CN102133232A - 眼镜蛇毒物理改性方法和在制备镇痛或免疫抑制药物中的应用 - Google Patents

眼镜蛇毒物理改性方法和在制备镇痛或免疫抑制药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种改性眼镜蛇毒及其改性方法和在制备镇痛和免疫抑制药物方面的应用，所述眼睛蛇毒来自中华眼镜蛇毒或泰国眼镜蛇毒，所述改性眼镜蛇毒是将眼镜蛇毒60-100℃加热5-120分钟后冷却后得到，且所述改性眼镜蛇毒用SDS-PAGE检测时出现特征性的小分子量蛋白的增加，药效增强，毒性下降。该改性眼镜蛇毒镇痛、抗炎抑制免疫作用明显，具有用量小、安全、可口服、可注射、可透过口鼻粘膜和皮肤给药等优点，具有较大的临床实用价值。

Description

眼镜蛇毒物理改性方法和在制备镇痛或免疫抑制药物中的应用
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种改性眼镜蛇毒及眼镜蛇毒的物理改性方法和在制备口服、外用和注射剂药物中的用途。
背景技术
蛇毒是由蛇的毒腺分泌的多种组分构成的复杂混合物。蛇毒的干物质中90％以上是蛋白质，是其毒性和其生物学活性的主要成分。祖国传统医学认为眼镜蛇及其毒性成分可通经络，祛风湿，并具有强身健体之功效，早在二十世纪初，人们就开始应用蛇毒来缓解恶性肿瘤疼痛、神经痛和关节痛，随后出现一系列关于蛇毒有类似吗啡样镇痛作用的报道。随着研究的不断深入，现在，蛇毒及其制品已应用于临床，除了镇痛作用外，在抗炎、抗风湿、抗肿瘤以及在神经系统疾病治疗方面都有很好的疗效。中华眼镜蛇毒(Najanaja atra)和泰国眼镜蛇毒(Naja Kaouthia)两种眼镜蛇毒所含成分接近，药理作用和毒性十分相似，两者可以开发成同类型的药物和具有相同的临床用途。
发明内容
本发明目的在于提供一种改性眼镜蛇毒，提供了一种新型的镇痛药物。
为了解决现有技术中的这些问题，本发明提供的技术方案是：
一种改性眼镜蛇毒，其特征在于所述眼镜蛇毒来自中华眼镜蛇毒或泰国眼镜蛇毒，所述改性眼镜蛇毒是将眼镜蛇毒60-100℃加热5-120分钟后冷却后得到，且所述改性眼镜蛇毒用SDS-PAGE检测时出现特征性的小分子量蛋白的增加。经试验证实该改性眼镜蛇毒药效增强而毒性下降。
本发明的另一目的在于提供一种含有改性眼镜蛇毒的组合物，其特征在于所述组合物以其组分重量百分比计含有：
改性眼镜蛇毒  0.01～10重量分数；
药学上可接受的载体  90～99.99重量分数。
优选的，所述组合物的剂型选自口服剂型或外用剂型或注射剂。
优选的，所述口服剂型选自口服液、胶囊剂和口服药膜；所述外用剂型选自涂剂、巴布剂、喷雾剂，所述注射剂型选自粉针剂和水针剂。
本发明的又一目的在于提供一种改性眼镜蛇毒的改性方法，其特征在于所述改性方法为物理改性方法，包括将眼镜蛇毒在60-100℃加热5-120分钟后进行冷却的步骤。
优选的，所述改性方法中眼镜蛇毒溶于0.5M PBS缓冲液，调整溶液的PH值在7.8左右进行。
本发明的又一目的在于提供一种改性眼镜蛇毒在制备镇痛和免疫抑制药物方面的应用。
本发明涉及了一种眼镜蛇毒的物理改性方法和在制备口服、注射和外用药物中的用途。本发明的眼镜蛇毒液经过热处理及其它辅助条件改变部分组分含量，达到增效减毒目的；所述改性蛇毒药物包括口服液、胶囊、药膜、涂剂、巴布剂、喷雾剂和注射剂等各种剂型。
本发明眼镜蛇毒来自于中华眼镜蛇毒(Naja naja atra)和泰国眼镜蛇毒(Naja Kaouthia)，通过以下方法可以得到眼镜蛇毒：从人工饲养的中华或泰国眼镜蛇采集毒液，或从市场购买眼镜蛇毒冻干粉。眼镜蛇毒包括中华眼镜蛇和泰国眼镜蛇所产蛇毒。
本发明的所述药物还包括各种单方和复方制剂。尽管中华眼镜蛇蛇毒在临床上已用于治疗风湿和缓解恶性肿瘤疼痛、神经痛和关节痛等，但目前还没有文献报道中华眼镜蛇总毒(Naja naja atra)和泰国眼镜蛇总毒(NajaKaouthia)在经过热处理后可以减毒增效。也没有报道这种改性的蛇毒可以通过口服、鼻(口)粘膜给药、皮肤给药和注射给药途径进行临床用药而发挥疗效。
眼镜蛇毒的物理改性方法：将眼镜蛇毒溶液于0.5M PBS(pH7.8)中，60-100℃加热120分钟左右(范围5-120分钟)，将加热的眼镜蛇毒液快速置于冰中冷却(或逐步冷却)。经过这种热处理后的蛇毒用SDS-PAGE检测时出现特征性的小分子量蛋白的增加。
本发明研究发现经过物理改性后中华眼镜蛇毒的镇痛作用明显增强，并可以延迟迟发型超敏反应。蛇毒改性的另一个作用是毒性有所下降。这一发现，将对蛇毒的镇痛作用，免疫调节作用的研究和药物开发产生重大的影响，并有临床实用价值，为中华眼镜蛇毒开辟临床新的用途。
相对于现有技术中的方案，本发明的优点是：
本发明中眼镜蛇毒(包括中华泰国眼镜蛇毒和泰国眼镜蛇毒)经过物理改性后，不仅镇痛作用更有效而持久，还具有较好的抗炎和免疫调节作用。本发明眼镜蛇毒(包括中华泰国眼镜蛇毒和泰国眼镜蛇毒)经过物理改性后用量少，有效范围大，从10-1000μg/kg都有很好的镇痛和免疫调节作用作用，安全范围扩大。本发明眼镜蛇毒(包括中华泰国眼镜蛇毒和泰国眼镜蛇毒)经过物理改性后多种给药途径包括皮肤给药、口服、口(鼻)粘和注射等途径给药均有效。
综上所述，本发明公开了一种眼镜蛇毒(Naja naja atra)物理改性的方法，经过物理改性的眼镜蛇毒，在镇痛，抗炎抑制免疫方面的药效增强，作用更持久。眼镜蛇毒取自人工繁殖饲养的中华或泰国眼镜蛇的毒液。本发明的研究发现经物理改性后的眼镜蛇毒(10-1000μg/kg)范围内镇痛、抗炎抑制免疫作用明显，具有用量小、安全、可口服、可注射、可透过口鼻粘膜和皮肤给药等优点，具有较大的临床实用价值。
附图说明
下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述：
图1为本发明实施例眼镜蛇毒加热处理后蛋白组分的变化；
图2为本发明实施例眼镜蛇毒30μg/kg经物理改性与改性前痛阈值比较图；
图3为本发明实施例眼镜蛇毒100μg/kg经物理改性与改性前痛阈值比较图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明而不限于限制本发明的范围。实施例中采用的实施条件可以根据具体厂家的条件做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
实施例1中华眼镜蛇毒的改性处理
中华眼镜蛇毒采集：玻璃烧杯清洁后用薄膜封口，辐照消毒。将中华眼镜蛇牙齿刺破薄膜加力顶在烧杯壁上，轻轻挤压毒腺部位，毒液将沿玻壁流入杯中。中华眼镜蛇毒冻干粉也可从江西鹰潭市彩虹蛇场购得。
用0.5MPBS(pH7.8)配制合适浓度的中华眼镜蛇毒液，加入到500ml玻璃烧瓶中，加盖密封。置烧瓶于100℃水浴锅中，煮沸5分钟后，停止加热，在水浴锅中加入冰块逐步使温度冷却至20℃，降温速度控制在每分钟5℃。加热处理的蛇毒用SDS-PAGE检测改性结果。应该检测到10kD以下分子量组分的蛋白含量增加。
实施例2泰国眼镜蛇毒的改性处理
泰国眼镜蛇毒采集：玻璃烧杯清洁后用薄膜封口，辐照消毒。将泰国眼镜蛇牙齿刺破薄膜加力顶在烧杯壁上，轻轻挤压毒腺部位，毒液将沿玻壁流入杯中。泰国眼镜蛇毒冻干粉也可从江西鹰潭市彩虹蛇场购得。
用0.5MPBS(pH7.8)配制合适浓度的泰国眼镜蛇毒液，加入到500ml玻璃烧瓶中，加盖密封。置烧瓶于100℃水浴锅中，煮沸5分钟后，停止加热，在水浴锅中加入冰块逐步使温度冷却至20℃，降温速度控制在每分钟5℃。加热处理的蛇毒用SDS-PAGE检测改性结果。应该检测到10kD以下分子量组分的蛋白含量增加。
实施例3改性眼镜蛇毒的药理作用和机理考察
以下以改性中华眼镜蛇毒(Naja naja atra)为例进行改性眼镜蛇毒的药理作用和机理考察。
眼镜蛇毒加热处理后，配制成1mg/ml浓度，混入Western blot加样缓冲液。蛇毒蛋白组分用15％SDS-PAGE胶分离，考马氏亮蓝染色，摄片。如图1所示为眼镜蛇毒加热处理后蛋白组分的变化，结果显示加热处理对分子量20kD以上的蛋白组分没有影响，但是分子量为18kD左右的蛋白组分减少(实心箭头所示)；分子量10kD以下的蛋白组分增加(空心箭头所示)。眼镜蛇短链神经毒素的分子量为7kD左右。神经毒素是眼镜蛇毒中主要的镇痛和毒性成分，也是免疫调节的主要成分。
如图2所示为本发明实施例眼镜蛇毒30μg/kg经物理改性与改性前痛阈值比较。与给药前痛阈值相比＊P＜0.05，＊＊P＜0.01，＊＊＊P＜0.001。即眼镜蛇毒(30μg/kg)物理改性组给药后痛阈值与给药前痛阈值相比较。在给药后3h产生明显的镇痛作用，且镇痛作用持续到给药后8h。眼镜蛇毒(30μg/kg)未处理组给药后痛阈值与给药前痛阈值相比，在给药后3h起效，镇痛作用强度和持续时间都比经加热处理后形成的改性眼镜蛇毒差。可见，经过物理改性的眼镜蛇毒的镇痛作用较未处理的药效增强、持续时间延长。空白组的痛阈值可以排除随时间延长对痛阈值的影响所产生的误差。
如图3所示为眼镜蛇毒100μg/kg经物理改性与改性前痛阈值比较图。结果与给药前痛阈值相比＊P＜0.05，＊＊P＜0.01，＊＊＊P＜0.001，即眼镜蛇毒(100μg/kg)物理改性组给药后痛阈值与给药前痛阈值相比，在给药后3h产生明显的镇痛作用，且镇痛作用持续到给药后11h。眼镜蛇毒(100μg/kg)未处理组给药后痛阈值与给药前痛阈值相比，在给药后4h起效，镇痛作用强度和持续时间都比加热处理的差。可见，经过物理改性的眼镜蛇毒的镇痛作用较未处理的药效持续时间增长，且镇痛作用明显增强。空白组的痛阈值可以排除随时间延长对痛阈值的影响所产生的误差。
迟发型超敏反应是采用2，4-二硝基氯苯(DNCB)皮肤致敏，与致敏后第7天以DNCB再次攻击小鼠右耳诱发过敏反应，24h后，脱颈椎处死，分别剪下双耳，用打孔器在两耳相同部位打下圆耳片，称重，以左、右耳片重量差值作为肿胀度。
结果提示，与生理盐水对照组相比，眼镜蛇毒(300μg/kg)经物理改性后对小鼠迟发型超敏反应具有一定的延迟作用。迟发型超敏反应的发生是一个炎症因子的释放过程，可见，经物理改性的眼镜蛇毒具有一定的抗炎抗免疫作用。结果见表1。
表1中华眼镜蛇毒灌胃给药后对小鼠迟发型超敏反应的影响
Figure BDA0000050889620000051
+，加热处理；＊P＜0.05，与生理盐水对照组相比
对实验组小鼠的胸腺，脾脏称重，以每10g小鼠的脾重(mg)和胸腺重(mg)作为脾指数和胸腺指数。结果表明，眼镜蛇毒经物理改性组，与未处理组对小鼠的脏脾系数没有显著的影响。结果见表2。
另外，本发明采用注射给药和外用的方法，考察改性眼镜蛇毒的抗炎和镇痛作用，结果也表明改性后的蛇毒药效显著增强。经同样的处理，泰国眼镜蛇毒也出现增效减毒的效果。
表2中华眼镜蛇毒灌胃给药后对小鼠脏脾系数的影响
Figure BDA0000050889620000061
+，加热处理。
从上面的实验结果证实：本发明得到的改性后的中华眼镜蛇毒(Najanaja atra)改性处理后出现蛋白组分含量发生变化。本发明得到的改性后的中华眼镜蛇毒(Naja naja atra，10-1000μg/kg)经物理改性后，口服给药对小鼠的镇痛作用明显增强，且与未处理组相比药效更持久。本发明得到的改性后的中华眼镜蛇毒(Naja naja atra，30-1000μg/kg)经物理改性后，灌胃给药对小鼠的迟发型超敏反应有延迟作用，而同剂量未经改性处理的蛇毒作用不明显。
实施例4改性眼镜蛇毒的药物毒性考察
昆明种小鼠灌胃给予眼镜蛇毒，分6个剂量组，测定给药后死亡情况，按Bliss法计算半数致死量(LD50)。结果显示：未处理的中华眼镜蛇毒口服的LD50剂量为102mg/kg；加热处理过的中华眼镜蛇毒口服的LD50剂量为122mg/kg。该结果提示物理改性后的眼镜蛇毒毒性有所下降。所以，本发明改性处理后的中华眼镜蛇毒(Naja naja atra)急性毒性下降。
实施例5改性眼镜蛇毒组合物药物剂型及制备
(1)外用涂剂：
改性眼镜蛇毒10-100mg/100ml，50％丙二醇，10％乙醇，1％增稠剂，0.26％苯扎氯铵按照常规的涂剂制备方法制备而成。
(2)注射剂：改性眼镜蛇毒30-300μg，灭菌生理盐水1ml按照常规的注射剂配制方法制备而成。
(3)口腔喷剂：改性眼镜蛇毒10-100mg/100ml，0.1％磷酸二氢钠，5％木糖醇，1.5％矫味剂按照常规的喷剂配制方法制备而成。
(4)口服药膜：改性眼镜蛇毒30-500μg/片，50％明胶，5％木糖醇，1.5％矫味剂按照常规的药膜配制方法制备而成。
上述实例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人是能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种改性眼镜蛇毒，其特征在于所述改性眼镜蛇毒来源于中华眼镜蛇毒或泰国眼镜蛇毒，所述改性眼镜蛇毒是将眼镜蛇毒60-100℃加热5-120分钟后冷却后得到，且所述改性眼镜蛇毒用SDS-PAGE检测时出现特征性的小分子量蛋白的增加。
2.一种含有改性眼镜蛇毒的组合物，其特征在于所述组合物以其组分重量百分比计含有：
改性眼镜蛇毒  0.01～10重量分数；
药学上可接受的载体  90～99.99重量分数。
3.根据权利要求2所述的含有改性眼镜蛇毒的组合物，其特征在于所述组合物的剂型选自口服剂型或外用剂型或注射剂。
4.根据权利要求2所述的含有改性眼镜蛇毒的组合物，其特征在于所述口服剂型选自口服液、胶囊剂和口服药膜；所述外用剂型选自涂剂、巴布剂、喷雾剂，所述注射剂型选自供肌肉或皮下注射给药使用的粉针剂和水针剂。
5.一种改性眼镜蛇毒的改性方法，其特征在于所述改性方法为物理改性方法，包括将眼镜蛇毒在60-100℃加热5-120分钟后进行冷却的步骤。
6.根据权利要求5的改性方法，其特征在于所述改性方法中眼镜蛇毒溶于0.5 M PBS缓冲液，调整溶液的PH值在7.8左右进行。
7.一种权利要求1所述的改性眼镜蛇毒在制备镇痛药物或免疫抑制药物方面的应用。
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