CN101454001A - 勃起功能障碍治疗和性欲提高 - Google Patents

Abstract

一种用于男人或雄性动物受试者的勃起功能障碍的治疗或预防性治疗，或提高性欲的物质或组合物的生产方法，所述方法包括从牻牛儿苗科的至少一种植物品种的植物材料和植物萃取物中的至少一种配制所述物质或组合物的步骤。

Description

勃起功能障碍治疗和性欲提高

技术领域

本发明涉及一种男人或雄性动物受试者的勃起功能障碍的治疗和性欲提高。更具体地，本发明涉及：用于所述治疗的物质或组合物；所述物质或组合物在药物或制剂的制备中的应用；所述治疗；用于所述治疗的化合物和所述化合物的衍生物；和所述治疗的方法。

发明内容

总的来说，本发明提供一种用于男人或雄性动物受试者的勃起功能障碍的治疗或预防性治疗，和性欲提高的物质或组合物生产的方法，所述方法包括由牻牛儿苗(Geraniaceae)科的至少一种植物品种的植物材料和植物材料萃取物中的至少一种配制所述物质或组合物的步骤。

本发明还提供一种物质或组合物在用于男人或雄性动物体的勃起功能障碍的治疗或预防性治疗或性欲提高的药物或制剂的制备中的应用，所述物质或组合物包括牻牛儿苗科的至少一种植物品种的植物材料和植物材料萃取物中的至少一种的配制剂。

所述植物的实例包括M.angustifolia、M.alexandraensi、M.attenuate(又称biflora)、M.brevirostrata、M.belfastensis、M.burkeana(又称glanulata，betschuanica)、M.depressa、M.deserticola、M.drudeana、M.galpini、Mglandulosissima、M.glauca、M.grandifolia(又称Lanceolate)、Mheliotropioides，M.ignea、M.ignorata、M.l′heritieri、M.lanuginose、Mlongipes、M.luederitziana、M.malvaeflora、M.multifida、M.namaensis、Mnatalensis、M.nivea、M.obcordata、M.ovata(又称emarginata)、M.parvifolia、M.rehmii、M.rudatisii、M.senecioides(又称Praemorsa)、M.senegalensis(又称trilobata)、M.speciosaL、M.spinosa(又称lobata，pilosa)、M.stricta、Mtransvaalensis和M.umbellata。

所述方法可包括通过减小尺寸成颗粒形状来配制所述物质或组合物，例如经过研磨(包括碾磨)和/或切割茎和/或根和/或花和/或种子和/或叶子形式的植物材料。所述研磨和/或切割可以是湿植物材料的，后续可选择地经过干燥，例如经过烘炉干燥。或者，所述研磨和/或切割可以是干植物材料的，该方法可选择地包括在研磨和/或切割前干燥植物材料的步骤。然后该方法可包括将干燥的研磨后的植物材料包装在茶包性质的多孔袋中，或经过尺寸减小后将该颗粒植物材料配制形成粒剂、片剂、胶囊剂、口腔喷剂、膏状物或洗剂。当然，植物材料要减小到的颗粒尺寸将根据适宜于最终所要产品来选择。

或者，所述配制可包括从植物材料中萃取所述物质或组合物，所述萃取通过如下过程进行：采用适宜溶剂对所述植物材料进行溶剂萃取，来得到包含所述物质或组合物的溶剂萃取物，所述植物材料可选择地经过预先尺寸减小。同样，用于萃取的植物材料可以是湿的，或可以是干的，在萃取之前经过可选择地干燥步骤。如有需要，在萃取之后，可将所述溶剂去除以留下包括所述物质或组合物的干萃取物。

所以，所述萃取物可选自有机和水萃取物。所述萃取物可选自采用有机溶剂萃取植物材料制备的有机萃取物，和用水萃取植物材料制备的水萃取物，所述有机溶剂选自由乙醚、异丙醚、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、己烷和其中两种或多种的适宜混合物或它们与水的混合物构成的组中。其实例包括分别以例如1:1和9:1的体积比混合的甲醇/二氯甲烷混合物和甲醇/水混合物。

或者，所述萃取物可以是通过采用超临界流体萃取植物材料的有机萃取物。所述超临界流体可以是超临界二氧化碳。

无论是以溶液形式还是干燥后的形式，例如经过在大气压(包括超临界流体溶剂)下、在取决于环境温度和压力(有机溶剂)的减压下蒸发有机溶剂来干燥，或经过冷冻干燥或喷雾干燥(水溶剂)，所述溶剂萃取物可以采用诸如溶剂/溶剂相分配和/或色谱分离的适宜技术被提炼和/或分离成单个组分或化合物。

如上所述，该方法包括对经过尺寸减小的细粒状的植物材料进行溶剂萃取，其尺寸减小是为了便于后续溶剂萃取，例如通过湿或干研磨或碾磨以具有最大6000μm的粒径，优选为最大5000μm。

已发现在室内或环境温度下的冷溶剂萃取，比方说15～30℃，对于本发明的目的是适当的，但本发明预期不排除在高至100℃高温下热萃取的可能性。

申请人特别对由南非比勒陀利亚的南非国立生物多样性研究所(SANBI)鉴定为物种Monosonia angustifolia的植物实施了本发明的方法。Monosonia属植物是牻牛儿苗科的一部分，且M.angustifolia是具有五片花瓣的粉红色花的多年生草本植物，其地理分布在整个南非的宽阔草地。其腊叶标本已存放在比勒陀利亚的SANBI，编号为Genspec.No.39250002下。由Monosoniaangustifolia得到的萃取物，尤其是采用甲醇/二氯甲烷混合物作为溶剂的溶剂萃取物，已表明有望用于雄性受试者的勃起功能障碍的治疗和性欲提高。

诸如二氯甲烷或体积比为1:1的甲醇/二氯甲烷溶剂萃取物的有机溶剂萃取物分馏，例如通过溶剂/溶剂相分配及后续通过柱色谱分离，已分离出五种确信对勃起功能障碍的治疗或预防和/或性欲提高具有活性的化合物。所以所述方法可包括从所述萃取物中分离活性化合物，例如通过分馏，诸如色谱，例如柱色谱，随后经过活性化合物的重新组合。

所以最终产品可以是活性化合物和/或所述植物萃取物中含有的其它化学成份的组合形式。如上所述，所述活性化合物可通过包括水萃取、有机溶剂萃取和超临界流体萃取或相关化学萃取方法的萃取技术萃取，然后通过喷雾干燥、冷冻干燥或蒸发来干燥(去除萃取溶剂)。因而所述萃取物可通过溶剂-溶剂相分配加上色谱分离技术来分离提供所述活性化合物。所述活性化合物可示例性和具体地配制成适宜的片剂、胶囊和口腔喷剂。

根据本发明的另一个方面，提供了选自通式(1)和(2)的化合物中的至少一种化合物在用于对男人或雄性动物受试者的勃起功能障碍的治疗或预防性治疗或性欲提高的药物的制备中的应用，

其中：

R₁、R₂、R₄、R₅、R₆分别独立选自H和C_1-4烷基，且R₃独立选自H和OC_1-4烷基，或

R₁和R₂一起形成CR₈R₉，其中R₈和R₉分别独立选自H和C_1-4烷基，且R₃～R₆如上述限定，或

R₅和R₆一起形成CR₈R₉，其中R₈和R₉分别独立选自H和C_1-4烷基，且R₁～R₄如上述限定，和

A是CH₂且B是CO或

B是CH₂且A是CO，和

R₇是CH₂-芳基。

R₁、R₂和R₄～R₆可选自甲基和H，且R₈和R₉可是H。

CH₂-芳基取代基可是

其中R₁和R₂如以上所做限定。

具体地，通式(1)和(2)的化合物可选自：

9-(1′，3′-苯并二氧杂环戊二烯-5′-基)-4，5，6，7-四甲氧基萘并[2，3-c]呋喃-1(3H)-酮(化合物3)、9-(1′，3′-苯并二氧杂环戊二烯-5′-基)-4，6，7-三甲氧基萘并[2，3-c]呋喃-1(3H)-酮(化合物4)、9-(3′，4′-二甲氧基苯基)-4-羟基-6，7-亚甲二氧基萘并[2，3-c]呋喃-1(3H)-酮(化合物5)、3-(1′，3′-苯并二氧杂环戊二烯-5′-基-亚甲基)-4-(3＂，4＂-二甲氧基苄基)二氢呋喃-2(5H)-酮(化合物6)、4-(3′，4′-二甲氧基苯基)-9-甲氧基-6，7-亚甲二氧基萘并[2，3-c]呋喃-1(3H)-酮(化合物7)。

这些化合物也称作5-甲氧基爵床脂素A(化合物3)，爵床脂素A(化合物4)，金不换茶酚(化合物5)，苏齐内酯(化合物6)和逆金不换萘酚甲醚(化合物7)。

本发明提供一种用于男人或雄性动物体的勃起功能障碍的治疗或预防性治疗或性欲提高的药用组合物，所述组合物包括牻牛儿苗科的至少一种植物品种的植物材料和植物材料萃取物中的至少一种的配方。

所述植物材料和所述萃取物可如上所述。

本发明提供一种用于对男人或雄性动物受试者的勃起功能障碍的治疗或预防性治疗或性欲提高的药用组合物，所述组合物包括至少一种选自通式(1)和(2)的化合物。

其中：

R₁、R₂、R₄、R₅、R₆分别独立选自H和C_1-4烷基，且R₃独立选自H和OC_1-4烷基，或

R₁和R₂一起形成CR₈R₉，其中R₈和R₉分别独立选自H和C_1-4烷基，且R₃～R₆如上述限定，或

R₅和R₆一起形成CR₈R₉，其中R₈和R₉分别独立选自H和C_1-4烷基，且R₁～R₄如上述限定，和

A是CH₂且B是CO或

B是CH₂且A是CO，和

R₇是CH_2-芳基。

R₁、R₂和R₄～R₆可选自甲基和H，及R₈和R₉可是H。

所述CH_2-芳基取代基是：

其中R₁和R₂如权利要求1～3任意一项所限定。

所述通式(1)和(2)的化合物可选自化合物(3)～(7)。

化合物(3)～(7)的结构列出如下：

3：5-甲氧基爵床脂素A             4：爵床脂素A

5：金不换萘酚                       6：苏齐内酯

7：逆金不换萘酚甲醚

所分离的成分3～7的结构说明主要基于波谱分析，所述化合物的分离过程如下：将采用体积比为1:1的甲醇/二氯甲烷混合物对Monsoniaangustifolia植物材料进行溶剂萃取，接着经过干燥，在90:10的甲醇/水的混合物和己烷之间相分配，然后将得到的甲醇/水层与二氯甲烷分相，再蒸发二氯甲烷层，将得到的样品经过柱色谱分离得到所述化合物。¹H和¹³C NMR(核磁共振)波谱数据提供了化合物鉴定的第一阶段。必要时，使用诸如COSY(质子相关波谱，proton correlation spectroscopy)、HMQC(异核多量子相关)和HMBC(异核多键相关)的高级同核和异核二维NMR方法将分离的化合物的¹H和¹³C相关谱完全归属。由质子去偶DEPT(通过偏振转移来提高不失真)脉冲序列亚谱，根据它们的多重性可归属质子化的碳。得到的分离的活性化合物3～7的¹³C和¹H的化学位移的实验数据列于下列表1、2、3、4和5中。

为验证已确定的结构，将所得的化学位移数据在线或采用结构数据库与已鉴定出的和已知的化合物相比较。所述五种化合物的结构被描述成通过稠和至少两个苯丙基(phenyl propanyl)(C6-C3)单元来生物合成形成的芳基萘木酚素类(aryl naphthalene lignans)。化合物3被明确鉴定为与已经从爵床(Justicia procumbens)植物中分离出来的物质一样，现在已知为5-甲氧基爵床脂素A(Si ani，Antonio C et al Journal of Natural Products，61(6)，796-797，1998)，其具有分子式C₂₃H₂₀O₈及对应的m/z 424[M]⁺的分子离子峰。化合物4被鉴定为具有分子离子峰m/z 394[M]⁺(分子式C₂₂H₁₈O₇)的爵床脂素A。该化合物是发现于植物中的最为公知的木酚素之一(M.Okigawa et al，Tetrahedron，26，4301-4305，1970，L.Badheka et al，Phytochemistry，25(2)，487-4891986)。化合物5被公认为是金不换萘酚，且它是以前从爵床中分离出来的(Z.Horii et al Chemical Communications，653，1968)。得到该化合物的质荷比为m/z380，该质荷比与假定的分子式C₂₁H₁₆O₇相符。发现化合物6(分子式C₂₁H₂₀O₆)具有m/z 368[M]⁺，且基于文献和NMR波谱数据，与已出版的鉴定数据(S.Ghosal et al，Phytochemistry，13，1933，1974，BiswanathDas and Ratna Das，Phytochemistry，40(3)，931-932，1995)相对比，被归属为苏齐内酯的命名。结合波谱数据(Z.Horii et al，Chemical and PharmaceuticalBulletin，19(3)，535-537，1971)，化合物7(分子式C₂₂H₁₈O₇)被说明为逆金不换萘酚甲醚，并得到m/z 394的分子离子[M]⁺。

本发明提供一种物质或组合物在用于对男人或雄性动物体的勃起功能障碍的治疗或预防性治疗或性欲提高的药物或制剂生产中的应用，所述物质或组合物包括由Monosonia属的植物，特别是Monsonia angustifolia的植物材料得到的配制剂。

本发明还提供一种物质或组合物在用于对男人或雄性动物体的勃起功能障碍的治疗或预防性治疗或性欲提高的药物或制剂生产中的应用，所述物质或组合物包括从由上述确定的化合物3、化合物4、化合物5、化合物6和化合物7构成的组中选择的至少一种化合物。

所述物质或化合物可包括所述化合物3、4、5、6和7的多种，且它可包括所述化合物3、4、5、6和7的一种或多种衍生物。

本发明还提供用于男人或雄性动物体的勃起功能障碍的治疗或预防性治疗和性欲提高的物质和组合物，所述物质或组合物包括从来自Monosonia属植物的植物材料中得到的配制剂，尤其是溶剂萃取物，(和其中含有的所述活性化合物)。

更具体地，本发明提供一种物质或组合物，用于通过给予人体或动物体以有效剂量的所述物质或组合物来治疗男人或雄性动物体的勃起功能障碍或性欲提高的方法中，所述组合物的物质形成由Monosonia属的一种植物的植物材料得到的配制剂、尤其是其植物萃取物的一部分。

所述物质或组合物可包括上述确定的化合物3～7中的至少一种或其至少一种衍生物。优选为所述化合物或组合物包括上述确定的化合物3～7的全部和可选的一种或多种衍生物。

本发明进一步提供一种物质或组合物，用于通过给予人体或动物体以有效剂量的所述物质或组合物来用于男人或雄性动物体的勃起功能障碍的治疗或预防性治疗的方法中和用于性欲提高，所述物质或组合物可包括上述确定的化合物3～7中的至少一种。

所述化合物或组合物可包括上述化合物3～7中的多种，优选为全部上述化合物3～7，且可包括一种或多种其衍生物。

所述化合物3～7的一种或多种，或它们的衍生物，在所述物质或组合物中可存在的总浓度或比例为至少5wt％，优选为至少10wt％和更优选为至少20wt％。

具体地，所述物质或组合物可存在的形式可以是选自：已经过尺寸减小的植物材料颗粒并可选地包在茶包性质的多孔袋中、或以片剂、胶囊、口腔喷剂、糖浆和可能的草药酊剂的形式。因此，所述物质或组合物可用于治疗或预防的方法中，或提高的方法中，其中所述物质或组合物按单位剂量形式给予。优选地，所述物质或组合物的给予量为一种或多种上述已确定的化合物3～7或一种或多种衍生物可以在人体或动物体内达到效总血清质量浓度的。更具体地，所述物质和组合物的给予量可以是有效日剂量率，所述比率取决于受试者的体重。

本发明进一步提供可从Monosonia属植物、特别是Monsonia.angustifolia的萃取物得到的上述已确定的化合物3～7中的任一个的新型衍生物。

本发明更进一步提供一种用于男人或雄性动物体的勃起功能障碍的治疗或预防性治疗和提高性欲的方法，所述方法包括对男人或雄性动物受试者给予有效剂量的包括Monosonia属植物、尤其是M.angustifolia的植物萃取物的物质或组合物。

本发明还进一步包括一种用于男人或雄性动物体的勃起功能障碍的治疗或预防性治疗和提高性欲的方法，所述方法包括对男人或雄性动物受试者给予有效剂量的包括上述已确定的化合物3～7的至少一种的物质或组合物。

所述化合物可包括所述化合物3～7中的多种，优选为全部。

所述物质或组合物的给予可以是单位剂量的形式。具体地，所述物质或组合物的给予量为可以在人体或动物体内达到所述化合物3～5的一种或多种的含有效总血清质量浓度。更具体地，所述物质或组合物的给予量可以是有效日剂量率，所述比率取决于受试者的体重。

以下在某些程度上更具体地说明，本发明提供一种用于雄性受试者的缓解勃起功能障碍和提高性欲的源自植物的治疗。根据所谓的性交频率/受孕测试模型(MFM)，已论证了本发明的所述物质或组合物对提高雄性大鼠的性欲是有效的。根据以上性欲提高，可推断出所述物质和组合物对缓解雄性受试者的勃起功能障碍也有效的。

通过参考以下实施例，通过非限制的示例性实施例的方式可说明本发明：

实施例1

从由在比勒陀利亚的SANBI所确定的植物物种Monsonia angustifolia的植物材料制备萃取物。所述植物材料包括根、茎、叶和紫色的花，从这些植物材料中可制得萃取物。

所述萃取物的初始液-液相分配提供了己烷、二氯甲烷和水部分。基于PDE5抑制作用，与原始的未经处理的萃取物相比，二氯甲烷部分表现出活性提高了20％。在快速硅胶(flash silica gel)中重复柱色谱得以分离已确定为芳基萘木酚素的五种化合物3～7，它们由两个苯丙基(C6-C3)单元生物合成形成。

5-甲氧基爵床脂素A(化合物3)的表征

分离后的5-甲氧基爵床脂素A(化合物3)为白色无定形固体。根据正的LRESIMS中对应于[M+1]⁺的m/z 425.4处和AutoSpec ETOF EI⁺中的m/z 424处的分子离子峰，都对应于分子式C₂₃H₂₀O₈。由二极管阵列检测器(DAD)得到的UV光谱和观测到于λ365、263和237nm的吸收。

在化合物3的¹H NMR波谱(表1)中，可发现存在亚甲二氧基基团、δ_H6.02(1H，d)和有J1.3Hz的非常小的耦合的δ_H 6.07(1H，d)。在δ_H 5.41处观察到的另一个亚甲基的单线是木酚素中戊内酯环的亚甲基基团的特征。在δ_H3.74、3.95、3.97和4.01处观察到的四条单线归属于甲氧基。在δ_H 6.94处观察到H-8的芳香性质子单线。可发现三个芳香性质子呈现的邻位耦合(J＝7.9Hz)和间位耦合(J＝1.6Hz)，这与1，3，4-三取代苯基相一致。

¹³C NMR谱显示了23个共振信号。可立即将δ_C 55.8、61.4、62.4、和62.0处的四个信号归属于四个甲氧基碳共振。其他碳信号的多重性由显示10个质子化碳信号的DEPT谱得到，除了已被归属为甲氧基的四个，其中两个是CH₂和四个是CH。在δ_C 169.5处还证实有羰基基团，它是五元环中内酯官能团的特征。在芳香区也没发现C-3，在δ_C 66.5处归属于连接到羰基上形成内酯的亚甲基基团。由HMBC实验中的^>1J_CH相关可证实所述结构。

Siani等已经从Protium unifoliolatumⁱ木材中分离出5-甲氧基爵床脂素A(化合物3)。在该文献中，一些NMR信号的归属不正确(C-9、C-9a、C-8和C-8a)，因而我们可通过借助于2D实验来归属它们。作者承认了错误的归属，因而我们提议的归属可认为是正确的。

表1：CDCl₃中的5-甲氧基爵床脂素A(化合物3)的NMR数据＊

^＊13C NMR(125.7MHz)和¹H NMR(500MHz)

爵床脂素A(化合物4)的表征

该化合物经分离成白色无定形薄片。化合物4的¹H NMR谱与化合物3的相似。它们主要的差异在于化合物4的谱图表现出只存在三个甲氧基基团((δ_H 3.79，4.04，4.11))而不是化合物3中的四个。C-5处的一个甲氧基由δ_H7.52处的质子共振所取代。δ_H7.52和7.04处两个质子共振间不存在可观察到的耦合，表明了它们之间的对位关系。与形成1，3，4-三取代苯基基团的三个芳香性质子一样，在δ_H 5.51处也存在形成部分呋喃酮环的亚甲基信号。观察到亚甲二氧基取代基的具有非常弱的耦合(0.9Hz J_HH值的δ_H6.02和6.06)的一对质子双线。

观察到22个¹³C NMR信号与少于1个的甲氧基基团相对应。三个甲氧基基团归属于δ_C 55.8、56.1和59.7。在低场的δ_C 169.5处观察到有羰基信号。形成部分呋喃酮环的亚甲基基团归属于δ_C 66.6。在δ_C 101.2处发现了亚甲二氧基的碳信号。发现其他的碳信号支持具有与5-甲氧基爵床脂素A(3)一样的取代模式的结构框架。

爵床脂素A显示了EMIMS正性模式中对应于[M+1]⁺的m/z 395.4分子离子峰和分子式为C₂₂H₁₈O₇。由二极管阵列检测器得到的该化合物的UV谱图中，在261.7nm处有强吸收的最大值。该化合物普遍归类于爵床(Justicia)科中的不同物种，其抗病毒活性ⁱⁱ、抗血小板活性^iii，iv和细胞毒性^v此前已得到广泛研究，但是没有此处所述的活性。

公开的爵床脂素A^vi，vii的NMR数据支持爵床脂素A(4)的结构归属。

表2：CDCl₃中的爵床脂素A的NMR数据^*

^*13C NMR(125.7MHz)和¹H NMR(500MHz)

金不换萘酚(化合物5)的表征

通常将化合物5认为是金不换萘酚，已经从Justicia procumbens中分离，并在Z.Horii等1968^VIII中记录了抗血小板性能的测试。

在LRESIMS的正性模式中观察到381.4的荷质比(m/z)，归属于与分子式C₂₁H₁₆O₇相对应的分子离子峰[M+1]⁺。DAD图谱中该化合物的UV最大峰在322.0、266.4和228.8nm处的吸收，这是芳基萘分子的特征。

化合物5通过快速硅胶色谱来提纯，且在远程UV254nm可看到紫色斑点，而在366nm可看到非常强的蓝色荧光。得到的白色无定形物质不能在单一溶剂中再溶解。然而，它可溶于用作NMR实验的CDCl₃和MeOH-d₄的混合物中，得到的数据整理于表6.3中。

¹H NMR数据显示的δ_H 5.35处的单线可归属于内酯亚甲基基团，以及δH6.15(s，H-10)处的共振是亚甲二氧基基团的特征，以及出现在δ_H 3.71和3.84的单线的两个甲氧基基团。在上述两种结构(化合物3和化合物4)中，亚甲基二氧基基团连接到C环且甲氧基基团连接到A环。然而，在HMBC实验中观察到的^>1J_CH相关表明在所述化合物中，亚甲基基团是在A环上的且甲氧基取代基在B环上。上述三个芳香性C环质子形成如木酚素化合物3和化合物4中观察到的三取代苯基的ABX体系特征。这些质子在δ_H 6.83(H-2′，d，8.24)、6.77(H-6′，dd，2.07和8.03)，7.05(H-5′，d，8.24)的共振且它们的耦合由COSY 2D相关谱支持。

表3：CDCl₃和CD₃OD中的金不换萘酚(化合物5)的NMR数据^*

^*13C NMR(100.6MHz)和¹H NMR(400MHz)

含有21个碳的¹³C NMR波谱数据支持了假定的结构5，且得到质谱数据。内酯环的羰基C-1和同一个环中的亚甲基基团C-3分别归属于δ_C 169.4和66.4处的共振。其它重要信号是共振于δ_C 55.4和55.5处的两个甲氧基基团和共振于δ_C 101.9处的亚甲二氧基C-10。

基于波谱数据和2D NMR实验中观察到的支持性相关谱，化合物5被确定为金不换萘酚。

苏齐内酯(化合物6)的表征

黄色晶体的化合物6是从M.angustifolia的甲醇-二氯甲烷萃取物中分离出来的，且它的谱图数据整理于表6.4中。其结构可借助于2D NMR相关谱提供的C-H连接方式的信息来推导。假定的结构也可通过与文献数据IX比较来验证。

化合物6的ESIMS(+)显示出与分子式C₂₁H₂₀O₆相一致的m/z 368的分子离子峰。在质谱中，在m/z 151观察到的碎片归属于碎片6.1，而在m/z 217的归属于碎片6.2。

两个甲氧基基团在¹H NMR谱的δ_H 3.84和3.86处观察到为单线。与其他只观察到一个1，3，4-三取代苯环的化合物相比，在化合物6的¹H NMR谱中，出现第二套ABX质子。此外，在δ_H 7.50处可观察到双键质子。

表4：CDCl₃中苏齐内酯(化合物6)的NMR数据^＊

^＊13C NMR(100.6MHz)，¹H NMR(400MHz)

由COSY相关谱可观察到与H-5和H-7＂处质子耦合的H-4处的质子。这些关键相关都示于图6.4中并用红色箭头表示。其他观察到的相关是H-6′～H-4′和H-7′，也在H-5＂和H6＂间有强相关的C环中。

化合物6的¹³C NMR表示了两个甲氧基基团重叠于δ_C 55.9处的21个碳信号。内酯环中的羰基共振于δ_C 172.5和同一环中的亚甲基基团出现在δ_C69.8。内酯环的环外双键的共振峰出现在δ_C 126.1和137.2，分别为C-3和C-8′处的碳。C-7＂处的亚甲基碳归属于δ_C 37.7处的信号。C-2′处的亚甲二氧基的共振峰出现在δ_C 101.7处。DEPT谱用于归属多重碳共振。两个重叠的甲氧基峰、三个CH₂和八个CH峰，将剩下的八个碳信号归属为季碳原子。

逆金不换萘酚甲醚(化合物7)的表征

化合物7(C₂₂H₁₈O₇)被确定为逆金不换萘酚甲醚^X。得到的质荷比m/z395.4[M+1]⁺(ESIMS)证明了C₂₂H₁₈O₇的分子式。该化合物的结构与5的相似，不同之处在于内酯环的亚甲基和羰基基团的四周被取代，且C-4位的羟基基团此处被甲氧基基团取代。

表5：CDCl₃中化合物7的NMR数据^＊

^*13C NMR(100.6MHz)和¹H NMR(400MHz)

将上述化合物7的¹H和¹³C NMR数据与文献^X中报道的相比且对比化合物5中观察到的，得出化合物7的归属为逆金不换萘酚甲醚。

实施例2

将来自Monsonia angustifolia的植物材料于35～45℃(例如40±5℃)烘干至质量基本恒定，再于锤磨机中研磨至粒径为1～2mm。质量为408g的干燥初始材料，经研磨，得到352g在1～2mm的粒径范围内的材料。加1升去离子水到86g所述干燥的植物材料中形成混合物，将该混合物沸腾1小时。沸腾的混合物被放置冷却到室温，过滤和冷冻干燥24小时，得到22.16g褐色膨松粉末，形成水萃取物。

在266g类似的干燥和研磨的植物材料中加入6升体积比为1:1的甲醇/二氯甲烷的混合物，形成溶剂/植物材料混合物，将该混合物置于室温1小时并不断搅拌。过滤所述溶剂/植物材料混合物，对残留的植物材料类似地采用所述体积比为1:1的甲醇/二氯甲烷的混合物于室温1小时并不断搅拌再次萃取。合并两次得到的过滤液并在取决于大气温度和湿度的低大气压下真空蒸发得到27.32g粘性深绿色萃取物形式的残留物。

将数量为1.5g的上述粘性深绿色甲醇/二氯甲烷萃取物于1升体积比为9:1的甲醇/水混合物和500毫升己烷中分相成两层。分离出己烷层并将甲醇/水混合物于40℃蒸发得到395.8mg的粘性深绿色组分，在该组分中加入水至总体积为500毫升，再进一步用500毫升分批的二氯甲烷萃取。所述二氯甲烷的分批也从水中分离，然后会用另一批也是从水中分离的500毫升的二氯甲烷进一步对水萃取，再用最后一批500毫升的由此分离的二氯甲烷对水最后萃取。将这三批从水分离出的二氯甲烷合并且在40℃蒸发得到542.6mg的褐色萃取物，同时将分离出的残留水冷冻干燥得到473.8mg的褐色粉末。

将质量为6g的粘性深绿色二乙基甲醇/二氯甲烷萃取物分馏并用快速色谱(flash chromatography)(硅胶60，默克，230～400目)提纯，再用体积比为1.5:8.5的乙酸乙酯/己烷混合物为洗提液得到163.6mg的甾类化合物β-谷甾醇和以上确定的所述化合物3～7，它们是木酚素类化合物且分别得到的量为35mg(化合物3)、19.3mg(化合物4)、27.2mg(化合物5)、36.4mg(化合物6)和16.5mg(化合物7)。

测试了适于人类使用形式的最终产品的生产方法，且计划将其用于最终剂量形式的生产。两种方法用于制备所述产品，其中一种方法中，将新鲜的湿的植物根、茎、叶和花切断、在水中煮沸、过滤和通过喷雾干燥或冷冻干燥，干燥成粉末。或者将切断的植物根、茎、叶和花用烘烤设备在35～45℃(例如40±5℃)或用药草干燥器烘干。干燥的植物部分经研磨至粒径最大为6000μm的颗粒，然后在约97℃下用热水萃取，过滤和用喷雾干燥或冷冻干燥技术干燥得到粉末。

在所述干燥植物材料的萃取中，将16.00kg的茎、叶和花切成5mm长并用以下表6中列出的干燥循环在草药干燥器内干燥。所述干燥(褐绿色)材料研磨至细颗粒(3.38g粒径最大为6000μm)，并在75升水中煮沸萃取一小时。所述水经过滤，将残留的植物材料在另75升水中煮沸30分钟。将合并的过滤水萃取物(115升)在冷室中放置一晚。数量为500毫升的水萃取物冷冻干燥24小时得到40.6g干燥褐色粉末。将剩下的114.5升经喷雾干燥(所用喷雾干燥条件见下列表7)并得到804g与40.6g冷冻干燥的样品在视觉和化学上都非常相似的干燥褐色粉末。这两种萃取物通过HPLC-MS和TLC方法来比较，比较显示，和开始说明的冷冻干燥水萃取物得到的22.1g褐色膨松粉体一样，它们彼此相似。

表6：药草干燥器的干燥参数

 

	相1	相2	相3
				持续时间(分钟)	920	920	920
最终温度(℃)	35	45	55
				％相对湿度	50	45	40

在新鲜的湿植物材料的萃取中，将新鲜植物的茎、叶和花(5.65kg)切至5mm长并在40升水中煮沸一小时。将所得的水过滤，并将残留的植物材料在另40升水中煮沸30分钟。合并得到的萃取物并过滤得到46.62升褐色汁液状的水萃取物。将所得汁液置于冷室一晚。喷雾干燥(喷雾干燥条件见下列表5)所得汁液产生242g褐色粉末。所得粉末通过HPLC-MS和TLC方法显示出与开始说明的冷冻干燥水萃取物得到的22.16g褐色膨松粉体相类似，且与以上说明的喷雾干燥干植物材料的水萃取物得到的804g褐色粉末。

表7：喷雾干燥参数

以上说明的喷雾干燥干植物材料的水萃取物得到的804g粉末的6.00g部分配制成20片剂量为300mg的喷雾干燥粉末/片(配制组合物见下列表8)的泡腾片剂。

表8：用于配制泡腾片剂的成分

以上说明的喷雾干燥干植物材料的水萃取物制得的804g粉末的另外6.00g部分配制成20个各包含300mg的喷雾干燥粉末的胶囊。所述胶囊的配制和包含的成分列于以下表9。

表9：用于胶囊配制的成分

为确定本发明的功效，测试了以上说明的所述水和有机萃取物。分相前，将部分前述22.16g水萃取物的褐色膨松粉体与部分27.32g粘性深绿色甲醇/二氯甲烷萃取物按4:6的质量比混合形成混合物，根据可测得的活体性活动、性交频率/受孕模型(MFM)来测试。该模型是雄性性欲的测量方法。将所述萃取混合物给3只雄性老鼠以300mg/kg的剂量连续8天口服。在夜间例如从17:00到午夜通过视频监视来记录性活动。所用载体对照物质是蒸馏水，每只动物的口服剂量为一个白天10mL/kg的剂量。

与载体对照相比，所述萃取物混合物表现出的性交频率和受孕雌体数量明显增加，因而证明提高了雄性性欲。由生物分析得到的结果示于以下表10和11。

表10：由性活动、性交频率分析得到的结果

表11：由性活动、受孕检验得到的结果

为确定所制得的萃取物用于MFM活动时在老鼠中观察到的行为可能模式，也可在体外检测所述萃取物对磷酸二酯酶5酶的抑制作用。磷酸二酯酶5酶的抑制作可限制环鸟苷酸单磷酸(cGMP)水解成非环鸟苷酸单磷酸(5′GMP)，因而增加cGMP的细胞内浓度，这会导致海绵体平滑肌放松。当该肌肉放松时血液流过和填充动脉会使得阴茎勃起。

所述水萃取物和甲醇/二氯甲烷萃取物，质量比为4:6的混合物是上述表6和7中的测试物质，以1:1的质量比混合形成另一种混合物，该1:1的混合物用于测试磷酸二酯酶5酶的体外抑制作用。它在100μg/mL时呈现显著(80％)的抑制作用(见下表12)。

进一步对部分所述27.32g的粘性深绿色甲醇/二氯甲烷萃取物和部分所述22.16g的褐色膨松粉末的体外分析分别在磷酸二酯酶5酶抑制作用试验中进行，以确定哪种萃取物在1:1的混合物的活性中起的作用最大。所述甲醇/二氯甲烷萃取物表现出磷酸二酯酶5酶的最高抑制作用(见表12)。还值得注意的是由1:1质量比的混合物观察到的所述酶抑制作用近似于由各甲醇/二氯甲烷和水的萃取物观察到的抑制作用的平均值，且它的测定是显著的(例如若测得超过50％的抑制作用，该结果就可认为是显著的)。

台湾的MDS药学实验室进行了磷酸二酯酶5酶的抑制作用试验。所使用的磷酸二酯酶5酶，部分提纯于人类血小板。测试化合物和/或载体与3.5μg酶和包含0.01μM[³H]cGMP的1μM cGMP一起于pH7.5的Tris缓冲液中在30℃培育20分钟。所述反应通过煮沸2分钟终止，通过加入10mg/mL的蛇毒液核苷酸酶再进一步于30℃培育10分钟，将得到的GMP转化为鸟苷。不水解的cGMP粘结到AG1-X2树脂上，并通过闪烁计数来定量水相中保留的[³H]鸟苷。于100μM的浓度检测化合物。由于酶的活性在批与批之间可变化，需要时可调整所用浓度。

为分离和确认对磷酸二酯酶5酶有抑制活性的活性成分，对部分27.32g的粘性深绿色甲醇/二氯甲烷萃取物通过液-液相分配进行进一步分离。检测由甲醇/水和己烷之间相分配得到的二氯甲烷、己烷和水的部分和如上所述的另外的二氯甲烷萃取物对体外磷酸二酯酶5酶的抑制作用。与未处理的植物萃取物相比，只有二氯甲烷部分导致对磷酸二酯酶5酶的抑制作用大幅度增长。

表12：证明抑制作用的结果汇总

 

测试样品	浓度 μg/ml	％磷酸二酯酶5酶的抑制作用
			水萃取物	100	68
甲醇/二氯甲烷萃取物	100	96
			水+甲醇/二氯甲烷萃取物混合物(1:1质量比)	100	80
二氯甲烷部分	100	101
			己烷部分	100	62
水部分	100	85

由于磷酸二酯酶5酶的抑制作用是可促使海绵体平滑肌放松的行为模式之一，部分所述22.16g褐色膨松粉末水萃取物和部分所述27.32g粘性深绿色甲醇/二氯甲烷萃取物也可测试对预先收缩的兔子海绵体平滑肌的放松。

兔子海绵体平滑肌的放松/收缩的测量由南非比勒陀利亚的比勒陀利亚大学的分析实验室根据1997年男性学杂志的第18卷第3期第246～249页(1997Journal of Andrology，Volume 18，No.3，pages 246-249)Levin等说明的生物分析(有一些小改变)进行检测。将兔子的海绵体平滑肌条(12mm长和1～2mm厚)分割和固定在含有Krebs-PSS溶液的器官浴槽腔中，该溶液包括以下成分：NaCl＝7.01g/L、KCl＝0.34g/L、KH₂PO₄＝0.1g/L、NaHCO₃＝1.99g/L、CaCl₂＝0.2g/L、MgSO₄＝0.3g/L和葡萄糖＝1.8g/L。所述肌肉的一端系到被注满的浴槽的内侧底部，且将另一端系到与哈佛等张力传感器连接的细线上用于测量等张张力。等张张力的变化将记录在计算机标准化的程序里。用2毫升的Krebs-PSS缓冲盐溶液灌注所述海绵体平滑肌并用95％O₂和5％CO₂氧化处理5分钟以确定稳定的基线记录。随后再注入2毫升的高CaCl₂到Krebs-PSS(17.8mg/mL)中使肌肉收缩。基线张力设定在CaCl₂加入到实验槽后的最大收缩点。在稳定收缩基线后，加入要分析的萃取物。用阳性对照西地那非重复上述相同过程。报告的收缩/放松比相当于西地那非在78ng/mL时测得的收缩/放松比。这些实验中用于兔子平滑肌条的刺激频率是9Hz。以上两种萃取物都证明了放松兔子海绵体平滑肌的可能性，其中与甲醇/二氯甲烷萃取物相比，水萃取物的这种可能性更显著(见下列表13)。

表13：由兔子海绵体平滑肌实验分析得到的结果

 

测试样品	样品浓度(mg/ml)	放松(R)/收缩(C)％(括号里的标准偏差)
			水萃取物	2.6	50(0)R
甲醇/二氯甲烷萃取物	2.6	46(7.1)R

伟哥(Viagra)在1.8×10^-5mg/ml时显示100％的平滑肌放松。

尽管与所述甲醇/二氯甲烷萃取物相比，所述水萃取物显示出更显著的平滑肌放松，上述差异不是决定性的。然而，与水萃取物相比，甲醇/二氯甲烷萃取物表现出更高的磷酸二酯酶5酶抑制作用(见上表12)。甲醇/二氯甲烷萃取物表现出的显著的磷酸二酯酶5酶活性有必要通过色谱提纯来分离具有观察到的活性的成分来进一步研究。

所述甲醇/二氯甲烷萃取物的分馏出分离化合物3～7，如上文所做说明，已表明它们都是木酚素类。利用薄层色谱(TLC)和HPLC方法还表明了这五种木酚素存在于所述二氯甲烷部分。如上所述，MDS药学实验室检测这些木酚素对磷酸二酯酶的酶抑制作用，如以下所作说明将检测它们对预先收缩的兔子平滑肌的放松作用和如以下所作说明将检测它们对中国仓鼠卵巢细胞(CHO)的细胞毒性，上述结果汇总于以下表14。

MDS药学实验室测定了兔子的海绵体平滑肌的放松/收缩。所用的海绵体来自新西兰来源的重2.5～3kg的白化变种雄兔并经过度置于CO₂中而死亡。从海绵体的基域切除一条，并于2g张力下置于32℃的含有pH7.4的Krebs溶液的10毫升槽中，用苯肾上腺素(3μM)引起低于最大值记录的等轴紧张收缩。所述测试物质(30μM)5分钟内引起50％或更高(>50％)的放松，相对于所述对照0.3μM硝普钠的反应，表明了显著放松。

由南非开普敦大学的药理学部医学系的分析实验室用中国仓鼠卵巢细胞分析了对体外哺乳动物细胞系的细胞毒性。

测试了化合物3～7的样品用于中国仓鼠卵巢细胞系的体外细胞毒性，采用3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴化物(MTT)分析法。所有样品都用单个场合的一式三份测试。所述MTT分析法用作细胞培育和存活的比色测定，完全比得上其它现有分析法(Mosman，Journal of ImmunologicalMethods 65，55-63(1983)和Rubinstein等，Journal of the National CancerInstitute 82，1113-8(1990))。所述四唑盐MTT用于测定所有的生长和化学敏感性。

将水样样品溶于水，及将有机样品溶于体积比1:9的甲醇:水混合物。所有样品的储存溶液的初始浓度都是2mg/mL。样品在使用前都储存于-20℃。细胞暴露于其中的最高甲醇浓度对细胞的存活能力没有可测量的效果(数据未列出)。依米丁用作所有实验中的阳性对照。依米丁的初始浓度是100μg/mL，它在完全培养基中逐渐被稀释，用10倍梯度稀释来提供6个浓度，最低为0.001μg/mL。同样的稀释应用于所有其他样品，用初始浓度为100μg/mL的提供5个浓度，最低浓度为0.01μg/mL。

由剂量-效应曲线得到上述样品的50％抑制浓度(IC₅₀)值，采用经GraphPad Prism v.2.01软件拟合分析的非线性剂量-效应曲线。

表14：化合物3～7的生物分析结果

 

化合物编号	10μM时磷酸二酯酶5酶抑制作用(％)	30μM时平滑肌放松(％)	中国仓鼠卵巢细胞测试IC50(μg/ml)	分子式
					3	11	62	9	C23H20O8
4	22	0	1	C22H18O7
					5	29	75	28.5	C21H16O7
6	35	71	>100	C21H20O6
					7	53	57	>100	C22H18O7

磷酸二酯酶5酶的抑制作用和平滑肌放松的值≥50％时认为是显著的，中国仓鼠卵巢细胞测试中IC50值≤1.0时认为有细胞毒性，IC50值为0.04μg/mL的依米丁用作对照。伟哥在1.8×10^-2μg/mL时表现出100％的放松，或4.1×10^-3μM的IC₅₀值对磷酸二酯酶5酶有抑制作用。

在磷酸二酯酶5酶分析中得到化合物7有显著抑制作用。观察到化合物3、5、6和7有兔子海绵体平滑肌放松。所述结果表明，虽然上述化合物证明兔子海绵体平滑肌的显著放松，但是它们对磷酸二酯酶5酶的抑制能力有限(化合物7除外)。这表明化合物3、5、6和7可通过不同的生效方式起作用。此外，因协同效应所述整个植物萃取物可通过抑制磷酸二酯酶5酶生效。

还测试了所述分离的木酚素化合物对中国仓鼠卵巢细胞的细胞毒性(以上表14)，IC50值为0.04μg/mL的依米丁用作对照(值≤1.0被认为是细胞毒性)。对预先收缩的兔子平滑肌有放松效果的所述化合物3、5、6和7在测试浓度下无细胞毒性，毒性最小的是化合物6和7。根据以上中国仓鼠卵巢细胞测试的具有细胞毒性的化合物3在该测试浓度下未表现出任何兔子平滑肌的放松，并表现出对磷酸二酯酶5酶的不显著的抑制作用。因此，化合物3、5、6和7具有基于所评价的浓度的所关心的治疗窗。

实施例3

将Monsonia angustifolia的萃取物与M.galpinii和M.brevirostrata萃取物相比，表明在这些植物中存在化合物(3)～(7)。所述结果示于表15。

萃取物制备方法：

将所述干燥的植物材料研磨，接着用甲醇/二氯甲烷(1:1，v/v)萃取。所述溶剂经过滤并于旋转真空蒸发器中蒸发至干燥。不用时将得到的有机萃取物储存于-20℃的冷室中。

HPLC分析

样品制备：

将样品在50:50的甲醇:乙腈混合物中复原，涡旋30分钟，过滤和注射。

始终采用Romil甲醇和乙腈。

HPLC方法：

Waters 2695 HPLC泵：

溶剂梯度：

 

时间(min)	％10mM乙腈中的蚁酸	％10mM水中的蚁酸	％乙腈	流速
					0.0	35.0	65.0	0.0	0.20
5.0	35.0	65.0	0.0	0.20
					20.0	45.0	55.0	0.0	0.20
25.0	95.0	5.0	0.0	0.20
					30.0	0.0	0.0	100.0	0.30
34.0	0.0	0.0	100.0	0.30
					35.0	35.0	65.0	0.0	0.25
45.0	35.0	65.0	0.0	0.20

柱：Hypersil Gold Dim 150 x 2.1mm，3μ粒径

柱温：40℃

检测：

UV条件：

Waters 996 PDA

起始波长(nm)：200

终止波长(nm)：450

分辨率(nm)：1.00波谱每秒

MS条件：

Micromass Quattro LC

锥体电压(伏特)：25

扫描时间(秒)：1.50

间扫描延迟时间(秒)：0.10

模式：ESI+

全扫描：100～600m/z(质心)

进样(℃)：120

表15

 

化合物→	金不换萘酚(5)	苏齐内酯(6)	爵床脂素A(4)	逆金不换萘酚甲醚(7)	5-甲氧基爵床脂素A(3)
						保留时间	10.4	15.9	18.8	22.9	25.07
M+1	381	369	395	395	425
样品↓
						M.angustifolia	含有	含有	含有	含有	含有
M galpinii	含有	含有	含有	不含	不含
						M brevistrata	含有	含有	含有	含有	含有

本发明可，至少可能，被认为是具有以下有益特性：

a)可治疗勃起功能障碍和提高雄性性欲；

b)可使先收缩的海绵体平滑肌放松的所述植物萃取物，证明可能治疗勃起功能障碍。

c)从所述植物萃取物中分离的化合物3、5、6和7证明不通过抑制磷酸二酯酶5酶而放松预先收缩的海绵体平滑肌来治疗勃起功能障碍的可能，从而减少在上述酶抑制作用中出现的有害副作用；和

d)所述萃取物和化合物用于勃起功能障碍和提高雄性性欲的治疗。

参考文献

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Claims (28)

1、一种用于男人或雄性动物受试者的勃起功能障碍的治疗或预防性治疗，或性欲提高的物质或组合物的生产方法，所述方法包括从牻牛儿苗科的至少一种植物品种的植物材料和植物材料萃取物中的至少一种配制所述物质或组合物的步骤。

2、如权利要求1所述的方法，其中植物是从由M.angustifolia、M.alexandraensi、M.attenuate(又称biflora)、M.brevirostrata、M.belfastensis、M.burkeana(又称glanulata、betschuanica)、M.depressa、M.deserticola、M.drudeana、M.galpini、M.glandulosissima、M.glauca、M.grandifolia(又称Lanceolate)、M.heliotropioides、M.ignea、M.ignorata、M.l′heritieri、M.lanuginose、M.longipes、M.luederitziana、M.malvaeflora、M.multifida、M.namaensis、M.natalensis、M.nivea、M.obcordata、M.ovata(又称emarginata)、M.parvifolia、M.rehmii、M.rudatisii、M.senecioides(又称Praemorsa)、M.senegalensis(又称trilobata)、M.speciosaL、M.spinosa(又称lobata、pilosa)、M.stricta、M.transvaalensis和M.umbellata构成的组中选择。

3、如权利要求1或2所述的方法，其中所述萃取物选自有机萃取物和水萃取物。

4、如权利要求3所述的方法，其中所述萃取物选自采用有机溶剂萃取植物材料制备的有机萃取物，和通过用水萃取植物材料制备的水萃取物，所述有机溶剂选自由乙醚、异丙醚、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、己烷和其中两种或多种的适宜的混合物或它们与水的混合物构成的组中。

5、如权利要求3所述的方法，其中所述萃取物是采用超临界流体萃取植物材料制备的有机萃取物。

6、如权利要求5所述的方法，其中所述超临界流体是超临界二氧化碳。

7、一种物质或组合物在用于男人或雄性动物体的勃起功能障碍的治疗或预防性治疗或性欲提高的药物或制剂的制备中的应用，所述物质或组合物包括牻牛儿苗科的至少一种植物品种的植物材料和植物材料的萃取物中的至少一种的配制剂。

8、如权利要求7所述的应用，其中所述植物选自M.angustifolia、M.alexandraensi、M.attenuate(又称biflora)、M.brevirostrata、M.belfastensis、M.burkeana(又称glanulata、betschuanica)、M.depressa、M.deserticola、M.drudeana、M.galpini、M.glandulosissima、M.glauca、M.grandifolia(又称Lanceolate)、M.heliotropioides、M.ignea、M.ignorata、M.l′heritieri、M.lanuginose、M.longipes、M.luederitziana、M.malvaeflora、M.multifida、M.namaensis、M.natalensis、M.nivea、M.obcordata、M.ovata(又称emarginata)、M.parvifolia、M.rehmii、M.rudatisii、M.senecioides(又称Praemorsa)、M.senegalensis(又称trilobata)、M.speciosaL、M.spinosa(又称lobata、pilosa)、M.stricta、M.transvaalensis和M.umbellata。

9、如权利要求7或8所述的应用，其中所述萃取物选自有机萃取物和水萃取物。

10、如权利要求9所述的应用，其中萃取物选自采用有机溶剂进行植物材料萃取制备的有机萃取物，和用水进行植物材料萃取制备的水萃取物，所述有机溶剂选自由乙醚、异丙醚、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、己烷和其中两种或多种的适宜的混合物或它们与水的混合物构成的组中。

11、如权利要求9所述的应用，其中所述萃取物是通过采用超临界流体萃取植物材料制备的有机萃取物。

12、如权利要求11所述的应用，其中所述超临界流体是超临界二氧化碳。

13、从通式(1)和(2)的化合物中选择的至少一种化合物在用于男人或雄性动物受试者的勃起功能障碍的治疗或预防性治疗或其性欲提高的药物的制备中的应用，

其中：

R₁、R₂、R₄、R₅、R₆分别独立选自H和C_1-4烷基，且R₃独立选自H和OC_1-4烷基，或

R₁和R₂一起形成CR₈R₉，其中R₈和R₉分别独立选自H和C_1-4烷基，且R₃～R₆如上述限定，或

R₅和R₆一起形成CR₈R₉，其中R₈和R₉分别独立选自H和C_1-4烷基，且R₁～R₄如上述限定，和

A是CH₂且B是CO或

B是CH₂且A是CO，和

R₇是CH₂-芳基。

14、如权利要求13所述的应用，其中R₁、R₂和R₄～R₆选自甲基和H。

15、如权利要求14所述的应用，其中R₈和R₉是H。

16、如权利要求14～16中任一项所述的应用，其中CH₂-芳基是

其中R₁和R₂如权利要求14所限定。

17、如权利要求14～16中任一项所述的应用，其中通式(1)和(2)的化合物选自：

9-(1′，3′-苯并二氧杂环戊二烯-5′-基)-4，5，6，7-四甲氧基萘并[2，3-c]呋喃-1(3H)-酮(化合物3)、9-(1′，3′-苯并二氧杂环戊二烯-5′-基)-4，6，7-三甲氧基萘并[2，3-c]呋喃-1(3H)-酮(化合物4)、9-(3′，4′-二甲氧基苯基)-4-羟基-6，7-亚甲二氧基萘并[2，3-c]呋喃-1(3H)-酮(化合物5)、3-(1′，3′-苯并二氧杂环戊二烯-5′-基-亚甲基)-4-(3＂，4＂-二甲氧基苄基)二氢呋喃-2(5H)-酮(化合物6)和4-(3′，4′-二甲氧基苯基)-9-甲氧基-6，7-亚甲二氧基萘并[2，3-c]呋喃-1(3H)-酮(化合物7)。

18、一种用于男人或雄性动物体的勃起功能障碍的治疗或预防性治疗或性欲提高的药用组合物，所述组合物包括牻牛儿苗科的至少一种植物品种的植物材料和植物材料萃取物中的至少一种的配制剂。

19、如权利要求18所述的药用组合物，其中所述植物选自M.angustifolia、M.alexandraensi、M.attenuate(又称biflora)、M.brevirostrata、M.belfastensis、M.burkeana(又称glanulata、betschuanica)、M.depressa、M.deserticola、M.drudeana、M.galpini、M.glandulosissima、M.glauca、M.grandifolia(又称Lanceolate)、M.heliotropioides、M.ignea、M.ignorata、M.l′heritieri、M.lanuginose、M.longipes、M.luederitziana、M.malvaeflora、M.multifida、M.namaensis、M.natalensis、M.nivea、M.obcordata、M.ovata(又称emarginata)、M.parvifolia、M.rehmii、M.rudatisii、M.senecioides(又称Praemorsa)、M.senegalensis(又称trilobata)、M.speciosaL、M.spinosa(又称lobata、pilosa)、M.stricta、M.transvaalensis和M.umbellata。

20、如权利要求18或19所述的药用组合物，其中所述萃取物选自有机萃取物和水萃取物。

21、如权利要求20所述的药用组合物，其中所述萃取物选自采用有机溶剂进行植物材料萃取制备的有机萃取物，和用水进行植物材料萃取制备的水萃取物，所述有机溶剂选自由乙醚、异丙醚、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、己烷和其中两种或多种的适宜混合物或它们与水的混合物构成的组中。

22、如权利要求21所述的药用组合物，其中所述萃取物是通过采用超临界流体来萃取植物材料制备的有机萃取物。

23、如权利要求22所述的药用组合物，其中所述超临界流体是超临界二氧化碳。

24、一种用于对男人或雄性动物受试者的勃起功能障碍的治疗或预防性治疗或其性欲提高的药用组合物，所述组合物包括至少一种选自通式(1)和(2)的化合物：

其中：

R₁、R₂、R₄、R₅、R₆分别独立选自H和C_1-4烷基，且R₃独立选自H和OC_1-4烷基，或

R₁和R₂一起形成CR₈R₉，其中R₈和R₉分别独立选自H和C_1-4烷基，且R₃～R₆如上述限定，或

R₅和R₆一起形成CR₈R₉，其中R₈和R₉分别独立选自H和C₁-₄烷基，且R₁～R₄如上述限定，和

A是CH₂且B是CO或

B是CH₂且A是CO，和

R₇是CH₂-芳基。

25、如权利要求24所述的组合物，其中R₁、R₂和R₄～R₆选自甲基和H。

27、如权利要求25所述的组合物，其中R₈和R₉是H。

28、如权利要求24～27中任一项所述的组合物，其中CH₂-芳基是

其中R₁和R₂如权利要求24所做限定。

29、如权利要求24～27中任一项所述的组合物，其中通式(1)和(2)的化合物选自：

9-(1′，3′-苯并二氧杂环戊二烯-5′-基)-4，5，6，7-四甲氧基萘并[2，3-c]呋喃-1(3H)-酮(化合物3)、9-(1′，3′-苯并二氧杂环戊二烯-5′-基)-4，6，7-三甲氧基萘并[2，3-c]呋喃-1(3H)-酮(化合物4)、9-(3′，4′-二甲氧基苯基)-4-羟基-6，7-亚甲二氧基萘并[2，3-c]呋喃-1(3H)-酮(化合物5)、3-(1′，3′-苯并二氧杂环戊二烯-5′-基-亚甲基)-4-(3＂，4＂-二甲氧基苄基)二氢呋喃-2(5H)-酮(化合物6)、4-(3′，4′-二甲氧基苯基)-9-甲氧基-6，7-亚甲二氧基萘并[2，3-c]呋喃-1(3H)-酮(化合物7)。