此，本发明的目的是提供一种内含有机硒的非光合微生物的新方法，其特征在于，所述非光合微生物培养在包含硒代羟酸型化合物的培养基中。
优选地，硒代羟酸型化合物为通式(I)的化合物、或其盐、酯或酰胺衍生物；
其中，
n＝0，1或2；
R1＝OH，OCOR3，OPO3H2，OPO3R4R5或OR6；
R2＝OH，R3，NHR7，S-半胱氨酸或S-谷胱甘肽；
可以理解，当n＝1和R2＝OH时，R1不为OH；
R3＝烷氧基，神经酰胺1，神经酰胺2，神经酰胺3，神经酰胺4，神经酰胺5，神经酰胺6a和6b，S-半胱氨酸，S-谷胱甘肽，或选自下列组中的一组：
OR4＝烷氧基(C1-C26)，神经酰胺1，神经酰胺2，神经酰胺3，神经酰胺4，神经酰胺5，神经酰胺6a和6b，或选自下列组中的一组：
OR5＝烷氧基(C1-C26)，神经酰胺1，神经酰胺2，神经酰胺3，神经酰胺4，神经酰胺5，神经酰胺6a和6b，或选自下列组中的一组：
OR6＝丙酮酸，乳酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，硬脂酸，棕榈油酸，油酸，亚油酸，天然脂肪酸的残基或13-顺式维A酸酯；
NHR7＝NH2，NH-烷基(C1-C26)，天然氨基酸的残基或天然胺的残基。
上述的化学式(I)中：
-所谓烷基，可以理解为，包括1-26个，有利地1-10个，更有利地1-6个，线性或环碳原子，可选分支的，可选氟化或多氟化，并且可选地包括一个或多个碳-碳双键，例如甲基，乙基，异丙基，三氟甲基，脂肪酸的脂肪链(换句话说，没有酸功能)，例如肉豆蔻酸的脂肪链，亚麻的脂肪链，棕榈的脂肪链的一个组。
-所谓烷氧基，可以理解为，从伯醇，仲醇或三级醇衍生，并且通过醇官能团的氧原子连接到其余的分子，包括1-26个，有利地1-10个，更有利地1-6个，线性或环碳原子，可选分支的，可选氟化或多氟化，并且包括可选地一个或多个碳-碳双键，例如，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，三氟甲氧基的一个组。
-神经酰胺型的基结构在“化妆品血脂及皮肤屏障(Cosmetic Lipids and theskin Barrier)”中特别描述(Thomas Forster Ed.2002，Marcel Dekker，Inc.，第2页，图2)。
-所谓天然的，可以理解为，任何发现在植物或动物界，以及人类的生物代谢(Steglich W.，
Encyclopedia Natural Products，G.Thieme ed.)中的相应的化合物。
-所谓脂肪酸，可以理解为，脂肪族羧酸，包括4-28个碳原子(包括羧酸官能团的碳原子)，烃链是线性的，饱和的或不饱和的。
-所谓脂肪酸残基，可以理解为，脂肪酸通过它的羧酸官能团(COOH)连接到其余的分子。
-所谓脂肪醇，可以理解为，上述限定的脂肪酸，其中羧酸官能团(COOH)由醇官能团(OH)取代。
-所谓天然氨基酸，可以理解为，尤其是下述的氨基酸：丙氨酸(Ala)，精氨酸(Arg)，天冬酰胺(Asn)，天冬氨酸(Asp)，半胱氨酸(Cys)，谷氨酰胺(Gin)，谷氨酸(Glu)，甘氨酸(Gly)，组氨酸(His)，异亮氨酸(Ile)，亮氨酸(Leu)，赖氨酸(Lys)，甲硫氨酸(Met)，苯丙氨酸(Phe)，脯氨酸(Pro)，丝氨酸(Ser)，苏氨酸(Thr)，色氨酸(Trp)，酪氨酸(Tyr)和缬氨酸(Val)。
-所谓天然胺，可以理解为，支承NH2官能团的天然伯胺，例如腐胺，尸胺，精胺，亚精胺。
-所谓氨基酸或胺的残基，可以理解为，氨基酸或胺通过伯胺官能团(NH2)连接到其余分子。
-所谓低聚物，可以理解为，任何通过酯型键连接在一起的2-15个单体链组成的化合物。
-所谓聚合物，可以理解为，任何通过酯型键连接在一起的大于15个的单体链组成的化合物。
根据本发明，包含化学式(I)的化合物优选地用于钙、镁或锌盐的形式，使得其可以在培养基中有更好的溶解度，以及被微生物更好的同化吸收。
本发明还包括基于化学式(I)的化合物的立体异构体，以及所有比例的立体异构体的混合物，尤其是消旋混合物。
所谓“立体异构体”，根据本发明，可以理解为，映异构体和对映体。因此它们是光学异构体。那些互为非镜像图形的立体异构体定义为“映异构体”，那些互为镜像图形的立体异构体，但不是重叠的，定义为“对映体”。
包含同等数量的两个单独的相反手性的对映体形式的混合物，定义为“消旋混合物”。
有利地，通式(I)中n代表0。
R1可以表示OH，OCOR3或OR6组，并且有利地，R3表示烷氧基组。特别地，R1可以表示OH组。
R2尤其可以表示OH或R3组，更特别地，表示OH或环氧基(C1-C26)组。
更特别地，本发明范围内使用的硒代羟酸化合物符合下述化学式(Ia)：
或其盐、其立体异构体或所有比例的立体异构体的混合物，或其酯或酰胺；其中n为前述定义的，优选地代表0。
所谓“酯”，可以理解为，由根据本发明的硒代羟酸型化合物运载的醇或羧酸官能团的OH组形成的酯官能团(-C(O)O-)。这些酯由此可通过下述方法获取：
-通过醇官能团与羧酸反应，该羧酸为如上述定义的具有R＝烷基的化学式为R-COOH的酸；或与天然脂肪酸，天然氨基酸，谷胱甘肽，丙氨酸，乳酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，或13-顺式维A酸酯反应；尤其是与酸RCOOH反应，特别地，其中R表示包含1-6个碳原子的线性或分支的，饱和烃链。
-或通过羧酸官能团与化学式为R’H的醇，如伯醇，仲醇或叔醇反应，其中R’＝烷氧基，如前所定义；或与脂肪醇，或酰胺反应；尤其是与醇R’H反应，特别地，其中R表示包含1-6个碳原子的线性的或分支的，饱和的烃链。
所谓“酰胺”，可以理解为，酰胺官能团(-C(O)NH-)由根据本发明的硒代羟酸型化合物运载的醇或羧酸官能团的OH组形成。这些酰胺由此可通过下述方法获取：
-由醇官能团与上述术语“酯”中定义的羧酸衍生的酰胺中的任一个反应，
-或由羧酸官能团与上述术语“酯”中定义的醇衍生的酰胺或相应的天然氨基酸或天然胺反应。
更特别地，本发明涉及基于化学式(I)的化合物的使用，该化学式(I)选自：
-L-2-羟基-4-甲基硒丁酸，
-D-2-羟基-4-甲基硒丁酸，
-D，L-2-羟基-4-甲基硒丁酸，
或上述化合物的盐。
这些化合物在WO2006/008190申请中进行了描述。
同样地，本发明的对象是微生物，尤其是富含有机硒的非光合细菌，它可以根据本发明所述的方法获取。这种微生物有机硒含量的硒当量通常大于1000ppm，优选地大于1200ppm，更优选地大于1400ppm。在所述微生物的干重中，无机硒含量小于0.5％，优选地小于0.2％，更优选地小于0.1％。
更特别地，本发明还涉及富含硒的酵母属酵母，其特征在于，在所述酵母的干重中，硒蛋氨酸的含量大于130微克硒当量每克(μgSe/g)，优选地大于150μgSe/g，更优选地大于170μgSe/g。
微生物的硒和硒蛋氨酸的总含量可分别由微生物离心和冻干后的矿化和酶消化测定。例如，在下述根据Lobinsky等在Mester，Z.et al.(2006)Annal.Bioanal.Chem.385：168-180中描述的方法。硒蛋氨酸含量与作为游离氨基酸的硒蛋氨酸和连接到其他氨基酸的硒蛋氨酸的含量相一致，换句话说，与存在于蛋白质和肽中的含量相一致。
本发明所述的酵母可被证明是有用的，例如，在富含硒的烘焙产品制造中，在富含硒的动物源性奶的获取中，或在富含有机硒的蛋中。
更特别地，本发明涉及非光合益生菌，尤其是乳酸菌，更特别地是乳酸杆菌属，其特征在于，它包含硒蛋氨酸含量在所述非光合益生菌的干重中，大于50μgSe/g，优选地大于100μgSe/g，更优选地大于500μgSe/g。
特别地，硒蛋氨酸在细菌内的硒总含量的比重，大于50％，优选地大于60％。
这种细菌可被证明是有用的，例如：在制作发酵奶的过程中，以及制作富含有机硒的奶酪或酸奶的过程中。
所谓“益生菌”，可以理解为，可被动物或人体摄入的活的或死的微生物，并且其在营养品、药品和化妆品方面，对动物或人体具有有益的效果。作为一种细菌，它可以是乳酸菌，尤其是乳酸杆菌属。用于解毒土壤的细菌耐金属贪铜菌和耐抗重金属细菌，不符合这个定义。
因此，基于本发明的非光合益生菌可与益生菌一样有用，尤其是在化妆品、药品和营养品领域。
因此，基于本发明的非光合微生物可以在人体营养和动物营养方面发挥效用，尤其是在获取富含有机硒的次级衍生物时，例如，奶或蛋。
本发明还涉及益生菌产品的制造，用于食物、化妆品或药品领域，并可以根据本发明所述的方法直接从富含有机硒的微生物中获取。所述制造工艺包含已为本领域技术人员所知的技术。
根据本发明的特定实施例和本发明所述的方法，最初富含有机硒的活的或死的微生物，可以作为添加剂加入到给定的益生菌组合物中。这种情况下，微生物并不必要参与到存在于组合物中的成分的生物转化中。
根据本发明的另一实施例和本发明的方法，活的微生物并不预先富含硒，而是从上述化学式(I)的一种或多种化合物中制造组合物的过程中逐渐富集的。基于所述化学式(I)的化合物是后来加入到所述具有其他成分的组合物和非光合微生物中的。非光合微生物可能会引发组合物中有机硒化合物的生物转化，以获得诸如面团，富含有机硒的酵母或发酵奶等，其中乳酸菌富含有机硒。
在这些组合物中，更特别地使用前述定义的益生菌，例如乳酸菌，尤其是乳酸杆菌属。
由此获取的有机硒和衍生产物在不同的应用中都是有用的，回顾前言，尤其是作为化妆品，药品或营养品制剂。
本发明还涉及益生菌组合物(用于化妆品，药品和营养品)，包括一个或多个基于本发明的富含有机硒的微生物，更特别地为前述定义的益生菌，例如乳酸菌，尤其是乳酸杆菌属。
所谓益生菌组合物或产品，可以理解为，包含活的或死的微生物的组合物或产品，用作上述定义的益生菌。
进一步地，本发明还涉及用于非光合微生物的培养基，其特征在于，它包含一个或多个上述定义的化学式(I)的化合物。这种培养基对于根据本发明的富含有机硒的微生物的富集方法的执行是有用的。特别是，本发明至少包括上述定义的化学式(I)的一个化合物，优选地2-羟基-4-甲基硒丁酸，或者它的盐，或它的酯或酰胺或它的立体异构体或浓度范围在0.5和2000mg/L之间的立体异构体的混合物，优选地在1和1000mg/L之间，更优选地在2和500mg/L之间。例如，所述化合物的硒当量分别在0.2和800mg/L之间，优选地，在0.4和400mg/L之间，更优选地，在0.8和200mg/L之间。
特别地，根据本发明的非光合微生物的制备方法可包括下述一个或多个步骤：
-制备培养基，优选地为基本培养基，包括所述非光合微生物的生长所需的化学元素；
-培养基中引入化学式(I)的化合物，优选2-羟基-4-甲基硒丁酸或它的盐，作为硒的有机源；
-调节混合物的pH值在3和8之间；
-将混合物中的所述非光合微生物的预培养接种体放入培养基中，使得温度范围在25和80℃之间，轨道搅拌范围在100和500转/分之间，可包含0-20％氧气和0.5-99％二氧化碳的空气，优选地在24-96小时之间；
-将混合物在4000-10000转/分之间离心几分钟；
-取出生理盐水中的细胞沉淀；
-再一次在4000-10000转/分之间离心几分钟；
-将潮湿细胞沉淀消毒，其中可找到富含硒的非光合微生物；
潮湿细胞沉淀可冻干或风干。
培养基尤其可以是合成的或半合成的培养基，富集培养基，或选择性培养基。
微生物离心和冻干后，可以测定硒的总含量和硒蛋氨酸的含量，例如，在根据Lobinsky，R.等在Mester，Z.et al.(2006)Anal.Bioanal.Chem.385：168-180中描述的方法分别矿化和酶消化后。
本发明的其他特征和优点将在后面的实例中给出。下面给出的实例完全是举例的方式，不以任何方式限定本发明的应用范围。
实例
实例1：在包含2-羟基-4-甲基硒丁酸的YPG培养基和包含亚硒酸钠的YPG
培养基中生产酿酒酵母属酵母
·分离酿酒酵母菌株3053-E000
该菌株从与DLC22/07/2007相同批制成的FALA BACKHEFE的42g方形面包酵母中分离出。这种酵母使用前保持在+4℃的冰箱中，然后放到液体YPG(酵母蛋白胨葡萄糖)中。酿酒酵母菌株：3053-E000通过涂在独立菌落内的YPG培养基上获取，并放置在-80℃和10％vol/vol的作为冷冻保护剂的甘油中保藏。
YPG培养基的组成：
酵母提取物 10g
蛋白胨 20g
葡萄糖 20g
pH 7.0
反渗透水，QS 1L
在所述的实验中，酿酒酵母属酵母3053E000的生长特性分别在不同的硒浓度下测定，硒的形式为亚硒酸钠，硒蛋氨酸，或2-羟基-4-甲基硒丁酸，并且与没有添加剂(参照标准)的生长特性进行对比。酿酒酵母菌株3053-E000的预培养在液体YPG培养基中进行，温度为37℃，轨道搅拌速度为250转/分，时间为24小时。
·酿酒酵母菌株3053-E000的培养条件
在上述100mL的YPG培养基中的预培养接种体(1.106UFC/ml)，pH＝4，温度为37℃，轨道搅拌(250转/分)的条件和下述条件进行培养：
酿酒酵母3053-E000的培养由在550nm处测定吸光度和YPG琼脂糖板上CPU计数来监控。
·以亚硒酸钠形式添加硒
测得的添加的亚硒酸钠浓度的硒当量为0.5mg/L，10mg/L和20mg/L，亚硒酸钠浓度分别为：1.1mg/L，22.22mg/L和44.4mg/L。
图1的图表可以显示酿酒酵母菌株3053-E000在不同亚硒酸钠浓度下的生长情况。正如所观察到的，亚硒酸钠从10mg/L(硒当量)开始表现出毒性作用，从而对生长速率和生物产量造成负面影响(-50％，48小时内)。
在20mg/L(硒当量)的浓度下，亚硒酸钠显示出了对酿酒酵母非常强的毒性。
·以硒蛋氨酸的形式添加硒
测得的添加的硒蛋氨酸浓度的硒当量为0.5mg/L，2mg/L，10mg/L和20mg/L，硒蛋氨酸浓度分别为：1.25mg/L，5mg/L，25mg/L和50mg/L。
图2的图表可以显示酿酒酵母菌株3053-E000在不同硒蛋氨酸浓度下的生长情况。正如所观察到的，硒蛋氨酸从2mg/L(硒当量)开始表现出作用，并对生物产量造成负面影响(-29％，48小时内)。当剂量增长到10mg/L(硒当量)时，它对生长速率和生物产量产生了更大的抑制作用(-50％)，但不因此影响其生存力(-30％)。对于20mg/L的硒蛋氨酸(硒当量)来说，与10mg/L浓度下的硒蛋氨酸产生的影响在速率和最终的生物产量方面相似，作用在生存力上的毒性表现的更强(-50％)。
·以2-羟基-4-甲基硒丁酸形式添加的硒
测得的添加的2-羟基-4-甲基硒丁酸浓度的硒当量为0.5mg/L，2mg/L，10mg/L和20mg/L，2-羟基-4-甲基硒丁酸浓度分别为：1.25mg/L，5mg/L，25mg/L和50mg/L(THD-177，四面体公司(Tetrahedron)，法国，CAS：873660-49-2)。
图3的图表可以显示酿酒酵母菌株3053-E000在不同2-羟基-4-甲基硒丁酸浓度下的生长情况。正如所观察到的，2-羟基-4-甲基硒丁酸从10mg/L(硒当量)开始表现出作用，并对最终的生物产量产生负面影响(-15％)，并且减少-36％的生存力。对于20mg/L浓度的2-羟基-4-甲基硒丁酸(硒当量)来说，生物产量减少36％，而生存力减少50％。
·酿酒酵母的硒的富集
根据在前述的酿酒酵母菌株3053-E000获取的生物产量的结果，20mg/L的2-羟基-4-甲基硒丁酸(硒当量)的混合速率和10mg/L的亚硒酸钠(硒当量)的混合速率，在下述培养液中的选择为：
预培养液：从YPG饱和的培养液中选择，执行两个培养步骤。
预培养液1：10mL的培养液(预培养液的接种速率10％v/v，在37℃培育24小时)
预培养液2：100mL的培养液(预培养液1的接种速率10％v/v，在37℃培育24小时)
培养液：从预培养液2，1L YPG培养基的接种速率为10％v/v。培养液在固定和常规的温度37℃培育。pH值调整为4，培养液由轨道搅拌(150转/分)混合。
分析采样的制备：培养48小时后，培养基在6500转/分离心5分钟，取出生理盐水中的细胞沉淀，然后再次在6500转/分离心5分钟。
潮湿细胞沉淀冻干用于硒成分的分析(所有的硒，硒蛋氨酸和亚硒酸钠)。
·在包含2-羟基-4-甲基硒丁酸或亚硒酸钠的培养基中生成的酿酒酵母属酵母的硒成分的分析
在采样矿化后，由连接到质量检测仪的ICP测定硒总量。硒的形成，在采样酶消化后，由连接到质量-质量检测仪的高效液相色谱仪完成(Mester，Z.et al.(2006)Annul.Bioanal.Chem.385：168-180)。
·结果
硒总量，硒蛋氨酸和亚硒酸钠的浓度如下表所示：
表1
具有添加剂的YPG培养基中生成的酿酒酵母属酵母3053-E000的硒成分分析
a：μg(硒当量)/g
从表1所示结果表明：培养基中加入2-羟基-4-甲基硒丁酸使得富集3500左右因子的酿酒酵母硒总量成为可能，硒蛋氨酸组成所述硒总量的31％。亚硒酸钠可以获得更高的富集因子，可以达到5000数量级，但是硒蛋氨酸只占硒总量的14％。
进一步地，在酿酒酵母属酵母中，残余的亚硒酸盐含量与使用的作为硒源的2-羟基-4-甲基硒丁酸有关，比相应使用的作为硒源的亚硒酸钠少四倍以上。
因此，2-羟基-4-甲基硒丁酸与亚硒酸钠相比，确实是更好的硒源，用于真核细胞微生物的硒蛋氨酸的富集，例如，酿酒酵母，其可减少400％的与微生物中的亚硒酸盐含量有关的中毒风险。
实例2：在包含2-羟基-4-甲基硒丁酸的MRS培养基和包含亚硒酸钠的MRS
培养基中生产细菌副干酪乳酸杆菌
·乳酸杆菌菌株3052E000的分离
菌株从Danone公司出售的
的管中分离。
该管在使用前保存在+4℃的冰箱内，然后其内容物在50mL的液体MRS培养基中稀释。
副干酪乳酸杆菌的菌株3052-E000通过涂在独立菌落内的MRS培养基上获得。其在拱廊(Galerie)API 50CHL显现特性，并放置在-80℃和10％vol/vol的作为冷冻保护剂的甘油中保存。
用于1L MRS培养基的组合物和制剂：
聚蛋白胨 10g
酵母提取物 5g
肉膏 10g
葡萄糖 20g
磷酸氢二钾 2g
醋酸钠 5g
柠檬酸铵 2g
硫酸镁 0.20g
硫酸锰 0.05g
吐温80 1ml
pH 6.4
在这个实验中，细菌副干酪乳酸杆菌的生长特性分别在不同的硒浓度下测定，硒的形式为亚硒酸钠，硒蛋氨酸，或2-羟基-4-甲基硒丁酸，并且与没有添加剂情况下的生长特性进行对比。
·副干酪乳酸杆菌菌株3052E000的预培养
副干酪乳酸杆菌菌株3052-E000的预培养在液体MRS培养基中进行，温度为42℃，无需搅拌24小时。副干酪乳酸杆菌菌株3052-E000的培养由上述100mLMRS培养基中的预培养接种体(1.107UFC/ml)执行，pH＝6.4，温度为42℃(无需搅拌)。培养液由在550nm处测定吸光度和MRS板上CFU计数来监控。
·以亚硒酸钠形式添加硒
测得的添加的亚硒酸钠浓度的硒当量为0.5mg/L，2mg/L，10mg/L和20mg/L，亚硒酸钠分别为：1.11mg/L，4.44mg/L，22.22mg/L和44.4mg/L。图4的图表可以显示副干酪乳酸杆菌菌株3052-E000在不同亚硒酸钠浓度下的生长情况。
正如所观察到的，亚硒酸钠从添加0.5mg/L亚硒酸钠(硒当量)开始表现出对副干酪乳酸杆菌生长的抑制作用，以及在48小时生物产量减少25％。这些作用在添加2mg/L亚硒酸钠(硒当量)时加剧，对于浓度为10-20mg/L的亚硒酸钠(硒当量)来说，产量在48小时减少到90％。在这些水平，亚硒酸钠显示了对于副干酪乳酸杆菌的毒性。
·以硒蛋氨酸的形式添加硒
测得的添加的硒蛋氨酸浓度的硒当量为0.5mg/L，2mg/L，10mg/L和20mg/L，硒蛋氨酸分别为：1.25mg/L，5mg/L，25mg/L和50mg/L。
图5的图表可以显示副干酪乳酸杆菌3052-E000在不同硒蛋氨酸浓度下的生长情况。
添加的硒蛋氨酸形式的硒对生长不起抑制作用，或到达20mg/L(硒当量)时对于副干酪乳酸杆菌的生物产量并未起到明显的减小作用。
·以2-羟基-4-甲基硒丁酸形式添加硒
测得的添加的2-羟基-4-甲基硒丁酸浓度的硒当量为0.5mg/L，2mg/L，10mg/L和20mg/L，2-羟基-4-甲基硒丁酸浓度分别为：1.25mg/L，5mg/L，25mg/L和50mg/L(THD-177，Tetrahedron，法国，CAS：873660-49-2)。
图6的图表可以显示副干酪乳酸杆菌3052-E000在不同2-羟基-4-甲基硒丁酸浓度下的生长情况。
与硒蛋氨酸的添加方式相似，以2-羟基-4-甲基硒丁酸形式添加的硒对生长不起抑制作用，或在达到20mg/L的2-羟基-4-甲基硒丁酸(硒当量)浓度时对于副干酪乳酸杆菌的生物产量并未起到明显的减小作用。
为了完成由于添加2-羟基-4-甲基硒丁酸而带来的影响的研究，在更高的值，在前述同等条件下测得浓度为40和60mg/L。
关于添加的2-羟基-4-甲基硒丁酸形式的20mg/L硒，没有观察到对菌株的生长和生物产量起到抑制作用。
·副干酪乳酸杆菌的硒的富集
根据上文获取的结果，60mg/L的2-羟基-4-甲基硒丁酸(硒当量)混合速率和10mg/L的亚硒酸钠(硒当量)的混合速率，对于副干酪乳酸杆菌菌株3052-E000的生物产量所作的选择为：
分析采样的制备：培养48小时后，培养基在6500转/分离心5分钟，取出生理盐水中的细胞沉淀，然后再次在6500转/分离心5分钟。
·在包含2-羟基-4-甲基硒丁酸或亚硒酸钠的培养基中生成的细菌副干酪乳酸杆菌的硒成分的分析
在采样矿化后，由连接到质量检测仪的ICP测定硒总量。硒的形成，在采样酶消化后，由连接到质量-质量检测仪的高效液相色谱仪完成。
·结果
硒总量，硒蛋氨酸和亚硒酸钠的浓度如下表所示：
表2
具有添加剂的MRS培养基中生成的副干酪乳酸杆菌3052-E000的硒成分分析
| 硒总量a | 硒蛋氨酸总量a | 硒蛋氨酸/硒总量 | 亚硒酸盐a | |
| 参照标准 | 0.18±002 | 0.108±0.006 | - | ＜0.02 |
| +亚硒酸盐(1mgSe/L) | 120±2 | 17±2 | 14％ | ＜0.5 |
| +THD177(60mg/L) | 1019±19 | 671±117 | 66％ | ＜0.5 |
a：μg(硒当量)/g
表2所示结果表明：培养基中加入2-羟基-4-甲基硒丁酸使得富集因子5700左右的副干酪乳酸杆菌硒总量成为可能，硒蛋氨酸组成所述硒总量的66％。加入到培养基中的亚硒酸钠的硒总量的富集因子非常低，只有700，硒蛋氨酸只占硒总量的14％。
因此，2-羟基-4-甲基硒丁酸与亚硒酸钠相比，确实是更好的硒源，用于原核微生物的硒蛋氨酸的富集，例如，副干酪乳酸杆菌。
实例3：在包含2-羟基-4-甲基硒丁酸的MRS培养基中，培养47小时后，产
生细菌植物乳酸杆菌3120-E000
在该实例中，培养液条件与实例2的相同。这些工作的相应结果如下表所示：
表3
具有添加剂的MRS培养基中生成的植物乳酸杆菌3120-E000的硒成分分析
a：μg(硒当量)/g
表3所示结果表明：培养基中加入10mg/L或60mg/L的2-羟基-4-甲基硒丁酸，培育47小时后，硒总量的富集因子分别在2000或7000左右。这些结果显示硒蛋氨酸占硒总量的比例大于88％。
实例4：在包含2-羟基-4-甲基硒丁酸的基本培养基(M63+葡萄糖+蛋氨酸)
中，培养48小时后产生野生菌大肠杆菌3121-E000
初始的大肠杆菌野生菌型菌株3121-E000如下所述：大肠杆菌K12(菌株58)，CGSC参考编号5587
用于1L培养基的组合物和制剂：
KH2PO4 13.6g
KOH 4.2g
(NH4)2SO4 2.0g
FeSO4，7H2O 1.08mg
硫胺素 1mg
MgSO4，7H2O 246mg
葡萄糖 4.0g
蛋氨酸 50.0mg
pH 7.0
反渗透水，QS 1L
这些工作相应的结果如下表所示：
表4
具有添加剂的基本培养基(M63+葡萄糖+蛋氨酸)中生成的野生菌大肠杆菌3121-E000的硒成分分析
a：μg(硒当量)/g
表4所示结果表明：培养基中加入60mg/L的2-羟基-4-甲基硒丁酸，培育48小时后，硒总量的富集因子在38000左右。这些结果显示硒蛋氨酸占硒总量的比例大于98％。
Claims (13)
1.一种富集内含有机硒的非光合微生物的方法，其特征在于，所述非光合微生物培养在包含硒代羟酸型化合物的培养基中。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，硒代羟酸型化合物为此后限定的通式(I)，或所述化合物的盐、立体异构体、或所有比例的立体异构体的混合物如消旋混合物，或所述化合物的酯或酰胺衍生物；
其中，
n＝0，1或2；
R1＝OH，OCOR3，OPO3H2，OPO3R4R5或OR6；
R2＝OH，R3，NHR7，S-半胱氨酸或S-谷胱甘肽；
可以理解，当n＝1和R2＝OH时，R1不为OH；
R3＝烷氧基，神经酰胺1，神经酰胺2，神经酰胺3，神经酰胺4，神经酰胺5，神经酰胺6a和6b，S-半胱氨酸，S-谷胱甘肽，或选自下列组中的一组：
OR4＝烷氧基(C1-C26)，神经酰胺1，神经酰胺2，神经酰胺3，神经酰胺4，
神经酰胺5，神经酰胺6a和6b，或选自下列组中的一组：
OR5＝烷氧基(C1-C26)，神经酰胺1，神经酰胺2，神经酰胺3，神经酰胺4，
神经酰胺5，神经酰胺6a和6b，或选自下列组中的一组：
OR6＝丙酮酸，乳酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，硬脂酸，棕榈油酸，油酸，亚油酸，天然脂肪酸的残基或13-顺式维A酸酯；
NHR7＝NH2，NH-烷基(C1-C26)，天然氨基酸的残基或天然胺的残基。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述硒代羟酸型化合物符合下列通式(Ia)：
或其盐、其立体异构体或所有比例的立体异构体的混合物如消旋混合物，或其酯或酰胺衍生物；其中，n如前所定义，优选地，上述定义式中的n代表0。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，所述硒代羟酸型化合物选自：
-L-2-羟基-4-甲基硒丁酸，
-D-2-羟基-4-甲基硒丁酸，
-D，L-2-羟基-4-甲基硒丁酸，
或上述化合物的盐。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，所述硒代羟酸型化合物是钙、锌或镁盐的形式。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，所述非光合微生物选自非光合酵母，如酵母属酵母，或非光合细菌，如乳酸菌，尤其是乳酸杆菌属。
7.一种富含有机硒的非光合益生菌，其特征在于，其硒蛋氨酸含量在所述非光合益生菌中的干重大于50μgSe/g，优选地大于100μgSe/g，更优选地大于500μgSe/g。
8.根据权利要求7所述的非光合益生菌，其特征在于，其是乳酸菌，尤其是乳酸杆菌属。
9.根据权利要求7或8所述的非光合益生菌，其特征在于，在干重状态下，其所包含的无机硒小于0.5％，优选地小于0.2％，更优选地小于0.1％。
10.根据权利要求7至9中任一项所述的非光合益生菌的应用与益生菌的相同，尤其是在化妆品、药品或营养品领域。
11.一种益生菌组合物，包括根据权利要求7至9中任一项所述的活的或死的非光合益生菌。
12.根据权利要求11所述的益生菌组合物可以作为药品、化妆品或营养品的成分。
13.一种非光合微生物的培养基，其特征在于，它包括权利要求1至5中任一项所述的硒代羟酸型化合物。
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