CN102105057B - 含抗菌剂液体的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种含抗菌剂液体的制造方法，本发明的制造方法是，将溶解有酚类抗菌剂的pH值为9以上的碱性水溶液与pH值为6以下的酸混合。

Description

含抗菌剂液体的制造方法
技术领域
本发明涉及一种添加到家庭用品、化妆品、香料等中使用的含抗菌剂液体的制造方法。
背景技术
作为酚类抗菌剂的氯酚类抗菌剂、对羟基苯甲酸酯类或异丙基甲酚等作为优异的抗菌剂而广为人知。这些酚类抗菌剂大多是常温固体且难溶于水的物质，因此通常的使用形态几乎都是与含有表面活性剂的清洁剂配合使用，或者溶解在油性成分或有机溶剂中使用。
在专利文献1中公开了以下方法：通过使具有抗菌活性的脱氟吡酮酸(desfluoro pyridonecarboxylic acid)类化合物或其盐溶解于pH值10以上的水溶液中，在环糊精类、镁盐的存在下加入酸，配制成pH值为6～8的中性左右，来提高该化合物的溶解性，从而制造足够浓度的水溶液制剂以得到药理作用。
专利文献1：日本公开特许公报特开2003-226643号公报
发明内容
本发明的一种含抗菌剂液体的制造方法是，将溶解有酚类抗菌剂的pH值为9以上的碱性水溶液与pH值为6以下的酸混合。
本发明的另一个含抗菌剂液体的制造方法是，使用具备分别具有出液部的第一室和第二室的容器，向该容器的第一室中加入含有酚类抗菌剂的pH值为9以上的碱性水溶液，向第二室中加入pH值为6以下的酸，同时使碱性水溶液从该容器的第一室的出液部流出以及酸从第二室的出液部流出，并在该容器外混合，制造含有利用动态光散射法测得的平均粒径为50～5000nm的酚类抗菌剂微粒的含抗菌剂液体。
附图说明
图1是混合器的剖视图。
图2是容器的立体图。
图3是含抗菌剂液体的制造方法的说明图。
具体实施方式
以下，对实施方式进行详细说明。
本实施方式所涉及的含抗菌剂液体的制造方法是：将溶解有酚类抗菌剂的pH值为9以上的碱性水溶液与pH值为6以下的酸混合。
当向清洁剂中添加常温固体且难溶于水的酚类抗菌剂(例如，氯酚类抗菌剂、对羟基苯甲酸酯类、异丙基甲酚等)时，由于表面活性剂的存在，该酚类抗菌剂的抗菌、杀菌性常会降低。因此，为了充分发挥抗菌、杀菌性，不得不增加酚类抗菌剂在清洁剂中的配合量。另一方面，在家庭用品、化妆品、香料等中，从安全性方面出发，酚类抗菌剂的配合量常受限制。而且，使酚类抗菌剂溶解于油性成分或有机溶剂中时，可使用的适用范围也有限。
但是，根据本实施方式所涉及的含抗菌剂液体的制造方法，通过将溶解有酚类抗菌剂的pH值为9以上的碱性水溶液与pH值为6以下的酸混合，能够制造即使是在现有技术中表现不出抗菌活性的低浓度酚类抗菌剂也能发挥出优异抗菌活性的水性的含抗菌剂液体。
此处，作为酚类抗菌剂，可以列举出氯酚类抗菌剂、对羟基苯甲酸酯类和异丙基甲酚等。酚类抗菌剂可以由一种化合物组成，也可以由多种化合物组成。优选碱性水溶液中的酚类抗菌剂的浓度为10～5000mg/L、更优选为20～3000mg/L。
另外，优选酚类抗菌剂为常温固体且难溶于水的酚类抗菌剂。应予说明，在本发明中，常温固体是指，单体的融点在35℃以上。难溶于水是指，在20℃水中的溶解度在3000mg/L以下。
作为具体的酚类抗菌剂，在氯酚类抗菌剂中例如可列举出：三氯生(5-氯-2-[2，4-二氯苯氧基]苯酚)、氯麝香草酚、香芹酚、氯酚、双氯酚、六氯酚、对氯间二甲酚、氯甲酚等。其中特别优选三氯生。在对羟基苯甲酸酯类中，例如可列举出：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸异丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸异丁酯、对羟基苯甲酸苄酯等。其中特别优选对羟基苯甲酸丙酯。在其它酚类抗菌剂中，可列举出邻苯基苯酚、4-异丙基甲酚等。
碱性水溶液例如是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸三钠等碱剂的水溶液，并且是进一步溶解有上述酚类抗菌剂的溶液。碱性水溶液中所含的碱剂可以由一种碱剂组成，也可以由多种碱剂组成。
碱性水溶液的pH值在9以上，优选在10以上。另一方面，优选碱性水溶液的pH值在14以下、更优选在13以下。
从提高制成的含抗菌剂液体的保存稳定性的观点出发，在碱性水溶液中可以含有聚乙烯吡咯烷酮。相对于酚类抗菌剂的含量以质量比计，优选聚乙烯吡咯烷酮的含量为0.1～0.5。
在碱性水溶液中，还可以含有其它的对酚类抗菌剂的抗菌活性没有太大影响的表面活性剂或有机溶剂。作为表面活性剂，例如可列举出：十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯烷基醚硫酸钠、甲基月桂酰基牛磺酸盐等阴离子型表面活性剂。作为有机溶剂，例如可列举出：水混溶性乙醇、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甘油、丙二醇等。但是，优选实质上不含这些表面活性剂或有机溶剂。
混合在碱性水溶液中的酸可以是酸的水溶液等液体，也可以是水溶性固体。
酸可以是无机酸也可以是有机酸。具体而言，作为无机酸可列举出盐酸(稀盐酸)、硫酸(稀硫酸)、磷酸等，作为有机酸例如可列举出乙酸、柠檬酸等。酸可以由一种酸组成，也可以由多种酸组成。
酸的pH值为6以下，优选pH值为1～6、更优选为2～5。
与碱性水溶液相同，从提高要制造的含抗菌剂液体的保存稳定性的观点出发，酸中可含有聚乙烯吡咯烷酮。优选相对于酚类抗菌剂的含量以质量比计，聚乙烯吡咯烷酮的含量为0.1～0.5。
酸还可以是酸性缓冲液。作为该酸性缓冲液，例如可列举出：双-三(双(2-羟乙基)亚氨基三(羟甲基)甲烷)水溶液、HEPES(2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸)水溶液、磷酸二氢钠水溶液、柠檬酸-磷酸氢二钠水溶液等。
与碱性水溶液的情况相同，在酸中可以含有对酚类抗菌剂的抗菌活性没有太大影响的表面活性剂或有机溶剂。
碱性水溶液与酸的混合方法可以是间歇混合方式，也可以是连续混合方式。
作为间歇混合方式，可列举出：向混合槽中加入碱性水溶液和酸中的一种物质，然后一边缓慢添加另一种物质一边用螺旋浆叶、锚式浆叶、均质混合机等的搅拌叶片等进行混合的方法。此时，可以向碱性水溶液中添加酸，也可以向酸中添加碱性水溶液。
作为连续混合方式，可以列举出：使碱性水溶液和酸合流得到的混合液在混合器中流通进行混合的方法。作为在连续混合方式中使用的混合器，例如可列举出静止型混合器、管线混合器(Line mixer)、微混合器(Micro mixer)等。
另外，作为连续混合方式，还可列举出：使碱性水溶液和酸分别流入混合器中，在混合器内部一边使它们流通一边混合的方法。具体而言，例如，如图1所示，让碱性水溶液从T字管状的混合器10的直管部分11的一侧流入，让酸从另一侧流入，在中央碰撞并接触，再使它们以总流量1～100ml/min在分支管部分12(例如，细孔部分的流路直径0.1～0.5mm、流路长度0.3～3mm)中流通的方法。
并且，作为连续混合方式，如图2所示，可列举出：使用由内部隔壁23分隔成第一室和第二室21、22，并在第一室和第二室21、22上分别具有喷嘴(出液部)21a、22a的容器20的方法。具体而言，该方法为：向该容器20的第一室21中加入含有酚类抗菌剂的pH值为9以上的碱性水溶液，向第二室22中加入pH值为6以下的酸，如图3所示，通过对容器20进行压缩等方式同时使碱性水溶液A从第一室21的喷嘴21a流出、酸B从第二室22的喷嘴22a流出，使它们在容器20外碰撞并混合的方法。
此处，优选碱性水溶液和酸的混合比例以混合体积比计，为碱性水溶液/酸＝1/400～100/1。
已制成的含抗菌剂液体的抗菌剂浓度，可以小于酚类抗菌剂在该碱性水溶液与酸的混合水溶液中的溶解度，也可以在该溶解度以上。当抗菌剂浓度小于酚类抗菌剂的溶解度时，含抗菌剂液体成为酚类抗菌剂溶解在以水为主要成分的水性溶剂中形成的抗菌剂溶液；当抗菌剂浓度在酚类抗菌剂的溶解度以上时，含抗菌剂液体成为酚类抗菌剂的微粒会析出，酚类抗菌剂分散在以水为主要成分的水性分散介质中形成的抗菌剂分散液。在是后者的抗菌剂分散液的情况下，优选酚类抗菌剂微粒的平均粒径为50～5000nm。该酚类抗菌剂微粒的平均粒径采用动态光散射法来测定。
从有效抗菌活性的表现和使用时的处理的观点出发，优选制成的含抗菌剂液体的pH值为4～9，更优选为5～8。
从有效抗菌活性的表现与析出粒子的凝集抑制二者平衡的观点出发，优选制成的含抗菌剂液体根据各酚类抗菌剂的种类而具有适当的浓度。例如，当酚类抗菌剂为三氯生时，优选在含抗菌剂液体中的浓度为8～200mg/L、更优选为10～150mg/L。如果从现有技术的观点考虑，这样的酚类抗菌剂的浓度并不足以表现出抗菌活性，但是根据本实施方式所涉及的含抗菌剂液体的制造方法，通过将溶解有酚类抗菌剂的pH值为9以上的碱性水溶液与pH值为6以下的酸混合，能够制造即使是在现有技术中表现不出抗菌活性的低浓度酚类抗菌剂也能发挥出优异抗菌活性的水性的含抗菌剂液体。
在制成的含抗菌剂液体中，可以添加对其它酚类抗菌剂的抗菌活性没有太大影响的程度的防腐剂、增稠剂、各种高分子等。制成的含抗菌剂液体可以添加到家庭用品、化妆品、香料等中使用。
实施例
[试验评价1]
(含抗菌剂液体)
<实施例1>
使用与图1所示的混合器结构相同的T字状混合器(SUS316制，管内流路直径为0.15mm的微混合器)，在室温下(20℃)用注射泵送液，使三氯生浓度为200mg/L的碱性水溶液(溶剂：碱性水，NaOH浓度：0.02mol/L，pH值：12)从直管部分的一侧流入，并使作为酸的酸性缓冲液即HEPES水溶液(HEPES浓度：0.1mol/L，pH值5.1)从另一侧流入，以使混合体积比达到碱性水溶液/HEPES水溶液＝1/1且总流量达到6ml/min。然后，将从分支管部分回收得到的含抗菌剂液体作为实施例1。
实施例1的含抗菌剂液体中的三氯生浓度为100mg/L、pH值为7.0。
<实施例2>
除使用三氯生浓度为50mg/L的碱性水溶液之外，采用与实施例1相同的方法得到含抗菌剂液体，将该含抗菌剂液体作为实施例2。
实施例2的含抗菌剂液体中的三氯生浓度为25mg/L、pH值为7.0。
<实施例3>
除使用三氯生浓度为24mg/L的碱性水溶液之外，采用与实施例1相同的方法得到含抗菌剂液体，将该含抗菌剂液体作为实施例3。
实施例3的含抗菌剂液体中的三氯生浓度为12mg/L、pH值为7.0。
<实施例4>
除使用三氯生浓度为20mg/L的碱性水溶液之外，采用与实施例1相同的方法得到含抗菌剂液体，将该含抗菌剂液体作为实施例4。
实施例4的含抗菌剂液体中的三氯生浓度为10mg/L、pH值为7.0。
<实施例5>
使用三氯生浓度为800mg/L的碱性水溶液(溶剂：碱性水，NaOH浓度：0.06mol/L，pH值：13)，并使用酸性缓冲液即磷酸二氢钠水溶液(磷酸二氢钠浓度：0.1mol/L，pH值4.4)作为酸，除此之外采用与实施例1相同的方法得到含抗菌剂液体，用水把该含抗菌剂液体稀释成4倍体积得到的含抗菌剂液体，将该含抗菌剂液体作为实施例5。
实施例5的含抗菌剂液体中的三氯生浓度为100mg/L、pH值为7.0。
<实施例6>
使用试管，在室温下(20℃)向浓度为0.05mol/L的柠檬酸水溶液(pH值：2.1)中添加三氯生浓度为200mg/L的碱性水溶液(溶剂：碱性水，NaHCO3浓度：0.04mol/L，Na2CO3浓度0.06mol/L，pH值：10.3)，以使混合体积比达到碱性水溶液/柠檬酸水溶液＝1/1。然后，将在试管内得到的含抗菌剂液体作为实施例6。
实施例6的含抗菌剂液体中的三氯生浓度为100mg/L、pH值为5.9。
<实施例7>
使用试管，在室温下(20℃)向浓度为0.05mol/L的HEPES水溶液(pH值5.2)中添加三氯生浓度为10000mg/L的碱性水溶液(溶剂：碱性水，NaOH浓度：1mol/L，pH值：13.6)，以使混合体积比达到碱性水溶液/HEPES水溶液＝1/99。然后，将试管内得到的含抗菌剂液体作为实施例7。
实施例7的含抗菌剂液体中的三氯生浓度为100mg/L、pH值为7.7。
<实施例8>
使用试管，在室温下(20℃)向三氯生浓度为100mg/L的碱性水溶液(溶剂：碱性水，NaHCO3浓度：0.02mol/L，Na2CO3浓度0.03mol/L，pH值：10.3)中添加浓度为1mol/L的硫酸(pH值：0.5)，以使混合体积比达到碱性水溶液/硫酸＝49/1。然后，将试管内得到的含抗菌剂液体作为实施例8。
实施例8的含抗菌剂液体中的三氯生浓度为100mg/L、pH值为6.7。
<实施例9>
使用试管，在室温下(20℃)向浓度为0.05mol/L的柠檬酸水溶液(pH值：2.1)中添加三氯生浓度为200mg/L的碱性水溶液(溶剂：碱性水，磷酸三钠浓度：0.1mol/L，pH值：12.6)，以使混合体积比达到碱性水溶液/柠檬酸水溶液＝1/1。然后，将试管内得到的含抗菌剂液体作为实施例9。
实施例9的含抗菌剂液体中的三氯生浓度为100mg/L、pH值为7.0。
<实施例10>
使用与图2所示的混合器结构相同的容器，向其第一室中加入三氯生浓度为800mg/L的碱性水溶液(溶剂：碱性水，NaOH浓度：0.02mol/L，pH值：12)，并向第二室中加入浓度为0.1mol/L的HEPES水溶液(pH值：5.1)，分别同时使碱性水溶液从容器的第一室的喷嘴流到容器外、使HEPES水溶液从第二室的喷嘴流到容器外，让它们碰撞并混合，以使混合体积比达到碱性水溶液/HEPES水溶液＝1/1，将所得的含抗菌剂液体作为实施例10。
实施例10的含抗菌剂液体中的三氯生浓度为400mg/L、pH值为7.0。
<比较例1>
使用试管，在室温下(20℃)向三氯生浓度为40g/L的乙醇溶液中添加HEPES浓度为0.05mol/L、NaOH浓度为0.01mol/L的水性溶液，以使混合体积比达到乙醇溶液/水性溶液＝1/399。然后将试管内得到的含抗菌剂液体作为比较例1。
比较例1的含抗菌剂液体中的三氯生浓度为100mg/L、pH值为7.0。
<比较例2>
除使用三氯生浓度为40g/L的丙二醇溶液代替三氯生的乙醇溶液之外，采用与比较例1相同的方法制得含抗菌剂液体，将该含抗菌剂液体作为比较例2。
比较例2的含抗菌剂液体中的三氯生浓度为100mg/L、pH值为7.0。
(试验评价方法)
<抗菌活性试验>
用白金挖耳勺挖取一勺30℃下在大豆酪蛋白消化物琼脂(SoybeanCasein Digest Agar(SCDA))平板(和光纯药工业社制)上培养了一夜的大肠杆菌(Escherichia coli NBRC3972)，使其悬浮在灭菌生理食盐水中，制成接种菌液。
向实施例1～10和比较例1～2的含抗菌剂液体各1ml中，添加上述接种菌液10μL，使二者接触10分钟。然后，接触后根据平板法测量活菌数，如果菌数减少量的对数值(对数减少量)在2以上则评价为有抗菌活性：○，如果小于2则评价为无抗菌活性：×。
<粒子的有无、粒径测定>
对于实施例1～10和比较例1～2的各含抗菌剂液体，采用ζ电位-粒径测定系统(大冢电子社制型号：ELSZ-2)，通过动态光散射法测定出粒子析出的有无及平均粒径。
(试验评价结果)
表1～3表示试验结果。
[表1]
[表2]
Figure BPA00001306887000101
[表3]
Figure BPA00001306887000111
根据表1～3可知，在比较例1～2中没有表现出抗菌活性，而在实施例1～10中，即使与比较例1和2相比，三氯生的浓度大幅降低也能表现出显著的抗菌活性。其原因尚未明确，但据推测可能与以下原因有关：在改变pH值所得到的实施例1～10的含有三氯生抗菌剂的液体中，三氯生的存在状态与比较例1～2相比具有特异性。
三氯生浓度为100mg/L的实施例1和实施例5～9、三氯生浓度为25mg/L的实施例2、以及三氯生浓度为400mg/L的实施例10是抗菌剂分散液，与此相对，三氯生浓度为12mg/L的实施例3和三氯生浓度为10mg/L的实施例4是抗菌剂溶液。实施例1的平均粒径为200nm、实施例2的平均粒径为150nm、实施例5的平均粒径为1100nm、实施例6的平均粒径为400nm、实施例7的平均粒径为320nm、实施例8的平均粒径为350nm、实施例9的平均粒径为400nm、实施例10的平均粒径为500nm。此外，以乙醇为溶剂的比较例1是抗菌剂分散液，与此相对，以丙二醇为溶剂的比较例2是抗菌剂溶液。比较例1的平均粒径为200nm。
[试验评价2]
(含抗菌剂液体)
<实施例11>
向100mL量瓶中加入浓度为1mol/L的氢氧化钠(NaOH)水溶液(Kishida Chemical Co.，Ltd.制)6mL、三氯生(Ciba Specialty ChemicalsInc.制)80mg、以及聚乙烯吡咯烷酮(ISP：PVP-K30，重均分子量：60000)28mg，再向其中加入水至100mL，配制成溶解有该三氯生和聚乙烯吡咯烷酮的碱性水溶液。碱性水溶液的pH值为13。该碱性水溶液中的氢氧化钠、三氯生和聚乙烯吡咯烷酮的浓度分别为60mmol/L、800mg/L和100mg/L，聚乙烯吡咯烷酮/三氯生的质量比为0.35。将磷酸二氢钠(和光纯药工业社制)溶解在水中使浓度达到100mmol/L，配制成酸性水溶液。酸性水溶液的pH值为4.4。将碱性水溶液和酸性水溶液的温度分别调到20℃。
使用与图1所示的混合器结构相同的T字状混合器(分支管部分是孔径为0.15mm、孔长度为1.0mm的圆筒孔的微混合器)，在室温下(20℃)用注射泵送液，使碱性水溶液从直管部分的一侧流入，酸性水溶液从另一侧流入，以使混合体积比达到碱性水溶液/酸性水溶液＝1/1且总流量达到6ml/min。然后，将从分支管部分回收得到的含抗菌剂液体作为实施例11。该实施例11的含抗菌剂液体中的三氯生浓度为400mg/L。
(试验评价方法)
对于实施例11，采用ζ电位-粒径测定系统(大冢电子社制型号：ELSZ-2)，通过动态光散射法测定平均粒径，并进行外观评价(刚配制好以及配置以后在室温下保存1日后)。
(试验评价结果)
表4表示试验结果。
[表4]
Figure BPA00001306887000141
根据表4，实施例11的平均粒径为51nm。此外，实施例11的外观评价在刚配制好后为透明，保存1日后也无变化，未出现状态改变。
[试验评价3]
(制造例含抗菌剂液体(三氯生分散液)的制备)
(1)A液～C液的配制
A液：三氯生浓度为400mg/L的碱性水溶液
称取三氯生(Ciba Specialty Chemicals Inc.制)40mg放入100mL量瓶中，向其中加入浓度为0.1mol/L的氢氧化钠水溶液(KishidaChemical Co.，Ltd.制)20mL并使三氯生溶解，然后再加入离子交换水至100mL，配制成三氯生浓度为400mg/L的碱性水溶液，将该碱性水溶液作为A液。A液的pH值为12。
B液：HEPES水溶液
称取HEPES(和光纯药工业社制)2.383g放入100ml量瓶中，向其中加入离子交换水至100mL并使HEPES溶解，配制成HEPES水溶液，将该HEPES水溶液作为B液。B液的pH值为5.1。
C液：HEPES浓度为0.05mol/L的HEPES缓冲液
称取HEPES 2.383g放入100mL量瓶中，向其中加入离子交换水至100mL，并使HEPES溶解。此外，量取0.1mol/L的氢氧化钠水溶液20mL，加入另一个100mL量瓶中，向其中加入离子交换水稀释至100mL。然后，将二者在试管内混合制成HEPES浓度为0.05mol/L的HEPES缓冲液，将该HEPES缓冲液作为C液。C液的pH值为7。
(2)含抗菌剂液体的制备装置
将三个30mL塑料注射器分别作为A液用、B液用和C液用的塑料注射器，在各注射器的顶端安装孔径0.22μm的薄膜过滤器，并将已安装上薄膜过滤器的三个塑料注射器安装到微型注射泵(KD ScientificInc.制)上。将长度20cm、内径0.8mm的PTFE制管连接到各注射器出口(过滤器出口)上。然后，将A液用管和B液用管连接到内径0.15mm的T字接头(GL Sciences，Inc.)相向的一对连接部上，以使A液与B液正面碰撞。在T字型接头剩余的一个连接部上连接长度10cm、内径0.8mm的PTFE制管，将管和C液用管连接在内径1.3mm的T字接头(Swagelok)相向的一对连接部上，以使两个液体正面碰撞。将长度10cm、内径0.8mm的PTFE制管连接在T形接头剩余的一个连接部上，将该管顶端作为采样口。
(3)含抗菌剂液体的制备
预先在高压灭菌器内对管道部分进行灭菌，然后向注射器中填充各种液体，开始制备三氯生分散液即含抗菌剂液体。
利用微型注射泵以3ml/min的流量分别输送A液和B液、以42ml/min的流量输送C液。各种液体送了1分钟后，从采样口采集适量的三氯生分散液即含抗菌剂液体。此时采集到的含抗菌剂液体中的三氯生浓度为25mg/L、HEPES浓度为0.05mol/L、pH值为7。
对于采集到的含抗菌剂液体，采用ζ电位-粒径测定系统(大冢电子社制型号：ELSZ-2)，通过动态光散射法对平均粒径进行测定，配制1分钟后粒径为200nm(含抗菌剂液体1)、静置2小时后粒径增大至2300nm(含抗菌剂液体2)、静置6小时后粒径进一步增大至2711nm(含抗菌剂液体3)。
(抗菌活性评价)
<试验例1>
采用大肠杆菌(Escherichia coli NBRC3972)评价抗菌活性。
用白金挖耳勺挖取一勺30℃下在大豆酪蛋白消化物琼脂(SoybeanCasein Digest Agar(SCDA))平板(和光纯药工业社制)上培养一夜的大肠杆菌(Escherichia coli NBRC3972)，使其悬浮在灭菌生理食盐水中，制成接种菌液。
分别向1mL其三氯生浓度已调整至25mg/L、50mg/L、100mg/L和400mg/L制成的含抗菌剂液体1中添加10μL上述接种菌液，使二者接触10分钟。使三氯生溶解于含抗菌剂液体2和100％丙二醇中，然后用C液稀释配制成溶解状态的三氯生溶液(以下，称为“比较品”。)，对该三氯生溶液也分别进行同样的试验。
以接触后的菌数的对数减少量对抗菌活性进行比较。具体而言，用卵磷脂-聚山梨醇酯(Lecithin Polysorbate)稀释接触后的试验液以使其失活，然后将已失活的试验液涂布在大豆酪蛋白消化物-卵磷脂-聚山梨醇酯琼脂(Soybean Casein Digest-Lecithin Polysorbate Agar)上，测定在30℃下培养了一夜得到的菌落数来计算出试验时的存活菌数。将接种菌液稀释并涂布在SCDA上，通过测定在30℃下培养一夜得到的菌落数来计算出初始菌数。将存活菌数相对于该初始菌数所减少的菌数的常用对数作为菌数的对数减少量。表5表示试验结果。
[表5]
Figure BPA00001306887000171
数值表示菌数的对数减少量(-logN/No c.f.u./ml)，其中N表示接触试验后的菌数、No表示初始菌数。表中“*”表示无实验结果，表中“＜”表示超过该值的值(检测极值)。
根据上述结果可知，含抗菌剂液体1在三氯生浓度为25mg/L、50mg/L和100mg/L的情况下，与比较品相比表现出更显著的抗菌活性。
而且还可知，含抗菌剂液体2在三氯生浓度为25mg/L的情况下，与比较品相比表现出更高的抗菌活性；在三氯生浓度为50mg/L和100mg/L的情况下，与比较品相比表现出更显著的抗菌活性。
<试验例2>
采用金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus NBRC13276)评价抗菌活性。
以金黄色葡萄球菌为菌体，并采用与试验例1相同的方法制成接种菌液。分别向1mL其三氯生浓度已调整至25mg/L、200mg/L和400mg/L制成的含抗菌剂液体1中添加10μL上述接种菌液，使二者接触10分钟。分别对含抗菌剂液体2和比较品进行同样的试验。然后，从接触后菌数的对数减少量对抗菌活性进行比较。表6表示试验结果。
[表6]
Figure BPA00001306887000181
数值表示菌数的对数减少量(-logN/No c.f.u./ml)，其中N表示接触试验后的菌数、No表示初始菌数。表中“*”表示无实验结果，表中“＜”表示超过该值的值(检测极值)。
根据上述结果可知，含抗菌剂液体1在三氯生浓度为25mg/L和400mg/L的情况下，与比较品相比表现出更显著的抗菌活性。
含抗菌剂液体2在三氯生浓度为25mg/L的情况下，与比较品相比表现出更高的抗菌活性；在三氯生浓度为400mg/L的情况下，与比较品相比表现出更显著的抗菌活性。
<试验例3>
采用绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa NBRC13275)评价抗菌活性。
以绿脓杆菌为菌体，并采用与试验例1相同的方法制成接种菌液。分别向1mL其三氯生浓度已调整至25mg/L、200mg/L和400mg/L制成的含抗菌剂液体1中添加10μL上述接种菌液，使二者接触10分钟。分别对含抗菌剂液体2和比较品进行同样的试验。然后，从接触后菌数的对数减少量对抗菌活性进行比较。表7表示试验结果。
[表7]
Figure BPA00001306887000182
数值表示菌数的对数减少量(-logN/No c.f.u./ml)，其中N表示接触试验后的菌数、No表示初始菌数。表中“*”表示无实验结果，表中“＜”表示超过该值的值(检测极值)。
根据上述结果可知，含抗菌剂液体1和2在三氯生浓度为25mg/L的情况下，与比较品相比表现出更高的抗菌活性。而且还可知，在三氯生浓度为400mg/L的情况下，可得到对绿脓杆菌的显著的抗菌活性。
因此，含抗菌剂液体1和2具有优异的抗菌活性，并且对绿脓杆菌也有抗菌活性。
<试验例4>
采用青霉菌(Penicillium citrinum NBRC 6532)评价抗真菌活性。
以青霉菌的孢子液作为菌体，并采用与试验例1相同的方法制成接种菌液。分别向1mL其三氯生浓度已调整至25mg/L、100mg/L、200mg/L和400mg/L制成的含抗菌剂液体1中添加10μL上述接种菌液，使二者接触10分钟。分别对含抗菌剂液体2和比较品进行同样的试验。然后，从接触后菌数的对数减少量对抗菌活性进行比较。表8表示试验结果。
[表8]
Figure BPA00001306887000191
数值表示菌数的对数减少量(-logN/No c.f.u./ml)，其中N表示接触试验后的菌数、No表示初始菌数。
表中“＜”表示超过该值的值(检测极值)。
通常认为三氯生对青霉菌无效，在比较品中也未表现出抗真菌活性。
但是，根据表8可知，含抗菌剂液体1和2在三氯生浓度为25mg/L的情况下，对青霉菌表现出抗真菌作用。此外，在三氯生浓度为200mg/L和400mg/L的情况下，得到对青霉菌的显著的抗真菌活性。
因此，含抗菌剂液体1和2具有优异的抗真菌作用。
<试验例5>
使用含抗菌剂液体1和比较品，进行评价以下各菌的抗菌活性的抗菌活性试验：枝孢霉(Cladosporium cladosporioides NBRC6348)、青霉菌(Penicillium citrinum NBRC6352)、念珠菌(Candida albicansNBRC1061)、产碱杆菌(Alcaligenes faecalis NBRC13111)、克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae NBRC14940)、变形杆菌(Proteus vulgarisNBRC3167)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa NBRC13275)、假单胞菌(Pseudomonas putida NBRC14164)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus NBRC13276)、沙雷氏菌(Serratia marcescenseNBRC12648)、芽胞杆菌(Bacillus cereus(分离株)、Bacillus coagulans(分离株))和大肠杆菌(Escherichia coli NBRC3972)等。
另外，NBRC株从NITE biological research center购买。对于产碱杆菌(Alcaligenes faecalis NBRC13111)、克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae NBRC14940)、变形杆菌(Proteus vulgaris NBRC3167)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa NBRC13275)、假单胞菌(Pseudomonas putida NBRC14164)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus NBRC13276)和沙雷氏菌(Serratia marcescence NBRC12648)，除改变菌体以外采用与试验例1相同的方法制成接种菌液。对于枝孢霉(Cladosporium cladosporioides NBRC6348)和青霉菌(Penicillium citrinum NBRC6352)，使用马铃薯葡萄糖琼脂(Poteto Dextrose Agar(PDA))平板培养基(DIFCO公司制)在25℃下培养1周，然后用吐温80(东京化成工业社制)制成孢子液作为接种菌液。对于白色念珠菌(Candida albicans)，使用在葡萄糖蛋白胨琼脂(Glucose PeptonAgar(GPA))平板培养基(和光纯药工业社制)上于30℃下培养3日所得到的菌，采用与试验例1相同的方法制成接种菌液。
分别向1mL其三氯生浓度已调整至25mg/L、50mg/L、100mg/L和400mg/L制成的含抗菌剂液体1中添加10μL上述接种菌液，使二者接触10分钟。对比较品进行同样的试验。对接触后菌数的对数减少量达到1以上的三氯生浓度(mg/L)进行比较。表9表示试验结果。
[表9]
Figure BPA00001306887000211
表中“＜”表示即使在400mg/L的情况下菌数的对数减少量也小于1。
从上述结果可知，含抗菌剂液体1(平均粒径200nm)对于上述所有的菌，均能得到与比较品相比更显著的抗菌活性。
<试验例6>
对三氯生抗菌活性的粒径依赖性进行试验。
用白金挖耳勺挖取一勺30℃下在大豆酪蛋白消化物琼脂(SoybeanCasein Digest Agar(SCDA))平板(和光纯药工业社制)上培养一夜的大肠杆菌(Escherichia coli NBRC3972)，使其悬浮在灭菌生理食盐水中，制成接种菌液。
向1mL其三氯生浓度已调整至25mg/L制成的含抗菌剂液体1中添加10μL上述接种菌液，使二者接触10分钟。对含抗菌剂液体2和3分别进行同样的试验。然后，从各接触后菌数的对数减少量对抗菌活性进行比较。表10表示试验结果。
[表10]
Figure BPA00001306887000221
菌数的对数减少量为[-logN/No c.f.u./ml]的值，其中N表示接触试验后的菌数、No表示初始菌数。表中“＜”表示超过该值的值(检测极值)。
根据上述结果可知，上述任意平均粒径的三氯生均表现出抗菌活性，但在平均粒径为200nm的含抗菌剂液体1中抗菌活性明显较高。
综上可知，与用有机溶剂或表面活性剂增溶溶解三氯生后使用的情况相比，含抗菌剂液体1～3对各种革兰阴性菌、革兰阳性菌、真菌具有优异的抗菌、抗真菌活性，而且，对于被认为三氯生对其无效的绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、青霉菌(Penicillium citrinum)、枝孢霉(Cladosporium cladosporioides)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)也具有抗菌活性，并对部分霉菌也具有抗菌作用。
—产业实用性—
本发明对除家庭用、医疗用、工作用的清洁剂、防污剂、除臭防臭剂之外，还对添加在化妆品、香料、卫生品等中使用的含抗菌剂液体的制造方法有用。
—符号说明—
10混合器
11直管部分
12分支管部分
20容器
21第一室
21a、22a喷嘴(出液部)
22第二室
23隔壁

Claims (7)

1.一种含抗菌剂液体的制造方法，该方法是将溶解有酚类抗菌剂的pH值为9以上的碱性水溶液与pH值为6以下的酸混合，所述含抗菌剂液体含有利用动态光散射法测得的平均粒径为50～5000nm的酚类抗菌剂微粒，
所述酚类抗菌剂为三氯生。
2.根据权利要求1所述的含抗菌剂液体的制造方法，其中，
所述碱性水溶液的酚类抗菌剂的浓度为10～5000mg/L。
3.根据权利要求1或2所述的含抗菌剂液体的制造方法，其中，
以碱性水溶液/酸＝1/400～100/1的混合体积比混合所述碱性水溶液和所述酸。
4.根据权利要求1或2所述的含抗菌剂液体的制造方法，其中，
采用连续混合方式进行所述碱性水溶液和所述酸的混合。
5.根据权利要求1或2所述的含抗菌剂液体的制造方法，其中，
所述含抗菌剂液体中的作为所述酚类抗菌剂的三氯生的浓度为8～200mg/L。
6.根据权利要求1或2所述的含抗菌剂液体的制造方法，其中，
所述酸为酸性缓冲液。
7.一种含抗菌剂液体的制造方法，该方法是使用具备分别具有出液部的第一室和第二室的容器，向该容器的第一室中加入含有酚类抗菌剂的pH值为9以上的碱性水溶液，向第二室中加入pH值为6以下的酸，同时使碱性水溶液从该容器的第一室的出液部中流出以及使酸从第二室的出液部流出，并在该容器外混合，制造含有利用动态光散射法测得的平均粒径为50～5000nm的酚类抗菌剂微粒的含抗菌剂液体，
所述酚类抗菌剂为三氯生。
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