CN105085221B - 具有抗真菌和抗肿瘤活性的化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有抗真菌和抗肿瘤活性的化合物及其制备方法。本发明通过对垫状卷柏化学成分进行系统深入研究，经过波谱和质谱数据分析表明，从垫状卷柏中分离得到结构新颖的化合物甲和化合物乙。体外抗真菌和抗肿瘤活性研究表明，本发明提供的化合物甲和化合物乙对多种致病真菌，包括白色念珠菌、熏烟色曲霉、红色毛癣菌、须癣毛癣菌等具有明显的抑制作用。并且化合物乙对白血病，肺癌，胃癌，鼻咽癌，肝癌或宫颈癌等多种肿瘤具有明显的抑制活性。且可方便制备成多种药物剂型，方便临床服用。

Description

具有抗真菌和抗肿瘤活性的化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及具有抗真菌活性的化合物，具体涉及从卷柏科卷柏属植物垫状卷柏中提取得到的具有抗真菌和抗肿瘤活性的化合物及其在治疗真菌感染和肿瘤疾病中的用途，属医药技术领域。
背景技术
恶性肿瘤是严重危害人类健康和生命的多发病和常见病。包括中国在内的很多国家，尤其是中等发达国家，恶性肿瘤所致死亡在所有死亡原因中占首位或仅次于心血管疾病，且发病率和死亡率在世界范围内仍呈上升趋势。紫杉醇等药物的研究成功，表明从天然植物中继续寻找有新作用机制及独特化学结构的细胞毒药物或先导化合物具有重要意义，已成为癌症化学预防研究的一个重要领域和研究热点。
近年来，随着肿瘤和艾滋病患者的不断增加，器官移植、导管插管及内窥镜技术的普遍开展，高效广谱抗生素、免疫抑制剂及皮质激素的广泛应用，真菌感染率不断增高。唑类(包括咪唑类、三唑类)及多烯类抗真菌药物是临床上常用的能有效治疗深部及浅表部真菌感染的抗真菌药，如咪唑中的酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑等；三唑类中的氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑等；多烯类中的两性霉素B等。但化学合成的抗真菌药物面临严峻的局面：一是现有抗真菌药物对人体均有不同程度的毒副作用；二是临床大规模的耐药现象正变得越来越严重，几乎所有的抗真菌药物都发现耐药株，耐药性已成为临床抗真菌治疗失败的主要原因。从中药及天然药物资源寻找和发现高效、低毒，结构独特、克服临床耐药的抗真菌药物是一条有效途径。
垫状卷柏(Selaginella pulvinata(Hook.et Grev.)Maxim.)，俗称九死还魂草，长生不死草，为卷柏科卷柏属(Selaginella)植物垫状卷柏的全草。为多年生常绿草本，高5～15cm，全株成莲座状，干后内卷如拳。性平、味辛；具有活血通经的功效，用于经闭痛经，癥瘕痞块，跌扑损伤；炒炭后可化瘀止血，用于吐血、崩漏、便血、脱肛。
发明内容
发明目的：本发明的目的是为了克服现有技术的不足，对垫状卷柏化学成分进行深入研究，研究得到具有抗真菌和抗肿瘤活性的化合物，本发明另一个目的是提供该化合物的制备方法和抗真菌和抗肿瘤用途。
技术方案：为了实现以上目的，本发明采取的技术方案为：
具有抗真菌和抗肿瘤活性的化合物，其结构式如下：
化合物甲：
或化合物乙：
作为优选方案，以上所述的具有抗真菌和抗肿瘤活性的化合物，将化合物和药学上可接受的载体制备成片剂、胶囊剂、注射剂、粉针剂、颗粒剂、脂肪乳剂、微囊、滴丸、软膏剂或透皮控释贴剂剂型的药物。
将本发明提供的化合物制成片剂时，把化合物和乳糖或玉米淀粉，需要时加入润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，整粒，然后压片制成片剂。
将本发明提供的化合物制成胶囊剂时，把化合物和载体乳糖或玉米淀粉混合均匀，整粒，然后装胶囊制成胶囊剂。
本发明提供的化合物制成颗粒剂时，把化合物和稀释剂乳糖或玉米淀粉、混合均匀，整粒，干燥，制成颗粒剂。
本发明提供的化合物制成粉针剂、注射液时加入载体按药学常规方法制备得到。
本发明提供的化合物制成脂肪乳剂、软膏剂或透皮控释贴剂等剂型时加入载体按药学常规方法制备得到。
本发明提供的具有抗真菌和抗肿瘤活性的化合物的制备方法，其包括以下步骤:
(1)取干燥的垫状卷柏、粉碎，加入卷柏重量6～12倍体积量的乙醇，回流或超声提取1～3次，每次1～2h，合并提取液，减压浓缩至无醇味，加水稀释后依次用石油醚、醋酸乙酯、水饱和正丁醇萃取，取醋酸乙酯萃取液减压回收溶剂，得醋酸乙酯总提物；
(2)取步骤(1)制备得到的醋酸乙酯提取物，上硅胶柱色谱，用体积比为95:5～50:50的氯仿:甲醇，依次梯度洗脱，薄层色谱检识，合并相同斑点的流分；再分别上硅胶柱色谱，用体积比为95:5～80:20的氯仿:甲醇梯度洗脱，薄层色谱检识，合并相同斑点的流分；再经Sephadex LH-20柱色谱，以纯甲醇、甲醇-水为洗脱剂洗脱纯化，得到化合物甲和化合物乙。
本发明提供的具有抗真菌和抗肿瘤活性的化合物在制备抗真菌药物中的应用。
本发明提供的具有抗真菌和抗肿瘤活性的化合物在制备抗真菌药物中的应用，所述的真菌为念珠菌属、曲霉属或毛癣菌属真菌。
本发明提供的具有抗真菌和抗肿瘤活性的化合物在制备抗真菌药物中的应用，所述的真菌为白念珠菌、熏烟色曲霉、红色毛癣菌或须癣毛癣菌。
本发明提供的具有抗真菌和抗肿瘤活性的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明提供的具有抗真菌和抗肿瘤活性的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述的肿瘤为白血病，肺癌，胃癌，鼻咽癌，肝癌或宫颈癌。
有益效果：本发明提供的具有抗真菌和抗肿瘤活性的化合物和现有技术相比具有以下优点：
本发明通过对垫状卷柏化学成分进行系统深入研究，经过波谱和质谱数据分析表明从垫状卷柏中分离得到结构新颖的化合物甲和化合物乙。体外抗真菌和抗肿瘤活性研究表明，本发明提供的化合物甲和化合物乙对多种致病真菌，包括白色念珠菌、熏烟色曲霉、红色毛癣菌、须癣毛癣菌等具有明显的抑制作用。并且化合物乙对白血病，肺癌，胃癌，鼻咽癌，肝癌或宫颈癌等多种肿瘤具有明显的抑制活性。且可方便制备成多种药物剂型，方便临床服用。另外本发明提供的制备方法，根据垫状卷柏所含化学成分的结构性质，进行科学系统优化，得到最佳的制备工艺。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1
本发明提供的具有抗真菌和抗肿瘤活性的化合物的制备方法，其包括以下步骤:
(1)取干垫状卷柏、粉碎，加入10倍量浓度为95％乙醇回流提取3次，每次2h，合并提取液，减压浓缩至无醇味，加水稀释后依次用石油醚、醋酸乙酯、水饱和正丁醇萃取，取醋酸乙酯萃取液减压回收溶剂，得醋酸乙酯总提物；
(2)取步骤(1)制备得到的醋酸乙酯提取物(108g)，上硅胶柱色谱，用体积比为95:5～50:50的氯仿:甲醇，依次梯度洗脱，薄层色谱检识，合并相同斑点的流分；再分别上硅胶柱色谱，用体积比为95:5～80:20的氯仿:甲醇梯度洗脱，薄层色谱检识，合并相同斑点的流分；再经反复Sephadex LH-20柱色谱，以纯甲醇、甲醇-水为洗脱剂洗脱纯化，得到化合物甲和化合物乙，它们的化学结构及其编号如下：
化合物甲：
本发明制备得到的化合物甲为红色无定形粉末。高分辨质谱得该化合物精密质量数为1007.32195[M+H]+，推算其分子式为C68H46O9。1H NMR谱结合DQF-COSY显示该化合物八个自旋系统：δH7.63(1H，d，J＝8.1Hz，H-16)，7.69(1H，d，J＝8.1Hz，H-16’)，7.34(2H，d，J＝8.1Hz，H-17，17’)；6.81(2H，d，J＝8.4Hz，H-28/32)，6.58(2H，d，J＝8.4Hz，H-29/31)；6.98(2H，d，J＝8.8Hz，H-28’/32’)，6.65(2H，d，J＝8.8Hz，H-29’/31’)；6.38(1H，d，J＝10.0，2.0Hz，H-2’)，7.45(1H，d，J＝10.0，2.0Hz，H-3’)，7.23(1H，d，J＝10.0，2.0Hz，H-5’)，6.33(1H，d，J＝10.0，2.0Hz，H-6’)；6.86(2H，d，J＝8.8Hz，H-8’/12’)，7.00(2H，d，J＝8.8Hz，H-9’/11’)；6.79(2H，d，J＝8.1Hz，H-20/24)，6.54(2H，d，J＝8.1Hz，H-21/23)；6.77(2H，d，J＝8.8Hz，H-20’/24’)，6.54(2H，d，J＝8.8Hz，H-21’/23’)，分别属于A、A、B、B’、C’、D’、E、E’环。δH4.81(2H,s)处的双质子单峰应为A’环15位的连氧亚甲基的两个氢；δH5.28(1H，d，J＝12.1Hz)，5.35(1H，d，J＝12.1Hz)应为A环15位的连氧亚甲基上的两个氢。
13C NMR数据信号：C-2(114.8),C-3(128.7),C-4(129.6),C-5(128.7),C-6(114.8),C-7(159.7),C-8(128.7),C-9(114.8),C-11(114.8),C-12(128.7),C-13(129.6),C-14(123.5),C-15(136.1),C-16(128.9),C-17(129.5),C-18(140.7),C-19(140.7),C-20(129.2),C-21(114.8),C-22(156.7),C-23(114.8),C-24(129.2),C-25(130.3),C-26(83.8),C-27(98.9),C-28(132.8),C-29(115.6),C-30(159.1),C-34(68.2)，C-1'(185.8),C-2'(129.5),C-3'(136.1),C-4'(130.5),C-5'(140.4),C-6'(129.2),C-7'(158.6),C-8'(132.7),C-9'(114.4),C-10'(160.2),C-11'(114.4),C-12'(132.7),C-14'(120.9),C-15'(142.1),C-16'(128.9),C-17'(129.5),C-18'(140.4),C-19'(140.7),C-20'(129.5),C-21'(114.8),C-22'(156.7),C-24'(129.5),C-25'(129.6),C-26'(83.8),C-27'(98.8),C-28'(132.8),C-29'(115.7),C-30'(159.1),C-34'(61.3)。
或化合物乙：
本发明制备得到的化合物乙为红色无定形粉末。高分辨质谱得该化合物精密质量数为1007.32122[M+H]+，推算其分子式为C68H46O9。1H NMR谱结合DQF-COSY显示该化合物八个自旋系统：δH7.65(1H，d，J＝8.1Hz，H-16)，7.34(1H，d，J＝8.1Hz，H-17)；7.68(1H，d，J＝8.1Hz，H-16’)，7.40(1H，d，J＝8.1Hz，H-17’)；6.53(2H，d，J＝8.4Hz，H-28/32)，6.40(2H，d，J＝8.0Hz，H-29/31)；7.13(2H，d，J＝8.0Hz，H-28’/32’)，7.00(2H，d，J＝8.0Hz，H-29’/31’)；6.20(4H，d，J＝8.Hz，H-2/6，H-8/12)，7.00(4H，d，J＝8.1Hz，H-3/5，H-9/11)；6.20(4H，d，J＝8.Hz，H-2’/6’，H-8’/12’)，7.05(4H，d，J＝8.1Hz，H-3’/5’，H-9’/11’)；6.91(2H，d，J＝8.0Hz，H-20/24)，6.53(2H，d，J＝8.0Hz，H-21/23)；分别属于A、A’、B、B’、C’、D’、E、E’环。δH5.34(2H,s)、4.81(2H,s)处的双质子单峰分别为A环15位、A’环15位的连氧亚甲基的两个氢。
13C-NMR数据信号：C-2(123.0),C-3(138.4),C-4(123.5),C-5(138.4),C-6(123.0),C-7(163.6),C-8(138.4),C-9(123.0),C-11(123.0),C-12(138.4),C-13(123.5),C-14(125.6),C-15(136.1),C-16(130.4),C-17(129.5),C-18(140.7),C-19(140.7),C-20(129.2),C-21(115.1),C-22(156.7),C-23(114.8),C-24(129.2),C-25(131.1),C-26(84.3),C-27(99.7),C-28(133.3),C-29(116.4),C-30(160.3),C-34(69.2)，C-1'(181.8),C-2'(123.0),C-3'(138.4),C-4'(124.0),C-5'(138.4),C-6'(123.0),C-7'(164.1),C-8'(138.4),C-9'(123.0),C-11'(123.0),C-12'(138.4),C-14'(121.7),C-15'(142.1),C-16'(127.3),C-17'(130.0),C-18'(140.8),C-19'(141.3),C-20'(129.8),C-21'(115.1),C-22'(156.8),C-24'(129.8),C-25'(131.2),C-26'(83.8),C-27'(98.6),C-28'(132.8),C-29'(115.7),C-30'(159.1),C-34'(61.3)。
实施例2 抗真菌活性实验
1、本发明对化合物甲和化合物乙进行体外抗真菌试验，表明它们具有明显的抑制真菌的效果。试验所用细胞株均为卫生部医学微生物菌(毒)种保藏管理中心真菌中心提供ATCC标准菌株，其中包括：
念珠菌属：白念珠菌(Candida albicans)菌号：CMCCC(F)C.1L(ATCC90028)
曲霉属：熏烟色曲霉(Aspergillus fumigatus)菌号：CMCCC(F)A1g(ATCC-MYA-3626)
毛癣菌属：红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)菌号：CMCCC(F)T.1h(ATCC-MYA-4438)
须癣毛癣菌(Trichophyton mentagrophytes)菌号：CMCCC(F)T.5e(ATCC-MYA-4439)
共计3属4种4株常见致病真菌。
2、具体实验方法参照美国临床和实验室标准化研究所(Clinical andLaboratory Standards Institute,US,CLSI)颁布的酵母菌M-27A3和丝状真菌M-38P的标准方法进行实验。
3、实验方法：
菌液制备
实验前，将实验菌活化后，酵母菌在沙堡弱琼脂培养基(SDA)上，30℃培养48小时；丝状真菌在马铃薯葡萄糖琼脂(PDA)培养基上，26℃培养7-10天；用无菌生理盐水配成悬液，经血球计数板计数，用倍量含2％葡萄糖RMPI-1640液体培养基稀释成白念珠菌1.0×103cfu/mL；其他三株丝状真菌配成2.5×104cfu/mL。分别取菌液0.1mL，加入含有实施例1制备得到化合物Ⅰ的培养基到各孔中，11孔为溶媒对照，12孔为培养基对照。溶媒对照孔中加入0.1mL的稀释后的溶媒，对照孔中加入0.1mL的蒸馏水。加样完毕后，放在摇板机上，转速为100r/min×10min，使药物和菌液充分接触。以不含任何抗生素的含2％葡萄糖RMPI-1640液体培养基作为基础培养基。阳性对照药为氟康唑。
4、实验结果判定方法
80％最低抑菌浓度(80％MIC)：以空白对照和溶媒对照孔菌已生长为参照，药基孔中菌仅生长80％表示有抑菌作用，菌已生长表示无抑菌作用。具体实验结果如表1所示：
表1化合物甲和乙对真菌80％MIC测定结果
由以上实验结果表明，本发明提供方法制备得到的新化合物甲和乙具有很好的抗真菌效果。
实施例3 抗肿瘤实验
本发明对化合物乙进行了体外抗肿瘤试验，实验结果表明其具有明显的抑制肿瘤的效果。试验所用细胞株为国际通用的肿瘤细胞株，即K562(白血病细胞)；SMMC-7721(肝癌)A549(肺腺癌)；BGC-823(胃癌)，鼻咽癌母系细胞CNE-2Z和宫颈癌HeLa细胞。
试验方法为国际通用的MTT法：根据细胞生长速率，将处于对数生长期的肿瘤细胞以100μL/孔接种于96孔培养板，贴壁生长24小时再加药100μL/孔。每个浓度设三个复孔。并设阴性对照组、溶剂对照组、阳性对照组(紫杉醇注射液)；肿瘤细胞在37℃，5％CO2条件下培养72小时，然后倾去培养液，每孔加入20μL MTT(5mg/mL)，在培养箱继续培养4小时；弃去培养基，每孔加入150μL DMSO溶解，摇床10分钟轻轻地混匀；酶标仪490nm波长下测定OD值。试验结果见表2。
表2.10ug/ml化合物乙对肿瘤细胞的抑制作用
上述表2的实验结果表明，化合物乙对7种不同的肿瘤细胞株均显示明显的抑制作用，显示出来很好的抗肿瘤效果。
实施例4 片剂的制备
分别取上述实施例1制备得到的化合物甲和化合物乙，加药用辅料淀粉、硬脂酸镁等适量，充分混匀后，压片，制成片剂口服使用。
实施例5 胶囊剂的制备
分别取上述实施例1制备得到的化合物甲和化合物乙，加药用辅料淀粉适量，充分混匀后，装入胶囊，制成胶囊剂口服使用。
以上实施方式只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人了解本发明内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所做的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (8)

1.具有抗真菌和抗肿瘤活性的化合物，其特征在于，其结构式如下：
化合物甲：
或化合物乙：
2.根据权利要求1所述的具有抗真菌和抗肿瘤活性的化合物，其特征在于，将化合物和药学上可接受的载体制备成片剂、胶囊剂、注射剂、颗粒剂、脂肪乳剂、微囊、滴丸、软膏剂或透皮控释贴剂剂型的药物。
3.权利要求1所述的具有抗真菌和抗肿瘤活性的化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤:
(1)取干燥的垫状卷柏、粉碎，加入卷柏重量6～12倍体积量的乙醇，回流或超声提取1～3次，每次1～2h，合并提取液，减压浓缩至无醇味，加水稀释后依次用石油醚、醋酸乙酯、水饱和正丁醇萃取，取醋酸乙酯萃取液减压回收溶剂，得醋酸乙酯总提物；
(2)取步骤(1)制备得到的醋酸乙酯提取物，上硅胶柱色谱，用体积比为95:5～50:50的氯仿:甲醇，依次梯度洗脱，薄层色谱检识，合并相同斑点的流分；再分别上硅胶柱色谱，用体积比为95:5～80:20的氯仿:甲醇梯度洗脱，薄层色谱检识，合并相同斑点的流分；再经SephadexLH-20柱色谱，以纯甲醇、甲醇-水为洗脱剂洗脱纯化，得到化合物甲和化合物乙。
4.权利要求1所述的具有抗真菌和抗肿瘤活性的化合物在制备抗真菌药物中的应用。
5.根据权利要求4所示的具有抗真菌和抗肿瘤活性的化合物在制备抗真菌药物中的应用，其特征在于，所述的真菌为念珠菌属、曲霉属或毛癣菌属真菌。
6.根据权利要求4所示的具有抗真菌和抗肿瘤活性的化合物在制备抗真菌药物中的应用，其特征在于，所述的真菌为白念珠菌、熏烟色曲霉、红色毛癣菌或须癣毛癣菌。
7.利要求1所述的具有抗真菌和抗肿瘤活性的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.根据权利要求7所示的具有抗真菌和抗肿瘤活性的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述的肿瘤为白血病，肺癌，胃癌，鼻咽癌，肝癌或宫颈癌。
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