CN102093357A - 一种新型吲哚三氮唑类生物碱及其制备方法和抗真菌用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，公开了一种新颖骨架的吲哚三氮唑生物碱类抗真菌化合物，即吴茱萸三氮唑碱(3-[2-N-methyianiline]-triazolo[4，3-a]-3，4-dihydro-β-carboline)，是一类全新骨架化合物。本发明还涉及该化合物的制备方法及其在医药领域中的用途，尤其是该化合物具有很强的抗真菌活性，与现有临床应用的抗真菌药物相比，具有高效、毒性低、抗真菌谱宽等优点，为深入研究和开发新的抗真菌药物开辟了新的途径，可用于制备新的抗真菌药物。
Description
一、技术领域：
本发明涉及医药技术领域，是一种新颖骨架的吲哚三氮唑生物碱类抗真菌化合物——吴茱萸三氮唑碱(3-[2-N-methylaniline]-triazolo[4，3-a]-3，4-dihydro-β-carboline)的制备方法和在医药领域中的抗真菌用途。具体涉及从芸香科(Rutaceae)吴茱萸属(Evodia)植物吴茱萸中提取分离得到的一系列吲哚喹唑啉类生物碱，其中化合物瑞特西宁经过肼化反应得到一种本发明所述的新颖骨架的吲哚三氮唑生物碱类化合物，在制备抗真菌药物方面，该化合物显示强的抗真菌活性。
二、背景技术：
近年来，随着广谱抗菌素、抗肿瘤药、免疫抑制剂的大量应用，放射治疗和器官移植的广泛进行，导管和插管的普遍开展，以及免疫缺陷患者尤其是艾滋病患者的急速增加，致使真菌感染特别是深部真菌感染大幅度上升，深部真菌感染现已成为艾滋病和肿瘤等重大疾病死亡的主要原因。但就目前临床应用的抗真菌药物而言，存在副作用大、抗菌谱窄、易产生耐药性等问题，有效的抗真菌药物特别是抗深部真菌药物十分缺乏，远不能满足治疗需要。现有抗真菌药物主要为作用于角鲨烯环氧化酶的烯丙胺类、作用于羊毛甾醇14α去甲基化酶的氮唑类和作用于细胞壁β-(1，3)-葡聚糖合成酶的脂肽类等。但至今还未见有吲哚三氮唑生物碱类化合物及其抗真菌活性的报道。
芸香科(Rutaceae)吴茱萸属(Evodia)全世界约有150种，分布于亚洲、非洲东部和大洋洲。我国有20种5变种，其中多数为民间常用中草药，早在《神农本草经》中就有吴茱萸的记载，应用历史悠久，临床效果显著。吴茱萸属中的吴茱萸(Evodia rutaecarpa(Juss.)Benth)、石虎(Evodia rutaecarpa(Juss.)Benth var.officinalis(Dode)Huang)及疏毛吴茱萸(Evodia rutaecarpa(Juss.)Benth var.bodinieri(Dode)Huang)已作为法定中药列入我国药典2005年版中，具有散寒止痛、降逆止呕、助阳止泻、疏肝解郁、行气止痛之功效，颇受人们的关注。
吴茱萸属的主要化学成分：生物碱类、苦味素类、黄酮类、苯并吡喃酮类、降倍半萜类、挥发油等。主要药理活性有扩张血管、降压、强心、止泻、收缩子宫、杀虫、抗菌、抗病毒、抗溃疡、抗胆碱酯酶、抗遗忘症和抗肿瘤作用。
分别对生吴茱萸和甘草制吴茱萸进行了系统的研究，首先应用HPLC技术分别进行了主要成分的含量测定及组分的确定，其次分别进行了化学成分的提取分离及结构鉴定，从生吴茱萸和甘草制吴茱萸中分离得到大量的瑞特西宁(rhetsinine，化合物1)，是吲哚喹唑啉生物碱类化合物，通过肼化反应得到本发明所涉及的新颖骨架的吲哚三氮唑生物碱类抗真菌化合物。
三、发明内容：
本发明提供一种高效、低毒、广谱的新颖骨架的吲哚三氮唑生物碱类抗真菌化合物——吴茱萸三氮唑碱(3-[2-N-methylaniline]-triazolo[4，3-a]-3，4-dihydro-β-carboline)的制备方法和在医药领域中的抗真菌用途。
本发明公开了具有下列新型母核的吲哚三氮唑生物碱类化合物，其结构通式如下：
优选的结构式为，R1＝R3＝R4＝H，R2＝CH3：
化合物2
化合物2的分子式为：C19H17N5，分子量：315。
命名为：吴茱萸三氮唑碱(3-[2-N-methylaniline]-triazolo[4，3-a]-3，4-dihydro-β-carboline)。
本发明中上述生物碱的制备方法如下：
其特征在于以芸香科(Rutaceae)吴茱萸属(Evodia)植物吴茱萸(Evodia rutaecarpa(Juss.)Benth)、石虎(Evodia rutaecarpa(Juss.)Benth var.officinalis(Dode)Huang)及疏毛吴茱萸(Evodia rutaecarpa(Juss.)Benth var.bodinieri(Dode)Huang)为原料，经石油醚脱脂或没有经石油醚脱脂的原料；用乙醇或甲醇提取；减压浓缩；加水溶解至混悬液，依次用石油醚(60-90℃)、氯仿、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，或加酸水捏溶至混悬液，酸水用乙酸乙酯或氯仿萃取，萃取后的酸水加氨水碱化，用氯仿或乙酸乙酯萃取，得总生物碱较集中的浸膏，最后碱水调至中性用正丁醇萃取。氯仿或乙酸乙酯萃取部位经反复通过硅胶或球形硅胶、氧化铝常压(LC)、低压(LPLC)和中压柱层析(MPLC)；Sephadex LH-20(Sep.)凝胶柱层析；大孔树脂D101、AB-8、或HP-20分段柱层析；反相材料ODS中的一种或几种反复柱层析和重结晶等手段分离纯化得到化合物1(瑞特西宁，rhetsinine)。
化合物1
本发明新骨架化合物2是在化合物1的基础上，通过一步肼化反应制备得到的：
化合物1 化合物2 收率91.7％
本发明的新骨架化合物2及其衍生物与医学上可接受的药用辅料组成药物制剂用于治疗真菌感染。可制备的剂型有：片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液和注射剂。
四、附图说明：
以下图可作为附件材料上报。
图1、化合物2的结构图 图2、化合物1的IR谱
图3、化合物1的1H-NMR谱 图4、化合物1的13C-NMR谱
图5、化合物1的ESI-MS谱 图6、化合物2的1H-NMR谱
图7、化合物2的13C-NMR谱 图8、化合物2的DEPT谱
图9、化合物2的ESI-MS谱 图10、化合物2的1H-1H COSY的谱
图11、化合物2的HMQC谱 图12、化合物2的HMBC谱
五、具体实施方式：
结合具体实施方式对本发明作进一步说明，但本发明的内容并不仅仅限于所列举的实施方式。
实施例1.从生吴茱萸中分离和鉴定化合物1
生吴茱萸4Kg，先取出200g用挥发油提取器提取吴茱萸挥发油约2ml，备用做GC-MS。 药渣与剩下生吴茱萸合并用80％乙醇回流提取3次，每次3小时，合并醇提液，减压浓缩得稠浸膏约800g，加水溶解至混悬液，依次用石油醚(60-90℃)、氯仿、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别浓缩成浸膏得石油醚部位14g、氯仿部位209g、乙酸乙酯部位26g、正丁醇部位210g、水部位316g。氯仿部位反复通过硅胶常压(LC)、低压(LPLC)和中压柱层析(MPLC)、Sephadex LH-20(Sep.)凝胶柱层析、反相材料ODS柱层析和重结晶等手段分离纯化化合物1(4.7g)。该化合物结构经核磁共振谱鉴定如下：
化合物1：黄色片状结晶(氯仿-甲醇)，m.p.148℃开始变红，186-188℃分解。易溶于氯仿和乙酸乙酯，不溶于丙酮和甲醇。改良碘化铋钾试剂显棕红色，提示该化合物可能是生物碱。红外光谱显示有NH(3402cm-1，尖，弱)、仲胺基(3267cm-1，尖)、羰基(1681cm-1)、双键(1662cm-1)、苯环(1604cm-1，1513cm-1)。ESI-MS显示准分子离子峰为318[M-H]-(100)，表明其分子量为319，结合氢谱、碳谱推出其分子式为C19H17N3O2。
氢谱显示17个质子信号，其中1个氮氢质子δH 10.08(1H，s)，8个芳氢质子、2个亚甲基δH 4.19(2H，dd，J＝6.39，6.90Hz)和δH 3.20(2H，dd，J＝6.39，6.42Hz)、1个NH质子信号δH6.50及1个氮甲基质子信号δH 2.96(3H，d，J＝4.92HZ)。碳谱显示19个碳信号，其中2个为羰基δC 175.8、δC 162.0，14个芳碳信号、2个亚甲基δC 47.4和δC 21.1及1个氮甲基碳信号δC 29.76。
理化性质和波谱数据与文献报道的rhetsinine一致，因此确定化合物1的结构为瑞特西宁。
化合物1的结构
化合物1：黄色片状结晶(氯仿-甲醇)，m.p.148℃(变红)，186～188℃(分解)，改良碘化铋钾显棕红色，分子式为C19H17N3O2，ESI-MS m/z：318[M-H]-(100)。 
cm-1：3402(尖，弱)，3267(尖)，2918，1681，1662，1618，1604，1551，1513，1483，1394，1322，1287，1231，1202，1173，1128，1046，946，740，659。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：10.08(1H，brs，N-H)，7.61(1H，d，J＝8.4Hz，H-19)，7.45(1H，dd，J＝1.5，7.8Hz，H-9)，7.35(1H，dd，J＝8.4，7.4Hz，H-18)，7.28(1H，dd，J＝6.9，8.4Hz，H-11)，7.23(1H，s，N-H)，7.15(1H，dd，J＝7.4，8.3Hz，H-17)，6.95(1H，d，J＝8.3Hz，H-16)，6.80(1H，d，J＝8.4Hz，H-12)，6.51(1H，dd，J＝7.8，6.9Hz， H-10)，4.19(2H，dd，J＝6.3，6.9Hz，H-5)，3.20(2H，dd，J＝6.3，6.4Hz，H-6)，2.96(3H，d，J＝4.9Hz，N-CH3)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：124.7(C-2)，162.0(C-3)，47.4(C-5)，21.1(C-6)，115.8(C-7)，122.7(C-8)，114.5(C-9)，120.5(C-10)，126.0(C-11)，111.0(C-12)，138.5(C-13)，150.9(C-15)，113.1(C-16)，134.5(C-17)，120.5(C-18)，132.3(C-19)，120.5(C-20)，175.8(C-21)，29.7(N-CH3)。
Table.1瑞特西宁的1H、13C-NMR数据全归属(CDCl3，300MHz)
实施例2、从甘草制吴茱萸中分离和鉴定化合物1
甘制吴茱萸9.5Kg，经石油醚冷浸7天，得石油醚浸膏67g；脱脂后的药渣，用80％乙醇回流提取3次，每次3小时，合并醇提液，减压浓缩得稠浸膏约1.5Kg；加2％的酸水捏溶至混悬液，酸水用乙酸乙酯萃取，得乙酸乙酯浸膏263g；萃取后的酸水加氨水碱化至PH9-10，用氯仿萃取，得总生物碱较集中的氯仿浸膏126g；最后碱水调至中性用正丁醇萃取，得正丁醇浸膏293g。氯仿浸膏反复通过硅胶常压(LC)、低压(LPLC)和中压柱层析(MPLC)、Sephadex LH-20(Sep.)凝胶柱层析、反相材料ODS柱层析和重结晶等手段分离纯化化合物1(6.9g)。
实施例3、新骨架化合物2吴茱萸三氮唑碱(3-[2-N-methylaniline]-triazolo[4，3-a]-3，4-dihydro-β-carboline)的制备
取化合物1(瑞特西宁)31.9mg置于250mL的三颈瓶中，加入60mL无水乙醇加热回流溶解，冷却，冰浴条件下，搅拌，慢慢滴加水合肼10mL，约30分钟滴完，滴加完毕后继续在0～5℃条件下搅拌反应5小时，室温下搅拌反应24小时，油浴加热70～75℃，搅拌6小时，薄层层析法监控直至反应完成。将反应液倒入冰水中，析出结晶，过滤的固体，滤液浓缩后，用二氯甲烷萃取(60mL×3)，合并二氯甲烷萃取液，水洗(90mL)至中性，回收溶剂得固体，合并两次所得固体，用甲醇∶水＝8∶2重结晶，得新型化合物2吴茱萸三氮唑碱(3-[2-N-methylaniline]-triazolo[4，3-a]-3，4-dihydro-β-carboline)29.2mg，收率91.7％，熔点：193-195℃。该化合物结构经全套核磁共振谱鉴定如下：
化合物2：黄色针状结晶(甲醇、水)，m.p.193-195℃。溶于水和甲醇。改良碘化铋钾试剂显棕红色，提示该化合物可能是生物碱。红外光谱显示有NH(3407cm-1，尖，弱)、仲胺 基(3261cm-1，尖)、三氮唑基团(2921cm-1，2838cm-1，2809cm-1)、双键(1662cm-1)、苯环(1601cm-1，1503cm-1)。ESI-MS显示准分子离子峰为316[M-H]-(100)，表明其分子量为315，结合氢谱、碳谱、DEPT谱推出其分子式为C19H17N5。
氢谱显示17个质子信号，其中1个氮氢质子δH 12.07(1H，s)，8个芳氢质子、2个亚甲基δH 4.27(2H，t，J＝7.0Hz)和δH 3.19(2H，t，J＝7.0Hz)、1个NH质子信号δH 6.29(1H，q，J＝10.0，5.0Hz)及1个氮甲基质子信号δH 2.80(3H，d，J＝5.0HZ)。碳谱显示19个碳信号，其中16个芳碳信号、2个亚甲基δC 42.7和δC 20.0及1个氮甲基碳信号δC 29.6。
在1H-1H COSY相关谱中可以找到3组有相关关系的质子，即第一组：δH7.61(1H，d，J＝8.0Hz，H-9)，δH 7.09(1H，dd，J＝8.0，7.5Hz，H-10)，δH 7.21(1H，dd，J＝7.5，8.0Hz，H-11)，δH 7.45(1H，d，J＝8.0Hz，H-12)；第二组：δH 6.76(1H，d，J＝9.0Hz，H-16)，δH 7.36(1H，dd，J＝9.0，7.5Hz，H-17)，δH 6.75(1H，dd，J＝7.5，9.0Hz，H-18)，δH7.37(1H，d，J＝9.0Hz，H-19)；第三组：δH 4.27(2H，t，J＝7.0Hz，H-5)，8H 3.19(2H，t，J＝7.0Hz，H-6)，结合HMQC谱可以推出以下3个简单小片段：
片段1 片段2 片段3
在HMBC谱中，δH 7.61与δC 111.4、δC 122.9、δC 137.5；δH 7.45与δC 125.3、δC 119.5；δH3.19与δC 42.7、δC 111.4、δC 122.7、δC 146.2；δH 4.27与δC 20.0、δC 111.4、δC 146.2、δC 151.3分别有远程相关信号，可以推出结构的第一部分：
结构的第一部分
δH 6.29与δC 29.6、δC 110.1；δH 2.80与δC 147.8；δH 7.37与δC 131.0、δC 147.8，δC 151.3分别有远程相关信号，可以推出结构的第二部分：
结构的第二部分
通过1H NMR、13C NMR、HMBC、HMQC、1H-1H COSY谱的综合解析，把结构解析中的第一部分和第二部分有机结合，完整的结构如下，经文献检索化合物2为新化合物，且也是新骨架化合物，定名为吴茱萸三氮唑碱(3-[2-N-methylaniline]-triazolo[4，3-a]-3，4-dihydro-β-carboline)，对化合物2的碳氢信号进行了全归属见Tab.2。
化合物2的结构
化合物2：黄色针状结晶(甲醇、水)，m.p.193-195℃。溶于水和甲醇，改良碘化铋钾试剂显棕红色，提示该化合物可能是生物碱。分子式为C19H17N5，ESI-MS m/z：316[M-H]-(100)。 
cm-1：3407(尖，弱)，3261(尖)，2921，2838，2809，1662，1601，1604，1551，1503，1483，1394，1322，1287，1231，1202，1173，1128，943，741，653。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ：12.07(1H，s，N-H)，7.61(1H，d，J＝8.0Hz，H-9)，7.45(1H，d，J＝8.0Hz，H-12)，7.37(1H，d，J＝9.0Hz，H-19)，7.36(1H，dd，J＝9.0，7.5Hz，H-17)，7.21(1H，dd，J＝7.5，8.0Hz，H-11)，7.09(1H，dd，J＝8.0，7.5Hz，H-10)，6.76(1H，d，J＝9.0Hz，H-16)，6.75(1H，dd，J＝7.5，9.0Hz，H-18)，6.29(1H，q，J＝5.0，10.0Hz，N-H)，4.27(2H，t，J＝7.0Hz，H-5)，3.19(2H，t，J＝7.0Hz，H-6)，2.80(3H，d，J＝5.0Hz，N-CH3)。13C NMR(DMSO-d6，125MHz)δ：122.7(s，C-2)，146.2(s，C-3)，42.7(t，C-5)，20.0(t，C-6)，111.4(s，C-7)，125.3(s，C-8)，119.0(d，C-9)，119.5(d，C-10)，122.9(d，C-11)，112.0(d，C-12)，137.5(s，C-13)，147.8(s，C-15)，110.1(d，C-16)，131.0(d，C-17)，114.9(d，C-18)，129.7(d，C-19)，110.1(s，C-20)，151.3(s，C-21)，29.6(q，N-CH3)。
Table.2 吴茱萸三氮唑碱的1H、13C-NMR数据全归属(DMSO-d6，500MHz)
实施例中所用的试剂均为市售分析纯。
实施例4、本发明所提供的新颖骨架化合物2吴茱萸三氮唑碱(3-[2-N-methylaniline]-triazolo[4，3-a]-3，4-dihydro-β-carboline)具有抗真菌活性，其药理实验结果如下：
(一)实验方法：采用常规的体外抑菌实验方法(详见：Antimicrob Agents Chemother 1995.39(5)：1169)
1.材料与方法
(1)实验菌株
本实验选用了以下7种常见的人体致病标准真菌菌株作为筛选对象，真菌菌株部分由中国药科大学微生物教研室提供。
(1)白色念珠菌(Candida albicans，标准株ATCC5314)
(2)热带念珠菌(Candida tropicalis，临床株ATCC12034)
(3)近平滑念珠菌(Candida parapsilosis，临床株0306392)
(4)新型隐球菌(Cryptococcus neoformans，标准株ATCC34880)
(5)烟曲霉菌(Aspergillus fumigatus，临床株0504656)
(6)裴氏着色真菌(Fonsecaea pedrosoi)
(7)克柔真菌(Candida Krusei，临床株0710467)
(2)试验方法
菌悬液配制：上述真菌经YEPD液体培养基35℃培养16小时，两次活化，用血细胞计数板计数，以RPM1640液体培养基调整菌浓度至1×104～1×105/mL。
药液配制：取本发明待测化合物溶于二甲亚砜，配成8.0mg/mL的药物储存液，实验前用 RPM1640稀释成640μg/mL。
接种：96孔板1号孔加RPM1640 100μL作空白对照；3-12号孔各加菌悬液100μL，2号孔加菌悬液180μL和药液20μL，2-11号孔的药物浓度作10级4倍比稀释，各孔药物浓度依次为64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125μg/mL。12号孔不加药液，作阳性对照。
药物对照选用氟康唑和酮康唑。
培养及检测：设阳性对照孔光密度值(OD值)为100％，以光密度值比阳性对照孔低于80％的最低药物浓度为最小抑菌浓度值(MIC)。
(二)实验结果
体外抑菌实验结果见表3
表3化合物1、2体外抗真菌最小抑菌浓度值(MIC，μg/mL)
上述实验结果表明，本发明所述的新颖骨架化合物2具有较好的抗真菌活性，体外抑菌活性均强于氟康唑，与酮康唑相当或更优。本发明化合物还具有毒性低，抗真菌谱宽等优点，为深入研究和开发新的抗真菌药物开辟了新的途径，可用于制备抗真菌药物。
Claims (10)
1.一种新型吲哚三氮唑类生物碱及其制备方法和抗真菌用途，具有下列新颖母核的吲哚三氮唑生物碱类化合物，其特征在于该类化合物的结构通式为：
2.根据权利要求1所述的新骨架吲哚三氮唑生物碱类化合物，其特征在于R1＝R3＝R4＝H，R2＝CH3。
3.根据权利要求2所述的新骨架吲哚三氮唑生物碱类化合物，为以下结构：
化合物2
4.权利要求1-3所述的新型骨架化合物的制备方法，其特征在于以芸香科(Rutaceae)吴茱萸属(Evodia)植物吴茱萸(Evodia rutaecarpa(Juss.)Benth)、石虎(Evodia rutaecarpa(Juss.)Benth var.officinalis(Dode)Huang)及疏毛吴茱萸(Evodia rutaecarpa(Juss.)Benth var.bodinieri(Dode)Huang)为原料，经石油醚脱脂或没有经石油醚脱脂的原料；用醇或含水的醇提取；减压浓缩至流浸膏；加水分散至混悬液，依次用石油醚(60-90℃)、氯仿、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，或加酸水捏溶至混悬液，酸水用乙酸乙酯或氯仿萃取，萃取后的酸水加氨水碱化，用氯仿或乙酸乙酯萃取，得总生物碱较集中的浸膏，最后碱水调至中性用正丁醇萃取。氯仿或乙酸乙酯萃取部位经反复通过硅胶或球形硅胶、氧化铝常压(LC)、低压(LPLC)和中压柱层析(MPLC)；Sephadex LH-20(Sep.)凝胶柱层析；大孔树脂D101、AB-8、或HP-20分段柱层析；反相材料ODS中的一种或几种反复柱层析和重结晶等手段分离纯化得到化合物1。
5.权利要求4所述的提取溶剂为碳1-4的低级醇及其水稀释液，此外还包括石油醚、氯仿、乙酸乙酯、丙酮及其混合物。
6.权利要求4所述的化合物1为瑞特西宁(rhetsinine)，是吲哚喹唑啉生物碱类化合物，其结构如下：
化合物1
7.权利要求1-3所述的新型骨架化合物是从权利要求4、6所述的化合物1中衍生而得到的。
8.权利要求1-3所述的新型骨架化合物与医学上可接受的药用辅料组成药物制剂。
9.权利要求8所述的制剂剂型是片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液和注射剂。
10.权利要求1-3所述的新型骨架化合物用于制备抗真菌药物的用途。
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