CN102089314B - 用作丙型肝炎病毒抑制剂的大环吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的HCV复制抑制剂，包括其立体化学异构形式，及其盐、水合物、溶剂合物，其中R1、R2、R4、R5、R6和R7具有与权利要求中定义的相同含义。本发明还涉及用于制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物以及其在治疗HCV中的用途。

Description

用作丙型肝炎病毒抑制剂的大环吲哚衍生物
发明领域
本发明涉及对丙型肝炎病毒(HCV)的复制具有抑制活性的大环吲哚衍生物。本发明还涉及包含这些化合物作为活性成分的组合物以及用于制备这些化合物和组合物的方法。
发明背景
在世界范围内，丙型肝炎病毒是慢性肝病的主要原因，并且已成是相当多医疗研究的焦点。HCV是黄病毒科(Flaviviridae)病毒家族肝炎病毒属(hepacivirus genu)中的一员，与黄病毒属(flavivirus genus)关系密切，黄病毒属包括与人类疾病相关的多种病毒，例如登革热病毒和黄热病病毒，其与动物瘟病毒属(pestivirus)家族也很相近，瘟病毒属包括牛病毒性腹泻病毒(BVDV)。HCV是正义单链RNA病毒，具有大约9600个碱基的基因组。该基因组包括采用RNA二级结构的5’和3’端非翻译区，以及编码具有大约3010-3030个氨基酸的单一多蛋白的中央开放读框。该多蛋白编码十种基因产物，所述基因产物是通过协调结合系列的共翻译和翻译后内切蛋白酶解切割从前体多蛋白产生的，所述切割是由宿主和病毒蛋白酶所介导的。病毒结构蛋白包括中心核壳蛋白和两个包被糖蛋白E1和E2。非-结构(NS)蛋白编码一些必需病毒酶功能(解旋酶、聚合酶、蛋白酶)，以及具有未知功能的蛋白。病毒基因组的复制通过由非结构蛋白5b(NS5B)编码的RNA-依赖性RNA聚合酶介导。除了聚合酶以外，在双功能NS3蛋白中编码的病毒解旋酶功能和蛋白酶功能也已经显示出是HCV RNA复制所必需的。除了NS3丝氨酸蛋白酶，HCV还在NS2区域编码金属蛋白酶。
HCV优先在肝细胞中复制，但不是直接细胞病变的，导致持续感染。特别是，缺乏有力的T-淋巴细胞响应和病毒对于突变的高倾向，似乎促进了高速的慢性感染。存在着6个主要的HCV基因型和多于50个亚型，其地理上分布不同。HCV 1型是美国和欧洲的主要基因型。例如，在美国，HCV 1型占全部HCV感染的70-75％。HCV的广泛遗传异质性具有重要的诊断和临床含义，也许解释了在疫苗开发和缺少治疗应答方面的困难。估计全世界1.7亿人感染丙型肝炎病毒(HCV)。在最初的急性感染后，大多数感染个体形成慢性肝炎，其可能发展为肝纤维化，导致硬化、晚期肝病和HCC(肝细胞癌)(NationalInstitutes of Health Consensus Development Conference Statement：Management of Hepatitis C.Hepatology，36，5增刊S3-S20，2002).由于HCV感染造成的肝硬化仅仅在美国导致每年约10.000人死亡，并且是肝移植的主要原因。
HCV可通过接触被污染的血液或血液制品进行传播，例如在输血或者静脉内使用药物后。在血液筛查中使用的诊断试验的引入降低了输血后HCV的发病率。然而，鉴于晚期肝病的缓慢进展，现存的感染在未来的数十年内仍将继续带来严重的医疗和经济负担(Kim，W.R.Hepatology，36，5增刊S30-S34，2002)。
目前HCV的治疗是基于(聚乙二醇化的)α-干扰素(IFN-α)和利巴韦林的联合治疗。这种联合治疗在超过40％的由基因型1病毒感染的患者和约80％的由基因型2和3感染的患者中产生了持续的病毒学响应。除了对HCV 1型的有限功效外，联合治疗具有严重的副作用并且在许多患者中耐受性差。例如，在聚乙二醇化干扰素和利巴韦林的登记试验中，严重的副作用在大约10至14％患者中导致治疗中止。联合治疗的主要副作用包括类似流感的症状、血液学异常和神经精神病学症状。更有效的、合宜的和被耐受的治疗方法的开发是主要的公共卫生目标。因此，治疗这种慢性病尚未满足临床需要，因为目前的疗法仅仅部分有效并且受不希望的副作用限制。
特别关注的一个领域是寻求NS5b RNA-依赖性RNA聚合酶(RdRp)的抑制剂。这种聚合酶的闭合结构同系物不存在于未受感染的寄主细胞中并且发现所述聚合酶的抑制剂将提供更具特异性的作用方式。目前在研究中的抑制剂可以分为核苷抑制剂(NIs)或非核苷抑制剂(NNIs)。NIs直接与核苷酸底物竞争结合到高度保守活性部位。更高的特异性可以由NNIs实现，其可在独特变构部位(仅仅常见于结构相关的聚合酶)在所述高度保守活性部位外相互作用。
已描述吲哚衍生物的HCV抑制活性。WO 2007/092000公开了四环吲哚衍生物作为HCV NS5B抑制剂用于治疗和/或预防HCV病毒感染。US 2008/0146537公开了环丙基稠合的吲哚并苯并氮杂环庚烯HCV NS5B抑制剂。WO 2008/075103公开了用于治疗或预防由丙型肝炎病毒引起感染的大环吲哚衍生物。
迄今为止，初步临床试验已经导致了高失败率，由此突显了继续寻找新NS5b抑制剂的需要。医学上高度需要安全和有效的抗-HCV治疗。这些HCV抑制剂可克服目前HCV治疗的缺点如副作用、受限的有效性、耐药性的出现和顺应性的失败以及改善持续的病毒应答。特别是，其中治疗化合物具有良好的生物利用度和良好的药物动力学和代谢曲线。
发明概述
已经发现某些大环吲哚衍生物在感染HCV的受试者中表现出抗病毒活性，这些化合物就一种或多种以下参数而言具有有用的性能：抗病毒有效性、有利的突变形态、无毒性、良好的药动学和代谢曲线以及便于配制和给药。这些化合物因此可用于治疗或抗击HCV感染。
本发明涉及HCV复制的抑制剂，其可由式(I)表示：
包括其立体化学异构形式，及其N-氧化物、盐、水合物和溶剂合物，其中：
-R1是选自以下的二价链
-各R3独立选自氢、C1-4烷基和C3-5环烷基；
-a为3、4、5或6；
-各b独立为1或2；
-c为1或2；
-大环A具有14-18个成员原子；
-各R2独立为氢、卤素或C1-4烷氧基；
-R4和R5为氢或R4和R5一起形成双键或亚甲基以形成稠合的环丙基；
-R6为氢或甲基；和
-R7为被卤素任选取代的C3-7环烷基。
本发明还涉及制备式(I)的化合物(包括其立体化学异构形式，及其N-氧化物、季铵类、金属络合物、盐、水合物或溶剂合物、它们的中间体)的方法，以及中间体在制备式(I)的化合物中的用途。
本发明涉及用作药物的式(I)的化合物本身，包括其立体化学异构形式，及其N-氧化物、季铵类、金属络合物、盐、水合物或溶剂合物。本发明涉及用于治疗丙型肝炎的式(I)的化合物本身，包括其立体化学异构形式，及其N-氧化物、季铵类、金属络合物、盐、水合物或溶剂合物。本发明还涉及药物组合物，其包括载体和抗病毒有效量的本文中所述式(I)的化合物。药物组合物可以包括上述化合物与其它抗HCV药物的组合。药物组合物可以包括上述化合物与抗HIV药物的组合。本发明还涉及用于给予受HCV感染的受试者的上述药物组合物。
本发明还涉及式(I)的化合物，包括其立体化学异构形式，及其N-氧化物、季铵类、金属络合物、盐、水合物或溶剂合物在制造用于抑制HCV复制的药物中的用途。本发明还涉及式(I)的化合物，包括其立体化学异构形式，或其N-氧化物、季铵类、金属络合物、盐、水合物或溶剂合物在制造用于预防或治疗与HCV有关的病症的药物中的用途。本发明还涉及在温血动物中抑制HCV复制的方法，所述方法包括给予有效量的式(I)的化合物，包括其立体化学异构形式，或其N-氧化物、季铵类、金属络合物、盐、水合物或溶剂合物。本发明还涉及用于在温血动物中预防或治疗与HCV有关的病症的方法，所述方法包括给予有效量的式(I)的化合物，包括其立体化学异构形式，或其N-氧化物、季铵类、金属络合物、盐、水合物或溶剂合物。
发明详述
现将进一步描述本发明。在以下段落中，更详细地限定了本发明的不同方面或实施方案。如此限定的每一个方面或实施方案可以与任何其它一个或多个方面或实施方案结合，除非明确有相反指示。特别是，作为优选或有利特征而指出的任何特征可以与作为优选或有利特征而指出的任何其它一个或多个特征相结合。
当在上下文中使用时，除非另有注明，否则应用以下定义。
就本发明的目的而言，术语“受试者”或“被感染的受试者”或“患者”是指需要治疗的被HCV感染的个体。
术语“卤”或“卤素”是氟、氯、溴和碘的上位概念。
本文中使用的作为基团或基团的一部分的“C1-4烷基”限定了具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、丁-1-基、丁-2-基、异丁基、2-甲基-丙-1-基；作为基团或基团的一部分的“C1-3烷基”限定了具有1-3个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基。
作为基团或基团的一部分的术语“C1-6亚烷基”是指二价C1-6烷基，即具有两个连接两个其他基团的单键。亚烷基的非限定性实例包括亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、亚丙基、乙基亚乙基、1-甲基亚乙基和1.2-二甲基亚乙基。
“C3-7环烷基”为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基的上位概念。术语“C3-5环烷基”意指包括环丙基、环丁基和环戊基。
作为基团或基团的一部分的术语“C1-4烷氧基”或“C1-4烷基氧基”是指具有式-ORa的基团，其中Ra是如上所定义的C1-4烷基。合适的C1-4烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
应当注意的是，在所述定义中所用的任何分子部分上的基团位置可在这样的部分上的任何地方，只要其是化学稳定的。
用于变量定义中的基团包括全部可能的异构体，除非另有陈述。例如，哌啶基包括哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基；戊基包括戊-1-基、戊-2-基和戊-3-基。
当任何变量在任何结构中出现多于一次时，每一次的定义是独立的。
下文中无论何时使用，术语″式(I)的化合物″或″本发明的化合物″或类似术语，是指包括式(I)的化合物，包括其立体化学异构形式，及其N-氧化物、季铵、金属络合物、盐、水合物或溶剂化物。一个实施方案包括本文中规定的式(I)的化合物或其任何子集，包括可能的立体化学异构形式，及其N-氧化物、盐、水合物和溶剂合物。另一实施方案包括本文中规定的式(I)的化合物或其任何子集，包括可能的立体化学异构形式，及其N-氧化物、盐、水合物和溶剂合物。
下文中无论何时使用，术语“任选取代的”意指包括未取代和被至少一个规定的取代基团取代。出于例举的目的，“被氯任选取代的C1-4烷基”意指包括未取代的C1-4烷基和被氯取代的C1-4烷基。
式(I)的化合物可以具有一个或多个手性中心并且可以以立体化学异构形式存在。本文中使用的术语“立体化学异构形式”限定了所述式(I)的化合物可以具有的、由通过相同顺序的键键合的相同原子组成的、但具有不同的三维结构的全部可能的化合物。
就其中使用(R)或(S)来指定取代基中的手性原子的绝对构型的情况来说，考虑到整个化合物而非单独的取代基来进行所述指定。
在一方面，本发明提供了式(I)的化合物
包括其立体化学异构形式，及其N-氧化物、盐、水合物和溶剂合物，其中R1、R2、R4、R5、R6、R7和A具有与文中所定义相同的含义。
本发明的实施方案涉及如文中定义的式(I)的化合物或其任何子集，其中在下文中的实施方案中具体规定的R1、R2、R4、R5、R6和R7定义中的一个或多个适用于：
式(I)的化合物的特别的子集为式(II)、(III)或(IV)的化合物
其中R1、R2、R4、R5、R6、R7和A具有与文中所定义相同的含义。
在一个实施方案中，R1为选自以下的二价链
在一个特别的实施方案中，R1选自 其中a和c如上文中定义，或其中a为4或5且c为1或2。在另一特别的实施方案中，R1选自
当R1为时，应理解的是，R1可在两个方向上取向，即哌嗪基部分可与磺酰胺基团连接，而脂肪族胺与羰基连接，或者哌嗪基部分与羰基连接而脂肪族胺与磺酰胺基团连接。
优选地，当R1为时，哌嗪基部分与羰基连接而脂肪族胺与磺酰胺基团连接。
在一个更特别的实施方案中，R1选自
或者，R1选自
在一个优选的实施方案中，R1为
在另一实施方案中，R1为
在另一实施方案中，R1为
在另一优选的实施方案中，R1为
各R3独立选自氢、C1-4烷基和C3-5环烷基。在一个特别的实施方案中，R3独立选自氢、甲基、乙基、异丙基和环丙基。在一个更特别的实施方案中，各R3独立选自氢和甲基；或者，R3为甲基。
大环A具有14-18个成员原子。在一个特别的实施方案中，大环A具有16、17或18个成员原子。在一个更特别的实施方案中，A具有17个成员原子。
R2选自氢、卤素或C1-4烷氧基。在一个特别的实施方案中，R2选自氢、氯、氟或甲氧基。在一个更特别的实施方案中，R2为氢或甲氧基或氯；或者，R2为氟或甲氧基；或者，在优选的实施方案中，R2为甲氧基。
在另一实施方案中，相对于苯与吲哚基团连接的键而言R2位于苯环上的间位或对位。在一个优选的实施方案中，相对于苯与吲哚基团连接的键而言R2位于苯环上的对位。
R4和R5为氢或R4和R5一起形成双键或亚甲基以形成稠合的环丙基。在一个特别的实施方案中，R4和R5为氢或R4和R5一起形成亚甲基以形成稠合的环丙基。
在另一个特别的实施方案中，R4和R5一起形成双键。
在另一实施方案中，R6选自氢和甲基。在一个特别的实施方案中，当式(I)的化合物为式(III)或(IV)的化合物时，R6为氢。在另一特别的实施方案中，当式(I)的化合物为式(II)的化合物时，R6为甲基。
R7为被卤素任选取代的C3-7环烷基。在一个特别的实施方案中，R7选自环戊基、环己基和氟环己基(特别是，2-氟环己基)。在一个优选的实施方案中，R7为环己基。
式(I)的化合物的一个特别的子集为式(I)的化合物，其中R4和R5一起形成双键，其中在本文实施方案中具体规定的R1、R2、R6和R7定义中的一个或多个适用于以下。式(I)的化合物的一个更特别的子集为式(II)的化合物，其中R1、R2、R4、R5、R6、R7和A具有与文中所定义相同的含义。更特别的为那些由以下结构式(II-1)、(II-2)和(II-3)代表的化合物，其中R2、R6和R7具有与文中所定义式(I)的化合物或其子集相同的含义。
在一个特别的实施方案中，本发明独立地提供了式(II)、(II-1)、(II-2)和(II-3)的化合物，其中R6为氢或甲基，更具体地，其中R6为甲基。
在另一实施方案中，本发明提供了式(II)的化合物或其子集，其中R7为环己基或2-氟环己基。
在另一实施方案中，本发明提供了式(II)的化合物或其子集，其中R2为氢、甲氧基或氯。或者，本发明提供了式(II)的化合物或其子集，其中R2为氟或甲氧基。
式(I)的化合物的一个特别的子集为式(III)的化合物，其中R1、R2、R4、R5、R6、R7和A具有与文中所定义相同的含义。更特别的是那些由以下结构式(III-1)、(III-2)、(III-3)和(III-4)代表的化合物，其中R2、R6和R7具有与文中所定义式(I)的化合物相同的含义。
特别是，本发明独立地提供了式(III)、(III-1)、(III-2)、(III-3)和(III-4)的化合物，其中R6为氢。
在另一实施方案中，本发明提供了式(III)的化合物或其子集，其中R7为环己基或2-氟环己基。
在另一实施方案中，本发明提供了式(III)的化合物或其子集，其中R2为氢、甲氧基或氯。
式(I)的化合物的一个特别的子集为式(IV)的化合物，其中R1、R2、R4、R5、R6、R7和A具有与文中所定义相同的含义。更特别是那些由以下结构式(IV-1)、(IV-2)和(IV-3)所代表的化合物，其中R2、R6和R7具有与文中所定义式(I)的化合物相同的含义。
在另一实施方案中，本发明提供了式(IV)的化合物或其子集，其中R7为环己基或2-氟环己基。
在另一实施方案中，本发明提供了式(IV)的化合物或其子集，其中R2为氢、甲氧基或氯。
在一个特别的实施方案中，本发明涉及式(II-1)、(III-1)和(IV-1)的化合物。本发明的另一实施方案涉及式(II-2)、(III-2)和(IV-2)的化合物。本发明的另一实施方案涉及式(II-3)、(III-3)和(IV-3)的化合物。
在一个特别的实施方案中，本发明提供了选自以下的式(I)的化合物：
更特别地，本发明提供了选自以下的式(I)的化合物：
或者，本发明提供了选自以下的式(I)的化合物：
更特别地，本发明提供了选自以下的式(I)的化合物：
除非另作说明或表示，化合物的化学名称包括所述化合物可以具有的某些或全部可能的立体化学异构形式的混合物。所述混合物可以包含所述化合物的基本分子结构的全部非对映异构体和/或对映异构体。以纯形式的或者彼此混合形式二者的本发明的化合物的全部立体化学异构形式意欲包括在本发明的范围内。
本文中提及的纯的立体异构形式的化合物和中间体被定义为这样的异构体，其基本上没有其它对映体或非对映体形式的相同的基本分子结构的所述化合物或中间体。特别是，术语“立体异构纯的”是指这样的化合物或中间体，其具有至少80％的立体异构过量(即一种异构体最少90％和其它可能的异构体最多10％)直至100％的立体异构过量(即一种异构体100％和而没有其它的异构)，更特别是，具有90％直至100％的立体异构过量，还特别是具有94％直至100％的立体异构过量，最特别是具有97％直至100％的立体异构过量的化合物或中间体。术语“对映体纯的”和“非对映体纯的”应当以类似方式理解，但是分别是关于所讨论的混合物的对映体过量和非对映体过量。
通过使用本领域已知的程序可以获得本发明的纯的立体异构形式的化合物和中间体。例如，使用旋光活性酸或碱，对映异构体可以通过它们的非对映体盐的选择结晶而彼此分离。其实例是酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。或者，使用手性固定相通过色谱技术可以分离对映异构体。所述纯的立体化学异构形式还可源自于合适原料的相应纯的立体化学异构形式，条件是反应以立体专一性方式发生。优选地，如果期望特定的立体异构体，所述化合物将通过立体特异性制备方法来合成。这些方法将有利地使用对映体纯的原料。
分别通过常规方法可以获得式(I)的化合物或其任何子集的非对映体的外消旋物。可以有利地使用的合适的物理分离方法例如是选择结晶和色谱分离法，例如柱色谱。
对于一些式(I)的化合物，它们的N-氧化物、盐、水合物、溶剂合物、季铵类或金属络合物以及用于其制备的中间体，绝对立体化学构型不是实验确定的。使用本领域已知的方法，例如X射线衍射，本领域技术人员能测定这样的化合物的绝对构型。
在一个实施方案中，本发明涉及式(IIIA)、(IIIB)、(IVA)和(IVB)的化合物，
其中R1、R2、R6、R7和A具有与文中定义的相同的含义。
在一个更特别的实施方案中，本发明涉及式(IIIA-1)、(IIIA-2)、(IIIA-3)、(IIIA-4)、(IIIB-1)、(IIIB-2)、(IIIB-3)、(IIIB-4)、(IVA-1)、(IVA-2)、(IVA-3)、(IVB-1)、(IVB-2)和(IVB-3)的化合物
其中R2、R6和R7具有与文中定义相同的含义。
在另一实施方案中，在可行的情况下，式(I)的化合物或其子集具有式(IA)所述的立体化学构型。
本发明还意图包括在本发明的化合物上存在的原子的全部同位素。同位素包括具有相同的原子序数但不同的质量数的那些原子。作为通用举例但非加以限定，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
对于治疗用途，式(I)的化合物的盐是其中反荷离子是药学可接受的那些。然而，非药学可接受的酸和碱的盐也可例如用于制备或提纯药学可接受的化合物。全部盐，无论是药学可接受的还是非药学可接受的，包括在本发明的范围内。
如在上文提及的药学可接受的酸和碱意图包括式(I)的化合物能够形成的治疗活性的无毒性的酸和碱加成盐形式。药学上可接受的酸加成盐能够便利地通过用这样的合适的酸处理碱形式来获得。合适的酸包括，例如，无机酸如氢卤酸，例如氢氯酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和类似的酸；或有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸(即羟基丁二酸)、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基-水杨酸、扑酸和类似的酸。
相反地，通过用合适的碱处理，所述盐形式可以被转化为游离碱形式。
通过用合适的有机和无机碱处理，含酸性质子的式(I)的化合物或其任何子集还可被转化为它们的无毒性金属或胺加成盐形式。合适的碱盐形式包括，例如，铵盐、碱和碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱(例如苄星、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明)的盐，和与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸等)的盐。
如以上使用的术语“季铵”限定了式(I)的化合物或其任何子集能够通过式(I)的化合物或其任何子集的碱性氮和合适的季铵化剂(例如任选取代的烷基卤、芳基卤或芳基烷基卤，例如甲基碘或苄基碘)之间的反应形成的季铵盐。还可使用具有良好的离去基团的其它反应物，如三氟甲烷磺酸烷基酯、甲烷磺酸烷基酯和对-甲苯磺酸烷基酯。季铵具有带正电的氮。药学可接受的反荷离子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根和乙酸根。使用离子交换树脂可以引入所选择的反荷离子。
本发明的化合物的N-氧化物形式意欲包括式(I)的化合物或其任何子集，其中一个或数个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物。
应当理解的是，式(I)的化合物或其任何子集可以具有与金属结合、与金属螯合、与金属形成络合物的性能并且因此可以以金属络合物或金属螯合物的形式存在。式(I)的化合物或其任何子集的这样的金属化的衍生物意欲包括在本发明的范围内。
一些式(I)的化合物或其任何子集和中间体还可以以一种或多种互变异构形式存在。尽管这样的形式没有明确地表示在上式中，但意欲包括在本发明的范围内。因此，化合物和中间体可以互变异构体的混合物或各个互变异构体存在。
在本发明中，特别提到的是，式I化合物或其任何子集在以下所述测定中具有小于100μM，优选小于50μM，更优选小于10μM，优选小于5μM，甚至更优选小于1μM，优选小于100nM，且特别是小于10nM的抑制值，抑制值通过合适的测定确定，如以下实施例中使用的测定。
应当理解的是，以上定义的式(I)的化合物的子集以及文中定义的任何其他子集，意欲包括这些化合物的立体化学异构形式以及任何N-氧化物、盐、季铵类、水合物、溶剂合物和金属络合物。
式(I)的化合物的制备
通用合成流程
采用以下所述的不同方法A、B、C、D、E、F和G，可由吲哚衍生物A-1制备式(I)的化合物，
其中R2、R4、R5、R6和R7如对于式(I)的化合物或其子集的定义，Ra选自甲基和叔丁基，Rb选自甲基。式(A-1)的化合物为本领域已知或可如US20070270406A1、WO2007/054741和WO2007/092000中所述得到。
方法A
在流程1中给出了合成式(I)的化合物的示例性概述。该方法从式A-1化合物开始。
式A-2化合物可在碱性条件下使用氢氧化物如LiOH或NaOH、在极性溶剂(如水、醇如甲醇或乙醇、四氢呋喃(THF)或其混合物)中通过带有Rb基团的酯的区域选择性水解制备。当Rb为甲基且Ra是叔丁基，或Ra为甲基时，可使用该方法。
随后可以式PG-R1-H的单保护的双官能的源自R1的试剂偶联到化合物A-2的羧酸而形成酰胺键，获得化合物A-3。本文中使用的“PG”是合适的胺保护基，选自本领域已知的那些。优选PG是叔丁氧羰基(Boc)保护基或4-硝基苯磺酰基团。
使用标准程序(如在肽合成中用于偶联氨基酸的那些)可以进行酰胺键的形成。在肽合成中用于偶联氨基酸的程序包括一个反应物的羧基与另一个反应物的氨基的脱水偶联而形成连接酰胺键。可以通过在偶联剂的存在下使原料反应或者通过将羧基官能团转化为活性形式如活性酯、混合酸酐或羧酰氯或羧酰溴进行酰胺键形成。这样的偶联反应和其中所用的试剂的概述可见于关于肽化学的普通教科书中，例如，M.Bodanszky，″Peptide Chemistry″，第2次修订版，Springer-Verlag，Berlin，Germany，(1993).
流程1
带有酰胺键形成的偶联反应的实例包括叠氮化物方法、混合碳酸-羧酸酸酐(氯甲酸异丁酯)方法、碳二亚胺(二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)或水溶性的碳二亚胺如N-乙基-N′-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺(EDC))方法、活性酯方法(例如对硝基苯基、对氯苯基、三氯苯基、五氯苯基、五氟苯基、N-羟基丁二酰亚氨基和相似的酯)、Woodward试剂K-方法、1.1-羰二咪唑(CDI或N.N′-羰二咪唑)方法、磷试剂或氧化还原法。这些方法中的一些可以通过添加合适的催化剂来增强，例如，在碳二亚胺方法中通过添加1-羟基苯并三唑或者4-二甲基氨基吡啶(4-DMAP)。其它偶联剂是六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)-三(二甲基氨基)其本身或者在1-羟基-苯并三唑或4-DMAP的存在下；或四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-N.N.N′.N′-四甲基脲或六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N.N.N′.N′-四甲基脲这些偶联反应可以在溶液(液相)或固相中进行。
偶联反应优选地在惰性溶剂，如卤代烃，例如二氯甲烷(DCM)，氯仿，偶极非质子溶剂如乙腈，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺，DMSO，HMPT，醚如四氢呋喃(THF)中进行。
在许多情况中，偶联反应在合适的碱如叔胺，例如三乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、N-甲基-吗啉、N-甲基吡咯烷、4-DMAP或1.8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的存在下进行。反应温度可以是0℃-50℃，反应时间可以是15分钟至24小时。
按照本领域已知的方法进行保护基的脱除可以获得化合物A-4。这些方法包括当PG是Boc-保护基时，化合物A-3与三氟乙酸(TFA)在合适的溶剂如DCM中的反应，或者当PG是4-硝基苯磺酰基(nosyl)时，化合物A-3与硫醇如巯基乙酸或苯硫酚在溶液中或在固相中在碱如碳酸铯或LiOH存在下在合适的溶剂，如DMF、THF中的反应。当Ra为叔丁基和PG为Boc-保护基时，如上所述脱除PG，可产生Ra为OH的化合物A-4。
化合物A-4然后在合适的溶剂，例如二氧六环中，在加热条件下，即100℃，与磺酰胺反应。这种反应可以在微波辐照下发生并且产生化合物A-5。引入磺酰胺部分的另一方法可以是在合适的碱，如三乙胺、DIPEA或吡啶的存在下，在合适的溶剂，如氯化溶剂如同DCM、或DMF、THF中，化合物A-4与氨基磺酰氯的反应。
化合物A-5的酯官能团即-CO-O-Ra然后可以被水解，使用本领域已知的条件，并且包括如上所述的在碱性介质中的皂化，产生化合物A-6。可以需要加热来完成这种反应。当Ra是叔丁基时，还可使用酸性条件来水解化合物A-5的酯官能团，例如TFA在合适的溶剂如DCM中。
通过在加热下，在偶联剂，如CDI(其将羧酸基团转化为活性酰基咪唑类无物质)的存在下，形成分子内酰基磺酰胺键，通过大环化作用，可以获得化合物(I)。这种酰基咪唑然后可以进行提纯，然后添加合适的碱如DBU，以便进行环闭合，后者可以在加热条件下发生。用于这些反应的溶剂可以包括乙腈或THF。其它偶联剂，如本领域已知的那些，还可用于实现所述环闭合。
方法B
流程2
如流程2所示出的获得化合物A-4的备选方法可以是在化合物A-2和对称的二价链R1(相比于化合物A-2过量使用)之间形成酰胺键。可如上所述合成该酰胺键，特别是使用偶联剂如六氟磷酸[二甲基氨基-([1.2.3]三唑并[4.5-b]吡啶-3-基-氧基)-亚甲基]-二甲基铵(HATU)，在碱如DIPEA存在下并且在合适溶剂如DCM、DMF中，或更优选THF中。为制备化合物(I)，随后如以上在方法A所述使化合物A-4反应。
方法C
流程3
可直接由化合物A-2以与上述用于合成化合物A-3类似的方法制备各化合物，但使用带有一个磺酰胺部分的二价链R1代替保护基。通过在合适溶剂如二氧六环中，在微波辐射下加热式H-R1-H试剂与磺酰胺可将磺酰胺链R1引到H-R1-H上，H-R1-H可要么用合适的保护基单保护(即，PG-R1-H)，要么不被保护(如果其为对称的)。随后可通过本领域已知的方法将保护基脱去，例如当保护基团为Boc-保护基时通过在二氯甲烷中与TFA反应，产生单磺酰胺衍生的R1链。
方法D
式A-3或A-4化合物可经历官能团操作，如烷化或还原胺化，之后脱除化合物A-3的PG和/或反应产生磺酰胺A-4。
方法E
流程4
带有Ra基团的酯化合物A-1(Ra为例如叔丁基和Rb为甲基)可如上所述在酸性条件中，使用例如TFA在合适的溶剂如DCM中水解，得到羧酸衍生物E-2。
使用方法A最后一步中所述的条件，化合物E-2与引入单保护二价链R1上的磺酰胺部分的反应可产生酰基磺酰胺化合物E-3。用于活化羧酸基团的优选偶联剂可为CDI，在合适的溶剂如乙腈或THF中，在加热条件下。随后在碱如DBU存在下磺酰胺链的加成可产生化合物E-3。PG为合适的胺保护基团，选自本领域已知的一种。优选在方法E中，PG为Boc-保护基。
采用本领域已知的方法脱去化合物E-3的保护基PG可得到化合物E-4。当PG为Boc-保护基时，这些方法包括在合适的溶剂如DCM中化合物E-3与TFA的反应。
随后可使用本领域已知的条件(包括如上所述的在碱性介质中的皂化反应)将化合物E-4(Rb为甲基)的酯官能团水解，产生化合物E-5。
或者，在碱性介质中化合物E-3可进行皂化反应来水解带有Rb的酯，随后使用上述条件脱除胺保护基，得到化合物E-5。
如方法A中所述，在偶联剂存在下通过形成分子内酰胺键使化合物E-5大环化可得到化合物(I)。优选该酰胺形成步骤可在高稀释度条件下进行。
方法F
流程5
由化合物A-2和链烯基胺开始，如方法A的第二步骤所述，可通过酰氨形成反应得到化合物F-3。随后如前所述在碱性或酸性条件下酯水解可产生化合物F-4。随后可使用方法A最后一个步骤所述方法使用链烯基磺酰胺化合物形成酰基磺酰胺键，并得到化合物F-5。
或者，可将酰基磺酰胺基引入式E-2化合物上，随后将带有Rb基的酯水解并如上所述将得到的羧酸与烯胺偶合，得到化合物F-5。
可以在合适的金属催化剂如Ru基催化剂(由Miller，S.J.，Blackwell，H.E.，Grubbs，R.H.J.Am.Chem.Soc.118，(1996)，9606-9614；Kingsbury，J.S.，Harrity，J.P.A.，Bonitatebus，P.J.，Hoveyda，A.H.，J.Am.Chem.Soc.121，(1999)，791-799；和Huang等，J.Am.Chem.Soc.121，(1999)，2674-2678报道)例如Hoveyda-Grubbs催化剂的存在下通过烯烃复分解(metathesis)反应形成大环，即式F-6化合物，其为带有以下二价链作为R1的式(I)的化合物：
可以使用空气稳定的钌催化剂如氯化双(三环己基膦)-3-苯基-1H-茚-1-叉基合钌(Neolyst M1)或二氯化双(三环己基膦)-[(苯基硫基)亚甲基]合钌(IV)。可以使用的其它催化剂是Grubbs第一和第二代催化剂，分别即，二氯化苄叉基-双(三环己基膦)合钌和(1.3-双-(2.4.6-三甲基苯基)-2-咪唑烷基叉基)二氯(苯基亚甲基)(三环己基膦)合钌。特别令人感兴趣的是Hoveyda-Grubbs第一和第二代催化剂，其分别是二氯(o-异丙氧基苯基亚甲基)(三环己基膦)合钌(II)和1.3-双-(2.4.6-三甲基苯基)-2-咪唑基叉基)二氯-(o-异丙氧基苯基亚甲基)合钌。此外，含其它过渡金属如Mo的其它催化剂可以用于该反应。
该复分解反应可以在合适的溶剂例如醚(例如THF、二氧六环)；卤代烃(例如二氯甲烷、CHCl3、1.2-二氯乙烷等)；烃(例如甲苯)中进行。这些反应在提高的温度下在氮气气氛下进行。
采用本领域已知的官能团转化反应可将式(I)的化合物或其任何子集相互转化。例如，氨基可被N-烷基化、硝基还原成氨基、卤原子可被转换成另一卤素。
式F-6的化合物可使用例如Pd/C作为催化剂在合适溶剂如甲醇、乙醇、THF、乙酸或其混合物中催化氢化，得到式F-7的化合物，其中将二价链R1的烯烃还原成相应的烷烃。在该氢化步骤后属于式(II)的化合物类型的式F-6化合物可得到具有式(IV)的化合物结构的化合物F-7。
更通常地，通过以下所示的催化氢化式(II)的化合物可转化成式(IV)的化合物。
流程6
可采用本领域已知的用于将三价氮转化成其N-氧化物形式的方法将式(I)的化合物转化成相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应通常可通过使式(I)的起始原料与合适的有机或无机过氧化物反应进行。合适的无机过氧化物包括，例如，过氧化氢，碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠，过氧化钾；合适的有机过氧化物可以包括过氧酸，例如过氧苯甲酸或卤素取代的苯过氧羧酸，例如3-氯苯-过氧羧酸，过氧链烷酸，例如过氧乙酸，烷基氢过氧化物，例如叔丁基氢过氧化物。合适的溶剂是，例如，水，低级醇，例如乙醇等，烃，例如甲苯，酮，例如2-丁酮，卤代烃，例如二氯甲烷，和这样的溶剂的混合物。
通过使用本领域已知的程序可以获得式(I)的化合物的纯的立体化学异构形式。通过物理方法如选择性结晶和色谱技术，例如，逆流分配、液相色谱等，可以分离非对映异构体。
式(I)的化合物可以以对映异构体的外消旋混合物的形式获得，后者可以按照本领域已知的拆分程序彼此分离。式(I)的外消旋化合物，其是足够碱性或酸性的，可以通过分别与合适的手性酸、手性碱反应，被转化为相应的非对映盐形式。所述非对映盐形式随后例如通过选择性或分级结晶被分离并且对映异构体通过碱或酸而从中被释放。分离对映体形式的式(I)的化合物的备选方式包括液相色谱，特别是使用手性固定相的液相色谱。所述纯的立体化学异构形式还可源自于合适的原料的相应的纯的立体化学异构形式，条件是反应以立体专一性形式发生。优选地，如果期望特定的立体异构体，所述化合物可以通过立体特异性的制备方法来合成。这些方法可以有利地使用对映体纯的原料。
方法G描述了属于式(III)和(IV)类化合物的对映异构体纯的起始原料A-2。
方法G
流程7
外消旋混合物A-2可与手性助剂如(S)-4-苄基-2-唑烷酮反应，在被转化成其酰氯后使用本领域已知的方法如在合适的溶剂如THF中在催化量的DMF存在下A-2与草酰氯反应。随后在合适的溶剂如THF中、通常为-78℃的低温下、惰性气氛下酰氯可与通过与强碱如叔丁基锂反应形成的(S)-4-苄基-2-唑烷酮的阴离子反应，得到非对映异构体G1和G2，其可通过本领域已知的方法分离，如硅胶色谱法。
在合适的溶剂如甲醇、水、THF中用碱如NaOH可自各非对映异构体G1和G2脱除手性助剂，得到对映异构体纯的化合物A-2’和A-2”。使用这些对映异构体纯的起始原料可产生带有一个立体中心的对映异构体纯的式(I)的化合物，如式(IIIA)、(IIIB)的化合物。
通过使用本领域已知的程序可以获得式(I)的化合物或其任何子集的纯的立体化学异构形式。通过物理方法如选择性结晶和色谱技术，例如，逆流分配、液相色谱等，可以分离非对映异构体。
式(I)的化合物或其任何子集可以以对映异构体的外消旋混合物的形式获得，后者可以按照本领域已知的拆分程序彼此分离。式(I)的外消旋化合物或其任何子集，其是足够碱性或酸性的，通过分别与合适的手性酸、手性碱反应，可以被转化为相应的非对映盐形式。所述非对映盐形式随后例如通过选择性或分级结晶被分离并且对映异构体通过碱或酸而从中被释放。分离对映体形式的式(I)的化合物或其任何子集的备选方式包括液相色谱，特别是使用手性固定相的液相色谱。所述纯的立体化学异构形式还可源自于合适原料的相应纯的立体化学异构形式，条件是反应以立体专一性方式发生。优选地，如果期望特定的立体异构体，所述化合物可以通过立体特异性的制备方法来合成。这些方法可以有利地使用对映体纯的原料。
在进一步的方面中，本发明涉及一种药物组合物，其包括治疗有效量的本文中所规定的式(I)的化合物或其任何子集，和药学上可接受的载体。在上下文中治疗有效量是足以预防性地抵御的量，从而稳定或降低在被感染的受试者或处于被感染危险的受试者中的病毒感染，特别是HCV病毒感染。在更进一步的方面中，本发明涉及一种制备本文中所规定的药物组合物的方法，其包括紧密混合药学上可接受的载体与治疗有效量的本文中所规定的式(I)的化合物或其任何子集。
因此，根据本发明的一个实施方案，式(I)的化合物或其任何子集可以被配制成用于给药目的的各种药物形式。应当理解的是，通常用于全身给药药物的所有组合物作为合适的组合物被包括在内。为了制备本发明的药物组合物，有效量的特定化合物，任选为盐或金属络合物形式，作为活性成分，与药学上可接受的载体以紧密混合的方式合并，所述载体可以采取各种形式，这取决于给药所期望的制剂的形式。在特别适合于口服、直肠给药、经皮给药或通过肠胃外注射的单一剂型中，这些药物组合物是令人期望的。例如，在制备口服剂型形式的组合物中，可以使用任何通常的药物介质，例如水、二醇、油、醇等，在口服液体制剂的情况下如混悬剂、糖浆剂、酏剂、乳液剂和溶液剂；或在散剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下，固体载体如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。因为其容易给药，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服剂量单元形式，在该情况下显然使用固体药物载体。对于肠胃外组合物来说，载体将通常包括无菌水，至少在很大程度上，然而其它成分，例如，用于有助于溶解度，可以被包括在内。例如可以制备可注射的溶液，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。还可制备可注射的混悬液，在该情况下，可以使用合适的液体载体、悬浮剂等。还包括固体形式制剂，其意欲在使用之前不久被转化为液体形式的制剂。在适用于经皮给药的组合物中，载体任选地包括穿透提高剂和/或合适的润湿剂，任选地以较小比例结合任何性质的合适添加剂，所述添加剂没有引入对皮肤的显著的有害作用。
本发明的化合物还可通过口腔吸入或吹入通过本领域中用于通过这种方式给药的方法和制剂来给药。因此，一般说来，本发明的化合物可以以溶液剂、混悬液或干燥粉末的形式给药于肺，溶液是优选的。为了通过口腔吸入或吹入递送溶液剂、混悬液或干燥粉末而开发的任何体系适于本发明的化合物的给药。
因此，本发明还提供一种适应于通过经口吸入或吹入给药的药物组合物，其包括式(I)的化合物或其任何子集和药学上可接受的载体。优选地，本发明的化合物通过溶液剂的吸入以雾化(nebulized)或雾化(aerosolized)的剂量给药。
特别有利的是以单位剂型的方式配制上述药物组合物以便容易给药和剂量的一致性。本文中使用的单位剂型是指适合作为单一剂量的物理上离散的单位，每一个单位包含预定数量的活性成分以及所需要的药物载体，活性成分经计算产生期望的治疗效果。这样的单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或糖衣片剂)、胶囊剂、丸剂、栓剂、散剂袋、糯米纸囊剂(wafer)、可注射的溶液剂或混悬剂等，和其分离的份装(segregated multiples)。
式(I)的化合物及其任何子集表现出抗病毒性质。使用本发明的化合物和方法可治疗的病毒感染和其相关的疾病包括由HCV及其他致病的黄热病病毒所引起的那些感染，例如黄热病、登革热(1-4型)、圣路易斯脑炎、日本脑炎、墨累河谷脑炎、西尼罗河病毒和库京病毒。与HCV有关的疾病包括进行性肝纤维化、导致硬化的炎症和坏死、晚期肝病和HCC；和对于其它致病的黄热病病毒来说，疾病包括黄热病、登革热、出血热和脑炎。
但是，由于缺少抗其他病毒特别是抗HIV的事实，本发明化合物还是有吸引力的。HIV感染患者经常遭受到共感染如HCV。用还抑制HIV的HCV抑制剂治疗这些患者可导致抗HIV菌株的出现。
由于它们的抗病毒性能，特别是它们的抗HCV性能，式(I)的化合物或其任何子集，包括其立体化学异构形式，和它们的N-氧化物、季铵类、金属络合物、盐、水合物和溶剂合物，可用于治疗遭受病毒感染，特别是HCV感染的个体，以及用于预防这些感染。一般说来，本发明的化合物可用于治疗感染上病毒，特别是黄热病病毒如HCV的温血动物。
因此本发明的化合物或其任何子集可以用作药物。作为药物的所述用途或治疗方法包括对感染病毒的受试者或者对易受病毒感染的受试者全身给予用于对抗与病毒感染、特别是HCV感染有关的病症的有效量。
本发明还涉及本发明的化合物或其任何子集在制造用于治疗或预防病毒感染、特别是HCV感染的药物中的用途。
本发明还涉及治疗被病毒感染的或者处于被病毒、特别是被HCV感染危险的温血动物的方法，所述方法包括给予抗病毒有效量的本文中所规定的式(I)的化合物或其任何子集。
本发明还涉及如文中所规定的式(I)的化合物或其任何子集与其他抗-HCV药物的组合。在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其任何子集与至少一种抗-HCV药物的组合。在一个特别的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其任何子集与至少两种抗-HCV药物的组合。在一个特别的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其任何子集与至少三种抗-HCV药物的组合。在一个特别的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其任何子集与至少四种抗-HCV药物的组合。
先前已知的抗HCV化合物如干扰素-α(IFN-α)、聚乙二醇化干扰素-α、利巴韦林或其组合和式(I)的化合物或其任何子集的组合可以用作在联合疗法中的药物。在一个实施方案中，术语“联合疗法”涉及一种产品，其包含强制性的(a)式(I)的化合物和(b)至少一种其它抗HCV化合物，在治疗HCV感染中，特别是在治疗HCV的感染中，作为同时、单独或顺次使用的组合制剂。
抗HCV化合物包括选自以下的药物：HCV聚合酶抑制剂，R-7128、MK-0608、VCH759、PF-868554、GS9190、NM283、伐洛他滨、PSI-6130、XTL-2125、NM-107、R7128(R4048)、GSK625433、R803、R-1626、BILB-1941、HCV-796、JTK-109和JTK-003、ANA-598、IDX-184、MK-3281、MK-1220、苯并咪唑衍生物、苯并-1.2.4-噻二嗪衍生物、苯基丙氨酸衍生物、A-831和A-689；HCV蛋白酶(NS2-NS3和NS3-NS4A)抑制剂，WO02/18369的化合物(参见例如第273页，第9-22行和第274页第4行至第276页第11行)、BI-1335、TMC435350、MK7009、ITMN-191、BILN-2061、VX-950、BILN-2065、BMS-605339、VX-500、SCH 503034；HCV生命周期中的其他目标的抑制剂，包括解螺旋酶和金属蛋白酶抑制剂、ISIS-14803；免疫调节剂，如α-、β-和γ-干扰素如rIFN-α2b、rIFN-α2ba、复合α干扰素(consensus IFN-α)(干复津)、Feron、Reaferon、Intermax α、rIFN-β、干复津+干扰素γ-1b、含DUROS的IFN-omega、白蛋白-干扰素α(Albuferon)、Locteron、利比(Rebif)、口服IFN-α、IFN-α2b XL、AVI-005、聚乙二醇化-干复津、聚乙二醇衍生的干扰素-α化合物如聚乙二醇化rIFN-α2b、聚乙二醇化rIFN-α2a、聚乙二醇化IFN-β、刺激细胞中干扰素合成的化合物、白细胞介素类、Toll样受体(TLR)激动剂、提高1型辅助性T细胞响应的发展的化合物和胸腺素；其他的抗病毒药如利巴韦林、利巴韦林类似物如Rebetol(利巴韦林)、Copegus(利巴韦林)和Viramidine(利巴韦林)(Taribavirin)、金刚烷胺和替比夫定、内部核糖体输入的抑制剂、葡萄糖苷酶1抑制剂如MX-3253(西戈韦)和UT-231B、保肝药如IDN-6556、ME-3738、LB-84451和MitoQ、广谱病毒抑制剂，如IMPDH抑制剂(例如US5807876、US6498178、US6344465、US6054472、WO97/40028、WO98/40381、WO00/56331的化合物，和麦考酚酸和其衍生物和包括但不限于VX-950、VX-497、VX-148和/或VX-944)；和其他用于治疗HCV的药物如日达仙、硝唑沙奈、BIVN-401(菲樂絲特(Virostat))、PYN-17(艾利斯(Altirex))、KPE02003002、艾克能(Action)(CPG-10101)、KRN-7000、希菲克(Civacir)、GI-5005、ANA-975、XTL-6865、ANA-971、NOV-205、塔弗辛(Tarvacin)、EHC-18、NIM811、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、巴士昔单抗和奥谷法奈的药物；或以上的任何组合。
因此，为对抗或治疗HCV感染，式(I)的化合物或其任何子集可以与例如以下的组合来共同给药：干扰素-α(IFN-α)、聚乙二醇化干扰素-α、利巴韦林或其组合；以及基于对HCV表位、小干扰RNA(siRNA)、核糖酶、脱氧核酶、反义RNA、例如NS3蛋白酶、NS3解螺旋酶和NS5B聚合酶的小分子拮抗剂靶定的抗体的疗法。
本发明的组合可以用作药物。因此，本发明涉及如上所定义的式(I)的化合物或其任何子集用于制造可用于在感染HCV病毒的哺乳动物中抑制HCV活性的药物的用途，其中所述药物用于联合治疗，所述联合治疗优选包括式(I)的化合物和至少一种其它HCV抑制化合物，例如IFN-α、聚乙二醇化IFN-α、利巴韦林或其组合。
此外，众所周知大多数感染人类免疫缺陷性病毒1(HIV)的患者也感染HCV，即它们是HCV/HIV同时感染的。HIV感染似乎不利地影响HCV感染的所有阶段，导致提高的病毒持续感染和HCV-有关的肝病的加速发展。反过来，HCV感染可影响HIV感染的控制，这提高了由抗病毒药物所引起的肝中毒的发生率。
本发明因此还涉及式(I)的化合物或其任何子集与抗HIV药物的组合。此外，可以使用一种或多种另外的抗HIV化合物与式(I)的化合物或其任何子集的组合作为药物。特别是，所述组合可用于抑制HCV和HIV复制。
术语“联合疗法”还包括一种产品，其包含(a)式(I)的化合物或其任何子集，和(b)至少一种抗HIV化合物，和(c)任选的至少一种其他抗HCV化合物在治疗HCV和HIV感染中作为同时、单独或顺次使用的组合制剂，特别是在治疗被HCV和HIV感染中，或用于预防或治疗与HCV和HIV有关的病症。
因此，本发明还涉及一种产品，其包含(a)至少一种式(I)的化合物或其任何子集，和(b)一种或多种另外的抗HIV化合物在抗HCV和抗HIV治疗中作为同时、单独或顺次使用的组合制剂。不同的药物可与药学上可接受的载体一起合并在单个制剂中。所述抗HIV化合物可以是任何已知的抗逆转录病毒的化合物如苏拉明、喷他脒、胸腺喷丁、澳粟精胺、葡聚糖(硫酸葡聚糖)、膦甲酸钠(膦甲酸三钠)；核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)，例如齐多夫定(AZT)、去羟肌苷(ddI)、扎西他滨(ddC)、拉米夫定(3TC)、司他夫定(d4T)、恩曲他滨(FTC)、阿巴卡韦(ABC)、amdoxovir(DAPD)、elvucitabine(ACH-126.443)、AVX754((-)-dOTC)、福齐夫定替酯(FZT)、叠氮膦(phosphazide)、HDP-990003、KP-1461、MIV-210、乐希佛(racivir)(PSI-5004)、UC-781等；非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)如地拉韦啶(DLV)、依法韦仑(EFV)、奈韦拉平(NVP)、达匹韦林(TMC120)、依曲韦林(TMC125)、利匹韦林(TMC278)、DPC-082、(+)-胡桐素A、BILR-355等；核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTIs)，例如替诺福韦((R)-PMPA)和富马酸替诺福韦酯(TDF)等；核苷酸-竞争逆转录酶抑制剂(NcRTIs)，例如NcRTI-1等；转移活化蛋白质的抑制剂如TAT-抑制剂，例如RO-5-3335、BI-201等；REV抑制剂；蛋白酶抑制剂例如利托那韦(RTV)、沙奎那韦(SQV)、洛匹那韦(ABT-378或LPV)、茚地那韦(IDV)、安普那韦(VX-478)、TMC126、奈非那韦(AG-1343)、阿扎那韦(BMS232.632)、地瑞拉韦(TMC114)、呋山那韦(GW433908或VX-175)、布瑞那韦(GW-640385，VX-385)、P-1946、PL-337、PL-100、替拉那韦(PNU-140690)、AG-1859、AG-1776、Ro-0334649等；浸入抑制剂，其包括融合抑制剂(例如恩夫韦地(T-20))、粘着抑制剂和共同受体抑制剂，后者包括CCR5拮抗剂(例如安瑞维罗(ancriviroc)、CCR5mAb004、马拉韦罗(UK-427.857)、PRO-140、TAK-220、TAK-652、维立韦罗(SCH-D、SCH-417.690))和CXR4拮抗剂(例如AMD-070，KRH-27315)，输入抑制剂的实例是PRO-542、TNX-355、BMS-488.043、BlockAide/CRTM、FP21399、hNM01、诺拿金(nonakine)、VGV-1；成熟抑制剂例如PA-457；病毒整合酶的抑制剂例如雷特格韦(MK-0518)、抑特格韦(elvitegravir)(JTK-303、GS-9137)，BMS-538.158；核酶；免疫调节剂；单克隆抗体；基因疗法；疫苗；siRNAs；反义RNAs；杀微生物剂；锌指抑制剂。
因此，可以便利地用本发明组合物治疗还罹患与HIV或者甚至其它致病的反向病毒有关的病症如AIDS、AIDS-有关的综合征(ARC)、进行性全身淋巴结病(PGL)，以及由反向病毒引起的慢性CNS疾病如HIV介导的痴呆和多发性硬化。
所述组合物可以配制成合适的药物剂型，如上述的剂型。每一活性成分可以单独地配制并且各制剂可以共同给药或者可以提供一种包含两者和如果期望的话其它活性成分的制剂。
本文中使用的术语“组合物”意欲包括一种产品，其包括所规定的成分以及直接或间接获自所规定成分的组合的任何产品。
本文中使用的术语“治疗有效量”是指根据本发明，由研究人员、兽医、医学博士或其它临床医师所寻求的组织、系统、动物或人中产生生物学或医学应答(其包括所治疗疾病症状的减轻)的活性化合物或组分或药学试剂的量。因为本发明还涉及包括两种或更多种药物的组合，因此，在组合的范围内的“治疗有效量”也是结合在一起的药物的数量，使得所结合的效果产生了期望的生物学或医学应答。例如，包括(a)式(I)的化合物和(b)另一抗HCV药物的组合物的治疗有效量将是当结合在一起具有治疗有效的结合效果的式(I)的化合物的量和其它抗HCV药物的量。
一般说来，考虑抗病毒有效的每日用量将是0.01mg/kg至500mg/kg体重，更优选0.1mg/kg至50mg/kg体重。可适合地将所需剂量在1天中在合适的时间间隔分2个、3个、4个或更多个子剂量形式给药。所述子剂量可以配制成单位剂型，例如每一单位剂型包含1至1000mg、且特别是5至200mg的活性成分。
确切的剂量和给药频率取决于所用的特定的式(I)的化合物，被治疗的特定病症，被治疗病症的严重程度，特定患者的年龄、重量、性别、病症严重程度和全身健康情况以及个体可能正采取的其它药物治疗，如本领域技术人员众所周知的。此外，显然所述有效的每日用量可以降低或提高，这取决于所治疗的受试者的响应和/或取决于给出本发明化合物处方的医生的评估。因此，在上文提及的有效的每日用量仅仅是作为指导。
在本发明的一个实施方案中，提供了一种制品，其包括有效治疗HCV感染或者抑制HCV的NS5B聚合酶的组合物；和包括标签的包装材料，所述标签指出该组合物可用于治疗由丙型肝炎病毒造成的感染；其中所述组合物包括式(I)的化合物或其任何子集，或者本文中所述的组合。
本发明的另一实施方案涉及一种试剂盒(kit)或容器，其包括式(I)的化合物或其任何子集，其量有效地用作在测定潜在药物抑制HCVNS5B聚合酶、HCV生长或两者的能力的测试或分析中的标准物或试剂。本发明的这一方面可将其用于药物研究程序中。
本发明的化合物和组合可被用于高通量目标-分析物分析如用于测量HCV治疗中所述组合的功效的那些中。
实施例
以下实施例意图举例说明本发明而非对其进行限制。除非另有说明，否则在硅胶柱上通过柱色谱或快速色谱对合成化合物进行纯化。
实施例1-化合物1的合成
步骤1
往搅拌的1a(13-环己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-6.10-二甲酸10-叔丁酯6-甲酯，如US 2007270406A1中所述合成)在THF(100mL)和MeOH(150mL)的溶液中加入NaOH(6.38g)在25mL水中的溶液。在1小时后，将该反应减压浓缩，随后用冰冷却的水(150mL)稀释。用乙酸(AcOH)将得到的溶液的pH调节至6。通过过滤收集沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到1.90g(98％)1b，为黄色粉末：m/z＝488(M+H)+
步骤2
在氮气下往搅拌的1b(1.00g，2.05mmol)、DIPEA(1.07mL，6.15mmol)和2.2′-氧基二(N-甲基乙胺)(1.08g，8.20mmol)在30mL无水THF中的溶液中加入HATU(1.17g，3.08mmol)。在1小时后，反应混合物用水(100mL)猝灭并用乙酸乙酯(EtOAc)萃取。将有机层依次干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。残余物用水研磨，过滤并干燥，得到1.15g(93％)目标化合物1c，为黄色粉末：m/z＝602(M+H)+
步骤3
在100℃下、微波炉中，将1c(1.15g，1.91mmol)和磺酰胺(1.84g，19.1mmol)在二氧六环(10mL)中的溶液加热20分钟。将反应混合物冷却至室温，随后真空蒸发。残余物用水研磨，过滤并用水洗涤。将该粉末在EtOAc中重构，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到1.15g(88％)所需产物1d，为黄色粉末：m/z＝681(M+H)+
步骤4
往1d(1.15g，1.70mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入TFA(3.0g，26.3mmol)。在1小时后，将反应混合物真空浓缩。残余物用乙醚研磨，过滤并用乙醚洗涤，随后经色谱纯化(EtOAc至EtOAc/EtOH，9∶1梯度洗脱)，得到802mg(76％)所需产物1e：m/z＝625(M+H)+
步骤5
往搅拌着的1e(500mg，0.80mmol)在无水THF(3mL)中的溶液中加入羰基二咪唑(389mg，2.40mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1小时：观察到中间体1f完全转化。将得到的溶液蒸发，随后残余物经快速色谱纯化(EtOAc至CH3CN，1∶0至0∶1梯度洗脱)，得到550mg目标产物1f，将其直接用于下一步骤：m/z＝675(M+H)+
步骤6
往1f(550mg)在乙腈(25mL)中的溶液中加入DBU(244mg，0.32mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜，随后减压浓缩。将残余物溶解在水(30mL)中并将得到的溶液的pH调节至5。通过过滤收集沉淀，用水洗涤并干燥。用乙醇重结晶，随后经柱色谱纯化(EtOAc至EtOAc/EtOH，9∶1梯度洗脱)，得到380mg(78％)标题产物1，为白色粉末：
                                            m/z＝607(M+H)+，1H NMR(DMSO-d6)δ1.15(m，1H)，1.40(m，3H)，1.71(m，2H)，1.88(m，1H)，2.01(m，3H)，2.56(m，3H)，2.77(m，1H)，2.99(s，3H)，3.26(m，2H)，3.50-3.71(m，6H)，3.87(s，3H)，4.44(d，J＝14.1Hz，1H)，5.09(d，J＝15.0Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.13(s，1H)，7.19(d，J＝8.6Hz，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(d，J＝8.3Hz，1H)，7.88(d，J＝7.8Hz，1H)，8.33(s，1H)，11.40(s，1H).
实施例2-化合物2的合成
在H-cube仪器中，使用10％Pd/碳柱将1(56mg，0.092mmol)在MeOH(15mL)和THF(5mL)中的溶液氢化。随后，将溶剂蒸发，残余物经柱色谱纯化(CH2Cl2/CH3CN，9∶1)，得到23mg(41％)所需产物2，为白色粉末：m/z＝609(M+H)+。
实施例3和4-化合物3和4的合成
外消旋混合物2经SFC纯化，使用手性CHIRALCEL OD-H柱(250x10mm，涂覆在5μm硅胶上)，55％甲醇/45％CO2作为流动相，洗脱6.5分钟，流速为10mL/分钟，产生两种纯的对映异构体3和4。在这些条件下观察到的保留时间为4.25分钟和5.54分钟。
实施例5-化合物5的合成
步骤1
采用合成中间体1c所报道的方法，由中间体1b和2-[4-(叔丁基氧基羰基)哌嗪-1-基]乙基胺合成化合物5a(产率为96％)：m/z＝699(M+H)+。
步骤2
往740mg中间体5a中加入三氟乙酸(5.00g，43.9mmol)。在1小时后，在室温下将溶剂蒸发。残余物用EtOH/Et2O研磨，过滤并高度真空干燥，得到380mg(64％)所需产物5b，为黄色粉末：m/z＝543(M+H)+。
步骤3
在100℃下、微波炉中，将5b(380mg，0.700mmol)和磺酰胺(673mg，7.00mmol)在二氧六环(10mL)中的溶液加热15分钟。随后，在室温下将反应混合物依次冷却，真空浓缩，用水研磨并过滤。经柱色谱纯化(EtOAc/CH2Cl2，1∶1至1∶0梯度洗脱)，得到210mg(46％)所需产物5c：m/z＝622(M+H)+。
步骤4
采用合成化合物1所报道的方法(步骤5和6)合成标题产物5d(产率为11％)，随后用乙醇重结晶得到所需产物，为白色粉末，m/z＝604(M+H)+。
实施例6-化合物6的合成
步骤1
往N1-(2-氨基乙基)-N1-甲基乙-1.2-二胺(10.58g，90mmol)在DCM(350mL)中的溶液中缓慢加入溶解在DCM(50mL)中2-硝基苯-1-磺酰氯的溶液。在室温下2小时后，反应混合物(RM)用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物用甲醇/DCM(0至10％)梯度洗脱进行快速硅胶色谱纯化，得到6.9g N-(2-((2-氨基乙基)(甲基)-氨基)乙基)-2-硝基苯磺酰胺6a和3.9g N.N′-(2.2′-(甲基氮烷二基)-二(乙烷-2.1-二基))二(2-硝基苯磺酰胺)6b；m/z(6a)＝303(M+H)+，m/z(6b)＝488(M+H)+。
步骤2
往羧酸1b(500mg，1.025mmol)、HATU(585mg，1.5当量)和二异丙基乙基胺(212mg，1.6当量)在无水DMF(10mL)中的溶液中加入N-(2-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)乙基)-2-硝基苯磺酰胺6a(341mg，1.1当量)。在30分钟后，在室温下用水稀释反应混合物。将黄色沉淀滤除并用水洗涤。随后将其重新溶解在EtOAc中，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并真空干燥，得到800mg所需产物13-环己基-3-甲氧基-6-(2-{甲基-[2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-乙基]-氨基}-乙基氨基甲酰基)-7H-苯并[3.4]氮杂环庚烯并[1.2-a]吲哚-10-甲酸叔丁酯6c，为黄色粉末：m/z＝772(M+H)+。
步骤3
往13-环己基-3-甲氧基-6-(2-{甲基-[2-(2-硝基-苯磺酰基-氨基)-乙基]-氨基}-乙基氨基甲酰基)-7H-苯并[3.4]氮杂环庚烯并[1.2-a]吲哚-10-甲酸叔丁酯6c(650mg，0.842mmol)和碳酸铯(1.646mg，6当量)在无水DMF(10mL)中的溶液中缓慢加入甲基碘(122mg，1.02mmol)在无水DMF(2mL)中的溶液。在搅拌1小时后，在室温下反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。随后有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物使用EtOAc/DCM(0-100％)梯度洗脱进行硅胶快速色谱纯化，得到550mg(产率为83％)所需产物13-环己基-3-甲氧基-6-[2-(甲基-{2-[甲基-(2-硝基-苯磺酰基)-氨基]-乙基}-氨基)-乙基氨基甲酰基]-7H-苯并[3.4]氮杂环庚烯并[1.2-a]吲哚-10-甲酸叔丁酯6d，为黄色固体；m/z＝786(M+H)+。
步骤4
在室温下将13-环己基-3-甲氧基-6-[2-(甲基-{2-[甲基-(2-硝基-苯磺酰基)氨基]-乙基}-氨基)-乙基氨基甲酰基]-7H-苯并[3.4]氮杂环庚烯并[1.2-a]吲哚-10-甲酸叔丁酯6d(380mg，0.483mmol)、碳酸铯(315mg，2当量)和苯硫酚(107mg，2当量)在DMF(5mL)中的混合物搅拌过夜。随后往反应混合物中加入碳酸铯(315mg，2当量)和苯硫酚(107mg，2当量)并将反应混合物搅拌1小时。一旦反应完成，将反应混合物过滤并负载在含SCX-树脂的柱上，用DCM预洗涤。在洗涤后，柱用DCM洗脱(数次，直至得到无色流分)，产物用NH3/MeOH洗脱，得到240mg所需产物13-环己基-3-甲氧基-6-{2-[甲基-(2-甲基氨基-乙基)-氨基]-乙基氨基甲酰基}-7H-苯并[3.4]氮杂环庚烯并[1.2-a]吲哚-10-甲酸叔丁酯6e，其进一步经制备HPLC纯化；m/z＝601(M+H)+。
步骤5
使用所述用于合成化合物1d的方法进行产物6f的合成，不同之处在于使用中间体6e代替中间体1c，得到200mg(50％)目标产物；m/z＝680(M+H)+。
步骤6
使用所述用于合成化合物1e的方法进行产物6g的合成，不同之处在于使用中间体6f代替中间体1d，得到187mg(定量产率)目标产物；m/z＝624(M+H)+。
步骤7
使用所述用于合成化合物1的方法进行产物6的合成，不同之处在于使用中间体6g代替中间体1e，得到43mg(产率为22％)目标产物；m/z＝606(M+H)+。
实施例7-化合物7的合成
步骤1
在0℃下往N.N′-(2.2′-(甲基氮烷二基)二(乙烷-2.1-二基))二(2-硝基苯磺酰胺)6b(3g，6.15mmol)在无水DMF(50mL)中的溶液中分批加入氢化钠(738mg，3当量，60％在矿物油中)。在20分钟后，往反应混合物中缓慢加入溶解在无水DMF(5mL)中的甲基碘溶液。在搅拌1小时后，在室温下反应混合物用水猝灭并用EtOAc萃取。有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。用EtOAc/DCM(20至80％)梯度洗脱进行快速色谱纯化后，得到1.94g(61％)所需产物N.N′-(2.2′-(甲基氮烷二基)二(乙烷-2.1-二基))二(N-甲基-2-硝基苯磺酰胺)7a；m/z＝516(M+H)+。
步骤2
在室温下将N.N′-(2.2′-(甲基氮烷二基)二(乙烷-2.1-二基))二(N-甲基-2-硝基苯磺酰胺)7a(1.24g，2.405mmol)、碳酸铯(2.35g，3当量)和苯硫酚(795mg，3当量)在DMF(25mL)中的混合物搅拌1小时。一旦反应完成，将反应混合物过滤并负载在MP-TsOH柱上，用DCM预洗涤。在用DCM洗(数次，直至得到无色流分)完柱后，产物用NH3/MeOH洗脱，得到220mg(63％)N1.N2-二甲基-N1-(2-(甲基氨基)乙基)乙-1.2-二胺7b，将其直接用于下一步；m/z＝146(M+H)+。
步骤3
采用合成化合物1c所报道的方法进行13-环己基-3-甲氧基-6-(甲基-{2-[甲基-(2-甲基氨基-乙基)-氨基]-乙基}-氨基甲酰基)-7H-苯并[3.4]氮杂环庚烯并[1.2-a]吲哚-10-甲酸叔丁酯7c的合成，不同之处在于使用N1.N2-二甲基-N1-(2-(甲基氨基)乙基)乙-1.2-二胺7b代替甲基-[2-(2-甲基氨基-乙氧基)-乙基]-胺。在用7M在甲醇中的氨/EtOAc(5-15％)梯度洗脱进行快速色谱纯化后，得到100mg所需产物7c，为黄色油状物；m/z＝615(M+H)+。
步骤4
采用合成化合物1d所报道的方法进行7d的合成，不同之处在于使用13-环己基-3-甲氧基-6-(甲基-{2-[甲基-(2-甲基-氨基-乙基)-氨基]-乙基}-氨基甲酰基)-7H-苯并[3.4]氮杂环庚烯并[1.2-a]吲哚-10-甲酸叔丁酯7c代替13-环己基-3-甲氧基-6-{甲基-[2-(2-甲基氨基-乙氧基)-乙基]-氨基甲酰基}-7H-苯并[3.4]氮杂环庚烯并[1.2-a]吲哚-10-甲酸叔丁酯1c。在用甲醇/EtOAc(0至10％)梯度洗脱进行快速色谱纯化后，得到50mg所需产物7d；m/z＝694(M+H)+。
步骤5
采用合成化合物1e所报道的方法进行7e的合成，不同之处在于使用中间体7d代替中间体1d；m/z＝638(M+H)+。
步骤6
使用所述用于化合物1合成的方法进行产物7的合成，不同之处在于使用中间体7e代替中间体1e。
实施例8-化合物8的合成
步骤1
采用合成化合物1b所报道的方法进行8b的合成，不同之处在于使用甲基酯8a代替1a。得到所需产物8b(产率为95％)，为浅黄色固体；m/z＝502(M+H)+。
步骤2
在0℃下、在保护气氛下，往羧酸8b(19.83g，39.5mmol)和DMF(5滴)在四氢呋喃(无水)(100mL)中的溶液中加入草酰氯(4.07ml，47.4mmol)。一旦加入草酰氯中间体则立刻观察到气体的形成。在0℃下将该反应搅拌1.5小时。随后，加入过量的0.5当量的草酰氯并将该反应再搅拌一个小时(重复一次直至得到完全转化)。随后将该反应真空蒸发至干，得到20.5g(97％)酰氯8c，为白色固体；m/z(在分析前通过加入甲醇形成甲基酯)＝516(M+H)+。
步骤3
在-78℃、氮气气氛下，往(S)-4-苄基-2-唑烷酮(7.50g，42.3mmol)在四氢呋喃(无水)(60ml)中的溶液中缓慢加入正丁基锂(26.4ml，42.3mmol)。在-78℃下将反应混合物搅拌40分钟。在40分钟后，在-78℃下经导管往酰氯8c(20g，38.5mmol)在60mL THF中的溶液中加入阴离子溶液。在-78℃下将反应混合物搅拌1.5小时。当反应完成时，在-70℃下将其用氯化铵溶液猝灭。随后将反应混合物升至室温并用EtOAc萃取，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将有机层过滤并浓缩，得到26.34g黄色固体。两种对映异构体8d和8e使用5∶1的庚烷/EtOAc快速柱色谱分离，得到浅黄色固体；m/z＝661(M+H)+。
步骤4
首先将非对映异构体8d(11.17g，16.90mmol)溶解在THF(130ml)中，随后加入甲醇(130ml)。缓慢加入1N NaOH溶液(101mL，101mmol)，这样使得温度保持低于30℃。在室温下将反应混合物搅拌2小时。当反应完成时，加入1N HCl溶液直至pH达到2。随后加入500mL H2O，反应混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤并浓缩。使用1∶1庚烷/EtOAc洗脱进行快速柱色谱纯化，得到5.24g(60％)所需对映异构体(4bR.5aS)-9-(叔丁氧基羰基)-12-环己基-3-甲氧基-4b.5.5a.6-四氢苯并[3.4]环丙并[5.6]氮杂环庚烯并[1.2-a]吲哚-5a-甲酸8f，对映异构体过量ee为97％；m/z＝502(M+H)+。
步骤5
在0℃下往搅拌的中间体8f(2g，3.99mmol)在无水DMF(50mL)中的溶液中加入二异丙基乙基胺(DIEA，1.54g，11.9mmol)、HATU(2.27g，5.98mmol)和2.2’-氧基双(N-甲基乙胺)(2.1g，15.95mmol)。在0℃下将得到的混合物搅拌1小时，随后在室温下保持12小时。随后将反应混合物依次倾入冰冷却的水溶液中，用二氯甲烷萃取，经MgSO4干燥并随后浓缩。残余物使用甲醇/二氯甲烷(0-10％)梯度洗脱进行柱色谱纯化，得到0.94g(产率为38％)所需产物(1aR.12bS)-8-环己基-11-甲氧基-1a-(甲基{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙基}氨基甲酰基)-1.1a.2.12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-5-甲酸叔丁酯8g，为白色固体；m/z 616(M+H)+。
步骤6
采用制备化合物1e所报道的方法进行(1aR.12bS)-8-环己基-11-甲氧基-1a-(甲基{2-[2-(甲基-氨基)乙氧基]乙基}氨基甲酰基)-1.1a.2.12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2.1-a][2]-苯并氮杂环庚烯-5-甲酸8h的合成，不同之处在于使用中间体8g代替1d。将得到的残余物进一步溶解在DCM中，用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干，得到0.474g(产率为56％)标题化合物8h；m/z＝560(M+H)+。
步骤7
往中间体8h(0.474g，0.847mmol)在二氧六环(10mL)中的溶液中加入磺酰胺(0.814g，8.47mmol)。在100℃下、微波中将得到的混合物搅拌4小时。随后将反应混合物冷却至室温并浓缩。残余物经柱色谱纯化，使用甲醇/二氯甲烷(0-10％)梯度洗脱，得到143mg(26％)标题产物(1aR.12bS)-1a-[(2-{2-[(氨基磺酰基)(甲基)氨基]乙氧基}乙基)(甲基)氨基甲酰基]-8-环己基-11-甲氧基-1.1a.2.12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-5-甲酸8i；m/z＝639(M+H)+。
步骤8
采用合成化合物1所报道的第2步的方法进行(1aR.12bS)-8-环己基-11-甲氧基-16.22-二甲基-1.12b-二氢-5.1a-(桥亚甲基亚氨基硫基亚氨基桥亚乙基氧基桥亚乙基亚氨基桥亚甲基)环丙并[d]-吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-13.23(2H)-二酮15.15-二氧化物8的合成，不同之处在于使用中间体8i代替1e，得到90mg(产率为52％)白色固体；m/z＝621(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)，
                                  δppm 1.3-1.5(m，3H)1.75-1.8(m，5H)1.85-2.05(m，6H)2.5-3(m，3H)3.2(s，3H)3.22(s，3H)3.4-3.7(m，6H)3.87(s，3H)3.75-3.9(m，1H)4.9-5.1(m，1H)6.95-7.16(d，J＝8.39Hz，1H)7.28(s，1H)7.44-7.55(m，2H)7.80(d，J＝8.39Hz，1H)9.4(br.s.，1H).
实施例9-化合物9的合成
步骤1
采用合成化合物8f所报道的方法，由非对映异构体8e代替8d，得到对映异构体(4bS.5aR)-9-(叔丁氧基羰基)-12-环己基-3-甲氧基-4b.5.5a.6-四氢苯并[3.4]环丙并[5.6]氮杂环庚烯并[1.2-a]吲哚-5a-甲酸9a(产率为27％，且ee为96％)；m/z＝502(M+H)+。
步骤2
采用用于制备化合物1c的方法，由9a和2.2’-氧基双(N-甲基乙胺)制备(1aS.12bR)-8-环己基-11-甲氧基-1a-(甲基{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙基}氨基甲酰基)-1.1a.2.12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-5-甲酸叔丁酯9b(产率为60％)；m/z＝616(M+H)+。
步骤3
往中间体9b(0.73g，1.185mmol)在二氧六环(10mL)中的溶液中加入磺酰胺(1.14g，11.85mmol)。在100℃下、微波炉中将得到的混合物搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温随后浓缩。残余物使用甲醇/二氯甲烷(0至10％)梯度洗脱进行柱色谱纯化，得到743mg(80％)标题产物(1aS.12bR)-1a-[(2-{2-[(氨基磺酰基)(甲基)氨基]乙氧基}乙基)(甲基)氨基甲酰基]-8-环己基-11-甲氧基-1.1a.2.12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-5-甲酸叔丁酯9c。
步骤4
采用制备化合物1e所报道的方法，不同之处在于使用中间体9c代替1d，进行(1aS.12bR)-1a-[(2-{2-[(氨基磺酰基)(甲基)氨基]乙氧基}乙基)(甲基)氨基甲酰基]-8-环己基-11-甲氧基-1.1a.2.12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-5-甲酸9d的合成，得到517mg(产率为79％)，为褐色泡沫；m/z＝639(M+H)+。
步骤5
采用合成化合物1所报道的2-步骤方法，不同之处在于使用中间体9d代替1e，进行(1aS.12bR)-8-环己基-11-甲氧基-16.22-二甲基-1.12b-二氢-5.1a-(桥亚甲基亚氨基硫基亚氨基桥亚乙基氧基桥亚乙基亚氨基桥亚甲基)环丙并[d]吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-13.23(2H)-二酮15.15-二氧化物9的合成，得到80mg(产率为16％)白色固体；m/z＝621(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)
                            δppm 1.3-1.5(m，3H)1.75-1.8(m，5H)1.85-2.05(m，6H)2.5-3(m，3H)3.2(s，3H)3.22(s，3H)3.4-3.7(m，6H)3.87(s，3H)3.75-3.9(m，1H)4.9-5.1(m，1H)6.95-7.16(d，J＝8.39Hz，1H)7.28(s，1H)7.44-7.55(m，2H)7.80(d，J＝8.39Hz，1H)9.4(br.s.，1H).
实施例10-化合物10的合成
步骤1
往8-环己基-11-甲氧基-1.12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-1a.5(2H)-二甲酸5-叔丁酯1a-甲基酯8a(2g，3.88mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中加入TFA(22.34g，194mmol)。在室温下将得到的混合物搅拌6小时随后浓缩至干。依次将残余物溶解在二氯甲烷中，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。随后残余物使用二氯甲烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行柱色谱纯化，得到1.7g(95％)标题产物8-环己基-11-甲氧基-1a-(甲氧基羰基)-1.1a.2.12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-5-甲酸10a，为白色粉末；m/z460(M+H)+。
步骤2
在25℃下，往搅拌的8-环己基-11-甲氧基-1a-(甲氧基羰基)-1.1a.2.12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-5-甲酸10a(0.8g，1.74mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入1.1’-羰基二咪唑(0.847g，5.22mmol)。同时产生CO2且当产生CO2减慢时将该溶液于50℃下加热2小时，随后冷却至室温。加入{4-[(氨基磺酰基)(甲基)氨基]丁基}氨基甲酸叔丁酯10b(0.735g，2.61mmol)，随后加入DBU(0.53g，3.48mmol)。在50℃下持续搅拌12小时。将该混合物冷却至室温，随后将其在二氯甲烷和水间分配。水用二氯甲烷萃取。有机层经MgSO4干燥，随后浓缩至干。残余物使用二氯甲烷和乙酸乙酯洗脱进行柱色谱纯化，得到0.66g(53％)标题产物5-({[{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁基}(甲基)氨基]磺酰基}氨基甲酰基)-8-环己基-11-甲氧基-1.12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-1a(2H)-甲酸甲酯10c，为白色泡沫；m/z 723(M+H)+。
步骤3
往中间体10c(0.65g，0.899mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入溶解在水(5mL)中的氢氧化锂(0.75g，1.8mmol)。在室温下将得到的混合物搅拌过夜，随后用水稀释并用2M HCl水溶液中和。得到的混合物用二氯甲烷萃取，经MgSO4干燥随后浓缩。残余物使用甲醇/CH2Cl2梯度洗脱进行柱色谱纯化，得到0.55g(86％)标题产物5-({[{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁基}(甲基)氨基]磺酰基}氨基甲酰基)-8-环己基-11-甲氧基-1.12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-1a(2H)-甲酸10d，为白色固体；m/z 709(M+H)+
步骤4
往中间体10d(0.52g，0.734mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(2.5g，22mmol)。在室温下将得到的混合物搅拌约10小时。随后将该反应蒸发至干，残余物使用甲醇/DCM梯度洗脱进行柱色谱纯化，得到0.3g(68％)TFA盐形式的标题化合物5-({[(4-氨基丁基)(甲基]氨基]磺酰基}氨基甲酰基)-8-环己基-11-甲氧基-1.12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-1a(2H)-甲酸10e；m/z 609(M+H)+
步骤5
在0℃下往搅拌的中间体10e(0.22g，0.36mmol)在无水DMF(100mL)中的溶液中加入DIPEA(0.14g，1.08mmol)和HATU(0.206g，0.542mmol)。在0℃下将得到的混合物搅拌1小时，随后在室温下保持12小时。随后依次将反应混合物倾入冰冷却的水溶液中，用二氯甲烷萃取，经MgSO4干燥，随后浓缩。残余物经柱色谱纯化，得到0.188g(88％)标题产物8-环己基-11-甲氧基-16-甲基-1.12b-二氢-5.1a-(桥亚甲基亚氨基硫基亚氨基桥亚丁基亚氨基)环丙并[d]吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-13.22(2H)-二酮15.15-二氧化物10，为白色固体。
                                            1H NMR(DMSO-d6)：11.5(s，1H)，8.4(s，1H)，8.3(s，1H)，7.8(d，J＝8.2Hz，1H)，7.3(d，J＝8.2Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(s，1H)，7(d，J＝8.4Hz，1H)，5.6(d，J＝16Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.55(d，J＝16Hz，1H)，3-3.2(m，2H)，3(s，3H)，2.7-2.9(m，4H)，1.8-2.1(m，5H)，1.6-1.7(m，2H)，1.3-1.6(m，6H)，1-0.7(m，3H)；m/z 609(M+H)+
实施例11-化合物11的合成
步骤1
在25℃下往搅拌的8-环己基-11-甲氧基-1a-(甲氧基羰基)-1.1a.2.12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-5-甲酸10a(0.74g，1.61mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入1.1’-羰基二咪唑(0.522g，3.22mmol)。同时产生CO2，当CO2产生减慢时将溶液在50℃下加热2小时，随后冷却至室温。加入4-{2-[(氨基磺酰基)(甲基)氨基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯11a(1.038g，3.22mmol)，随后加入DBU(0.49g，3.22mmol)。在50℃下持续搅拌12小时。将该混合物冷却至室温，随后将其在二氯甲烷和水间分配。水用二氯甲烷萃取，有机层经MgSO4干燥，随后浓缩至干。残余物使用二氯甲烷和乙酸乙酯洗脱进行柱色谱纯化，得到0.83g(68％)标题化合物5-({[{2-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]乙基}(甲基)氨基]磺酰基}氨基甲酰基)-8-环己基-11-甲氧基-1.12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-1a(2H)-甲酸甲酯11b，为白色泡沫；m/z 764(M+H)+。
步骤2
往中间体11b(0.6g，0.785mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入在水(5mL)中的LiOH(0.82g，1.96mmol)。在室温下将得到的混合物搅拌过夜，随后用水稀释并用2M HCl水溶液中和。得到的混合物用二氯甲烷萃取，经MgSO4干燥并浓缩。得到的残余物使用CH2Cl2和甲醇洗脱进行柱色谱纯化，得到0.4g(68％)标题化合物5-({[{2-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]乙基}(甲基)氨基]磺酰基}氨基甲酰基)-8-环己基-11-甲氧基-1.12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-1a(2H)-甲酸11c，为白色固体；m/z 750(M+H)+
步骤3
往中间体11c(0.38g，0.507mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入TFA(1.44g，12.7mmol)。在室温下将得到的混合物搅拌约10小时。随后将该反应蒸发至干，残余物使用二氯甲烷和甲醇洗脱进行柱色谱纯化，得到标题化合物8-环己基-11-甲氧基-5-({[甲基(2-哌嗪-1-基-乙基)氨基]磺酰基}氨基甲酰基)-1.12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-1a(2H)-甲酸11d(0.24g，73％)；m/z 650(M+H)+
步骤4
在0℃下，往搅拌的中间体11d(0.24g，0.37mmol)在无水DMF(100mL)中的溶液中加入二异丙基乙基胺(0.143g，1.1mmol)和HATU(0.211g，0.554mmol)。在0℃下将得到的混合物搅拌1小时，随后在室温下保持12小时。随后依次将反应混合物倾入冰水溶液中，用二氯甲烷萃取，经MgSO4干燥并浓缩。残余物用二氯甲烷/甲醇洗脱进行柱色谱纯化，得到0.018g(18％)标题化合物31-环己基-8-甲氧基-22-甲基-21-硫杂-1.13.20.22.25-五氮杂七环[23.2.2.13.13.112.15.114.18.03.5.06.11]三十二碳烷-6.8.10.12(31).14(30).15.17-七烯-2.19-二酮21.21-二氧化物11，为白色固体；m/z 632(M+H)+
实施例12-化合物12的合成
步骤1
往8-环己基-11-甲氧基-1.12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-1a.5(2H)-二甲酸5-叔丁酯1a-甲酯8a(2g，3.88mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中加入三氟乙酸(22.34g，194mmol)。在室温下将得到的混合物搅拌6小时随后浓缩至干。依次将残余物溶解在二氯甲烷中，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物使用二氯甲烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行柱色谱纯化，得到1.7g(95％)标题产物8-环己基-11-甲氧基-1a-(甲氧基羰基)-1.1a.2.12b-四氢环丙并[d]吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-5-甲酸12a，为白色粉末；m/z 460(M+H)+
步骤2
在0℃下往中间体12a(1.73g，3.76mmol)在THF(25mL)中的溶液中依次加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(1.38g，3.76mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3.N3-二甲基丙-1.3-二胺·盐酸盐(EDC)(2.16g，11.29mmol)和烯丙基(甲基)氨基磺酰胺12b(1.3g，8.66mmol)。在0℃下将得到的混合物搅拌2小时，随后在室温下搅拌8小时。随后加入水，将反应混合物过滤。得到的固体使用二氯甲烷和乙酸乙酯洗脱进行柱色谱纯化，得到500mg(23％)标题产物5-({[烯丙基(甲基)氨基]磺酰基}氨基甲酰基)-8-环己基-11-甲氧基-1.12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-1a(2H)-甲酸甲酯12c；m/z 592(M+H)+
步骤3
往中间体12c(0.5g，0.845mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入在水(5mL)中的氢氧化锂(0.73g，1.69mmol)。在室温下将得到的混合物搅拌过夜，随后用水稀释并用2M HCl水溶液中和。得到的混合物用二氯甲烷萃取，经MgSO4干燥并浓缩。得到的残余物使用CH2Cl2和甲醇洗脱进行柱色谱纯化，得到0.4g(75％)标题产物5-({[烯丙基(甲基)氨基]磺酰基}氨基甲酰基)-8-环己基-11-甲氧基-1.12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-1a(2H)-甲酸12d，为白色固体；m/z578(M+H)+
步骤4
在0℃下往中间体12d(0.2g，0.346mmol)在THF(15mL)中的溶液中依次加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.127g，1.04mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3.N3-二甲基丙-1.3-二胺·盐酸盐(EDC)(0.199g，1.04mmol)和丁-3-烯-1-胺(0.062g，0.866mmol)。在0℃下将得到的混合物搅拌2小时随后在室温下搅拌8小时。随后加入水并将得到的混合物过滤。固体用二氯甲烷洗涤，随后滤液依次用二氯甲烷萃取，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。得到的残余物用二氯甲烷和乙酸乙酯洗脱进行柱色谱纯化，得到70mg(32％)标题产物N5-{[烯丙基(甲基)氨基]磺酰基}-N1a-丁-3-烯-1-基-8-环己基-11-甲氧基-1.12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-1a.5(2H)-二甲酰胺12e；m/z 631(M+H)+
步骤5
用氩气使中间体12e(0.1g，0.16mmol)在二氯乙烷(50mL)中的溶液脱气10分钟随后加入Hoveyda-Grubbs第一代催化剂(0.03mg，0.032mmol)。将得到的混合物升温至70℃并在氩气下保持过夜。随后将该混合物冷却至室温并将溶剂真空除去。得到的深色的残余物使用DCM和乙酸乙酯洗脱进行柱色谱纯化，得到15mg(16％)标题产物8-环己基-11-甲氧基-16-甲基-1.12b-二氢-5.1a-(桥亚甲基亚氨基硫基亚氨基桥亚戊[2]烯基亚氨基桥亚甲基)环丙并[d]吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-13.23(2H)-二酮15.15-二氧化物12，为白色固体；m/z 603(M+H)+
实施例13-化合物13的合成
步骤1
在N2下将13-环己基-3-甲氧基-7H-苯并[3.4]氮杂环庚烯并[1.2-a]吲哚-6.10-二甲酸10-叔丁酯6-甲酯1a(1g，1当量)溶解在无水二氯甲烷中，随后加入三氟乙酸(TFA)(8.88ml，60当量)。在室温下将得到的溶液搅拌24小时。随后将溶剂减压除去。粗品用乙醚研磨。将晶体滤出并真空干燥过夜，得到标题产物13-环己基-3-甲氧基-7H-苯并[3.4]氮杂环庚烯并[1.2-a]吲哚-6.10-二甲酸6-甲基酯13a(89％，0.86g)；LC-MS：保留时间3.19分钟，m/z 446[M+H]+。
步骤2
在N2下将13-环己基-3-羟基-7H-苯并[3.4]氮杂环庚烯并[1.2-a]吲哚-6.10-二甲酸6-甲酯13a(0.86g，1当量)、N-甲基-N-烯丙基-磺酰二胺12b(0.67g，2.03当量)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3.N3-二甲基丙-1.3-二胺·盐酸盐(EDCI)(1.14g，3.06当量)和二甲基-吡啶-4-基-胺(DMAP)(0.67g，3.04当量)溶解在无水二甲基甲酰胺(20ml)中。在室温下将该溶液搅拌3天。将该溶液缓慢加入至冰水中。水层用乙酸乙酯萃取(3x50ml)并用四氢呋喃(3x50ml)洗涤。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。粗品经制备HPLC纯化，得到0.63g(55％)标题产物13b；LC-MS：保留时间6.16分钟，
m/z 578[M+H]+.1H-NMR(DMSO)δ(ppm)1.13-1.20(m，1H，CH2)，1.30-1.47(m，3H，CH2(2x))，1.62-1.78(m，2H，CH2)，1.81-1.93(m，1H，CH2)，1.93-2.12(m，3H，CH2(2x))，2.70-2.82(m，1H，CH)，2.86(s，3H，CH3N)，3.79(s，3H，CH3O)，3.88(s，3H，CH3O)，3.90-3.98(m，2H，CH2)，4.21(d，1H，J＝12.97Hz，CH2)，5.21(d，1H，J＝10.15Hz，CH2)，5.31(d，1H，J＝17.13Hz，CH2)，5.61(d，1H，J＝13.12Hz，CH2)，5.78-5.90(m，1H，CHarom)，7.25(dd，1H，J＝2.50 and J＝8.60Hz，CHarom)，7.32-7.35(m，1H，CHarom)，7.54(d，1H，J＝8.60Hz，CHarom)，7.61(d，1H，J＝8.45Hz，CHarom)，7.88(d，1H，J＝9.01Hz，CHarom)，7.91(s，1H，CH)，8.31-8.34(brs，1H，NHSO2).
步骤3
将化合物13b(0.60g，1当量)溶解在四氢呋喃∶甲醇(1∶1)的混合物(20ml)中，随后加入LiOH的水溶液(0.09g，2当量)。将该溶液搅拌过夜并于室温下保持数天。随后将溶剂减压蒸发，水层用3N HCl溶液酸化直至pH2。将得到的晶体滤出，用水和异丙基醚洗涤并真空干燥过夜，得到0.44g(74％)标题产物13c；LC-MS：保留时间5.84分钟，m/z562[M-H]-。
步骤4
在N2下将化合物13c(0.44g，1当量)和HATU(0.47g，1.6当量)溶解在二甲基甲酰胺中，随后加入DIPEA(0.15g，0.20ml，1.5当量)和烯丙基胺(0.07ml，1.2当量)。在室温下将该溶液搅拌3天。随后将二甲基甲酰胺溶液缓慢倾入冰水中。将得到的晶体滤出，用水洗涤并真空干燥过夜，得到0.47g(100％)标题产物13d；LC-MS：保留时间3.01分钟，m/z 603[M+H]+。
步骤5
往化合物13d(0.47g，1当量)在50ml二氯乙烷中的溶液中鼓泡通入N2持续1小时。随后加入第二代Grubbs催化剂(0.13g，0.2当量)并在80℃下将反应混合物加热过夜。将该溶液冷却至室温并加入一些过量的催化剂(65mg)。在80℃、N2下将该溶液加热数小时。随后将该溶液减压蒸发。产物用二氯甲烷∶甲醇(100至95∶5)洗脱进行快速色谱纯化，接着用甲醇重结晶。最后产物经制备HPLC色谱纯化，得到30mg(5.86％)标题产物13；LC-MS：保留时间5.33分钟，m/z 575[M+H]+。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)1.05-1.21(m，1H，CH2)，1.30-1.48(m，3H，CH2(2x))，1.62-1.78(m，2H，CH2)，1.82-1.93(m，1H，CH2)，1.93-2.12(m，3H，CH2(2x))，2.65-2.90(m，4H，CH and CH3N)，3.56(d，2H，J＝18.10Hz，CH2)，3.80-3.97(brs，5H，CH2and CH3O)，4.21(d，1H，J＝15.12Hz，CH2)，4.28-4.46(m，1H，CH)，5.72(d，1H，J＝14.15Hz，CH2)，5.78-5.88(m，1H，CH)，6.53(s，1H，CHarom)，7.18-7.28(m，2H，CHarom(2x))，7.39-7.49(m，1H，CHarom)，7.55(d，1H，J＝838Hz，CHarom)，7.62(s，1H，CHarom)，7.72-7.84(m，1H，NH)，8.29(s，1H，CH)，8.51-8.62(brs，1H，NH).
实施例14-化合物14的合成
步骤1
在N2下，将13-环己基-3-甲氧基-7H-苯并[3.4]氮杂环庚烯并[1.2-a]吲哚-6.10-二甲酸6-甲酯13a(0.60g，1当量)溶解在无水乙腈(50ml)中，随后加入二-咪唑-1-基-甲酮(CDI)(0.66g，3当量)。在50℃下将该溶液搅拌过夜。随后将溶剂减压蒸发，粗品用庚烷∶乙腈、最后用乙酸乙酯洗脱进行快速色谱纯化。产品用乙酸乙酯重结晶，得到0.50g(75％)标题产物14a。
步骤2
将化合物14a(0.50g，1当量)溶解在无水乙腈(50ml)中，随后加入4-(2-(氨磺酰基氨基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯14b(0.47g，1.50当量)和2.3.4.6.7.8.9.10-八氢-嘧啶并[1.2-a]氮杂环庚烯(DBU)(0.31g，2当量)。在50℃下将该溶液加热过夜，随后减压蒸发。得到的残余物在0.1N柠檬酸水溶液中搅拌。将晶体滤出并真空干燥过夜。产物经柱色谱纯化，用二氯甲烷洗脱除去第一种杂质。将其他得到的流分一起加入。该产物再用二氯甲烷∶甲醇(100至99∶1)洗脱进行快速色谱纯化，得到0.41g(55％)标题产物14c；LC-MS：保留时间5.59分钟，m/z 736[M+H]+。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.18-1.34(m，1H，CH2)，1.35-1.50(brs，10H，CH2and C(CH3)3)，1.70-1.85(m，3H，CH2(2x))，1.90-2.12(m，5H，CH2(3x))，2.30-2.41(m，4H，CH2(2x))，2.52-2.62(m，2H，CH2)，2.77-2.90(m，1H，CH)，3.13-3.22(m，2H，CH2)，3.43-3.57(m，4H，CH2(2x))，3.83(s，3H，CH3O)，3.92(s，3H，CH3O)，4.16-4.23(m，1H，CH2)，5.58-5.69(m，1H，CH2)，7.00(d，1H，J＝2.54Hz，CHarom)，7.11(dd，1H，J＝2.67 and J＝8.59Hz，CHarom)，7.48(d，1H，J＝8.44Hz，CHarom)，7.53(d，1H，J＝8.61Hz，CHarom)，7.83(s，1H，CHarom)，7.90(d，1H，J＝8.48Hz，CHarom)，8.09(s，1H，CH).
步骤3
在N2下将化合物14c(0.41g，1当量)溶解在无水二氯甲烷(10ml)中，随后加入三氟乙酸(1.30ml，30当量)。在室温下将该溶液搅拌过夜。随后将溶剂减压除去，粗品在乙醚中搅拌。将得到的晶体滤出并减压干燥，得到0.31g(87％)标题产物14d；LC-MS：保留时间3.81分钟，m/z 634[M-H]-。
步骤4
将化合物14d(0.31g，1当量)溶解在四氢呋喃与甲醇(1∶1)的混合物中，随后加入50％NaOH水溶液(1ml)。在室温下将该溶液搅拌过夜，随后减压蒸发。水层用乙酸酸化至pH 4，并用乙酸乙酯萃取(7x50ml)。合并的乙酸乙酯层经硫酸钠干燥，滤出并减压蒸发，得到所需化合物14e，为黄色粉末(0.30g，100％)；LC-MS：保留时间3.64分钟，m/z 622[M+H]+。
步骤5
采用合成化合物11所报道的方法进行标题化合物14的合成，不同之处在于使用中间体14e代替11d。
实施例15-化合物15的合成
步骤1
在N2下将化合物13a(0.20g，1当量)溶解在无水乙腈中，随后加入CDI(0.1g，1.3当量)。在60℃下将该溶液搅拌1小时。根据TLC，反应完全。随后加入DBU(0.10ml，1.52当量)和二氨基磺酰二胺15a(0.29g，2当量)。在60℃下将该溶液搅拌3小时，随后减压蒸发。往粗品中加入在冰中冷却的柠檬酸水溶液(0.1N)。残余物溶液用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，滤出并减压蒸发，得到0.21g(62％)标题产物15b；LC-MS：保留时间：5.63分钟，m/z 750[M+H]+。
步骤2
采用合成化合物5-({[{2-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]乙基}(甲基)氨基]磺酰基}氨基甲酰基)-8-环己基-11-甲氧基-1.12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-1a(2H)-甲酸(11c)所报道的方法进行的化合物15c合成，不同之处在于使用中间体15b代替5-({[{2-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]乙基}(甲基)氨基]磺酰基}氨基甲酰基)-8-环己基-11-甲氧基-1.12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-1a(2H)-甲酸甲酯(11b)；m/z 736[M+H]+。
步骤3
采用合成化合物8-环己基-11-甲氧基-5-({[甲基-(2-哌嗪-1-基乙基)氨基]磺酰基}氨基甲酰基)-1.12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-1a(2H)-甲酸(11d)所报道的方法进行标题化合物15d的合成，不同之处在于使用中间体15c代替5-({[{2-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]乙基}(甲基)氨基]磺酰基}氨基甲酰基)-8-环己基-11-甲氧基-1.12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-1a(2H)-甲酸(11c)，得到448mg(定量产率)所需产物；m/z 636[M+H]+。
步骤4
采用合成化合物31-环己基-8-甲氧基-22-甲基-21-硫杂-1.13.20.22.25-五氮杂七环[23.2.2.13.13.112.15.114.18.03.5.06.11]三十二碳烷-6.8.10.12(31).14(30).15.17-七烯-2.19-二酮21.21-二氧化物11所报道的方法进行标题化合物15的合成，不同之处在于使用中间体15d代替8-环己基-11-甲氧基-5-({[甲基(2-哌嗪-1-基乙基)氨基]磺酰基}氨基甲酰基)-1.12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-1a(2H)-甲酸11d，得到150mg(产率为34％)，为奶油色固体；m/z 618[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.06-1.18(m，1H)1.19-1.31(m，2H)1.31-1.50(m，2H)1.62-1.78(m，2H)1.81-1.93(m，1H)1.93-2.10(m，2H)2.53-3.21(m，12H)3.31-3.67(m，4H)3.86(s，3H)4.33-4.51(m，1H)4.99-5.16(m，1H)7.06-7.14(m，2H)7.17(d，J＝8.02Hz，1H)7.52(d，J＝8.22Hz，1H)7.55-7.68(m，1H)7.77(m，1H)8.39(m，1H).
实施例16-化合物16的合成
步骤1
往搅拌的16a(3.0g，5.82mmol)在THF(100mL)和MeOH(150mL)溶液中加入50％(w/w)NaOH水溶液(9.31g)。在1小时后，将反应混合物减压浓缩，随后用冰冷却的水(150mL)稀释。得到的溶液用稀HCl将pH调节至6。形成沉淀，过滤收集沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到3.17g(89％)16b，为黄色粉末。产物无需进一步纯化用于下一步骤；m/z＝502(M+H)+
步骤2
在氮气下，往搅拌的16b(3.17g，6.32mmol)、DIPEA(3.3mL，3当量)和2.2′-氧基双(N-甲基乙胺)(3.34g，4当量)在60mL无水THF中的溶液中加入HATU(3.6g，9.48mmol)。在1小时后，反应混合物用水(100mL)猝灭并用乙酸乙酯(EtOAc)萃取。将有机层依次干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。残余物用水研磨，过滤并干燥，得到4.05g(定量产率)的目标化合物16c，其直接用于下一步骤：m/z＝616(M+H)+
步骤3
在100℃下，将16c(3.90g，6.33mmol)和磺酰胺(3.04g，6当量)在二氧六环(100mL)中的溶液回流过夜。将反应混合物冷却至室温，随后真空蒸发。将残余物重新溶解在DCM中，用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到4.48g(定量产率)所需产物16d，将其直接用于下一步骤：m/z＝695(M+H)+
步骤4
往16d(4.48g，6.45mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入TFA(14.7g，129mmol)。在1小时后，将反应混合物真空浓缩。残余物用乙醚研磨，过滤并用乙醚洗涤，随后经色谱纯化(EtOAc至EtOAc/EtOH，9∶1梯度洗脱)，得到3.05g(68％)所需产物16e：m/z＝639(M+H)+
步骤5
往搅拌的16e(3.05mg，4.39mmol)在无水ACN(40mL)中的溶液中加入羰基二咪唑(1.07g，6.59mmol)。在60℃下将反应混合物搅拌1小时：观察到完全转化为酰基咪唑中间体。将得到的溶液冷却至室温，用无水ACN(300mL)稀释并加入DBU(1.34g，2当量)。在室温下将反应混合物搅拌过夜，随后减压浓缩。将残余物重新溶解在DCM中，用水洗涤，干燥，过滤并浓缩。经柱色谱纯化(DCM至DCM/MeOH，9∶1梯度洗脱)，得到930mg(33％)标题产物16，为白色粉末：m/z＝621(M+H)+，1H NMR(400MHz，氯仿-d)
        δppm 1.15-1.31(m，1H)1.31-1.52(m，3H)1.69-1.81(m，2H)1.84(s，3H)1.88-2.13(m，7H)2.45(d，J＝14.87Hz，1H)2.76-2.92(m，1H)3.14(s，3H)3.40(d，J＝15.65Hz，1H)3.54-3.70(m，3H)3.81-3.90(m，1H)3.93(s，3H)4.03-4.18(m，1H)4.37(d，J＝14.67Hz，1H)4.64-4.80(m，2H)7.06(d，J＝8.80Hz，1H)7.09(s，1H)7.48(d，J＝8.22Hz，1H)7.57(s，1H)7.70(d，J＝8.22Hz，1H)7.89(d，J＝8.41Hz，1H)10.01(br.s.，1H)
实施例17-化合物17的合成
步骤1
采用合成化合物16c所报道的方法进行标题化合物17a合成，不同之处在于使用N1.N4-二甲基丁-1.4-二胺代替2.2′-氧基双(N-甲基乙胺)，得到1.25g(定量产率)的白色固体；m/z 600[M+H]+。
步骤2
采用合成化合物16d所报道的方法进行标题化合物17b的合成，不同之处在于使用化合物17a代替化合物16c，得到1g(产率为54％)的浅黄色固体；m/z 679[M+H]+。
步骤3
采用合成化合物16e所报道的方法进行标题化合物17c的合成，不同之处在于使用化合物17b代替化合物16d，得到538mg(产率为62％)的浅褐色固体；m/z 623[M+H]+。
步骤4
采用合成化合物16所报道的方法进行标题化合物17的合成，不同之处在于使用化合物17c代替化合物16e，得到70mg(产率为15％)的白色固体；m/z605[M+H]+。
                                                1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.08-1.20(m，1H)1.22-1.79(m，13H)1.88(s，6H)2.40-2.47(m，1H)2.69-2.83(m，1H)2.92-3.14(m，4H)3.56-3.72(m，1H)3.89(s，3H)3.92-4.04(m，1H)4.26(d，J＝14.67Hz，1H)4.86(d，J＝14.09Hz，1H)7.18(dd，J＝8.61，2.15Hz，1H)7.22(d，J＝2.15Hz，1H)7.46-7.57(m，2H)7.80-7.92(m，1H)8.48(s，1H)11.39(br.s.，1H)
实施例18-化合物18的合成
采用合成化合物17所报道的4-步骤方法进行标题化合物18的合成，原料由中间体1b代替16b，得到0.5g白色固体；m/z 591[M+H]+。
                                            1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.01-1.19(m，1H)1.18-1.52(m，5H)1.54-1.79(m，4H)1.80-2.08(m，4H)2.42-2.48(m，1H)2.63-2.80(m，1H)2.93(s，3H)2.98-3.14(m，1H)3.43-3.75(m，5H)3.85(s，3H)4.43(d，J＝14.87Hz，1H)5.04(d，J＝14.48Hz，1H)6.84(br.s.，1H)7.09(s，1H)7.18(d，J＝8.22Hz，1H)7.45(d，J＝8.22Hz，1H)7.55(d，J＝8.41Hz，1H)7.87(d，J＝8.41Hz，1H)8.35(br.s.，1H)11.33(br.s.，1H)
实施例19-化合物19的合成
采用合成化合物1所报道的5-步骤方法进行标题化合物19的合成，原料由中间体13-环己基-3-氟-7H-吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-6.10-二甲酸10-叔丁酯6-甲酯19a代替13-环己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-6.10-二甲酸10-叔丁酯6-甲酯1a，得到180mg白色固体；m/z 595[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)
                                    δppm 1.11-1.29(m，1H)1.29-1.53(m，3H)1.67-1.83(m，3H)1.87-2.11(m，4H)2.30(br.s.，3H)2.69-2.82(m，1H)2.81-2.98(m，1H)3.11(s，3H)3.46-3.58(m，1H)3.59-3.79(m，3H)3.90-4.08(m，1H)4.24-4.38(m，1H)4.43(dd，J＝14.73，1.27Hz，1H)4.97(d，J＝14.63Hz，1H)6.73(s，1H)7.11(dd，J＝9.27，2.63Hz，1H)7.17-7.30(m，1H)7.57(dd，J＝8.68，5.76Hz，1H)7.69(s，1H)7.67(dd，J＝8.78，1.56Hz，1H)7.90(d，J＝8.78Hz，1H)9.84(br.s.，1H)
实施例20-化合物20的合成
采用合成化合物1所报道的5-步骤方法进行标题化合物20的合成，原料由中间体13-环己基-3-氟-5-甲基-7H-吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-6.10-二甲酸10-叔丁酯6-甲酯20a代替13-环己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-6.10-二甲酸10-叔丁酯6-甲酯1a，得到130mg白色固体；m/z 609[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)
                                                    δppm 1.14-1.31(m，1H)1.32-1.46(m，3H)1.64-1.81(m，3H)1.84(s，3H)1.87-1.99(m，3H)2.01(s，3H)2.47(d，J＝14.63Hz，1H)2.73-2.87(m，1H)3.14(s，3H)3.43(d，J＝15.02Hz，1H)3.56-3.64(m，2H)3.65(d，J＝3.12Hz，1H)3.74-3.88(m，1H)4.00-4.12(m，1H)4.35(d，J＝14.83Hz，1H)4.64-4.75(m，1H)4.81(d，J＝14.63Hz，1H)7.16-7.32(m，2H)7.53(dd，J＝8.39，6.05Hz，1H)7.64(s，1H)7.70(d，J＝8.39Hz，1H)7.91(d，J＝8.39Hz，1H)10.09(br.s.，1H)
实施例21-化合物21的合成
采用合成化合物1所报道的5-步骤方法进行标题化合物21的合成，原料由中间体3-氯-13-环己基-7H-吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-6.10-二甲酸10-叔丁酯6-甲酯21a代替13-环己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-6.10-二甲酸10-叔丁酯6-甲酯1a，得到270mg白色固体；
                                                m/z 611[M+H]+.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.08-1.22(m，1H)1.31-1.52(m，3H)1.63-1.78(m，2H)1.81-2.09(m，4H)2.50(s，3H)2.69-2.80(m，1H)3.00(s，3H)3.08-3.19(m，1H)3.19-3.28(m，1H)3.46-3.88(m，6H)4.52(d，J＝14.87Hz，1H)5.12(d，J＝13.11Hz，1H)6.97(s，1H)7.49(d，J＝7.83Hz，1H)7.58-7.70(m，3H)7.94(d，J＝8.61Hz，1H)8.36(s，1H)11.39(br.s.，1H)
实施例22-化合物22的合成
采用合成化合物1所报道的5-步骤方法进行标题化合物22的合成，在步骤2中使用N1.N6-二甲基己-1.6-二胺代替2.2′-氧基双(N-甲基乙胺)，得到50mg白色固体；m/z 619[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)
                                                δppm 1.00-1.64(m，11H)1.66-1.87(m，3H)1.87-2.15(m，4H)2.47(s，3H)2.66-2.91(m，2H)3.23(s，3H)3.25-3.33(m，1H)3.33-3.45(m，1H)3.90(s，3H)4.09-4.25(m，1H)4.39(d，J＝14.28Hz，1H)5.14(d，J＝14.48Hz，1H)6.81(s，1H)6.90(s，1H)7.06(dd，J＝8.61，2.15Hz，1H)7.45(d，J＝8.22Hz，1H)7.50(d，J＝8.61Hz，1H)7.81-7.96(m，2H)8.94(br.s.，1H)
实施例23-化合物23的合成
采用合成化合物1所报道的5-步骤方法进行标题化合物23的合成，在步骤2中使用N1.N2-二甲基-N1-(2-(甲基氨基)乙基)乙-1.2-二胺代替2.2′-氧基双(N-甲基乙胺)，得到20mg白色固体；
                                m/z 592[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04(d，J＝5.87Hz，1H)1.06-1.22(m，1H)1.27-1.51(m，3H)1.60-1.78(m，2H)1.80-1.92(m，1H)1.92-2.07(m，3H)2.12(s，3H)2.27-2.41(m，1H)2.69-2.83(m，2H)2.83-2.97(m，2H)3.01-3.15(m，2H)3.17-3.28(m，2H)3.86(s，3H)4.21(d，J＝15.65Hz，1H)5.54(d，J＝15.65Hz，1H)7.11-7.25(m，2H)7.35(s，1H)7.47(d，J＝8.22Hz，1H)7.53(d，J＝9.00Hz，1H)7.70-7.83(m，1H)8.32(br.s.，1H)8.37-8.50(m，1H)
实施例24-化合物24的合成
采用合成化合物17所报道的4-步骤方法进行标题化合物24的合成，原料由中间体10-(叔丁氧基羰基)-2-氯-13-环己基-7H-吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-6-甲酸24b代替10-(叔丁氧基羰基)-13-环己基-3-甲氧基-5-甲基-7H-吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-6-甲酸16b，得到0.25g白色固体；m/z 595[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)
                                        δppm 1.25-1.5(m，4H)1.5-1.8(m，4H)1.9-2.1(m，4H)1.8(s.，3H)2.8-2.13(m，3H)2.5-2.6(m，2H)3.2(s，3H)3.6(br.s.，1H)4.1(br.s.，1H)4.45(d，J＝15Hz，1H)5(d，J＝15Hz，1H)6.6(s，1H)7.25(d，J＝8.4Hz，1H)7.4(dd，J＝8.5，J＝2.5Hz，1H)7.5-7.6(m，2H)7.69(s，1H)7.9(d，J＝8.4Hz，1H)9.1(br.s.，1H)
实施例25-化合物25的合成
采用合成化合物10所报道的5-步骤方法进行标题化合物25的合成，原料由中间体13-环己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-6.10-二甲酸10-叔丁酯6-甲酯1a代替8-环己基-11-甲氧基-1.12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-1a.5(2H)-二甲酸5-叔丁酯1a-甲酯8a，得到45mg白色固体；
                    m/z 577[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.03-1.19(m，1H)1.25-1.49(m，4H)1.49-2.29(m，10H)2.67-2.82(m，1H)2.84-3.04(m，1H)3.05-3.24(m，1H)3.48-3.72(m，5H)3.86(s，3H)4.42(d，J＝14.67Hz，1H)5.00(d，J＝14.28Hz，1H)6.84(br.s.，1H)7.09(s，1H)7.18(d，J＝8.41Hz，1H)7.47(d，J＝7.83Hz，1H)7.55(d，J＝8.41Hz，1H)7.75-7.92(m，1H)8.19-8.41(m，1H)11.27(br.s.，1H)
实施例26-化合物26的合成
步骤1
在室温下将606mg(1.24mmol)1b、410mg(1.1当量)26a、710mg(1.5当量)HATU和0.65mL(3当量)二异丙基乙基胺在DMF(10mL)中的溶液搅拌1小时。随后反应混合物用水稀释，将得到的黄色沉淀滤出，用水洗涤，随后经快速色谱纯化(DCM至DCM/MeOH 0.5％洗脱)，得到定量产率的所需产物26b，为黄色粉末；m/z 771[M+H]+。
步骤2
在室温下往1.1g(1.44mmol)26b和苯硫酚(0.32g，2当量)在无水DMF(15mL)中的溶液中加入碳酸铯(0.94g，2当量)。在2小时后，将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到的残余物进一步经快速色谱纯化(洗脱：DCM至DCM/在MeOH中的NH385/15)，得到0.77g(产率为90％)26c，为黄色粉末；m/z 586[M+H]+。
步骤3
将26c(0.72g，1.23mmol)和磺酰胺(0.35g，3当量)在二氧六环(15mL)中的混合物回流直至反应完全(～7小时)。随后将反应混合物真空浓缩，残余物用DCM研磨。将过量的得到的磺酰胺沉淀滤除。将有机层浓缩并经快速色谱纯化(洗脱：DCM至DCM/MeOH 1％)，得到776mg(产率为95％)所需产物26d，为浅黄色粉末；m/z 665[M+H]+。
步骤4
在室温下将26d(0.72g，1.086mmol)在10mL HCl/异丙醇和5mLDCM中的溶液搅拌3小时。随后将反应混合物真空浓缩，残余物用乙醚研磨。将得到的沉淀滤出，用乙醚洗涤并在真空烘箱中干燥过夜，得到661mg(产率为97％)所需产物26e，为浅黄色粉末；m/z 609[M+H]+。
步骤5
在60℃下将26e(0.6g，0.971mmol)和CDI(0.205g，1.3当量)在乙腈(10mL)中的溶液加热直至酰基咪唑中间体完全形成(～1小时)。随后反应混合物用20mL乙腈稀释并在室温下加入DBU(0.296g，2当量)。在室温下将反应混合物搅拌直至完全，随后浓缩。将残余物重新溶解在水中，随后加入乙酸直至pH 2。将得到的沉淀滤出，用水洗涤，随后经快速色谱纯化(洗脱：DCM至DCM/MeOH5％)，得到0.315g(产率为55％)所需产物26，为浅黄色粉末；
                                    m/z 591[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 1.07-2.09(m，16H)2.71-2.84(m，1H)2.94(s，3H)3.01-3.18(m，2H)3.19-3.31(m，2H)3.87(s，3H)4.25(d，J＝15.06Hz，1H)5.52(d，J＝15.26Hz，1H)7.16-7.26(m，2H)7.32-7.44(m，2H)7.54(d，J＝9.19Hz，1H)7.86(d，J＝8.61Hz，1H)8.26(s，1H)8.40-8.51(m，1H)11.61(br.s.，1H)
实施例27-化合物27的合成
采用合成化合物26所报道的5-步骤方法进行标题化合物27的合成，原料由中间体10-(叔丁氧基羰基)-2-氯-13-环己基-7H-吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-6-甲酸24b代替10-(叔丁氧基羰基)-13-环己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-6-甲酸1b，得到85mg黄色固体；m/z 596[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)
                                δppm 1.21-1.5(m，10H)1.75-1.8(m，2H)1.9-2.1(m，4H)2.75(br.s.，1H)3.01(s，3H)3.1-3.2(m，2H)3.5-3.6(m，2H)4.23(dd，J＝15.28，1.27Hz，1H)5.6(d，J＝15.28Hz，1H)7.4(s，1H)7.5-7.6(m，3H)7.65(d，J＝8.5Hz，1H)7.8(s，1H)7.9(d，J＝8.5Hz，1H)7.69(s，1H)8.64(br.s.，1H)
实施例28-化合物28的合成
采用合成化合物10所报道的5-步骤方法进行标题化合物28的合成，原料由中间体13-环己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-6.10-二甲酸10-叔丁酯6-甲酯1a代替8-环己基-11-甲氧基-1.12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-1a.5(2H)-二甲酸5-叔丁酯1a-甲酯8a，并使用N-[4-(甲基氨基)丁基]-N-(1-甲基乙基)磺酰胺28a代替N-(4-氨基丁基)-N-甲基磺酰胺10b，得到50mg所需产物28；m/z 619[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)
                                    δppm 1.05-1.15(m，1H)1.18(d，J＝6.65Hz，3H)1.25(d，J＝6.46Hz，3H)1.28-1.51(m，4H)1.53-2.31(m，13H)2.67-2.85(m，1H)3.01-3.19(m，1H)3.51-3.73(m，1H)3.89(s，3H)3.95-4.15(m，1H)4.42(d，J＝14.48Hz，1H)4.52-4.72(m，1H)5.01(d，J＝14.48Hz，1H)6.68(s，1H)6.87(s，1H)7.05(d，J＝8.41Hz，1H)7.52(d，J＝8.41Hz，1H)7.63(d，J＝8.22Hz，1H)7.77-7.99(m，2H)9.42(br.s.，1H)
实施例29-化合物10b的合成
在100℃下、微波炉中，将4-(甲基氨基)丁基氨基甲酸叔丁酯(4g，19.77mmol)和磺酰二胺(7.6g，4当量)在二氧六环(10mL)中的混合物加热30分钟。随后将反应混合物真空浓缩，加入DCM。将得到的过量的白色磺酰二胺沉淀滤除，滤液依次用稀HCl、随后盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用二异丙基醚研磨，得到3.55g(产率为64％)4-(甲基(氨磺酰基)氨基)丁基氨基甲酸叔丁酯10b，为白色固体；m/z282[M+H]+。
实施例30-化合物26a的合成
步骤1
在0℃下，往5-氨基戊基氨基甲酸叔丁酯30a(20g，99mmol)和2-硝基苯-1-磺酰氯30b(23g，1.05当量)在DCM(200mL)中的溶液中滴加二异丙基乙基胺(19.2g，1.5当量)。在室温下搅拌过夜后，反应混合物依次用柠檬酸水溶液、随后盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用异丙基醚研磨，得到32.61g(产率为85％)5-(2-硝基苯基磺酰氨基磺酰氨基)戊基氨基甲酸叔丁酯30c，为白色固体；m/z 388[M+H]+。
步骤2
往5-(2-硝基苯基磺酰氨基)戊基氨基甲酸叔丁酯30c(32.61g，84mmol)和碳酸钾(13.96g，1.2当量)在丙酮(300mL)中的混合物中加入甲基碘(5.5mL，1.05当量)。于室温下搅拌过夜后，再加入更多的甲基碘(1当量)和碳酸钾(0.6当量)并在室温下将反应混合物搅拌直至反应完全。随后反应混合物用水稀释并用DCM萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用二异丙基醚研磨，得到31.59g(产率为93％)5-(N-甲基-2-硝基苯基磺酰氨基)戊基氨基甲酸叔丁酯30d，为白色固体；m/z 402[M+H]+。
步骤3
在室温下将5-(N-甲基-2-硝基苯基磺酰氨基)戊基氨基甲酸叔丁酯30d(31.5g，79mmol)和三氟乙酸(29.2mL，5当量)在DCM(300mL)中的溶液搅拌直至反应完全(～16小时)。随后将反应混合物真空浓缩，将其重新溶解在DCM中，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤(2次)，随后盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用二异丙基醚研磨，得到23.7g(定量产率)的N-(5-氨基戊基)-N-甲基-2-硝基苯磺酰胺26a，为浅黄色固体；m/z 302[M+H]+。
实施例31-化合物28a的合成
步骤1
在氮气、室温下，将4-氨基丁基(甲基)氨基甲酸叔丁酯31a(287mg，1.42mmol)、丙酮(75mg，1.29mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(383mg，1.8mmol)的混合物搅拌直至反应完全。随后将反应混合物浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，随后用乙醚萃取(2次)。将有机层合并，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到200mg(产率为63％)所需产物4-(异丙基氨基)丁基(甲基)氨基甲酸叔丁酯31b，其无需进一步纯化直接用于下一步骤；m/z 245[M+H]+。
步骤2
在110℃下、微波中，将4-(异丙基氨基)丁基(甲基)氨基甲酸叔丁酯31b(3.38g，13.8mmol)和磺酰二胺(3.99g，3当量)在二氧六环(10mL)中的混合物加热60分钟。随后将该反应混合物真空浓缩，加入DCM。将得到的过量的白色磺酰二胺沉淀滤除，将滤液真空浓缩。残余物经快速色谱纯化(洗脱液：DCM至DCM/MeOH20％)，得到1.7g(产率为38％)所需产物4-(异丙基(氨磺酰基)氨基)丁基(甲基)氨基甲酸叔丁酯28a；m/z 324[M+H]+。
实施例32-化合物19a的合成
步骤1
在室温下将2-溴-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸叔丁酯32a(5g，13.22mmol，如US 2007270406A1中所述合成)、硼酸二频哪醇酯(5.75mL，3当量)和三乙胺(7.35mL，4当量)在THF(50mL)中的混合物搅拌3小时。随后加入乙酸钯(90mg，0.03当量)和联苯-2-基二环己基膦(556mg，0.12当量)并在80℃下将反应混合物加热2小时。随后让该反应混合物冷却至室温并倾入NH4Cl水溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物使用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱进行柱色谱纯化，得到3.5g(产率为70％)所需产物3-环己基-2-(4.4.5.5-四甲基-1.3.2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸叔丁酯32b；m/z 426[M+H]+。
步骤2
往3-环己基-2-(4.4.5.5-四甲基-1.3.2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸叔丁酯32b(2.77g，6.5mmol)和2-溴-5-氟苯甲醛32c(1.58g，1.2当量)在DME(40mL)中的混合物中加入碳酸钠(2.07g，3当量)在水(15mL)中的溶液。随后在室温下将得到的混合物用氮气吹扫10分钟。在加入四(三苯基膦)合钯(376mg，0.05当量)后，在70℃下将反应混合物加热1小时。随后将该混合物冷却至室温并倾入水中，随后用乙酸乙酯萃取(3次)。将有机层合并，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物用二异丙基醚/庚烷重结晶，得到2g(产率为73％)所需产物3-环己基-2-(4-氟-2-甲酰基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸叔丁酯32d，为白色固体；m/z422[M+H]+。
步骤3
在60℃下，将3-环己基-2-(4-氟-2-甲酰基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸叔丁酯32d(2g，4.75mmol)、碳酸铯(1.85g，1.2当量)和2-(二甲氧基磷酰基)丙烯酸甲酯(16.475mL，0.36M在甲苯中的溶液，1.25当量)在DMF(80mL)中的混合物搅拌2小时。随后让反应混合物冷却至室温，倾入水中并用乙酸乙酯萃取。随后有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物使用庚烷/二氯甲烷洗脱进行柱色谱纯化，得到2g(产率为86％)所需产物13-环己基-3-氟-7H-吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-6.10-二甲酸10-叔丁酯6-甲酯19a；m/z 490[M+H]+。
实施例33-化合物20a的合成
步骤1
在氮气下往2-溴-5-氟-苄腈33a(10g，50mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的溶液中加入甲基溴化镁(3.2M，在乙醚中，19mL，60.0mmol)，将得到的混合物加热至回流并保持4小时。随后将反应混合物冷却至室温，倾入2N HCl溶液(100mL)中，随后用甲醇(100mL)稀释。将得到的绿色溶液在蒸汽浴上浓缩1小时，与此同时除去有机溶剂并沉淀出粗品。随后反应混合物用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥并浓缩。残余物使用庚烷和二氯甲烷洗脱进行柱色谱纯化，得到4.88g(产率为45％)所需产物1-(2-溴-5-氟苯基)乙酮33b，为粉红油状物；m/z 218[M+H]+。
步骤2
采用合成3-环己基-2-(4-氟-2-甲酰基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸叔丁酯32d所报道的方法合成标题产物2-(2-乙酰基-4-氟苯基)-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸叔丁酯33c，不同之处在于使用1-(2-溴-5-氟苯基)乙酮33b代替2-溴-5-氟苯甲醛32c，产率为65％，为白色固体；m/z 436[M+H]+。
步骤3
采用合成13-环己基-3-氟-7H-吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-6.10-二甲酸10-叔丁酯6-甲酯19a所报道的方法合成标题产物13-环己基-3-氟-5-甲基-7H-吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-6.10-二甲酸10-叔丁酯6-甲酯20a，不同之处在于使用2-(2-乙酰基-4-氟苯基)-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸叔丁酯33c代替3-环己基-2-(4-氟-2-甲酰基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸叔丁酯32d，产率为11％，为白色固体；m/z 504[M+H]+。
实施例34-化合物21a的合成
步骤1
将溴吲哚衍生物32a(5g，13.22mmol)、4-氯-2-甲酰基苯基硼酸34a(3.17g，17.18mmol)和碳酸钾(4.20g，30.4mmol)溶解在100mL 1.2-二甲氧基乙烷(80ml)/水(20ml)(4/1)中，得到的溶液用氩气充分吹扫。加入氯化二(三苯基膦)合钯(II)(0.464g，0.661mmol)，在氩气下将该反应加热至63℃保持3小时。随后该反应用EtOAc稀释，用水和饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(盐水，硫酸盐)并蒸发。残余物用DIPE抽提，搅拌并在庚烷中加入数毫升的DIPE超声处理。将固体滤出并干燥，得到4.97g(产率为86％)所需产物2-(4-氯-2-甲酰基苯基)-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸叔丁酯34b；m/z 437[M+H]+。
步骤2
将吲哚衍生物34b(4.95g，11.30mmol)和碳酸铯(4.42g，13.56mmol)溶解在N.N-二甲基甲酰胺(无水)(50ml)中并加入2-(二甲氧基磷酰基)丙烯酸甲酯(3.23g，14.13mmol)。在65℃下将反应混合物搅拌2小时。随后将其冷却至室温并将其滴加至剧烈搅拌的300ml水上。将得到的黄色固体滤出，用水洗涤并干燥，得到5.40g(产率为94％)所需产物3-氯-13-环己基-7H-吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-6.10-二甲酸10-叔丁酯6-甲酯21a，其无需进一步纯化用于下一步骤；m/z 507[M+H]+。
实施例35-化合物24a的合成
采用合成3-氯-13-环己基-7H-吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-6.10-二甲酸10-叔丁酯6-甲酯21a所报道的2-步骤方法，在第一步骤中使用5-氯-2-甲酰基苯基硼酸代替4-氯-2-甲酰基苯基硼酸34a，合成标题化合物24a，总产率为70％，为黄色固体；m/z 507[M+H]+。
实施例36-化合物24b的合成
往搅拌的吲哚衍生物24a在THF(100mL)和MeOH(150mL)中的溶液中加入NaOH(6.38g)在25mL水中的溶液。在1小时后，将该反应减压浓缩，随后用冰冷却的水(150mL)稀释。用HCl将得到的溶液pH调节至6，随后用二氯甲烷萃取并经MgSO4干燥。随后将溶剂除去，残余物使用DCM/MeOH作为洗脱剂进行柱色谱纯化，得到1.7g产物(产率为87％)，为黄色固体；m/z 492[M+H]+。
实施例37-化合物16a的合成
步骤1
往1-(2-溴-5-甲氧基苯基)乙酮37a(5g)在甲苯(950ml)中的溶液中加入乙-1.2-二醇(4.06g)和Tos-OH(0.41g)。在回流下、装有Dean-Stark接受器的三颈圆底烧瓶中，将该溶液搅拌加热3小时。随后将反应混合物冷却至室温。将该混合物转移至分液漏斗中并加入碳酸钠溶液(1M，50ml)。搅动该混合物，形成两相。将有机层分离，用水洗涤(2x50ml)，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到6.5g(定量产率)所需产物2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-2-甲基-1.3-二氧杂环戊烷37b，为白色固体。
步骤2
将溴衍生物37b(6g)溶解在无水THF(60ml)中，将该溶液冷却至-78℃。随后以温度不超过-60℃的速度小心加入n-BuLi(16.5ml)。在1小时后，在-78℃下，滴加纯的B(O-i-Pr)3(6.2g)。在加入所有后，移去冷浴。在0℃下将该混合物搅拌2.5小时，随后加入2N HCl(60ml)，在室温下将反应混合物搅拌2小时。随后将有机溶剂真空除去，水层用NaCl饱和并用EtOAc萃取。有机层经Na2SO4干燥并真空蒸发，得到3g所需产物2-乙酰基-4-甲氧基苯基硼酸37c。
步骤3
采用与用于合成2-(4-氯-2-甲酰基苯基)-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸叔丁酯34b类似的方法合成标题产物2-(2-乙酰基-4-甲氧基苯基)-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸叔丁酯37d，不同之处在于使用2-乙酰基-4-甲氧基苯基硼酸37c代替4-氯-2-甲酰基苯基硼酸34a。
步骤4
采用与用于合成13-环己基-3-氟-5-甲基-7H-吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-6.10-二甲酸10-叔丁酯6-甲酯20a类似的方法合成标题产物13-环己基-3-甲氧基-5-甲基-7H-吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-6.10-二甲酸10-叔丁酯6-甲酯16a，不同之处在于使用2-(2-乙酰基-4-甲氧基苯基)-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸叔丁酯37d代替2-(2-乙酰基-4-氟苯基)-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸叔丁酯33c。
实施例38-化合物38的合成
采用合成化合物10所报道的5-步骤方法进行标题化合物38的合成，原料由中间体13-环己基-3-甲氧基-7H-苯并[3.4]氮杂环庚烯并[1.2-a]吲哚-6.10-二甲酸10-叔丁酯6-甲酯1a代替8-环己基-11-甲氧基-1.12b-二氢环丙并[d]吲哚并[2.1-a][2]苯并氮杂环庚烯-1a.5(2H)-二甲酸5-叔丁酯1a-甲酯8a，得到60mg米色固体；m/z 577[M+H]+。
实施例39-式(I)化合物的活性
复制子测定
测定式(I)的化合物在细胞测定中抑制HCV RNA复制作用的活性。该测定表明式(I)的化合物抑制HCV功能性细胞复制细胞系，也称作HCV复制子。细胞测定基于双顺反子(bicistronic)表达构建体，如由Lohmann等(1999)Science第285卷第110-113页所述，采用由Krieger等(2001)Journal of Virology 75：4614-4624中所述的在多靶标筛选法中的改进来进行。基本上，该方法如下所述。
该测定采用稳定转染的细胞系Huh-7 luc/neo(下文中称为Huh-Luc)。这种细胞系包含编码包含双顺反子表达构建体的RNA，该表达构建体包含转译自来自脑心肌炎病毒(EMCV)的内部核糖体进入位点(IRES)的1b型HCV的野生型NS3-NS5B区域，其前面为报告子部分(荧光虫荧光素酶)和选择性标记部分(neoR，新霉素磷酸转移酶)。该构建体利用1b型HCV的5′和3′NTRs(非转译区域)限界。在G418(neoR)的存在下复制子细胞的继续培养取决于HCV RNA的复制。表达HCV RNA的稳定转染的复制子细胞自发地复制并且复制到高水平，尤其编码荧光素酶，可用于筛选抗病毒化合物。
将复制子细胞置于存在以各种浓度加入的测试化合物和对照化合物的384孔板中。在培养3天后，通过测定荧光素酶活性(使用标准荧光素酶测定底物和试剂以及Perkin Elmer ViewluxTMultraHTS微板成像器)来测定HCV复制。对照培养物中的复制子细胞在没有任何抑制剂的存在下具有高度的荧光素酶表达。化合物的抑制活性利用Huh-Luc细胞监测，可以绘出每一种测试化合物的剂量-效应曲线。然后计算EC50值，该值代表使检测到的荧光素酶活性的水平降低50％所需要的化合物的量，或者更具体地说，为与基因相关的HCV复制子RNA的复制能力。
酶分析
1.HCV NS5B 1bJ4
1.A)蛋白质纯化
编码NS5B氨基酸1-570的cDNA(HC-J4，基因型1b，pCV-J4L6S，基因库登记号码AF054247)被亚克隆到pET-21b的Nhe I和Xho I限制酶切位点中。如下进行随后His-标记、删除C-末端21氨基酸的NS5B的表达：
将NS5B表达构建体被转化到大肠杆菌(E.coli)BL21(DE3)(Novagen，Madison，WI)中。在5毫升的补充有氨苄西林(50μg/ml)的LB-培养基中接种一个菌落。当预培养物在600nm下测定的光密度到达0.6时，其依比例为1∶200转移至补充有氨苄西林的新鲜的LB-培养基。细胞生长至600nm下光密度为0.6，其后将表达培养物转移到20℃的生长温度，用最终浓度分别为0.4mM和10μM的异丙基-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷和MgCl2诱导。在诱导10小时后，通过离心作用收集细胞并且再悬浮于补充有无EDTA的完全蛋白酶抑制剂(Roche，Basel，Switzerland)的20mM Tris-HCl(pH7.5)、300mM NaCl、10％甘油、0.1％NP40、4mM MgCl2、5mM DTT中。通过声处理破坏细胞悬浮液并且与10-15mg/l DNase I(Roche，Basel，Switzerland)培养30分钟。在30.000×g下超速离心1小时除去细胞碎片，在提纯前，澄清的细胞溶胞液经快速冷冻并保存在-80℃下。
澄清的细胞溶胞液解冻并且随后负载在5mL的预填装的HisTrapFF柱(已用25mM HEPES(pH7.5)、500mM NaCl、10％甘油和5mMDTT平衡)。在1ml/分钟的流速下，用500mM咪唑洗脱蛋白质。取含所需蛋白质的流分加至预填装的26/10 HiPrep脱盐柱(已用25mMHEPES(pH7.5)、150mM NaCl、10％甘油和5mM DTT平衡)中。将经缓冲液-交换的NS5B峰流分加至20mL Poly-U Sepharose柱中。蛋白质用逐渐提高的盐梯度洗脱并且收集各流分。在Nu-PAGE预浇铸凝胶(Invitrogen，Carlsbad，CA)上分析蛋白质纯度。纯化的NS5B样品使用Centri-Prep浓缩器(Millipore，Billerica，MA，美国)浓缩，通过Bradford测定法(Pierce，Rockford，IL，美国)测定蛋白浓度。
1.B)蛋白质序列
PDB：1nb4，Apo形式
蛋白质序列如WO 2007/026024中所述。计算分子量性质为64941.4g/mol。
1.C)使用NS5b 1bJ4的抑制分析
使用杂聚RNA模板/引物在新合成的RNA中分析酶结合的放射性标记的GTP的量，进行HCV NS5B聚合活性的测定。RdRp测定使用50nM纯化的NS5B酶在384-孔板中进行，将其与300nM 5’-生物素化的寡(rG13)/多(rC)或寡(rU15)/多(rA)引物-模板、600nM GTP和0.1μCi的[3H]GTP或[3H]UTP，在25mM Tris-HCl(pH 7.5)，5mMMgCl2、25mM KCl、17mM NaCl和3mM DTT中温育。在室温下将30μL反应混合物温育2小时，随后加入30μL在0.5M EDTA中的包被链霉抗生物素的SPA珠粒(GE Healthcare，Uppsala，Sweden)使反应中止。在25℃下2小时后，加入30μl包被链霉抗生物素的SPA珠粒(GE Healthcare，Uppsala，Sweden 5mg/ml在0.5M EDTA中)时反应中止。在25℃培养30分钟后，使用Packard TopCount微板读取器(30秒/孔，计数间隔1分钟)对板进行计数并且计算IC50值(表1：IC501bJ4)。IC50值代表使产生的RNA的量降低50％所需的化合物浓度，产生的RNA的量通过检测结合的放射标记的GTP测定。
2.HCV NS5B con1b
2.a)NS5B con1b的克隆、表达和纯化
由质粒pFKI389/ns3-3’_N(Genbank登记号AJ242654)扩增缺乏21C-末端残基的NS5B编码序列(基因型1b同义株Con1)并亚克隆至如前所述的pET21b质粒中(Pauwels等，2007，J Virol 81：6909-19)。将NS5BΔC21表达构建体转移至大肠杆菌(E.coli)Rosetta 2(DE3)(Novagen，Madison，WI)中。将一个菌落接种在补充有羧苄西林(50μg/mL)和氯霉素(34μg/mL)的100ml LB-培养基中，生长一夜，并以1∶200的比例转移至补充有3％乙醇、羧苄西林和氯霉素的新鲜的LB-培养基中。剩余的操作如前所述(Pauwels等，2007，J Virol81：6909-19)，不同之处在于用于离子交换色谱的柱为6mL Resource S柱(GE Healthcare)，以及用Nanodrop(Nanodrop Technologies，Wilmington，DE，USA)测定蛋白浓度。
2.b)RNA-依赖性RNA聚合酶测定
使用引物依赖性翻译测定根据如前所述的方法(Pauwels等，2007，J Virol 81：6909-19)测定50％抑制浓度(表1：IC50con1b)。与抑制剂预温育10分钟后，20nM纯化的Con1b NS5B酶与150nM 5’-生物素化的寡(rG13)引物、15nM多(rC)模板、19mM Tris-HCl、5mMMgCl2、17mM NaCl、21mM KCl和2.5mM DTT温育10分钟。加入600nM GTP和0.13μCi[3H]GTP来引发该40μl反应混合物，随后将其在室温下温育2小时，随后通过加入40μl包被链霉抗生物素的SPA珠粒使反应中止。
下表1列出了以上实施例任一个的化合物。表1中还描述了所测试化合物的活性。
表1
酶结合亲和力
使用基于表面等离子共振(Surface Plasmon Resonance，SPR)的方法(即Biacore)检测式(I)化合物的酶结合动力学。认为抑制性化合物从其病毒靶标解离缓慢(低koff，低Kd)表示该化合物有潜力降低对抗病毒药物产生抗药性(Dierynck等.2007.Journal of Virology，第81卷，No.24，13845-13851)。所有的测定在Biacore T100仪器(GE Healthcare)上进行。将纯化的HIS6-标记的NS5BΔC21聚合酶使用非共价捕捉至NTA传感芯片(GE Healthcare)固定在固定缓冲液(20mM MOPS pH7.4、500mM NaCl、0.005％Tween-P20、1mM DTT、50μM EDTA)中。所有交互作用研究在25℃下进行。抑制剂在含5％二甲亚砜(DMSO)的操作缓冲液(20mM Tris-HCl pH 7.4、150mM NaCl、50μMEDTA、1mM DTT、0.005％Tween-P20)中进行系列稀释。使用单一循环动力学，其中在每一个循环在300秒其间注入5种提高浓度的化合物，且在1200秒期间监测其解离度。传感器表面在每次循环之间完全再生。用Biacore T100 BiaEval分析软件2.0(GE Healthcare)使用适合于单一循环动力学的同时非线性回归分析法分析数据(整体拟合)。各速率常数kon和koff和衍生的亲和性常数Kd＝koff/kon由传感图(sensorgrams)的动力分析决定。动力学模型证明了整体和有限的质量传输效应。每次分析进行至少两次独立实验。动力学交互作用的解离速率可被解释成化合物停留时间，其代表聚合酶与其抑制剂之间交互作用(解离半衰期t1/2＝ln(2)/koff)。
式(I)化合物或其子集所测得的对于NS5B野生型酶(基因型1b，Con1b)所观察到的结合速率常数(kon)、解离速率常数(koff)、衍生的亲和性常数(Kd)和解离半衰期(t1/2)结果显示于表2。
表3列出了编号为1的化合物对不同形式的HCV NS5B聚合酶的结合亲合力数据。研究的不同形式(NS5B靶标)包括野生型酶的不同基因型的不同临床分离株以及不同突变株NS5B聚合酶。突变株酶通过1bJ4或Con1b NS5B酶的位点定向诱变得到。P495L、V494A和L392I的突变位于本发明化合物与NS5B聚合酶的结合袋中。
观察到一组基因型内的式(I)化合物或其子集的强结合是一致的，式(I)化合物或其子集对不同基因型的NS5B聚合酶以及对在吲哚结合袋中出现突变的NS5B聚合酶均表现出亲和力，以及式(I)化合物或其子集的结合不受酶中其他位点突变的影响。
表2
  编号   kon(1/Ms)   koff(1/s)   Kd(M)   t1/2(分钟)
  16   2.2E+04   3.6E-05   1.6E-09   321.5
  18   2.0E+04   4.8E-05   2.4E-09   241.0
  1   2.0E+04   9.0E-05   4.4E-09   128.4
  28   7.3E+03   6.6E-05   9.0E-09   175.5
  25   2.9E+04   3.1E-04   1.1E-08   37.8
  17   8.7E+03   1.6E-04   1.8E-08   72.0
  27   9.5E+03   3.8E-03   4.0E-07   3.1
  24   4.8E+03   3.7E-03   7.6E-07   3.1
  38   5.3E+03   4.1E-05   7.7E-09   283.8
表3
  NS5B靶点   kon(1/Ms)   koff(1/s)   Kd(M)   t1/2(分钟)
  1a分离株1   7.4E+04   4.8E-04   6.5E-09   24.2
  1a分离株2   3.9E+04   3.7E-04   9.4E-09   31.3
  1a分离株3   8.1E+04   6.0E-04   7.4E-09   19.2
  1a分离株4   7.4E+04   7.7E-04   1.1E-08   14.9
  1a分离株5   1.1E+05   3.1E-04   2.8E-09   37.2
  1b分离株1   2.6E+04   1.0E-04   4.0E-09   110.2
  1b分离株2   2.9E+04   6.7E-05   2.3E-09   172.1
  1b分离株3   3.7E+04   1.2E-04   3.3E-09   96.4
  1b分离株4   3.5E+04   1.7E-04   4.9E-09   67.5
  2b分离株1   1.8E+04   1.4E-02   8.2E-07   0.8
  2b分离株2   4.3E+04   1.2E-02   2.7E-07   1.0
  2b分离株3   4.4E+03   1.7E-02   3.8E-06   0.7
  3a分离株1   9.5E+04   3.7E-04   3.9E-09   31.1
  3a分离株2   2.5E+04   4.7E-04   1.9E-08   24.6
  3a分离株3   6.0E+04   3.6E-04   6.1E-09   31.7
  4a分离株1   2.0E+05   4.3E-04   2.1E-09   26.7
  4a分离株2   2.8E+05   3.8E-04   1.4E-09   30.1
  4a分离株3   1.8E+05   6.0E-04   3.4E-09   19.1
  5a分离株4   4.3E+04   9.7E-04   2.2E-08   12.0
  6a分离株5   5.0E+04   1.6E-03   3.2E-08   7.3
  1bJ4   2.0E+04   1.0E-04   5.2E-09   110.2
  Con1b   2.0E+04   9.0E-05   4.4E-09   128.4
  P495L(1bJ4)   5.9E+03   2.2E-02   3.8E-06   0.5
  L392I(Con1b)   1.8E+04   9.7E-04   5.5E-08   11.9
  P495L(Con1b)   3.4E+03   2.2E-02   6.4E-06   0.5
  V494A(Con1b)   5.5E+04   8.4E-04   1.5E-08   13.8
  M414T(1bJ4)   2.6E+04   1.5E-04   5.9E-09   75.4
  M423T(1bJ4)   2.5E+04   1.5E-04   6.3E-09   75.0
  S282T(1bJ4)   3.4E+04   1.3E-04   3.9E-09   88.9
  C316Y(Con1b)   3.5E+04   7.6E-05   2.2E-09   151.7

Claims (16)

1.式(I)的化合物
         (I)
及其盐，其中：
R1是选自以下的二价链
，
，
，
，
，和
，
各R 3 独立选自氢、C1-4烷基和C3-5环烷基；
a为3、4、5或6；
各b独立为1或2；
c为1或2；
大环A具有14-18个成员原子；
各R 2 独立为氢、卤素或C1-4烷氧基；
R 4 和R 5 为氢或R4和R5一起形成双键或亚甲基以形成稠合的环丙基；
R 6 为氢或甲基；和
R 7 为被卤素任选取代的C3-7环烷基。
2.权利要求1的化合物，其中大环A具有17或18个成员原子。
3.权利要求1的化合物，其中
R1选自-N(R3)-(CH2)4-N(R3)-、、 和，和
各R3独立选自氢和甲基。
4.权利要求1、2或3中任一项的化合物，其中相对于该苯与吲哚基团连接的键而言R2位于苯基上的对位。
5.权利要求1、2或3中任一项的化合物，其中R2选自氟和甲氧基。
6.权利要求1、2或3中任一项的化合物，其中R7选自环己基和2-氟环己基。
7.权利要求1、2或3中任一项的化合物，其中R4与R5一起形成双键。
8.权利要求1、2或3中任一项的化合物，所述化合物具有结构式II-1、II-2、II-3、III-1、III-2、III-3、III-4、IV-1、IV-2或IV-3之一：
(II-1)，(II-2)，
(II-3)，(III-1)，(III-2)，(III-3)，(III-4)，(IV-1)，(IV-2)，(IV-3)。
9.权利要求8的化合物，所述化合物具有结构式II-1：
(II-1)。
10.一种化合物，该化合物为
。
11.一种药物组合物，所述药物组合物包括载体和抗病毒有效量的作为活性成分的权利要求1-10中任一项中所述的化合物。
12.权利要求11的药物组合物，所述药物组合物还包括至少一种其他抗-HCV化合物。
13.权利要求11或12的药物组合物，所述药物组合物还包括至少一种抗HIV化合物。
14.用作药物的权利要求1-10中任一项的化合物或权利要求11-13中任一项的药物组合物。
15.用于抑制HCV复制的权利要求1-10中任一项的化合物或权利要求11-13中任一项的药物组合物。
16.权利要求1-10中任一项的化合物在制造用于抑制HCV复制的药物中的用途。
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