CN103655918A - 枸杞中玉米黄素双棕榈酸酯提取物的制备方法及其药物组合物与用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及枸杞中玉米黄素双棕榈酸酯提取物的制备方法及其在医药保健品中的用途。玉米黄素可以延缓衰老、预防癌症和治疗老年黄斑变性(age-related macular degeneration，ARMD或AMD)，是预防和治疗由自由基引起的疾病的理想药物。而枸杞中富含玉米黄素双棕榈酸酯，本发明利用溶剂提取的方法从枸杞中得到玉米黄素双棕榈酸酯提取物，其含量在1％-100％；并以其所制备的口服制剂用于预防白内障的产生、延缓和治疗老年黄斑变性。

Description

枸杞中玉米黄素双棕榈酸酯提取物的制备方法及其药物组合物与用途

技术领域

本发明涉及枸杞中玉米黄素双棕榈酸酯提取物的制备方法；涉及发明了枸杞玉米黄素双棕榈酸酯提取物中玉米黄素双棕榈酸酯的含量；涉及发明了含有枸杞玉米黄素双棕榈酸酯提取物的固体药物及其药物组合物；本发明还涉及枸杞中玉米黄素双棕榈酸酯提取物作为药物有效成分，在防、治白内障、老年黄斑变性等领域中的应用。 

背景技术

根据2006年第二次全国残疾人抽样调查数据统计，全国视力残疾人群达到2003万人，白内障是我国视力残疾的首位原因，占46.93％，而且每年新增60万人；老年黄斑变性现在逐渐成为我国50岁以上人群的主要致盲原因。因此研究和开发出先进科学的眼病防治方法和手段，预防白内障的产生、延缓和治疗老年黄斑变性，具有重要的意义。 

递法明是目前用于视觉障碍治疗的天然药物，主要成分为欧洲越桔花色苷和β胡萝卜素，临床应用于增加静脉张力及起到保护血管的作用。国内的研究实验数据证明：此药能促进胶原合成，降低血管通透性并有利于保护视力。国外的临床实验数据证明服用递法明可以改善老年性黄斑变性患者的视力。此外还能促进视紫红质合成，纠正因眼生理过程功能缺陷引起的视觉障碍。 

枸杞为宁夏枸杞Lycium barbarum L.的干燥成熟果实，属茄科(Solanaceae)枸杞属(Lycium L.)植物，为多年生灌木，分布于华北、西北，其他地区也有栽培，以宁夏所产枸杞果大、质佳，为地道药材。其味甘、性平、具有补肝益肾之功效。《本草纲目》中说“久服坚筋骨，轻身不老，耐寒暑。”中医常用它来治疗肝肾阴亏、腰膝酸软、头晕、健忘、目眩、目昏多泪、消渴、遗精等病症。现代药理学研究证实枸杞子可调节机体免疫功能、能有效抑制肿瘤生长和细胞突变、具有延缓衰老、抗脂肪肝、调节血脂和血糖、促进造血功能等方面的作用。枸杞具有明目的作用，因此本发明对其所含的玉米黄素双棕榈酸酯进行了提取。 

玉米黄素(zeaxanthin，3，3-二羟基-β-胡萝卜素)是自然界广泛存在的类胡萝卜素，和叶黄素互为同分异构体，是人类血液和组织中的主要类胡萝卜素之一。玉米黄素分子中拥有11个共轭双键且尾端基团上带有羟基，这种结构使得它们具有较强的抗氧化能力。其中不同类胡萝卜素清除自由基的效果，发现虾青素是最有效的清除剂，其次就是玉米黄素、角黄素 和叶黄素J。除此之外，玉米黄素还可以延缓衰老、预防癌症和治疗老年黄斑变性(age-related macular degeneration，ARMD或AMD)，被认为是预防和治疗由自由基引起的疾病的理想药物。 

白内障是由于晶状体透明度下降、混浊而导致视力障碍的一种疾病。导致白内障的原因很多如老化、外伤、遗传、慢性眼病以及其他疾病如糖尿病产生的并发症等，其中自然老化过程是最主要、最普遍的致病原因。据统计资料显示，在我国60岁以上老年人的致残眼病中，白内障占60.11％。老年性白内障是老年人中普遍存在的疾病，全球60岁以上老年人因白内障而造成视力障碍的超过50％。紫外线、自由基和氧化剂都与老年性白内障的形成有关。目前，还没有可以使晶状体恢复透明度的药物，唯一的治疗方式就是通过手术切除内障，全球每年因白内障而接受手术的病人人数在100万以上。老年性白内障已成为老年人视力障碍的首要原因。有研究发现，抗氧化维生素、类胡萝卜素(黄体素和玉米黄素)和自由基清除剂具有抗白内障的作用。1988年，Jacqes等研究发现，通过摄入类胡萝卜素含量高的饮食可降低患白内障的危险性。在眼睛的晶状体中没有β-胡萝卜素，但存在黄体素和玉米黄素，它们能猝灭单线态氧，能间接地减少晶状体蛋白的氧胁强，从而防止白内障的形成。 

老年黄斑变性(age-related macular degeneration，ARMD)是西方发达国家主要的不可逆致盲的原因，是60岁以上老年人常见的眼部疾病，近年来在东方国家也出现增加趋势。黄斑是视网膜上锥细胞最密集的地方，负责产生敏锐的视觉，肩负着中心视力的重要责任。如果黄斑受损，则意味着将失去中心或细微的视觉功能。有关黄斑变性的病理生理学，近年来提出了一些理论。这些理论认为黄斑变性的产生与高能短波光如紫外线、可见蓝光的辐射有关。高能短波光的辐射和/或其他因素引起光受体外侧自由基的产生，这些自由基本身具有的毒性或引起有毒物质的产生及有害物质的积累。最终使光感受损失去功能。如果没有足够的抗氧化剂来捕获自由基的话，视网膜就会受到伤害，这种伤害将最终导致视觉损伤。 

在众多的抗氧化剂中，类胡萝卜素的影响最大，特别是黄体素和玉米黄素，因为它们是视网膜黄斑区存在的主要类胡萝卜素，其主要作用是通过捕获自由基、防止或降低氧化和自由基对视网膜带来的伤害。随着年龄的增长，黄斑区色素的浓度降低，若有黄斑变性的，黄斑区色素的浓度则更低些。营养及流行病学的研究也表明，当膳食中或血液中类胡萝卜素浓度特别是黄体素和玉米黄素的浓度较高时，白内障和老年黄斑变性的发病危险率则低。 

本发明基于研究发现枸杞中主要含有的是玉米黄素双棕榈酸酯，其稳定性较玉米黄素更佳。 

发明内容

本发明目的之一：是提供了枸杞中玉米黄素双棕榈酸酯提取物的制备方法，其特征在于使用混合溶剂提取，所使用溶剂优选为正己烷-丙酮，正己烷-乙酸乙酯，石油醚-丙酮，石油醚-乙酸乙酯。 

本发明目的之二：是提供了含有枸杞中玉米黄素双棕榈酸酯提取物的的固体药物及其药物组合物，其特征在于含有玉米黄素双棕榈酸酯，含量为1％-100％。 

本发明目的之三：是提供了使用枸杞玉米黄素双棕榈酸酯提取物作为药物活性成分的每日用药剂量在5-1000毫克/天/人的范围内。 

本发明目的之四：是提供了使用枸杞玉米黄素双棕榈酸酯提取物作为药物活性成分而制备开发出的各种供临床使用的溶液剂，混悬剂，片剂，胶囊剂，颗粒剂，丸剂，散剂，滴丸剂等药物。 

本发明目的之五：是提供了枸杞玉米黄素双棕榈酸酯提取物的固体药物及其药物组合物，能够猝灭单线态氧，具有预防和治疗白内障的功效。 

本发明目的之六：是提供了枸杞玉米黄素双棕榈酸酯提取物的固体药物及其药物组合物，特能够通过捕获自由基、防止或降低氧化和自由基对视网膜带来的伤害，从而降低老年黄斑变性的发病危险。 

技术特征 

1.枸杞中玉米黄素双棕榈酸酯提取物的制备方法特征： 

本发明涉及的如权利要求3所述枸杞中玉米黄素双棕榈酸酯提取物的制备方法，其特征在于将一定量的枸杞加入到正己烷-丙酮，正己烷-乙酸乙酯，石油醚-丙酮，石油醚-乙酸乙酯按不同配比制成的混合溶剂系统中，并经环境温度10℃～80℃、环境湿度10％～75％、常压或真空实验条件下中药常用提取方法获得玉米黄素双棕榈酸酯提取物。 

2.枸杞中玉米黄素双棕榈酸酯提取物给药剂量及药物制剂组合物特征： 

2.1本发明涉及的药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的枸杞中玉米黄素双棕榈酸酯 提取物，或含有枸杞中玉米黄素双棕榈酸酯提取物和药学上可接受的载体。 

2.2本发明涉及的药物组合物，以枸杞中玉米黄素双棕榈酸酯提取物作为药物活性成分，每日用药剂量在5-1000毫克/天/人的范围内。 

2.3本发明涉及的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是溶液剂，混悬剂，片剂，胶囊剂，颗粒剂，丸剂，散剂，滴丸剂。 

2.4本发明涉及枸杞中玉米黄素双棕榈酸酯提取物在制备预防和治疗白内障和老年黄斑变性药物中的应用。 

具体实施方式

为更好说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。 

实施例1 

枸杞玉米黄素双棕榈酸酯提取物的制备方法1： 

本发明玉米黄素双棕榈酸酯提取物的制备方法，其特征在于取宁夏枸杞干燥果实6000g，用5倍量(V/W)的石油醚-丙酮(1∶1)超声提取3次；过滤，将滤液合并，于40℃下水浴减压回收溶剂，得到石油醚-丙酮(1∶1)提取部位120克；取100克石油醚-丙酮(1∶1)提取部位，用1000ml石油醚和1000ml 90％甲醇声溶解，分层后分开；再用石油醚(1000mL含50mL乙酸乙酯)萃取90％甲醇部位一次；合并石油醚部位，用90％甲醇萃取一次；将石油醚部位用水洗涤两次(每次500ml)；将石油醚部位用无水硫酸钠干燥；减压于35℃回收溶剂，得石油醚部位80g，，该部为玉米黄素双棕榈酸酯提取物，其中玉米黄素双棕榈酸酯的含量为30％。 

枸杞玉米黄素双棕榈酸酯提取物的制备方法2： 

本发明玉米黄素双棕榈酸酯提取物的制备方法，其特征在于取宁夏枸杞干燥果实5000g，用5倍量(V/W)的石油醚-丙酮(1∶1)浸提3次，每次一周；过滤，将滤液合并，于40℃下水浴减压回收溶剂，得到石油醚-丙酮(1∶1)浸提部位90克；将80克石油醚-丙酮(1∶1)提取部位，用800ml石油醚和800ml 90％甲醇声溶解，分层后分开；再用石油醚(800mL含25mL乙酸乙酯)萃取90％甲醇部位一次；合并石油醚部位，用90％甲醇萃取一次；将石油醚部位用水洗涤两次(每次100ml)；将石油醚部位用无水硫酸钠干燥；减压于35℃回收溶剂，得石油醚部位50g，，该部为玉米黄素双棕榈酸酯提取物，其中玉米黄素双棕榈酸酯的含量为40％。 

枸杞玉米黄素双棕榈酸酯提取物的制备方法3： 

本发明玉米黄素双棕榈酸酯提取物的制备方法，其特征在于取宁夏枸杞干燥果实3000g，用5倍量(V/W)的石油醚-乙酸乙酯(1∶1)浸提3次，每次一周；过滤，将滤液合并，于40℃ 下水浴减压回收溶剂，得到石油醚-乙酸乙酯(1∶1)浸提部位50克；将40克石油醚-乙酸乙酯(1∶1)提取部位，用500ml石油醚和500ml 90％甲醇声溶解，分层后分开；再用石油醚(500mL含10mL乙酸乙酯)萃取90％甲醇部位一次；合并石油醚部位，用90％甲醇萃取一次；将石油醚部位用水洗涤两次(每次50ml)；将石油醚部位用无水硫酸钠干燥；减压于35℃回收溶剂，得石油醚部位20g，，该部为玉米黄素双棕榈酸酯提取物，其中玉米黄素双棕榈酸酯的含量为45％。 

实施例2 

组合药物制剂的制备方法1(片剂)： 

一种组合药物片剂的制备方法，其特征是使用含有1％-100％玉米黄素双棕榈酸酯提取物固体物质作为组合药物的原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在5～1000mg的片剂样品，表1给出片剂配方比例： 

表1玉米黄素双棕榈酸酯提取物组合药物片剂的的原料药和辅料配方 

将玉米黄素双棕榈酸酯提取物原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成软料，过筛制粒，湿粒烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片，即得。 

组合药物制剂的制备方法2(胶囊)： 

一种组合药物胶囊的制备方法，其特征是使用玉米黄素双棕榈酸酯提取物固体物质作为组合药物的原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物胶囊的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在5～1000mg的胶囊样品，表3给出胶囊配方比例： 

表3玉米黄素双棕榈酸酯提取物组合药物胶囊制剂的原料药和辅料配方 

将玉米黄素双棕榈酸酯提取物原料药制备成胶囊制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成湿粒烘干过筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，插入胶囊制得；或不使用制粒步骤，而直接将玉米黄素双棕榈酸酯原料药与几种赋形剂辅料混合均匀，过筛后，直接装入胶囊制得。 

实施例3 

玉米黄素双棕榈酸酯提取物组合药物的给药剂量1(片剂)： 

使用玉米黄素双棕榈酸酯提取物作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用玉米黄素双棕榈酸酯提取物作为药物的活性成分，每日给药剂量为600mg，可分别制备成每日3次/每次1片200mg普通片剂，每日2次/每次1片200mg普通片剂或每日1次/每次1片600mg的片剂类型。 

玉米黄素双棕榈酸酯提取物组合药物的给药剂量2(胶囊)： 

使用玉米黄素双棕榈酸酯提取物作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用玉米黄素双棕榈酸酯提取物作为药物的活性成分，每日给药剂量为100mg，可分别制备成每日2次/每次1粒50mg胶囊，每日1次/每次1粒100mg胶囊。 

需要说明的问题：本发明涉及的玉米黄素双棕榈酸酯提取物药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素影响，例如：用于预防和治疗的用途不同而造成每日用药剂量的不同；患病性质与患病严重程度不同而造成每日用药剂量的不同；患者性别、年龄、体表面积的不同，给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成每日用药剂量的不同。使用时应根据实际的预防与治疗不同情况需求制定不同的玉米黄素双棕榈酸酯提取物有效成分总剂量方案，并可分为多次或一次给药方式完成。 

Claims (10)

1.一种枸杞中玉米黄素双棕榈酸酯提取物的制备方法，其特征在于利用溶剂提取的方法从枸杞中得到玉米黄素双棕榈酸酯提取物，并用于预防白内障、延缓和治疗老年黄斑变性。

2.权利要求1中的枸杞玉米黄素双棕榈酸酯提取物，其特征在于玉米黄素双棕榈酸酯的含量在1％-100％。

3.权利要求1的枸杞玉米黄素双棕榈酸酯提取物为利用溶剂提取的方法进行制备，其特征在于在于使用混合溶剂提取，所用混合溶剂为直链烷烃与乙酸乙酯或丙酮组成。

4.权利要求3的所使用混合溶剂优选为正己烷-丙酮，正己烷-乙酸乙酯，石油醚-丙酮，石油醚-乙酸乙酯。

5.权利要求4所使用混合溶剂的比例为1∶9-9∶1。

6.权利要求5所使用混合溶剂的比例优选为1∶1。

7.权利要求1的枸杞玉米黄素双棕榈酸酯提取物的用量为5-1000毫克/天/人。

8.权利要求1的枸杞玉米黄素双棕榈酸酯提取物用于预防白内障。

9.权利要求1的枸杞玉米黄素双棕榈酸酯提取物用于延缓和治疗老年黄斑变性。

10.权利要求1的枸杞玉米黄素双棕榈酸酯提取物的口服制剂，为溶液剂，混悬剂，片剂，胶囊剂，颗粒剂，丸剂，散剂，滴丸剂；优选胶囊剂，片剂，颗粒剂；更优选胶囊剂。