KR20110040889A - Ｃ형 간염 바이러스 저해제로 유용한 마크로사이클릭 인돌 유도체 - Google Patents

Ｃ형 간염 바이러스 저해제로 유용한 마크로사이클릭 인돌 유도체 Download PDF

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Abstract

화학식 (I), 그의 입체화학적 이성체, 및 이들의 염, 수화물, 용매화물의 HCV 복제 저해제가 제공된다:
Figure pct00217

상기 식에서,
R1, R2, R4, R5, R6 및 R7은 청구범위에 정의된 의미를 가진다.
본 발명은 또한 상기 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 HCV 치료제로서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

Ｃ형 간염 바이러스 저해제로 유용한 마크로사이클릭 인돌 유도체{MACROCYCLIC INDOLE DERIVATIVES USEFUL AS HEPATITIS C VIRUS INHIBITORS}
본 발명은 C형 간염 바이러스(HCV) 복제에 제해 활성을 갖는 마크로사이클릭 인돌 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 활성 성분으로 이들 화합물을 포함하는 조성물, 및 이들 화합물 및 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
C형 간염 바이러스는 전세계적으로 만성 간 질환의 주요 원인이며, 많은 의학 연구의 초점이 되고 있다. HCV는 헤파시바이러스(hepacivirus) 속 바이러스의 플라비바이러스과(Flaviviridae) 구성원이며, 인간 질환에 관여하는 수많은 바이러스, 이를 테면, 뎅기 바이러스 및 황열 바이러스를 포함하는 플라비바이러스 속 및 소 바이러스성 설사 바이러스(BVDV)를 포함하는 동물 페스티바이러스 과와 밀접한 관련이 있다. HCV는 약 9,600 염기로 이루어진 게놈을 갖는 포지티브-센스, 외가닥 RNA 바이러스이다. 게놈은 RNA 2차 구조를 결정하는 5' 및 3' 비번역 영역과 약 3,010 내지 3,030 아미노산의 단일 폴리단백질을 코딩하는 센트럴 오픈 리딩 프레임(central open reading frame)을 포함한다. 폴리단백질은 숙주 및 바이러스 프로테아제 양자에 의해 매개되는, 일련의 공번역 및 번역후 세포내 단백질 분해 절단 조정에 의하여 전구 폴리단백질에서 생성되는 10개의 유전자 산물을 코딩한다. 바이러스 구조 단백질은 코어 뉴클레오캡시드 단백질 및 두 인벨롭(envelope) 당단백질 E1 및 E2를 포함한다. 비구조(NS) 단백질은 일부 필수 바이러스 효소 기능(헬리카제, 폴리머라제, 프로테아제) 뿐 아니라 기능이 알려지지 않은 단백질을 코딩한다. 바이러스 게놈 복제는 비구조 단백질 5b(NS5B)에 의해 코딩되는 RNA-의존성 RNA 폴리머라제에 의해 매개된다. 폴리머라제 외에, 이기능성 NS3 단백질에서 코딩된 바이러스 헬리카제 및 프로테아제 기능은 HCV RNA 복제에 필수적인 것으로 판명되었다. NS3 세린 프로테아제 외에, HCV가 또한 NS2 영역에서 금속프로테아제를 코딩한다.
HCV는 간세포에서 우선적으로 복제를 하지만 직접 세포 변성을 일으키지는 않으며, 지속 감염을 유발한다. 특히, 활발한 T-림프구 반응 결핍 및 바이러스의 고 돌연변이화 성향이 만성 감염 비율을 높이는 것으로 보인다. 6 개의 주요 HCV 유전자형 및 50 개가 넘는 서브타입이 있으며, 이들은 지리적으로 서로 다르게 분포되어 있다. HCV 1 형은 유럽 및 미국에서 우세한 유전자형이다. 예를 들어, HCV 1형은 미국에서 모든 HCV 감염 중 70 내지 75%를 차지한다. HCV의 광범위한 유전자 이질성은 진단 및 임상적으로 중요한 관련이 있으며, 백신 개발에 어려움과 현 치료제의 효능 제한의 이유가 될 수 있다. 전세계의 1억 7천만 명이 C형 간염 바이러스(HCV)로 감염된 것으로 추정된다. 초기 급성 감염 후, 감염 개체 중 대다수는 만성 간염으로 발전하며, 간 섬유증으로 진행하여 간 경화, 말기 간 질환, 및 HCC(간세포 암종)를 유발할 수 있다(National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Management of Hepatitis C. Hepatology, 36, 5 Suppl. S3-S20, 2002). HCV 감염으로 인한 간경화는 미국에서만 연간 약 10,000 명의 사망자를 초래하며, 간 이식의 주 요인이다.
HCV 전파는 오염된 혈액 또는 혈액 제품과의 접촉을 통해, 예를 들면 수혈 또는 정맥 약물 사용 후 발생할 수 있다. 혈액 스크리닝에 사용되는 진단 검사 도입이 수혈 후 HCV 발생에 하향 추세를 이끌었다. 그러나, 말기 간 질환으로 서서히 진행된다면, 기존 감염으로 상당한 의료적 및 경제적 부담이 매우 장시간동안 계속될 것이다(Kim, W.R. Hepatology, 36, 5 Suppl. S30-S34, 2002).
현재의 HCV 치료제는 (페길화된) 인터페론-알파(IFN-α)를 리바비린과 병용하 사용하는 것을 기반으로 한다. 이러한 병용 요법은 1 유전자형 HCV로 감염된 환자의 40% 이상 및 2 및 3 유전자형으로 감염된 환자의 약 80%에서 지속적인 바이러스 반응을 불러온다. HCV 1형에 대한 제한 효능 외에, 상기 병용 요법은 상당한 부작용을 지니며, 많은 환자가 잘 견디지 못하고 있다. 예를 들어, 페길화 인터페론과 리바비린의 등록 시험에서, 상당한 부작용으로 환자의 약 10 내지 14%에서 치료를 중단하여야 했다. 병용 치료의 주요 부작용은 인플루엔자-유사 증후군, 혈액 이상 및 신경정신병성 증후군을 포함한다. 보다 효과적이고, 편리하면서 잘 견딜 수 있는 치료법의 개발이 공중 보건의 주목적이다. 요컨대, 현재의 치료법은 부분적으로만 효과적이고 불리한 부작용으로 인해 제한적이기 때문에, 이러한 만성 질환의 치료는 임상적인 필요성을 충족시키지 못한다.
NS5b RNA-의존성 RNA 폴리머라제(RdRp)의 저해제 연구가 특히 초점 대상의 영역이다. 이러한 폴리머라제와 밀접한 구조의 동족체는 비감염 숙주 세포내에 존재하지 않으며, 상기 폴리머라제의 저해제를 찾는 것이 보다 특이적인 작용 모드를 제공할 수 있다. 현재 조사중인 저해제들은 뉴클레오시드 저해제(NI) 또는 비뉴클레오시드 저해제(NNI)로 분류될 수 있다. NI는 고도로 보존된 활성 부위에 결합하기 위해 뉴클레오티드 기질과 직접 경쟁한다. 보통 구조적으로 관련이 있는 폴리머라제에 유일한 고유 알로스테릭(allosteric) 부위에서 고도로 보존된 활성 부위의 외부와 상호작용할 수 있는 NNI에 의해 더 큰 특이성이 이루어질 수 있다.
인돌 유도체는 HCV 저해 활성용으로 개시되었다. WO 2007/092000호에 테트라사이클릭 인돌 유도체가 HCV 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 HCV NS5B 저해제로서 기재되어 있다. US 2008/0146537호에 사이클로프로필 융합 인돌로벤즈아제핀 HCV NS5B 저해제가 기재되어 있다. WO 2008/075103호에는 C형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는데 유용한 마크로사이클릭 인돌 유도체가 기술되어 있다.
현재, 예비 임상 시험의 실패율이 높아 새로운 NS5b 저해제를 찾으려는데 관심이 집중되고 있다. 따라서, 의학계에서는 안전하고 효과인 항-HCV 치료제가 절실하다. 이러한 HCV 저해제는 부작용, 효능 제한, 내성 발생 및 순응성 상실과 같은 현 HCV 치료법의 단점을 해소할 수 있을 뿐만 아니라 지속적인 바이러스 반응을개선할 수 있다. 특히, 치료 화합물은 생체이용성이 우수하고, 약동학 및 대사 프로필이 유리하다.
발명의 개요
본 발명에 따라서 특정 마크로사이클릭 인돌 유도체가 예를 들어, 항바이러스 효능, 유리한 돌연변이 프로필, 독성 결핍, 유리한 약동학 및 대사 프로필, 및 제제화 및 투여 용이성의 파라미터중 하나 이상의 측면에서 유용한 특성을 가짐으로써, HCV로 감염된 대상에서 항바이러스 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체화학적 이성체, 및 이들의 N-옥사이드, 염, 수화물 및 용매화물로 나타내어질 수 있는 HCV 복제 저해제에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
- R1은
Figure pct00002
Figure pct00003
중에서 선택되는 2가 사슬이고;
- 각 R3은 독립적으로 수소, C1-4알킬 및 C3-5사이클로알킬을 포함하는 그룹중에서 선택되며;
- a는 3, 4, 5 또는 6이고;
- 각 b는 독립적으로 1 또는 2이며;
- c는 1 또는 2이고;
- 마크로사이클 A는 14 내지 18 멤버 원자를 가지며;
- 각 R2는 독립적으로 수소, 할로 또는 C1-4알콕시이고;
- R4 및 R5는 수소이거나, 또는 R4 및 R5는 함께, 이중결합을 형성하거나, 메틸렌 그룹을 이루어 융합 사이클로프로필을 형성하며;
- R6은 수소 또는 메틸이고;
- R7은 할로에 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬이다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체화학적 이성체, 및 이들의 N-옥사이드, 사차 아민, 금속 착물, 염, 수화물 또는 용매화물의 제조방법, 그의 중간체, 및 상기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는데 있어서 중간체의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 약제로 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 자체, 그의 입체화학적 이성체, 및 이들의 N-옥사이드, 사차 아민, 금속 착물, 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다. 본 발명은 C형 간염을 치료하기 위한 화학식 (I)의 화합물 자체, 그의 입체화학적 이성체, 및 이들의 N-옥사이드, 사차 아민, 금속 착물, 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 담체 및 항-바이러스 유효량의 본 원에 기재된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적 조성물은 상기 언급된 화합물과 다른 항-HCV제의 배합물을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 상기 언급된 화합물과 항-HIV제의 배합물을 포함할 수 있다. 본 발명은 또한 HCV 감염으로 고통받는 대상에 투여하기 위한 상기 언급된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 HCV 복제 저해용 약제를 제조하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체화학적 이성체, 및 이들의 N-옥사이드, 사차 아민, 금속 착물, 염, 수화물 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 HCV와 관련된 증상의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체화학적 이성체, 및 이들의 N-옥사이드, 사차 아민, 금속 착물, 염, 수화물 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체화학적 이성체, 및 이들의 N-옥사이드, 사차 아민, 금속 착물, 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하여, 온혈동물에서 HCV 복제를 저해하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체화학적 이성체, 및 이들의 N-옥사이드, 사차 아민, 금속 착물, 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하여, 온혈동물에서 HCV와 관련된 증상을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
상세한 설명
이하, 본 발명이 기술될 것이다. 이하에서는, 본 발명의 상이한 측면 또는 구체예가 보다 상세히 정의된다. 정의된 각 측면 또는 구체예는 달리 언급이 없으면, 다른 측면(들) 또는 구체예(들)와 조합될 수 있다. 특히, 바람직하거나 유리한 것으로 제시된 임의의 특징이 특정 구체예를 이루기에 바람직하거나 유리한 것으로 제시된 임의의 다른 특징(들)과 조합될 수 있다.
달리 언급이 없으면, 상기 및 이하에 하기 정의들이 적용된다.
본 발명의 목적상, 용어 "대상" 또는 "감염 대상" 또는 "환자"는 치료를 필요로 하는, HCV로 감염된 개체를 가리킨다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도의 총칭이다.
본 원에 사용된 "C1-4알킬"은 하나의 그룹 또는 그룹의 일부분으로서 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 래디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로프-1-일, 프로프-2-일, 부트-1-일, 부트-2-일, 이소부틸, 2-메틸프로프-1-일 등을 의미한다. "C1-3알킬"은 하나의 그룹 또는 그룹의 일부분으로서 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 래디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로프-1-일, 프로프-2-일을 의미한다.
본 원에 사용된 "C1-6알킬렌"은 하나의 그룹 또는 그룹의 일부분으로서 2가, 즉 두개의 다른 그룹에 결합하기 위한 두 단일 결합이 있는 C1-6알킬 그룹을 의미한다. 알킬렌 그룹의 예로 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌, 프로필렌, 에틸에틸렌, 1-메틸에틸렌 및 1,2-디메틸에틸렌을 들 수 있으나, 이들로만 한정되지는 않는다.
"C3-C7사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸의 총칭이다. 용어 "C3-5사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸을 포함하도록 의도된다.
용어 "C1-4알콕시" 또는 "C1-4알킬옥시"는 하나의 그룹 또는 그룹의 일부분으로서 식 -ORa의 래디칼을 가리키며, 여기에서 Ra는 상기 정의된 바와 같은 C1-4알킬이다. 적합한 C1-4알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시를 들 수 있으나, 이들로만 한정되지는 않는다.
정의에 이용된 임의의 분자 부분상에서의 래디칼 위치는 화학적으로 안정하다면 상기 부분의 어느 곳도 가능하다.
변수의 정의에 이용된 래디칼은 달리 언급이 없으면 모든 가능한 이성체를 포함한다. 예를 들어, 피페리디닐은 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일을 포함하고; 펜틸은 펜트-1-일, 펜트-2-일 및 펜트-3-일을 포함한다.
임의의 변수가 주어진 임의 부분에서 복수개 존재하면, 각 정의는 독립적이다.
이후 사용되는 경우에는 언제나, 용어 "화학식 (I)의 화합물", "본 발명의 화합물" 또는 유사 용어는 가능한 입체화학적 이성체를 포함한 화학식 (I)의 화합물, 및 이들의 그의 N-옥사이드, 사차 아민, 금속 착물, 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하고자 한다. 일 구체예는 본 원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹, 이들의 가능한 입체화학적 이성체, 및 이들의 N-옥사이드, 염, 수화물 및 용매화물을 포함한다. 다른 구체예는 본 원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹, 이들의 가능한 입체화학적 이성체, 및 이들의 N-옥사이드, 염, 수화물 및 용매화물을 포함한다.
이후 사용되는 경우에는 언제나, 용어 "임의로 치환된"은 적어도 하나의 특정 치환 래디칼로 치환된 것 뿐 아니라 비치환된 것도 포함하고자 한다. 예로, "클로로에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬"은 클로로에 의해 치환된 C1-4알킬 뿐 아니라 비치환된 C1-4알킬을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 키랄성(chirality) 중심을 가질 수 있으며, 입체화학적 이성체로 존재할 수 있다. 본 원에서 사용된 용어 "입체화학적 이성체"는 동일한 결합순으로 결합되었으나 다른 삼차원 구조를 가진 동일한 원자 결합으로 구성된, 화학식 (I)의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 화합물을 의미한다.
(R) 또는 (S)가 치환체내 키랄 원자의 절대 배열을 표시하는데 사용되는 경우와 관련하여, 이 표시는 전체 화합물을 고려하여 취해지며, 분리한 치환체는 고려 대상이 아니다.
일 측면으로, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체화학적 이성체, 및 이들의 N-옥사이드, 염, 수화물, 및 용매화물을 제공한다:
Figure pct00004
상기 식에서,
R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 A는 본 원에서 정의된 것과 동일한 의미를 가진다.
본 발명의 구체예는 이하 구체예에서 기술되는 R1, R2, R4, R5, R6, R7에 대한 하나 이상의 정의가 적용되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 본 원에 정의된 바와 같은 그의 임의의 서브그룹에 관한 것이다:
화학식 (I)의 화합물의 특정 서브그룹은 하기 화학식 (II), (III) 또는 (IV)의 화합물이다:
Figure pct00005
상기 식에서,
R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 A는 본 원에서 정의된 것과 동일한 의미를 가진다.
일 구체예에 있어서, R1은
Figure pct00006
중에서 선택되는 2가 사슬이다.
특정 구체예에 있어서, R1은
Figure pct00007
Figure pct00008
중에서 선택되고,
여기에서,
a 및 c는 본 원에서 상기 정의된 바와 같거나, 또는 a는 4 또는 5이고, c는 1 또는 2이다.
다른 특정 구체예에 있어서, R1은
Figure pct00009
중에서 선택된다.
R1이
Figure pct00010
인 경우, R1은 두 방향으로 배향될 수 있으며, 즉 피페라지닐 부분은 설폰아미드 그룹에 연결될 수 있으며, 지방족 아민은 카보닐 그룹에 연결될 수 있거나, 또는 피페라지닐 부분은 카보닐 그룹에 연결될 수 있으며, 지방족 아민은 설폰아미드 그룹에 연결될 수 있다.
바람직하게, R1이
Figure pct00011
인 경우, 피페라지닐 부분은 카보닐 그룹에 연결되고, 지방족 아민은 설폰아미드 그룹에 연결된다.
보다 특정한 구체예에 있어서, R1은
Figure pct00012
Figure pct00013
중에서 선택된다.
다른 한편으로, R1은
Figure pct00014
Figure pct00015
중에서 선택된다.
바람직한 구체예에 있어서, R1은
Figure pct00016
이다.
다른 구체예에 있어서, R1은
Figure pct00017
이다.
다른 구체예에 있어서, R1은
Figure pct00018
이다.
다른 바람직한 구체예에 있어서, R1은
Figure pct00019
이다.
각 R3은 독립적으로 수소, C1-4알킬 및 C3-5사이클로알킬을 포함하는 그룹중에서 선택된다. 특정 구체예에 있어서, R3은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 사이클로프로필로 구성된 그룹중에서 선택된다. 보다 특정한 구체예에 있어서, 각 R3은 독립적으로 수소 및 메틸로 구성된 그룹중에서 선택되거나; R3은 메틸이다.
마크로사이클 A는 14 내지 18 멤버 원자를 가진다. 특정 구체예에 있어서, 마크로사이클 A는 16, 17 또는 18 멤버 원자를 가진다. 보다 특정한 구체예에 있어서, A는 17 멤버 원자를 가진다.
R2는 수소, 할로 또는 C1-4알콕시를 포함하는 그룹중에서 선택된다. 특정 구체예에 있어서, R2는 수소, 클로로, 플루오로 또는 메톡시를 포함하는 그룹중에서 선택된다. 보다 특정한 구체예에 있어서, R2는 수소 또는 메톡시 또는 클로로이거나; R2는 플루오로 또는 메톡시이거나; 또는 바람직한 구체예에 있어서, R2는 메톡시이다. 다른 구체예에 있어서, R2는 벤젠 환상에서 벤젠을 인돌 그룹에 연결하는 결합에 대해 메타 또는 파라에 위치한다. 바람직한 구체예에 있어서, R2는 벤젠 환상에서 벤젠을 인돌 그룹에 연결하는 결합에 대해 파라에 위치한다.
R4 및 R5는 수소이거나, R4 및 R5는 함께, 이중결합을 형성하거나, 메틸렌 그룹을 이루어 융합 사이클로프로필을 형성한다. 특정 구체예에 있어서, R4 및 R5는 수소이거나, R4 및 R5는 함께, 메틸렌 그룹을 이루어 융합 사이클로프로필을 형성한다. 다른 특정 구체예에 있어서, R4 및 R5는 함께, 이중결합을 형성한다.
다른 구체예에 있어서, R6은 수소 및 메틸중에서 선택된다. 특정 구체예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (III) 또는 (IV)의 화합물인 경우, R6은 수소이다. 다른 특정 구체예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (II)인 경우, R6은 메틸이다.
R7은 할로에 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬이다. 특정 구체예에 있어서, R7은 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 플루오로사이클로헥실(특히, 2-플루오로사이클로헥실) 중에서 선택된다. 바람직한 구체예에 있어서, R7은 사이클로헥실이다.
화학식 (I)의 화합물의 특정 서브그룹은 R4 및 R5가 함께, 이중결합을 형성하고, 본 원 구체예에 기술된 R1, R2, R6, 및 R7에 대한 하나 이상의 정의가 적용되는 화학식 (I)의 화합물이다. 화학식 (I)의 화합물의 보다 특정한 서브그룹은 R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 A가 본 원에 정의된 바와 같은 의미를 가지는 화학식 (II)의 화합물이다. 보다 특정한 서브그룹은 하기 화학식 (II-1), (II-2), 및 (II-3)으로 나타내어지는 화합물이다:
Figure pct00020
Figure pct00021
상기 식에서,
R2, R6 및 R7은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 서브그룹에 정의된 바와 같은 의미를 가진다.
특정 구체예에 있어서, 본 발명은 독립적으로, R6이 수소 또는 메틸, 더욱 특히 메틸인 화학식 (II), (II-1), (II-2) 및 (II-3)의 화합물을 제공한다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 R7이 사이클로헥실 또는 2-플루오로사이클로헥실인 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 서브그룹을 제공한다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 R2가 수소, 메톡시 또는 클로로인 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 서브그룹을 제공한다. 다른 한편으로, 본 발명은 R2가 플루오로 또는 메톡시인 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 서브그룹을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물의 특정 서브그룹은 R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 A가 본 원에 정의된 바와 같은 의미를 가지는 화학식 (III)의 화합물이다. 보다 특정한 서브그룹은 하기 화학식 (III-1), (III-2), (III-3) 및 (III-4)로 나타내어지는 화합물이다:
Figure pct00022
상기 식에서,
R2, R6 및 R7은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 서브그룹에 정의된 바와 같은 의미를 가진다.
특히, 본 발명은 독립적으로, R6이 수소인 화학식 (III), (III-l), (III-2), (III-3) 및 (III-4)의 화합물을 제공한다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 R7이 사이클로헥실 또는 2-플루오로사이클로헥실인 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 서브그룹을 제공한다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 R2가 수소, 메톡시 또는 클로로인 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 서브그룹을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물의 특정 서브그룹은 R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 A가 본 원에 정의된 바와 같은 의미를 가지는 화학식 (IV)의 화합물이다. 보다 특정한 서브그룹은 하기 화학식 (IV-I), (IV-2), 및 (IV-3)로 나타내어지는 화합물이다:
Figure pct00023
상기 식에서,
R2, R6 및 R7은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 서브그룹에 정의된 바와 같은 의미를 가진다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 R7이 사이클로헥실 또는 2-플루오로사이클로헥실인 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 서브그룹을 제공한다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 R2가 수소, 메톡시 또는 클로로인 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 서브그룹을 제공한다.
특정 구체예에 있어서, 본 발명은 화학식 (II-1), (III-1) 및 (IV-I)의 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 다른 구체예는 화학식 (II-2), (III-2) 및 (IV-2)의 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 다른 구체예는 화학식 (II-3), (III-3) 및 (IV-3)의 화합물에 관한 것이다.
특정 구체예에 있어서, 본 발명은 다음 그룹중에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00024
Figure pct00025
더욱 특히, 본 발명은 다음 그룹중에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00026
또한, 본 발명은 다음 그룹중에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
더욱 특히, 본 발명은 다음 그룹중에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00031
달리 언급되거나 지시되지 않는 한, 화합물의 화학적 표기는 상기 화합물이 가질 수 있는 일부 또는 모든 가능한 입체화학적 이성체의 혼합물을 포함한다. 상기 혼합물은 상기 화합물의 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및/또는 에난티오머를 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 입체화학적 이성체는 순수한 형태 또는 상호 혼합 형태 모두, 본 발명의 범위내에 포함되도록 의도된다.
본 원에 언급된 화합물 및 중간체의 순수한 입체이성체는 상기 화합물 또는 중간체의 기본 분자 구조가 동일한 다른 에난티오머 또는 디아스테레오머 형태가 실질적으로 없는 이성체로서 정의된다. 특히, 용어 "입체이성체적으로 순수한"은 입체이성체 과량(stereosiomeric excess)이 적어도 80%(즉, 하나의 이성체가 최소 90%이고 다른 가능한 이성체가 최대 10%) 내지 입체이성체 과량이 최대 100%(즉, 하나의 이성체가 100%이고, 다른 이성체는 존재하지 않음)인 화합물 또는 중간체, 보다 특히 입체이성체 과량이 90%에서 100%인 화합물 또는 중간체, 더욱 더 특히 입체이성체 과량이 94%에서 100% 및 가장 특히 입체이성체 과량이 97%에서 100%인 화합물 또는 중간체를 의미한다. "에난티오머적으로 순수한" 및 "디아스테레오머적으로 순수한"이란 용어는 유사한 방식으로 이해하여야 하지만, 해당 혼합물 중 각각 에난티오머 과량, 및 디아스테레오머 과량을 가지는 것이다.
본 발명의 화합물 및 중간체의 순수한 입체이성체는 당업계에 공지된 기술을 적용하여 얻을 수 있다. 예를 들어, 에난티오머는 이들의 디아스테레오머 염을 광학적 활성 산 또는 염기로 선택적 결정화시킴으로써 서로로부터 분리될 수 있다. 이와 같은 예로는 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포설폰산을 들 수 있다. 다른 한편으로, 에난티오머는 키랄 정지 상을 이용한 크로마토그래피 기술에 의해 분리될 수 있다. 상기 순수한 입체화학적 이성체는 또한 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체로부터 유도될 수 있지만, 반응은 입체특이적으로 일어나야 한다. 바람직하게는, 특정 입체이성체가 필요한 경우, 이 화합물은 입체특이적 제조 방법으로 합성된다. 이들 방법은 유리하게는 에난티오머적으로 순수한 출발 물질을 사용할 것이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 서브그룹의 디아스테레오머 라세메이트는 통상의 방법에 의해 별도로 얻어질 수 있다. 유용하게 사용될 수 있는 적합한 물리적 분리 방법은, 예를 들어 선택적 결정화 및 크로마토그래피, 예컨대 칼럼 크로마토그래피이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부, 그의 N-옥사이드, 염, 수화물, 용매화물, 사차 아민, 또는 금속 착물 및 이들의 제조에 사용되는 중간체에 대한 절대 입체화학 배열은 실험적으로 결정되지 않았다. 당업자들은 이러한 화합물의 절대 배열을 당업계에 공지된 방법, 예를 들면, X-선 회절로 결정할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (IIIA), (IIIB), (IVA) 및 (IVB)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00032
상기 식에서,
R2, R6, R7 및 A는 본 원에 정의된 바와 같은 의미를 가진다.
보다 특정한 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (IIIA-1), (IIIA-2), (IIIA-3), (IIIA-4), (IIIB-1), (IIIB-2), (IIIB-3), (IIIB-4), (IVA-I), (IVA-2), (IVA-3), (IVB-I), (IVB-2) 및 (IVB-3)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
상기 식에서,
R2, R6 및 R7은 본 원에 정의된 바와 같은 의미를 가진다.
다른 구체예에 있어서, 경우에 따라 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 서브그룹은 하기 화학식 (IA)로 나타내어지는 입체화학 배열을 가진다:
Figure pct00036
본 발명은 또한 본 발명의 화합물에 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하고자 한다. 동위원소는 원자 번호가 같으나 질량수가 다른 원자를 포함한다. 일반적인 비제한 예로서 수소의 동위원소는 삼중 수소 및 중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.
치료적 용도상, 화학식 (I)의 화합물의 염은 카운터이온(counter-ion)이 약제학적으로 허용가능한 것이다. 그러나, 약제학적으로 허용가능하지 않은 산 및 염기의 염도 사용될 수 있는데, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에 사용될 수 있다. 모든 염은 약제학적으로 허용되가능하던지 그렇치 않던간에 본 발명의 범위내에 포함된다.
상기 언급된 약제학적으로 허용되는 산 및 염기 염은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 산 및 염기 부가염 형태를 포함하고자 한다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 유리 형태를 적절한 산으로 처리함으로써 편리하게 수득할 수 있다. 적절한 산은, 예를 들어, 무기산, 이를 테면, 할로겐화수소산(예: 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산, 인산 등의 산; 또는 유기산 이를 테면, 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디오산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산(즉, 하이드록시부탄디오산), 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등의 산을 포함한다.
반대로, 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리하여 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성 프로톤을 함유하는 화학식 (I)의 화합물 또는 임의의 그의 서브그룹은 또한, 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써 이들의 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 이를테면, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 예를 들어, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 히드라바민 염 및 아미노산, 예를 들어, 아르기닌, 라이신 등과의 염을 포함한다.
상기에서 사용된 용어 "사차 아민"은 화학식 (I)의 화합물 또는 임의의 그의 서브그룹의 염기성 질소와 적절한 4차화제, 예를 들어, 임의로 치환된 알킬할라이드, 아릴할라이드 또는 아릴알킬할라이드, 예를 들어, 메틸아이오다이드 또는 벤질아이오다이드의 반응으로 화학식 (I)의 화합물 또는 임의의 그의 서브그룹이 형성할 수 있는 4차 암모늄 염을 의미한다. 양호한 이탈기를 가진 다른 반응물, 예를 들어, 알킬 트리플루오로메탄설포네이트, 알킬 메탄설포네이트 및 알킬 p-톨루엔설포네이트가 또한 사용될 수 있다. 사차 아민은 양성으로 하전된 질소를 갖는다. 약제학적으로 허용가능한 카운터이온은 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로아세테이트 및 아세테이트를 포함한다. 선택한 카운터이온은 이온 교환 수지를 사용해 도입될 수 있다.
본 발명의 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화된 화학식 (I)의 화합물 또는 임의의 그의 서브그룹을 포함하는 것이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 임의의 그의 서브그룹이 금속 결합, 킬레이팅, 착물 형성 특성을 가질 수 있고, 따라서, 금속 착물 또는 금속 킬레이트로 존재할 수 있음을 알 수 있을 것이다. 이러한 화학식 (I)의 화합물 또는 임의의 그의 서브그룹의 금속화된 유도체는 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다.
일부 화학식 (I)의 화합물 또는 임의의 그의 서브그룹 및 중간체는 또한, 하나 이상의 토토머로 존재할 수 있다. 이러한 형태는 상기 화학식중에 명시되지 않았지만 본 발명의 범위내에 포함되도록 의도된다. 따라서, 화합물 및 중간체는 토토머 혼합물 또는 개별 토토머로 존재할 수 있다.
본 발명에서는, 이후 실시예에서 사용된 시험과 같은 적합한 시험으로 결정된 경우, 후술하는 저해 분석에서 저해값이 100 μM 미만, 바람직하게는 50 μM 미만, 더욱 바람직하게는 10 μM 미만, 바람직하게는 5 μM 미만, 더욱 더 바람직하게는 1 μM 미만, 바람직하게는 100 nM 미만, 및 특히 10 nM 미만인 화학식 (I)의 화합물 또는 임의의 그의 서브그룹이 특히 바람직하다.
상기 정의된 화학식 (I)의 화합물뿐 아니라 본 원에 정의된 임의의 다른 서브그룹은 그의 입체화학적 이성체, 및 이들의 임의의 N-옥사이드, 염, 사차 아민, 수화물, 용매화물 및 금속 착물을 포함하고자 한다.
화학식 (I)의 화합물의 제조
일반 합성 경로
화학식 (I)의 화합물은 인돌 유도체 A-1로부터 후술하는 상이한 방법 A, B, C, D, E, F 및 G에 따라 제조될 수 있다:
Figure pct00037
상기 식에서,
R2, R4, R5, R7 및 R7은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 서브그룹에 대해 정의된 바와 같고,
Ra는 메틸 및 tert-부틸중에서 선택되며,
Rb는 메틸중에서 선택된다.
화학식 (A-1)의 화합물은 당업계에 공지되었거나, US20070270406A1호, WO2007/054741호 및 WO2007/092000호에 기술된 바와 같이 수득될 수 있다.
방법 A
화학식 (I)의 화합물에 대한 합성이 반응식 1에 개략적으로 주어졌다. 이 방법은 화학식 A-1의 화합물로부터 출발한다.
화학식 A-2의 화합물은 극성 용매, 예컨대 물, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜, 테트라하이드로푸란(THF) 또는 이들의 혼합물중에서 염기성 조건하에, LiOH 또는 NaOH와 같은 수산화물을 사용하여 Rb 그룹을 갖는 에스테르를 위치선택적으로 가수분해시킴으로써 제조될 수 있다. 이 방법은 Rb가 메틸 그룹이고, Ra가 a tert-부틸 그룹이거나, 또는 Ra가 메틸 그룹인 경우, 이용될 수 있다.
이어서, 화학식 PG-R1-H의 단일보호된 이작용성 R1 유도 시약(여기에서, R1은 화학식 (I) 또는 그의 서브그룹에 대해 정의된 바와 같다)을 화합물 A-2의 카복실산과 커플링하여 아미드 결합을 형성함으로써 화합물 A-3을 제공할 수 있다. 본 원에 사용된 "PG"는 당업계에 공지된 바와 같은 적합한 아민 보호 그룹이다. 바람직하게, PG는 tert-부틸옥시카보닐(Boc) 보호 그룹 또는 4-니트로벤젠설포닐(노실) 그룹이다.
아미드 결합의 형성은 펩티드 합성시 아미노산을 커플링하는데 사용되는 바와 같은 표준 절차를 이용하여 수행될 수 있다. 후자는 한 반응물의 카복실 그룹과 다른 반응물의 아미노 그룹을 탈수 커플링하여 연결 아미드 결합을 형성하는 것을 포함한다. 아미드 결합 형성은 출발물질을 커플링 시약의 존재하에 반응시키거나, 카복실 작용기를 활성 에스테르, 혼합 무수물 또는 카복실산 클로라이드 또는 브로마이드와 같은 활성 형태로 전환시킴으로써 수행될 수 있다. 사용된 이러한 커플링 반응 및 시약은 일반적으로 펩티드 화학에 대한 책자, 예를 들어, [M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", 2nd rev. ed., Springer-Verlag, Berlin, Germany, (1993)]에서 확인할 수 있다.
반응식 1
Figure pct00038
아미드 결합 형성을 수반하는 커플링 반응의 예로는 아지드 방법, 혼합 카본-카복실산 무수물(이소부틸 클로로포르메이트) 방법, 카보디이미드(디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 디이소프로필카보디이미드(DIC) 또는 수용성 카보디이미드, 예컨대 N-에틸-N'-[3-(디메틸아미노)프로필]카보디이미드(EDC)) 방법, 활성 에스테르 방법(예를 들면, p-니트로페닐, p-클로로페닐, 트리클로로페닐, 펜타클로로페닐, 펜타플루오로페닐, N-하이드록시숙신이미도 등의 에스테르), 우드워드(Woodward) 시약 K-방법, 1,1-카보닐디이미다졸(CDI 또는 N,N'-카보닐디이미다졸) 방법, 인 시약 또는 산화-환원 방법을 들 수 있다. 적합한 촉매를 첨가함으로써 이들 방법중 일부가 촉진될 수 있는데, 예를 들면, 카보디이미드 방법에서는 1-하이드록시벤조트리아졸 또는 4-디메틸아미노피리딘(4-DMAP)이 첨가될 수 있다. 추가의 커플링제는 (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 자체, 또는 1-하이드록시벤조트리아졸 또는 4-DMAP; 또는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 존재하의 (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트이다. 이들 커플링 반응은 용액(액상) 또는 고상으로 수행될 수 있다.
커플링 반응은 바람직하게는 불활성 용매, 예컨대 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄(DCM), 클로로포름, 이극성 비프로톤성 용매, 예컨대 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드, DMSO, HMPT, 에테르, 예컨대 테트라하이드로푸란(THF) 중에서 수행된다.
많은 경우, 커플링 반응은 삼차 아민, 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민(DIPEA), N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리딘, 4-DMAP 또는 l,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU)과 같은 적합한 염기의 존재하에 수행된다. 반응 온도는 0 내지 50 ℃ 범위일 수 있으며, 반응 시간은 15 분 내지 24 시간 범위일 수 있다.
당업계에 공지된 방법에 따라 보호 그룹을 제거하여 화합물 A-4를 제공할 수 있다. 이 방법은 PG가 Boc-보호 그룹인 경우, 화합물 A-3을 적합한 용매, 예컨대 DCM 중에서 트리플루오로 아세트산(TFA)과 반응시키거나, PG가 노실인 경우, 화합물 A-3을 염기, 예컨대 탄산세슘 또는 LiOH의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 DMF, THF 중에서 머캅토 아세트산 또는 티오페놀 등의 티올과 용액 또는 고상 반응시키는 것을 포함한다. Ra가 tert-부틸 그룹이고, PG가 Boc-보호 그룹인 경우, 상술한 바와 같은 PG의 제거로 화합물 A-4가 제공될 수 있으며, 이때 Ra는 OH이다.
그 다음, 화합물 A-4를 적합한 용매, 예를 들어 디옥산중에 가열 조건, 즉 100 ℃에서 설파미드와 반응시킨다. 이 반응은 마이크로파 조사하에 수행될 수 있으며, 이 반응으로 화합물 A-5가 제공될 수 있다. 설파미드 부분을 도입하기 위한 다른 방법은 화합물 A-4를 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민, DIPEA 또는 피리딘의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 DCM 등의 염소화 용매, 또는 DMF, THF 중에서 아미노설포닐 클로라이드와 반응시키는 것으로 구성될 수 있다.
이어, 화합물 A-5의 에스테르 작용기, 즉 -CO-O-Ra를, 상술된 바와 같은 염기성 매질에서 비누화를 포함한 당업계에 공지된 조건을 이용해 가수분해하여 화합물 A-6을 제공할 수 있다. 이 반응을 완결시키기 위해 가열이 필요할 수 있다. Ra가 a tert-부틸 그룹인 경우, 화합물 A-5의 에스테르 작용기를 가수분해하는데 산성 조건, 예를 들면 DCM 등의 적합한 용매중에 TFA가 또한 이용될 수 있다.
화합물 (I)은 커플링제, 예컨대 가열하에 카복실산 그룹을 반응성 종류인 아실이미다졸로 전환시키는 CDI의 존재하에 분자내 아실설파미드 결합을 형성하여 마크로폐환으로 수득될 수 있다. 그 후, 아실이미다졸을 정제한 뒤, 적합한 염기, 예컨대 DBU를 첨가하여 폐환을 수행할 수 있으며, 아는 가열 조건하에 행해질 수 있다. 이러한 반응에 사용되는 용매로서는 아세토니트릴 또는 THF가 포함될 수 있다. 다른 커플링제, 예컨대 당업계에 공지된 것 또한 폐환을 수행하는데 이용될 수 있다.
방법 B
반응식 2
Figure pct00039
반응식 2에 예시된 바와 같은 화합물 A-4를 제공하는 또 다른 방법은 화합물 A-2와 화합물 A-2에 비해 과량으로 사용되는 대칭 2가 사슬 R1 간의 아미드 결합 형성일 수 있다. 이들 아미드 결합은 특히, 염기, 예컨대 DIPEA의 존재하에 DCM, DMF, 또는 더욱 바람직하게 THF와 같은 적합한 용매에서 [디메틸아미노-([1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]디메틸암모늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)와 같은 커플링제를 사용하여 상술된 바와 같이 합성될 수 있다. 이어, 화합물 A-4를 방법 A에 상술된 바와 같이 반응시켜 화합물 (I)을 제조할 수 있다.
방법 C
반응식 3
Figure pct00040
화합물은 보호 그룹 대신 설파미드 부분을 가지는 2가 사슬 R1을 사용하는 것을 제외하고, 화합물 A-3의 합성에 대해 상술된 방법과 유사하게 화합물 A-2로부터 직접 제조될 수 있다. 설파미드 사슬 R1은 마이크로파 조사하에, 적합한 보호 그룹(즉, PG-R1-H)으로 단일보호될 수 있는 화학식 H-R1-H의 시약을 가열하거나, 또는 대칭이 아닌 경우에는, 적합한 용매, 예컨대 디옥산중에서 설파미드와 함께 가열함으로써 H-R1-H 상에 도입될 수 있다. 그 다음에, 보호 그룹을 당업계에 공지된 방법으로 제거할 수 있다. 예를 들어, 보호 그룹이 Boc-보호 그룹인 경우, 디클로로메탄에서 TFA와의 반응으로 모노설파미드 유도체화 R1 사슬을 제공할 수 있다.
방법 D
화합물 A-3의 PG 제거 및/또는 설파미드 A-4에 이르는 반응전에, 화학식 A-3 또는 A-4의 화합물은, 예컨대 알킬화 또는 환원적 아미드화 같은 작용 그룹 조작을 거칠 수 있다.
방법 E
반응식 4
Figure pct00041
Ra 그룹을 갖는 화합물 A-1의 에스테르(Ra는, 예를 들어 tert-부틸 그룹을 갖고, Rb는 메틸 그룹을 갖는다)를 산성 조건하에서, 예를 들어 DCM 등의 적합한 용매에서 TFA를 사용하여 상술된 바와 같이 가수분해하여 카복실산 유도체 E-2를 제공할 수 있다.
방법 A의 마지막 단계에 이용된 조건을 이용하여 단일보호된 2가 사슬 R1 상에 도입된 설파미드 부분과 화합물 E-2의 반응으로 아실 설파미드 화합물 E-3이 제공될 수 있다. 바람직하게, 카복실산 그룹을 활성화시키는데 사용되는 커플링제는 가열 조건하에 아세토니트릴 또는 THF 등의 적합한 용매에서의 CDI일 수 있다. 예컨대 DBU와 같은 염기의 존재하에 설파미드 사슬 첨가로 화합물 E-3를 제공할 수 있다. PG는 당업자들로부터 선택되는 적합한 아민 보호 그룹이다. 바람직하게, 방법 E에서, PG는 Boc-보호 그룹이다.
당업계에 공지된 방법에 따라 화합물 E-3의 보호 그룹 PG를 제거하여 화합물 E-4를 제공할 수 있다. 이 방법은 PG가 Boc-보호 그룹인 경우, DCM와 같은 적합한 용매에서 화합물 E-3와 TFA를 반응시키는 것을 포함한다.
화합물 E-4의 에스테르 작용기(Rb는 메틸 그룹임)를 상술된 바와 같은 염기성 매질에서 비누화를 포함한 당업계에 공지된 조건을 이용해 가수분해하여 화합물 E-5를 제공할 수 있다.
다른 한편으로, 상술된 바와 같은 조건을 사용하여 아민 보호 그룹을 제거하기 전에, 화합물 E-3을 염기성 매질에서 비누화 반응시켜 Rb를 가지는 에스테르를 가수분해하여 화합물 E-5를 제공할 수 있다.
화합물 E-5를 방법 A에 기술된 바와 같이, 커플링제의 존재하에 분자내 아미드 결합을 형성하여 마크로폐환시킴으로써 화합물 (I)을 수득할 수 있다. 바람직하게, 이러한 아미드 형성 단계는 고 희석 조건하에 수행될 수 있다.
방법 F
반응식 5
Figure pct00042

방법 A의 제2 단계에 기술된 바와 같이, 화합물 A-2 및 알케닐아민으로부터 출발하여 아미드 형성 반응으로 화합물 F-3을 수득할 수 있다. 전술한 바와 같은 염기성 또는 산성 조건하에 후속 에스테르 가수분해로 화합물 F-4를 제공할 수 있다. 이어, 알케닐 설파미드 화합물을 사용하여 방법 A의 마지막 단계에 기술된 방법을 수행하여 아실설파미드 결합을 형성함으로써 화합물 F-5를 제공할 수 있다.
다른 한편으로, Rb 그룹을 가지는 에스테르를 가수분해하고, 수득한 카복실산을 상술한 바와 같은 알켄아민과 커플링시키기 전에, 아실설파미드 그룹을 화학식 E-2의 화합물상에 도입하여 화합물 F-5를 제공할 수 있다.
마크로사이클, 즉 R1으로
Figure pct00043
의 2가 사슬을 가지는 화학식 (I)인 화합물인 화학식 F-6의 화합물의 형성은 적합한 금속 촉매, 예를 들면 문헌[Miller, S.J., Blackwell, H.E., Grubbs, R.H. J. Am. Chem. Soc. 118, (1996), 9606-9614; Kingsbury, J. S., Harrity, J. P. A., Bonitatebus, P. J., Hoveyda, A. H., J. Am. Chem. Soc. 121, (1999), 791-799; 및 Huang et al, J. Am. Chem. Soc. 121, (1999), 2674-2678]에 기술된 Ru-계 촉매, 예를 들어 호베이다-그룹스(Hoveyda-Grubbs) 촉매의 존재하에 올레핀 메타시스(olefin metathesis) 반응으로 수행될 수 있다.
공기중에 안정한 루테늄 촉매, 예컨대 비스(트리사이클로헥실포스핀)-3-페닐-1H-인덴-1-일리덴 루테늄 클로라이드(Neolyst Ml®) 또는 비스(트리사이클로헥실포스핀)-[(페닐티오)메틸렌]루테늄(IV) 디클로라이드가 사용될 수 있다. 다른 촉매로서 그룹스 1차 및 2차 발생 촉매, 즉 각각 벤질리덴-비스(트리사이클로헥실포스핀)디클로로루테늄 및 (1,3-비스-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴)디클로로(페닐메틸렌)(트리사이클로헥실포스핀)루테늄이 사용될 수 있다. 각각 디클로로(o-이소프로폭시페닐메틸렌)(트리사이클로헥실포스핀)루테늄(II) 및 1,3-비스-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴)디클로로(o-이소프로폭시페닐메틸렌)루테늄인 호베이다-그룹스 1차 및 2차 발생 촉매가 특히 관심의 대상이다. 또한,Mo와 같은 다른 전이 금속을 함유하는 다른 촉매도 이 반응에 사용될 수 있다.
메타시스 반응은 적합한 용매, 예를 들어 THF와 같은 에테르, 디옥산 등; 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄, CHCl3, 1,2-디클로로에탄 등, 탄화수소, 예를 들면 톨루엔 중에서 수행될 수 있다. 이들 반응은 질소 분위기하에 승온에서 수행될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 임의의 그의 서브그룹은 당업계에 공지된 작용 그룹 변환 반응에 따라 서로 전환될 수 있다. 예를 들어, 아미노 그룹은 N-알킬화될 수 있고, 니트로 그룹은 아미노 그룹으로 환원될 수 있으며, 할로 원자는 다른 할로로 교환될 수 있다.
화학식 F-6의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, THF, 아세트산 또는 이들의 혼합물중에서 예를 들어 촉매로 Pd/C를 사용하여 촉매적 수소화시킴으로써 화학식 F-7의 화합물을 제공할 수 있는데, 이 경우, 2가 사슬 R1의 알켄은 상응하는 알칸으로 환원된다. 이 수소화 단계후 화학식 (II)의 화합물 그룹에 속하는 화학식 F-6의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물의 구조를 갖는 화합물 F-7로 전환될 수 있다.
더욱 일반적으로, 화학식 (II)의 화합물은 하기 촉매적 수소화에 의해 화학식 (IV)의 화합물로 변환될 수 있다.
반응식 6
Figure pct00044
화학식 (I)의 화합물은 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환시키는 공지 과정에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식 (I)의 출발 물질을 적절한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시켜 수행될 수 있다. 적절한 무기 과산화물은 예를 들면, 과산화수소, 알칼리금속 또는 알칼리 토금속 과산화물, 예를 들면, 과산화나트륨, 과산화칼륨을 포함하며; 적절한 유기 과산화물은 퍼옥시산, 예를 들면, 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예를 들면, 3-클로로벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알칸산, 예를 들면, 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예를 들면, tert-부틸 하이드로퍼옥사이드를 포함할 수 있다. 적합한 용매는 예를 들면, 물, 저급 알콜, 예를 들면, 에탄올 등, 탄화수소, 예를 들면 톨루엔, 케톤, 예를 들면, 2-부타논, 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄 및 이들 용매의 혼합물이다.
화학식 (I) 화합물의 순수한 입체화학적 이성체는 당업계에 공지된 과정을 적용하여 수득될 수 있다. 디아스테레오머는 물리적 방법, 이를 테면 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술, 예를 들면, 역류 분배, 액체 크로마토그래피 등에 의하여 분리될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 공지된 분할 방법에 따라 서로 분리될 수 있는 에난티오머의 라세미 혼합물로 수득될 수 있다. 충분한 염기성 또는 산성인 화학식 (I)의 라세미 화합물은 각각 적합한 키랄 산, 키랄 염기와 반응하여 상응하는 디아스테레오머 염 형태로 전환될 수 있다. 그 다음 상기 디아스테레오머 염 형태는, 예를 들면 선택 또는 분별 결정에 의해 분리되며, 에난티오머는 알칼리 또는 산에 의해 그로부터 유리된다. 화학식 (I)의 화합물의 에난티오머를 분리하는 선택적인 방법은 액체 크로마토그래피, 특히 키랄 정지상을 이용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성체는 또한, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체로부터 유도될 수 있으나, 단, 반응은 입체특이적으로 일어난다. 바람직하게, 특정 입체이성체를 원한다면, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법으로 합성될 수 있다. 이들 방법은 유리하게는 에난티오머적으로 순수한 출발 물질을 사용할 수 있다.
방법 G는 화합물 (III) 및 (IV) 그룹에 속하는 에난티오머적으로 순수한 출발물질인 A-2의 합성에 대해 기술한다.
방법 G
반응식 7
Figure pct00045
라세미 혼합물 A-2를 당업계에 공지된 방법을 이용하여, 예컨대 A-2를 촉매량의 DMF의 존재하에 THF 등의 적합한 용매에서 옥사졸릴 클로라이드와 반응시켜 아실클로라이드로 전환시킨 후에, 키랄 보조제, 예컨대 (S)-4-벤질-2-옥사졸리디논과 반응시킬 수 있다. 그 다음에, 산 클로라이드를 THF와 같은 적합한 용매중에 저온, 전형적으로 -78 ℃에서 불활성 분위기하에 강염기, 예컨대 부틸 리튬과의 반응으로 형성된 (S)-4-벤질-2-옥사졸리디논의 음이온과 반응시켜 디아스테레오머 G1 및 G2를 제공한 다음, 당업계에 공지된 방법, 예컨대 실리카겔상에서 크로마토그래피로 분리할 수 있다.
그 후, 각 디아스테레오머 G1 및 G2로부터 키랄 보조제의 제거를 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 물, THF 중에 NaOH와 같은 염기를 사용하여 수행하여 에난티오머적으로 순수한 화합물 A-2' 및 A-2"를 제공할 수 있다. 이들 에난티오머적으로 순수한 출발 물질을 사용하여 하나의 입체중심을 갖는 에난티오머적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물, 예컨대 화학식 (IIIA), (IIIB)의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 (I) 화합물 또는 임의의 그의 서브그룹의 순수한 입체화학적 이성체는 당업계에 공지된 과정을 적용하여 수득될 수 있다. 디아스테레오머는 물리적 방법, 이를 테면 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술, 예를 들면, 역류 분배, 액체 크로마토그래피 등에 의하여 분리될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 임의의 그의 서브그룹은 공지된 분할 방법에 따라 서로 분리될 수 있는 에난티오머의 라세미 혼합물로 수득될 수 있다. 충분히 염기성 또는 산성인 화학식 (I)의 라세미 화합물 또는 임의의 그의 서브그룹은 각각 적합한 키랄 산, 키랄 염기와 반응하여 상응하는 디아스테레오머 염 형태로 전환될 수 있다. 그 다음 상기 디아스테레오머 염 형태는, 예를 들면 선택 또는 분별 결정에 의해 분리되며, 에난티오머는 알칼리 또는 산에 의해 그로부터 유리된다. 화학식 (I)의 화합물 또는 임의의 그의 서브그룹의 에난티오머를 분리하는 또 다른 방법은 액체 크로마토그래피, 특히 키랄 정지상을 이용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성체는 또한, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체로부터 유도될 수 있으나, 단, 반응은 입체특이적으로 일어난다. 바람직하게, 특정 입체이성체를 원한다면, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법으로 합성될 수 있다. 이들 방법은 유리하게는 에난티오머적으로 순수한 출발 물질을 사용할 수 있다.
다른 측면으로, 본 발명은 치료적 유효량의 본 원에 기술된 화학식 (I)의 화합물 또는 임의의 그의 서브그룹 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 여기에서 치료적 유효량이란 감염 대상 또는 감염의 위험이 있는 대상에서 바이러스 감염, 특히 HCV 바이러스 감염에 예방적인 방식으로 작용하거나, 이를 안정화하거나, 감소시키기에 충분한 양이다. 또 다른 측면으로, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체를 본 원에 기술된 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 임의의 그의 서브그룹과 충분히 혼합하여 본 원에 기술된 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 구체예에 따라, 화학식 (I)의 화합물 또는 임의의 그의 서브그룹은 투여 목적에 따라 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다, 적절한 조성물로는 약물을 전신적으로 투여하기 위해 일반적으로 사용되는 모든 조성물이 언급될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는 활성 성분으로서, 임의로 염 형태 또는 금속 착물 형태의 유효량의 특정 화합물을 투여를 목적으로 하는 제제 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와 밀접한 혼합물로 배합시킨다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구투여, 직장투여, 경피투여 또는 비경구적 주사에 적합한 단위 제형인 것이 바람직하다. 예를 들어, 조성물을 경구 제형으로 제조하는 경우에, 예컨대, 현탁제, 시럽제, 엘릭시르, 에멀젼 및 용액과 같은 경구용 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등의 임의의 통상적인 액체 약제 매질; 또는 산제, 환제, 캅셀제 및 정제인 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등의 고체 담체가 사용될 수 있다. 투여의 용이함 때문에, 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 복용 단위형을 나타내는데, 이 경우에는 고체의 약제 담체가 명백히 사용된다. 비경구 조성물의 경우에 담체는 예를 들어 용해성을 향상시키기 위해 다른 성분들이 포함될 수도 있지만, 적어도 대부분은 멸균수를 함유할 것이다. 예를 들어, 주사용 용액은 생리식염수, 글루코스 용액 또는 생리식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 담체를 사용하여 제조할 수 있다. 적절한 액체 담체, 현탁화제 등을 사용함으로써 주사용 현탁제도 또한 제조될 수 있다. 사용직전에 액체 형태의 제제로 전환되도록 의도된 고형 제제도 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로, 피부에 중대한 유해 효과를 일으키지 않는 소량의 적합한 첨가제와 임의로 배합된, 침투 촉진제 및/또는 적합한 습윤제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 경구 흡입 또는 통기를 통해 투여하기 위하여 당업계에서 이용되는 방법과 제형의 수단으로 경구 흡입 또는 통기를 통해 투여될 수 있다. 이에 따라, 일반적으로 본 발명의 화합물은 용액, 현탁액 또는 건조 분말의 형태로 폐로 투여될 수 있으며, 용액이 바람직하다. 경구 흡입 또는 통기에 의해서 용액, 현탁액 또는 건조 분말을 전달하도록 개발된 임의의 시스템이 본 발명의 화합물을 투여하는데 적합하다.
이에 따라, 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 임의의 그의 서브그룹 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하며 입을 통해 경구 흡입 또는 통기에 의해 투여하기에 적합한 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 분무 또는 에어졸 용량으로 용액의 흡입을 통해 투여된다.
상술한 약제학적 조성물은 투여 용이성과 투여량의 균일성을 위해 단위 제형으로 제형화되는 것이 특히 바람직하다. 본 원에 이용된 단위 제형이란 단위 투여량으로 적합한 물리적 분할 단위를 의미하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 회합되어 목적하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 이 단위 제형의 일예는 정제(금이 새겨있거나 코팅된 정제 포함), 캡슐, 환제, 좌제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사 용액 또는 현탁액 등, 및 이들의 분할된 다중회분이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 임의의 그의 서브그룹은 항바이러스성을 나타낸다. 본 발명의 화합물 및 방법을 이용하여 치료할 수 있는 바이러스 감염과 그의 관련 질환은 HCV 및 다른 병원성 플라비바이러스, 이를 테면 황열, 뎅기열(1-4형), 세인트루이스 뇌염, 일본 뇌염, 머레이계곡 뇌염, 웨스트 나일 바이러스 및 쿤진 바이러스에 의한 감염을 포함한다. HCV 관련 질환은 경화증, 말기 간 질환 및 HCC로 이어지는 진행성 간 섬유증, 염증 및 괴사를 포함하며; 다른 병인성 플라비바이러스에서 질환은 황열, 뎅기열, 출혈열 및 뇌염을 포함한다.
그러나, 본 발명의 화합물은 또한 다른 바이러스, 특히 HIV에 활성을 나타내지 않는다는 점에서 매력적일 수 있다. HIV 감염 환자는 보통 HCV와 같은 공감염에 시달린다. 이러한 환자를 HIV도 저해하는 HCV 저해제로 처리하게 되면 내성 HIV 균주가 출현할 수 있게 된다.
그의 항바이러스성, 특히 항-HCV 특성 때문에, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹, 이들의 입체화학적 이성체, N-옥사이드, 사차 아민, 금속 착물, 염, 수화물 및 용매화물은 바이러스 감염, 특히 HCV인 바이러스로 감염된 개체의 치료와 바이러스 감염, 특히 HCV 감염의 예방에 유용하다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 바이러스, 특히 HCV와 같은 플라비바이러스에 감염된 온혈 동물의 치료에 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹은 의약으로 이용될 수 있다. 상기 의약으로서 용도 또는 치료 방법은 바이러스 감염, 특히 HCV 감염과 연관된 증상을 없애기에 유효한 양을 바이러스 감염 대상, 또는 바이러스 감염에 감수성인 대상에 전신 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 바이러스 감염, 특히 HCV 감염의 치료 또는 예방용 약제의 제조에서 본 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 항-바이러스 유효량의 본 원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹을 투여하는 것을 포함하여, 바이러스, 특히 HCV로 감염되었거나 바이러스, 특히 HCV 감염의 위험이 있는 온혈동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 임의의 그의 서브그룹과 다른 항-HCV제의 배합물에 관한 것이다. 일 구체예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 임의의 그의 서브그룹과 적어도 하나의 항-HCV제의 배합물에 관한 것이다. 특정 구체예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 임의의 그의 서브그룹과 적어도 두 항-HCV제의 배합물에 관한 것이다. 특정 구체예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 임의의 그의 서브그룹과 적어도 세 항-HCV제의 배합물에 관한 것이다. 특정 구체예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 임의의 그의 서브그룹과 적어도 네 항-HCV제의 배합물에 관한 것이다.
배합 치료시 공지된 항-HCV 화합물, 예컨대 인터페론-α(IFN-α), 페길화 인터페론-α, 리바비린 또는 이들의 배합물과 화학식 (I)의 화합물 또는 임의의 그의 서브그룹의 배합물이 의약으로 사용될 수 있다. 일 구체예에 있어서, 용어 "배합 치료제"는 HCV 감염, 특히 HCV로의 감염을 치료하는데 동시, 별도 또는 순차적으로 사용하기 위한 배합 제제로서, (a) 상술된 화학식 (I)의 화합물 및 (b) 적어도 하나의 다른 항-HCV 화합물을 함유하는 생성물을 가리킨다.
항-HCV 화합물은 HCV 폴리머라제 저해제, R-7128, MK-0608, VCH759, PF-868554, GS9190, NM283, 발로피시타빈, PSI-6130, XTL-2125, NM-107, R7128 (R4048), GSK625433, R803, R-1626, BILB-1941, HCV-796, JTK-109 및 JTK-003, ANA-598, IDX-184, MK-3281, MK-1220, 벤즈이미다졸 유도체, 벤조-1,2,4-티아디아진 유도체, 페닐알라닌 유도체, A-831 및 A-689; HCV 프로테아제(NS2-NS3 및 NS3-NS4A) 저해제, WO02/18369호의 화합물(예를 들면, 페이지 273, 라인 9-22 및 페이지 274, 라인 4 내지 페이지 276, 라인 11 참조), BI-1335, TMC435350, MK7009, ITMN-191, BILN-2061, VX-950, BILN-2065, BMS-605339, VX-500, SCH 503034; HCV 라이프 사이클의 다른 표적 저해제, 예를 들면 헬리카제, 및 금속프로테아제 저해제, ISIS-14803; α-, β-, 및 γ-인터페론과 같은 면역조절제, 예컨대 rIFN-α 2b, rIFN-α 2ba, 공통 IFN-α(인페르겐), 페론, 레아페론, 인터맥스 α, rIFN-β, 인페르겐 + 액트이뮨(actimmune), IFN-오메가+DUROS, 알부페론, 록테론, 레비프(Rebif), 경구 IFN-α, IFN-α 2b XL, AVI-005, 페길화-인페르겐, 페길화 유도체화 인터페론-α 화합물, 예컨대 페길화 rIFN-α 2b, 페길화 rIFN-α 2a, 페길화 IFN-β, 세포에서 인터페론 합성을 자극하는 화합물, 인터류킨, 톨-유사 수용체(TLR) 작용제, 타입 1 헬퍼(helper) T 세포 반응의 발생을 증진시키는 화합물, 및 티모신; 다른 항바이러제, 예컨대 리바비린, 리바비린 유사체, 예컨대 레베톨, 코페구스 및 비라미딘(타리바비린), 아만타딘 및 텔비부딘, 장 리소솜 진입 저해제, 알파 글루코시다제 1 저해제, 예컨대 MX-3253(셀고시비르) 및 UT-231B, 헵타보호제, 예컨대 IDN-6556, ME-3738, LB-84451 및 MitoQ, 광범위 스펙트럼 바이러스 저해제, 예컨대 IMPDH 저해제 (예를 들면, US5,807,876호, US6,498,178호, US6,344,465호, US6,054,472호, WO97/40028호, WO98/40381호, WOOO/56331호의 화합물, 마이코페놀산 및 그의 유도체, 예를 들면 VX-497, VX-148, 및/또는 VX-944를 제한없이 포함); 및 다른 HCV 치료 약물, 예컨대 자닥신, 니타족사니드, BIVN-401(비로스타트), PYN-17(알티렉스), KPE02003002, 악틸논(CPG-10101), KRN-7000, 시카시르, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA-971, NOV-205, 타르바신, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, 바비툭시마브 및 오글루파니드; 또는 이들 임의의 배합물중에서 선택되는 약제를 포함한다.
요컨대, HCV 감염을 퇴치하거나 치료하기 위하여, 화학식 (I)의 화합물 또는 임의의 그의 서브그룹은 예를 들어, 인터페론-α(IFN-α), 페길화 인터페론-α, 리바비린 또는 이들의 배합물 뿐만 아니라 HCV 에피토프, 소 간섭 RNA(si RNA), 리보자임, DNA자임, 안티센스 RNA, 예를 들면 NS3 프로테아제, NS3 헬리카제 및 NS5B 폴리머라제의 소형 분자 길항제와 배합하여 공투여될 수 있다.
본 발명의 배합물은 약제로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 HCV 바이러스로 감염된 포유동물에서 HCV 활성을 저해하는데 유용한 약제를 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 임의의 그의 서브그룹의 용도에 관한 것으로서, 상기 약제는 배합 치료제에 사용되며, 배합 치료제는 바람직하게는 화학식 (I)의 화합물 및 적어도 하나의 다른 HCV 저해 화합물, 예를 들면 IFN-α, 페길화 IFN-α, 리바비린 또는 이들의 배합물을 포함한다.
또한, 인간 면역결핍 바이러스 1(HIV)로 감염된 환자의 다수가 또한 HCV로 감염되는 것으로 알려졌으며, 즉, 이들은 HCV/HIV 공감염자이다. HIV 감염은 모든 HCV 감염 단계에 불리하게 작용하여 바이러스 지속성을 증가시키며, HCV-관련 간 질환의 진행을 촉진하는 것으로 나타났다. 이어, HCV 감염은 HIV 감염 관리에 영향을 미쳐 항바이러스 투약 처치로 인한 간 독성 발생을 증가시킬 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 임의의 그의 서브그룹과 항-HIV제의 배합물에 관한 것이다. 또한, 하나 이상의 추가의 항-HIV 화합물 및 화학식 (I)의 화합물 또는 임의의 그의 서브그룹의 배합물이 의약으로 사용될 수 있다. 특히, 이 배합제는 HCV 및 HFV 복제를 억제하는데 이용될 수 있다.
용어 " 배합 치료제"는 또한 HCV 및 HIV 감염의 치료, 특히, HCV 및 HIV로의 감염을 치료하거나, HCV 및 HIV 관련 증상을 예방 또는 치료하는데 동시, 별도 또는 순차적으로 사용하기 위한 배합 제제로서, (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 임의의 그의 서브그룹, 및 (b) 적어도 하나의 항-HIV 화합물, 및 (c) 임의로 적어도 하나의 다른 항-HCV 화합물을 포함하는 생성물을 포괄한다.
따라서, 본 발명은 또한 항-HCV 및 항-HIV 치료에 동시, 별도 또는 순차적으로 사용하기 위한 배합 제제로서, (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 임의의 그의 서브그룹, 및 (b) 하나 이상의 추가의 항-HIV 화합물을 함유하는 생성물에 관한 것이다. 상이한 약물이 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 단일 제제로 배합될 수 있다. 상기 항-HIV 화합물은 임의의 공지된 항레트로바이러스 화합물, 예컨대 서라민, 펜타미딘, 티모펜틴, 카스타노스페르민, 덱스트란(덱스트란 설페이트), 포스카르네트-소듐(트리소듐 포스포노 포르메이트); 뉴클레오시드 역전사효소 저해제(NRTI), 예를 들면 지도부딘(AZT), 디다노신(ddI), 잘시타빈(ddC), 라미부딘(3TC), 스타부딘(d4T), 엠트리시타빈(FTC), 아바카비르(ABC), 암독소비르(DAPD), 엘부시타빈(ACH-126,443), AVX 754((-)-dOTC), 포지부딘 티독실(FZT), 포스파지드, HDP-990003, KP-1461, MIV-210, 라시비르(PSI-5004), UC-781 등; 비뉴클레오시드 역전사효소 저해제(NNRTI), 예컨대 델라비르딘(DLV), 에파비렌즈(EFV), 네비라핀(NVP), 다피비린(TMC 120), 에트라비린(TMC 125), 릴피비린(TMC278), DPC-082, (+)-칼라놀리드 A, BILR-355 등; 뉴클레오티드 역전사효소 저해제(NtRTI), 예를 들면 테노포비르((R)-PMPA) 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(TDF) 등; 뉴클레오티드-경쟁 역전사효소 저해제(NcRTI), 예를 들면 NcRTI-I 등; 트랜스-활성화 단백질 저해제, 예컨대 TAT-저해제, 예를 들면 RO-5-3335, BI-201 등; REV 저해제; 프로테아제 저해제, 예를 들면 리토나비르(RTV), 사퀴나비르(SQV), 로피나비르(ABT-378 또는 LPV), 인디나비르(IDV), 암프레나비르(VX-478), TMC 126, 넬피나비르(AG-1343), 아타자나비르(BMS 232,632), 다루나비르(TMCl 14), 포삼프레나비르(GW433908 또는 VX-175), 브레카나비르(GW-640385, VX-385), P-1946, PL-337, PL-100, 티프라나비르(PNU-140690), AG-1859, AG-1776, Ro-0334649 등; 융합 저해제(예를 들면, 엔푸비르티드(T-20)), 부착 저해제 및 공수용체 저해제[후자는 CCR5 길항제(예를 들면, 안크리비록, CCR5mAb004, 마라비록(UK-427,857), PRO-140, TAK-220, TAK-652, 비크리비록(SCH-D, SCH-417,690)을 포함함) 및 CXR4 길항제(예를 들면, AMD-070, KRH-27315)를 포함하는 진입 저해제[진입 저해제의 예로는 PRO-542, TNX-355, BMS-488043, BlockAide/CR™, FP 21399, hNMOl, 노나킨, VGV-1이 있다]; 성숙 저해제, 예를 들어 PA-457; 바이러스 인테그라제 저해제, 예를 들면 랄테그라비르(MK-0518), 엘비테그라비르(JTK-303, GS-9137), BMS-538158; 리보자임; 면역조절제; 모노클로날 항체; 유전자 치료제; 백신; siRNA; 안티센스 RNA; 살미생물제; 징크-핑거(Zinc-finger) 저해제일 수 있다.
따라서, HIV 또는 다른 병원성 레트로바이러스 관련 병태, 예컨대 AIDS, AIDS-관련 복합(ARC), 진행성 범림프절병(PGL), 및 레트로바이러스로 인한 만성 CNS 질환, 예를 들어 HIV 매개 치매 및 다발성 경화증을 앓고 있는 HCV 감염 환자가 본 발명의 조성물로 처리될 수 있다.
조성물은 상술한 제형과 같은 적합한 약제학적 제형으로 제형화될 수 있다. 각 활성 성분들은 별도로 제형화될 수 있고, 제형들은 공투여될 수 있거나, 또는 양 활성 성분 및 경우에 따라 추가의 활성 성분을 함유하는 하나의 제형이 제공될 수 있다.
본 원에 사용된 용어 "조성물"은 명시된 성분을 포함하는 생성물 및 명시된 성분의 배합에 따라 직 간접적으로 얻어지는 임의의 생성물을 포함하고자 한다.
본 원에 사용된 용어 "치료적 유효량"은 본 발명에 비추어 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 치료되는 질환의 증상 완화를 포함하여, 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 일으키는 것으로 판단되는 활성 화합물 또는 성분 또는 약제의 양을 의미한다. 본 발명은 2 이상의 약제를 포함하는 배합물에 관한 것이기도 하기 때문에, 배합물과 관련한 "치료적 유효량"은 또한 배합 효과가 소정 생물학적 또는 의학적 반응을 일으키도록 함께 취해지는 약제의 양이다. 예를 들어, (a) 화학식 (I)의 화합물 및 (b) 다른 항-HCV제를 포함하는 조성물의 치료적 유효량은 함께 취해지는 경우 치료적으로 효과적인 배합 효과를 가지는 화학식 (I)의 화합물의 양 및 다른 항-HCV제의 양일 수 있다.
일반적으로, 1일 항바이러스 유효량은 체중 1 kg 당 0.01 mg 내지 500 mg, 더욱 바람직하게는 체중 1 kg당 0.1 mg 내지 50 mg일 것으로 판단된다. 필요한 용량을 하루에 걸쳐 2, 3, 4 또는 그 이상의 서브-용량으로 적당한 간격으로 투여하는 것이 적절할 수 있다. 이러한 서브-용량은 예를 들어, 단위 제형당 1 내지 1000 mg, 특히 5 내지 200 mg의 활성 성분을 함유하는 단위 제형으로 제형화될 수 있다.
투여의 정확한 용량과 빈도는 당업자들에 주지된 바와 같이, 사용되는 화학식 (I)의 특정 화합물, 치료될 특정 증상, 치료될 증상의 중증도, 나이, 체중, 성별, 장애의 범위 및 특정 환자의 일반적 신체 상태뿐 아니라 개체가 취하고 있는 다른 의약에 좌우된다. 더욱이, 상기 1일 유효량은 치료되는 대상의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 판단에 따라 더 낮아지거나 더 증가될 수 있다. 따라서, 상술한 1일 유효량은 단지 가이드라인일 뿐이다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, HCV 감염을 치료하거나 HCV의 NS5B 폴리머라제를 저해하기에 효과적인 조성물; 및 C형 간염 바이러스에 의한 감염을 치료하기 위해 조성물이 사용될 수 있다고 씌여 있는 라벨을 포함하는 패키징재를 포함하는 제품이 제공되며; 상기 조성물은 본 원에 기술된 화학식 (I)의 화합물 또는 임의의 그의 서브그룹, 또는 배합물을 포함한다.
본 발명의 다른 구체예는 HCV NS5B 폴리머라제, HCV 증식, 또는 이 모두를 저해하기에 약제로서 가능성이 있는지를 결정하기 위한 검사 또는 분석에 표준물 또는 시약으로 사용하기에 효과적인 양으로 화학식 (I)의 화합물 또는 임의의 그의 서브그룹을 포함하는 키트 또는 컨테이너에 관한 것이다. 본 발명의 이러한 측면은 약제학적 조사 프로그램에 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 배합물은 HCV 치료시 상기 배합물의 효능을 측정하는 것과 같은 고성능 표적-분석물 검사에 이용될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 한정하고자 하는 것은 아니다. 달리 언급이 없으면, 합성한 화합물을 칼럼 크로마토그래피 또는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하는 것은 실리카겔 칼럼상에서 실시된다.
실시예 1- 화합물 1의 합성
Figure pct00046
단계 1
Figure pct00047
THF (100 mL) 및 MeOH (150 mL) 중의 Ia (10-tert-부틸 6-메틸 13-사이클로헥실-3-메톡시-7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-6,10-디카복실레이트, US 2007270406 A1호에 기술된 바와 같이 합성됨)의 교반 용액에 25 mL 물중의 NaOH (6.38 g) 용액을 첨가하였다. 1 시간 후, 반응물을 감압하에 농축한 후, 빙수 (150 mL)로 희석하였다. 아세트산 (AcOH)을 사용하여 생성된 용액의 pH를 6으로 조정하였다. 침전을 여과하여 모으고 물로 세척한 뒤, 진공하에 건조시켜 1.9O g (98%)의 Ib를 누런 분말로 수득하였다: m/z = 488 (M+H)+.
단계 2
Figure pct00048
30 mL 무수 THF 중의 Ib (1.00 g, 2.05 mmol), DIPEA (1.07 mL, 6.15 mmol) 및 2,2'-옥시비스(N-메틸에탄아민) (1.08 g, 8.20 mmol)의 교반 용액에 HATU (1.17 g, 3.08 mmol)를 질소하에 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트 (EtOAc)로 추출하였다. 이어서, 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 다음, 증발시켰다. 잔사를 물에서 연마하고, 여과한 다음, 건조시켜 1.15 g (93%)의 표적 화합물 Ic를 누런 분말로 수득하였다: m/z = 602 (M+H)+.
단계 3
Figure pct00049
디옥산 (10 mL) 중의 Ic (1.15 g, 1.91 mmol) 및 설파미드 (1.84 g, 19.1 mmol)의 용액을 마이크로파 오븐에서 20 분동안 100 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 뒤, 진공하에 증발시켰다. 잔사를 물에서 연마하고, 여과한 다음, 물로 세척하였다. 분말을 EtOAc에서 재구성시킨 뒤, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 1.15 g (88%)의 목적 생성물 Id를 누런 분말로 수득하였다: m/z = 681 (M+H)+.
단계 4
Figure pct00050
디클로로메탄 (3 mL) 중의 Id (1.15 g, 1.70 mmol)의 용액에 TFA (3.0 g, 26.3 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 에테르에서 연마하고, 여과한 다음, 에테르로 세척하고, 크로마토그래피로 정제 (구배 EtOAc - EtOAc/EtOH, 9:1)하여 802 mg (76%)의 목적 생성물 Ie를 수득하였다: m/z = 625 (M+H)+.
단계 5
Figure pct00051
무수 THF (3 mL) 중의 Ie (500 mg, 0.80 mmol)의 교반 용액에 카보닐디이미다졸 (389 mg, 2.40 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다: 중간체 If로 완전 전환된 것으로 관찰되었다. 생성된 용액을 증발시킨 다음, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제 (구배 EtOAc - CH3CN 1:0 - 0:1)하여 550 mg의 표적 생성물 If를 얻고, 다음 단계에 그대로 사용하였다: m/z = 675 (M+H)+.
단계 6
Figure pct00052
아세토니트릴 (25 mL) 중의 If (550 mg)의 용액에 DBU (244 mg, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 물 (30 mL)에 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 5로 조정하였다. 침전을 여과하여 모으고 물로 세척한 뒤, 건조시켰다. 에탄올로부터 재결정시킨 후, 칼럼 크로마토그래피로 정제 (구배 EtOAc - EtOAc/EtOH 9:1)하여 380 mg (78%)의 표제 생성물 1을 백색 분말로 수득하였다: m/z = 607 (M+H)+, 1H NMR
Figure pct00053

실시예 2 - 화합물 2의 합성
Figure pct00054
MeOH (15 mL) 및 THF (5 mL) 중의 1 (56 mg, 0.092 mmol)의 용액을 H-큐브 장치에서 탄소 캐트리지상의 10% Pd를 사용하여 수소화하였다. 그 다음, 용매를 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제 (CH2Cl2/CH3CN, 9:1)하여 23 mg (41%)의 목적 생성물 2를 백색 분말로 수득하였다: m/z = 609 (M+H)+.
실시예 3 및 4 - 화합물 3 및 4의 합성
Figure pct00055
라세미 혼합물 2를 키랄 CHIRALCEL OD-H 칼럼 (250 x 10 mm, 5 μm 실리카겔상에 코팅) 상에서 이동상으로 55% 메탄올/45% CO2를 10 mL/분의 유속으로 6.5 분동안 사용해서 SFC로 정제하여 두개의 순수한 에난티오머 3 및 4를 수득하였다. 이들 조건하에 체류 시간은 4.25 분 및 5.54 분인 것으로 관찰되었다.
실시예 5 - 화합물 5의 합성
Figure pct00056
단계 1
Figure pct00057
중간체 Ib 및 2-[4-(tert-부틸옥시카보닐)피페라진-1-일]에틸아민으로부터 중간체 Ic의 합성에 대해 기술된 과정에 따라 화합물 5a를 96% 수율로 합성하였다: m/z = 699 (M+H)+.
단계 2
Figure pct00058
트리플루오로아세트산 (5.00 g, 43.9 mmol)을 740 mg의 중간체 5a에 첨가하였다. 실온에서 1 시간 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 EtOH/Et2O에서 연마하고, 여과한 다음, 고진공하에 건조시켜 380 mg (64%)의 목적 생성물 5b를 누런 분말로 수득하였다: m/z - 543 (M+H)+.
단계 3
Figure pct00059
디옥산 (10 mL) 중의 5b (380 mg, 0.700 mmol) 및 설파미드 (673 mg, 7.00 mmol)의 용액을 마이크로파 오븐에서 15 분동안 100 ℃로 가열하였다. 이어, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공하에 농축한 다음, 물에서 연마하고, 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제 (구배 EtOAc/CH2Cl2 1:1 - 1:0)하여 210 mg (46%)의 목적 생성물 5c를 수득하였다: m/z = 622 (M+H)+.
단계 4
Figure pct00060
화합물 1의 합성에 대해 기술된 과정에 따라 (단계 5 및 6) 표제 생성물 5d를 11% 수율로 합성합 뒤, 에탄올로부터 재결정시켜 목적 생성물을 백색 분말로 수득하였다, m/z = 604 (M+H)+.
실시예 6 - 화합물 6의 합성
Figure pct00061
단계 1
Figure pct00062
DCM (350 mL) 중의 N1-(2-아미노에틸)-N1-메틸에탄-1,2-디아민 (10.58 g, 90 mmole)의 용액에 DCM (50 mL)에 용해시킨 2-니트로벤젠-1-설포닐 클로라이드의 용액을 천천히 첨가하였다. RT에서 2 시간 후, 반응 혼합물 (RM)을 물로 세척한 뒤, MgSO4에서 건조시키고 여과한 다음, 농축하였다. 잔사를 DCM 중의 메탄올 구배 (0 - 10%)를 이용하여 실라카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 6.9 g의 N-(2-((2-아미노에틸)(메틸)아미노)에틸)-2-니트로벤젠설폰아미드 6a 및 3.9 g의 N,N'-(2,2'-(메틸아잔디일)-비스(에탄-2,1-디일))비스(2-니트로벤젠설폰아미드) 6b를 수득하였다; m/z (6a) = 303 (M+H)+, m/z (6b) = 488 (M+H)+.
단계 2
Figure pct00063
무수 DMF (10 mL) 중의 카복실산 1b (500 mg, 1.025 mmole), HATU (585 mg, 1.5 eq) 및 디이소프로필에틸아민 (212 mg, 1.6 eq)의 용액에 N-(2-((2-아미노에틸)(메틸)아미노)에틸)-2-니트로벤젠설폰아미드 6a (341 mg, 1.1 eq)를 첨가하였다. RT에서 30 분 후, RM을 물로 희석하였다. 황색 침전을 여과한 뒤, 물로 세척하였다. 이어서, EtOAc에서 재구성시킨 뒤, MgSO4에서 건조시키고 여과한 다음, 농축시키고, 진공하에 건조시켜 800 mg의 목적 생성물 13-사이클로헥실-3-메톡시-6-(2-{메틸-[2-(2-니트로벤젠설포닐아미노)에틸]아미노}에틸카바모일)-7H-벤조[3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카복실산 tert-부틸 에스테르 6c를 황색 분말로 수득하였다; m/z = 772 (M+H)+.
단계 3
Figure pct00064
무수 DMF (10 mL) 중의 13-사이클로헥실-3-메톡시-6-(2-{메틸-[2-(2-니트로벤젠설포닐아미노)에틸]아미노}에틸카바모일)-7H-벤조[3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카복실산 tert-부틸 에스테르 6c (650 mg, 0.842 mmole) 및 탄산세슘 (1.646-g, 6 eq)의 용액에 무수 DMF (2 mL) 중의 메틸 요오다이드 (122 mg, 1.02 mmole)의 용액을 천천히 첨가하였다. RT에서 1 시간동안 교반한 후, RM을 물로 희석한 뒤, EtOAc로 추출하였다. 그 다음에, 유기층을 물로 세척한 뒤, MgSO4에서 건조시키고 여과한 다음, 농축하였다. 잔사를 DCM 중의 EtOAc 구배 (0 - 100%)를 이용하여 실라카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 550 mg (83% 수율)의 목적 생성물 13-사이클로헥실-3-메톡시-6-[2-(메틸-{2-[메틸-(2-니트로벤젠설포닐)아미노]에틸}아미노)에틸카바모일]-7H-벤조[3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카복실산 tert-부틸 에스테르 6d를 황색 고체로 수득하였다; m/z = 786 (M+H)+.
단계 4
Figure pct00065
DMF (5 mL) 중의 13-사이클로헥실-3-메톡시-6-[2-(메틸-{2-[메틸-(2-니트로벤젠설포닐)아미노]에틸}아미노)에틸카바모일]-7H-벤조[3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카복실산 tert-부틸 에스테르 6d (380 mg, 0.483 mmole), 탄산세슘 (315 mg, 2 eq) 및 티오페놀 (107 mg, 2 eq)의 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 이어, 탄산세슘 (315 mg, 2 eq) 및 티오페놀 (107 mg, 2 eq)을 RM에 첨가하고, RM을 1 시간동안 교반하였다. 반응이 완결되면, RM을 여과한 다음, SCX-레진을 함유한 캐트리지에 로딩하여 DCM으로 예비세척하였다. 캐트리지를 DCM으로 헹군 후 (무색 분획이 얻어질 때까지 수회), 생성물을 MeOH 중의 NH3로 용출하여 240 mg의 목적 생성물 13-사이클로헥실-3-메톡시-6-{2-[메틸-(2-메틸아미노에틸)아미노]에틸카바모일}-7H-벤조[3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카복실산 tert-부틸 에스테르 6e를 얻고, 분취용 HPLC로 추가 정제하였다; m/z = 601 (M+H)+.
단계 5
Figure pct00066
중간체 Ic 대신 중간체 6e를 사용하고 화합물 Id의 합성에 대해 기술된 절차로 생성물 6f의 합성을 수행하여 200 mg (50%)의 표적 생성물을 수득하였다; m/z = 680 (M+H)+.
단계 6
Figure pct00067
중간체 Id 대신 중간체 6f를 사용하고 화합물 Ie의 합성에 대해 기술된 절차로 생성물 6g의 합성을 수행하여 187 mg (정량적 수율)의 표적 생성물을 수득하였다; m/z = 624 (M+H)+.
단계 7
Figure pct00068
중간체 Ie 대신 중간체 6g를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기술된 절차로 생성물 6의 합성을 수행하여 43 mg (22% 수율)의 표적 생성물을 수득하였다; m/z = 606 (M+H)+.
실시예 7 - 화합물 7의 합성
Figure pct00069
단계 1
Figure pct00070
무수 DMF (50 mL) 중의 N,N'-(2,2'-(메틸아잔디일)비스(에탄-2,1-디일))비스(2-니트로벤젠설폰아미드) 6b (3 g, 6.15 mmole)의 용액에 수소화나트륨 (738 mg, 3 eq, 광유중 60%)을 0 ℃에서 조금씩 첨가하였다. 20 분 후,무수 DMF (5 mL)에 용해시킨 메틸 요오다이드의 용액을 RM에 천천히 첨가하였다. RT에서 1 시간동안 교반한 후, RM을 물로 퀀칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 세척한 뒤, MgSO4에서 건조시키고 여과한 다음, 농축하였다. DCM 중의 EtOAc 구배 (20 - 80%)를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.94 g (61%)의 목적 생성물 N,N'-(2,2'-(메틸아잔디일)비스(에탄-2,1-디일))비스(N-메틸-2-니트로벤젠설폰아미드) 7a를 수득하였다; m/z = 516 (M+H)+.
단계 2
Figure pct00071
DMF (25 mL) 중의 N,N'-(2,2'-(메틸아잔디일)비스(에탄-2,1-디일))비스(N-메틸-2-니트로벤젠설폰아미드) 7a (1.24 g, 2.405 mmole), 탄산세슘 (2.35 g, 3 eq) 및 티오페놀 (795 mg, 3 eq)의 혼합물을 RT에서 1 시간동안 교반하였다. 반응이 완결되면, RM을 여과한 다음, MP-TsOH 캐트리지상에 로딩하여 DCM으로 예비세척하였다. 캐트리지를 DCM으로 헹군 후 (무색 분획이 얻어질 때까지 수회), 생성물을 MeOH 중의 NH3로 용출하여 220 mg (63%)의 N1,N2-디메틸-N1-(2-(메틸아미노)에틸)에탄-1,2-디아민 7b를 얻고, 다음 단계에 직접 사용하였다; m/z = 146 (M+H)+.
단계 3
Figure pct00072
메틸-[2-(2-메틸아미노에톡시)에틸]아민 대신 N1,N2-디메틸-N1-(2-(메틸아미노)에틸)에탄-1,2-디아민 7b를 사용하고 화합물 Ic의 합성에 대해 기술된 과정에 따라 13-사이클로헥실-3-메톡시-6-(메틸-{2-[메틸-(2-메틸아미노에틸)아미노]에틸}카바모일)-7H-벤조[3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카복실산 tert-부틸 에스테르 7c의 합성을 수행하였다. EtOAc에서 메탄올 7M 중의 암모니아 구배 (5 - 15%)를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후 100 mg의 목적 생성물 7c를 황색 오일로 수득하였다; m/z = 615 (M+H)+.
단계 4
Figure pct00073
13-사이클로헥실-3-메톡시-6-{메틸-[2-(2-메틸아미노에톡시)에틸]-카바모일}-7H-벤조[3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카복실산 tert-부틸 에스테르 Ic 대신 13-사이클로헥실-3-메톡시-6-(메틸-{2-[메틸-(2-메틸아미노에틸)아미노]에틸}카바모일)-7H-벤조[3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카복실산 tert-부틸 에스테르 7c를 사용하고 화합물 Id의 합성에 대해 기술된 과정에 따라 7d의 합성을 수행하였다. EtOAc 중의 메탄올 구배 (0 - 10%)를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후 50 mg의 목적 생성물 7d를 수득하였다; m/z = 694 (M+H)+.
단계 5
Figure pct00074
중간체 Id 대신 중간체 7d를 사용하고 화합물 Ie의 합성에 대해 기술된 과정에 따라 7e의 합성을 수행하였다; m/z = 638 (M+H)+.
단계 6
Figure pct00075
중간체 Ie 대신 중간체 7e를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기술된 과정에 따라 생성물 7의 합성을 수행하였다.
실시예 8 - 화합물 8의 합성
Figure pct00076

단계 1
Figure pct00077
Ia 대신 메틸 에스테르 8a를 사용하고 화합물 Ib의 합성에 대해 기술된 과정에 따라 8b의 합성을 수행하였다. 목적 생성물 8b를 엷은 황색 고체로서 95% 수율로 수득하였다; m/z = 502 (M+H)+.
단계 2
Figure pct00078
0 ℃ 및 보호 분위기하에, 테트라하이드로푸란 (무수) (100 mL) 중의 카복실산 8b (19.83 g, 39.5 mmol) 및 DMF (5 방울)의 용액에 옥사졸릴 클로라이드 (4.07 ml, 47.4 mmol)를 첨가하였다. 옥사졸릴 클로라이드의 첨가를 마치자마자 가스 생성이 관찰되었다. 반응물을 0 ℃에서 1.5 시간동안 교반하였다. 이어, 0.5 eq 옥사졸릴 클로라이드 추가량을 첨가하고, 반응물을 1 시간 더 교반하였다 (완전 전환이 관찰될 때까지 한번 더 반복). 반응물을 진공에서 증발 건조시켜 20.5 g (97%)의 산 클로라이드 8c를 백색 고체로 수득하였다; m/z (분석전 메탄올의 첨가로 형성된 메틸 에스테르) = 516 (M+H)+.
단계 3
Figure pct00079
-78 ℃에서 테트라하이드로푸란 (무수) (60 ml) 중의 (5)-4-벤질-2-옥사졸리디논 (7.50 g, 42.3 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (26.4 ml, 42.3 mmol)을 질소 분위기하에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 40 분동안 교반하였다. 40 분 후, -78 ℃에서 음이온 용액을 캐뉼라를 통해 60 mL THF 중의 산 클로라이드 8c (20 g, 38.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1.5 시간동안 교반하였다. 반응이 완료되면, -70 ℃에서 염화암모니아 용액으로 퀀칭하였다. 이어, 반응 혼합물을 실온으로 가온하여 EtOAc로 추출한 뒤, 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 유기층을 여과한 다음, 농축하여 26.34 g의 황색 고체를 수득하였다. 두 에난티오머 8d 및 8e를, 5:1 헵탄/EtOAc를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 분리하고, 엷은 황색 고체로 수득하였다; m/z = 661 (M+H)+.
단계 4
Figure pct00080
디아스테레오머 8d (11.17 g, 16.90 mmol)를 먼저 THF (130 ml)에 용해시킨 뒤, 메탄올 (130 ml)을 첨가하였다. 1N NaOH 용액 (101 mL, 101 mmol)을 온도가 30 ℃를 넘지 않도록 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 1N HCl 용액을 pH가 2로 될 때까지 첨가하였다. 500 mL H2O를 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척한 다음, 농축하였다. 1:1 헵탄/EtOAc를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5.24 g (60%)의 목적 에난티오머 (4bR,5aS)-9-(tert-부톡시카보닐)-12-사이클로헥실-3-메톡시-4b,5,5a,6-테트라하이드로벤조[3,4]사이클로프로파[5,6]아제피노[1,2-a]인돌-5a-카복실산 8f를 97% ee로 수득하였다; m/z = 502 (M+H)+.
단계 5
Figure pct00081
0 ℃에서 무수 DMF (50 mL) 중의 중간체 8f (2 g, 3.99 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필 에틸아민 (DIEA, 1.54 g, 11.9 mmol), HATU (2.27 g, 5.98 mmol) 및 2,2'-옥시비스(N-메틸에탄아민) (2.1 g, 15.95 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 1 시간동안 교반한 후, 실온에서 12 시간동안 유지하였다. 반응 혼합물을 빙수 용액에 붓고, 디클로로메탄으로 추출한 후, MgSO4에서 건조시킨 다음, 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄 중의 메탄올 구배 (0 - 10%)를 이용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.94 g (38% 수율)의 목적 생성물 tert-부틸(1aR,12bS)-8-사이클로헥실-11-메톡시-1a-(메틸{2-[2-(메틸아미노)에톡시]에틸}카바모일)-1,1a,2,12b-테트라하이드로사이클로프로파[d]인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-5-카복실레이트 8g를 백색 고체로 수득하였다; m/z 616 (M+H)+.
단계 6
Figure pct00082
Id 대신 중간체 8g를 사용하고 화합물 Ie의 제조에 대해 기술된 과정에 따라 (1aR,12bS)-8-사이클로헥실-11-메톡시-1a-(메틸{2-[2-(메틸아미노)에톡시]에틸}카바모일)-1,1a,2,12b-테트라하이드로사이클로프로파[d]인돌로[2,1-a][2]-벤즈아제핀-5-카복실산 8h의 합성을 수행하였다. 수득한 잔사를 DCM에 용해시키고, 물로 세척한 뒤, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축 건조시켜 0.474 g (56% 수율)의 표제 화합물 8h를 수득하였다; m/z = 560 (M+H)+.
단계 7
Figure pct00083
디옥산 (10 mL) 중의 중간체 8h (0.474 g, 0.847 mmol)의 용액에 설파미드 (0.814 g, 8.47 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로파 오븐에서 4 시간동안 100 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 뒤, 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄 중의 메탄올 구배 (0 - 10%)를 이용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 143 mg (26%)의 표제 생성물 (1aR,12bS)-1a-[(2-{2-[(아미노설포닐)(메틸)아미노]에톡시}에틸)(메틸)카바모일]-8-사이클로헥실-11-메톡시-1,1a,2,12b-테트라하이드로사이클로프로파[d]인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-5-카복실산 8i를 수득하였다; m/z = 639 (M+H)+.
단계 8
Figure pct00084
Ie 대신 중간체 8i를 사용하고 화합물 1의 합성에 대한 2-단계 과정에 따라, (1aR,12bS)-8-사이클로헥실-11-메톡시-16,22-디메틸-1,12b-디하이드로-5,1a-(메타노이미노티오이미노에타노옥시에타노이미노메타노)사이클로프로파[(d]-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-13,23(2H)-디온 15,15-디옥사이드 8의 합성을 수행하여 90 mg (52% 수율)의 백색 고체를 수득하였다; m/z = 621
Figure pct00085

실시예 9 - 화합물 9의 합성
Figure pct00086
단계 1
Figure pct00087
8d 대신 디아스테레오머 8e로부터 출발하여 화합물 8f의 합성에 대해 기술된 과정에 따라, 에난티오머 (4bS,5aR)-9-(tert-부톡시카보닐)-12-사이클로헥실-3-메톡시-4b,5,5a,6-테트라하이드로벤조[3,4]사이클로프로파[5,6]아제피노[1,2-a]인돌-5a-카복실산 9a를 27% 수율 및 96% ee로 수득하였다; m/z = 502 (M+H)+.
단계 2
Figure pct00088
9a 및 2,2'-옥시비스(N-메틸에탄아민)으로부터 화합물 Ic의 제조에 이용된 과정에 따라, tert-부틸(1aS,12bR)-8-사이클로헥실-11-메톡시-1a-(메틸{2-[2-(메틸아미노)에톡시]에틸}카바모일)-1,1a,2,12b-테트라하이드로사이클로프로파[d]인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-5-카복실레이트 9b를 60% 수율로 수득하였다; m/z = 616 (M+H)+.
단계 3
Figure pct00089
디옥산 (10 mL) 중의 중간체 9b (0.73 g, 1.185 mmol)의 용액에 설파미드 (1.14 g, 11.85 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로파 오븐에서 3 시간동안 100 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 뒤, 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄 중의 메탄올 구배 (0 - 10%)를 이용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 743 mg (80%)의 표제 생성물 tert-부틸(1aS,12bR)-1a-[(2-{2-[(아미노설포닐)(메틸)아미노]에톡시}에틸)(메틸)카바모일]-8-사이클로헥실-11-메톡시-1,1a,2,12b-테트라하이드로사이클로프로파[d]인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-5-카복실레이트 9c를 수득하였다.
단계 4
Figure pct00090
Id 대신 중간체 9c를 사용하고 화합물 Ie의 제조에 대해 기술된 과정에 따라 (1aS,12bR)-1a-[(2-{2-[(아미노설포닐)(메틸)아미노]에톡시}에틸)(메틸)카바모일]-8-사이클로헥실-11-메톡시-1,1a,2,12b-테트라하이드로사이클로프로파[d]인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-5-카복실산 9d의 합성을 수행하여 517 mg (79% 수율)의 갈색을 띤 폼을 수득하였다; m/z = 639 (M+H)+.
단계 5
Figure pct00091
Ie 대신 중간체 9d를 사용하여 화합물 1의 합성에 대한 2-단계 과정에 따라 (1aS,12bR)-8-사이클로헥실-11-메톡시-16,22-디메틸-1,12b-디하이드로-5,1a-(메타노이미노티오이미노에타노옥시에타노이미노메타노)사이클로프로파[d]인돌로-[2,1-a][2]벤즈아제핀-13,23(2H)-디온 15,15-디옥사이드 9의 합성을 수행하여 80 mg (16% 수율)의 백색 고체를 수득하였다; m/z = 621 (M+H)+. 1H
Figure pct00092

실시예 10 - 화합물 10의 합성
Figure pct00093
단계 1
Figure pct00094
디클로로메탄 (25 mL) 중의 5-tert-부틸 1a-메틸 8-사이클로헥실-11-메톡시-1,12b-디하이드로사이클로프로파[d]인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-1a,5(2H)-디카복실레이트 8a (2 g, 3.88 mmol)의 용액에 TFA (22.34 g, 194 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 6 시간동안 교반한 후, 농축 건조시켰다. 이어서, 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척한 뒤, MgSO4 에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트를 용리제로 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.7 g (95%)의 표제 생성물 8-사이클로헥실-11-메톡시-1a-(메톡시카보닐)-1,1a,2,12b-테트라하이드로사이클로프로파[d]인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-5-카복실산 10a를 백색 분말로 수득하였다; m/z 460 (M+H)+.
단계 2
Figure pct00095
25 ℃에서 THF (15 mL) 중의 8-사이클로헥실-11-메톡시-1a-(메톡시카보닐)-1,1a,2,12b-테트라하이드로사이클로프로파[d]-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-5-카복실산 10a (0.8 g, 1.74 mmol)의 교반 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸 (0.847 g, 5.22 mmol)을 첨가하였다. 즉시, CO2가 방출되었으며, 방출이 느려지면, 용액을 50 ℃에서 2 시간동안 가열한 다음, 실온으로 냉각하였다. tert-부틸{4-[(아미노설포닐)(메틸)아미노]부틸}카바메이트 10b (0.735 g, 2.61 mmol)를 첨가한 뒤, DBU (0.53 g, 3.48 mmol)를 첨가하였다. 50 ℃에서 12 시간동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 디클로로메탄과 물로 분배하였다. 물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4에서 건조시킨 후, 농축 건조시켰다. 잔사를, 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.66 g (53%)의 표제 생성물 메틸 5-({[{4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]부틸}메틸)아미노]설포닐}카바모일)-8-사이클로헥실-11-메톡시-1,12b-디하이드로사이클로프로파[d]인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-1a(2H)-카복실레이트 10c를 백색 폼으로 수득하였다; m/z 723 (M+H)+.
단계 3
Figure pct00096
THF (20 mL) 중의 중간체 10c (0.65 g, 0.899 mmol)의 용액에 물 (5 mL)에 용해시킨 수산화리튬 (0.75 g, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물로 희석하고, 2M HCl 수용액으로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, MgSO4에서 건조시킨 후, 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2 중의 메탄올 구배를 이용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.55 g (86%)의 표제 생성물 5-({[{4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]부틸}(메틸)아미노]설포닐}카바모일)-8-사이클로헥실-11-메톡시-1,12b-디하이드로사이클로프로파[d]인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-1a(2H)-카복실산 1Od를 백색 고체로 수득하였다; m/z 709 (M+H)+.
단계 4
Figure pct00097
DCM (10 mL) 중의 중간체 1Od (0.52 g, 0.734 mmol) 의 용액에 TFA (2.5 g, 22 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 약 10 시간 교반하였다. 이어, 반응물을 증발 건조시키고, 잔사를 DCM 중의 메탄올 구배를 이용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.3 g (68%)의 표제 화합물 5-({[(4-아미노부틸)(메틸]아미노]설포닐}카바모일)-8-사이클로헥실-11-메톡시-1,12b-디하이드로사이클로프로파[d]인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-1a(2H)-카복실산 1Oe를 TFA 염으로 수득하였다; m/z 609 (M+H)+.
단계 5
Figure pct00098
0 ℃에서 무수 DMF (100 mL) 중의 중간체 10e (0.22 g, 0.36 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (0.14 g, 1.08 mmol) 및 HATU (0.206 g, 0.542 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 1 시간동안 교반한 후, 실온에서 12 시간동안 유지하였다. 이어, 반응 혼합물을 빙수 용액에 부어 디클로로메탄으로 추출한 다음, MgSO4에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.188 g (88%)의 표제 생성물 8-사이클로헥실-11-메톡시-16-메틸-1,12b-디하이드로-5,1a-(메타노이미노티오이미노부타노이미노)사이클로프로파[d]인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-13,22(2H)-디온 15,15-디옥사이드 10을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00099

실시예 11 - 화합물 11의 합성
Figure pct00100
단계 1
Figure pct00101
25 ℃에서 THF (15 mL) 중의 8-사이클로헥실-11-메톡시-1a-(메톡시카보닐)-1,1a,2,12b-테트라하이드로사이클로프로파-[d]인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-5-카복실산 10a (0.74 g, 1.61 mmol)의 교반 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸 (0.522 g, 3.22 mmol)을 첨가하였다. 즉시, CO2가 방출되었으며, 방출이 느려지면, 용액을 50 ℃에서 2 시간동안 가열한 다음, 실온으로 냉각하였다. tert-부틸 4-{2-[(아미노설포닐)(메틸)아미노]에틸}피페라진-1-카복실레이트 11a (1.038 g, 3.22 mmol)를 첨가한 뒤, DBU (0.49 g, 3.22 mmol)를 첨가하였다. 50 ℃에서 12 시간동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 디클로로메탄과 물로 분배하였다. 물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 MgSO4에서 건조시킨 후, 농축 건조시켰다. 잔사를, 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.83 g (68%)의 표제 화합물 메틸 5-({[{2-[4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일]에틸}메틸)아미노]설포닐}카바모일)-8-사이클로헥실-11-메톡시-1,12b-디하이드로사이클로프로파[d]인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-1a(2H)-카복실레이트 11b를 백색 폼으로 수득하였다; m/z 764 (M+H)+.
단계 2
Figure pct00102
THF (20 mL) 중의 중간체 11b (0.6 g, 0.785 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중의 LiOH (0.82 g, 1.96 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물로 희석하고, 2M HCl 수용액으로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, MgSO4에서 건조시킨 후, 농축하였다. 생성된 잔사를 CH2Cl2 및 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.4 g (68%)의 표제 화합물 5-({[{2-[4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일]에틸}메틸)아미노]설포닐}카바모일)-8-사이클로헥실-11-메톡시-1,12b-디하이드로사이클로프로파[d]인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-1a(2H)-카복실산 11e를 백색 고체로 수득하였다; m/z 750 (M+H)+.
단계 3
Figure pct00103
디클로로메탄 (10 mL) 중의 중간체 11c (0.38 g, 0.507 mmol)의 용액에 TFA (1.44 g, 12.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 약 10 시간 정도 교반하였다. 이어, 반응물을 증발 건조시키고, 잔사를, 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 8-사이클로헥실-11-메톡시-5-({[메틸(2-피페라진-1-일-에틸)아미노]설포닐}카바모일)-1,12b-디하이드로사이클로프로파[d]인돌로[2,1-a][2]-벤즈아제핀-1a(2H)-카복실산 11d (0.24 g, 73%)를 수득하였다; m/z 650 (M+H)+.
단계 4
Figure pct00104
0 ℃에서 무수 DMF (100 mL) 중의 중간체 11d (0.24 g, 0.37 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필 에틸아민 (0.143 g, 1.1 mmol) 및 HATU (0.211 g, 0.554 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 1 시간동안 교반한 후, 실온에서 12 시간동안 유지하였다. 이어, 반응 혼합물을 빙수 용액에 부어, 디클로로메탄으로 추출하고, MgSO4에서 건조시킨 후, 농축하였다. 잔사를, 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.018 g (18%)의 표제 화합물 31-사이클로헥실-8-메톡시-22-메틸-21-티아-1,13,20,22,25-펜타아자헵타사이클로-[23.2.2.13,13.112,15.114,18.03,5.06,11]도트리아콘타-6,8,10,12(31),14(30),15,17-헵타엔-2,19-디온 21,21-디옥사이드 11을 백색 고체로 수득하였다; m/z 632 (M+H)+.
실시예 12 - 화합물 12의 합성
Figure pct00105
단계 1
Figure pct00106
디클로로메탄 (25 mL) 중의 5-tert-부틸-1a-메틸-8-사이클로헥실-11-메톡시-1,12b-디하이드로사이클로프로파[d]인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-1a,5(2H)-디카복실레이트 8a (2 g, 3.88 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (22.34 g, 194 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 6 시간동안 교반한 후, 농축 건조시켰다. 이어, 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척한 뒤, MgSO4에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축하였다. 잔사를, 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트를 용리제로 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.7 g (95%)의 표제 생성물 8-사이클로헥실-11-메톡시-1a-(메톡시카보닐)-1,1a,2,12b-테트라하이드로사이클로프로파[d]인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-5-카복실산 12a를 백색 분말로 수득하였다; m/z 460 (M+H)+.
단계 2
Figure pct00107
0 ℃에서 THF (25 mL) 중의 중간체 12a (1.73 g, 3.76 mmol)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) (1.38 g, 3.76 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드 (EDC) (2.16 g, 11.29 mmol) 및 알릴(메틸)아미노설폰아미드 12b (1.3 g, 8.66 mmol)를 연속 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 2 시간동안 교반한 후, 실온에서 8 시간동안 교반하였다. 그 다음으로, 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 여과하였다. 생성된 고체를, 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 500 mg (23%)의 표제 생성물 메틸 5-({[알릴(메틸)아미노]설포닐}카바모일)-8-사이클로헥실-11-메톡시-1,12b-디하이드로사이클로프로파[d]인돌로[2,1-a][2]-벤즈아제핀-1a(2H)-카복실레이트 12c를 수득하였다; m/z 592 (M+H)+.
단계 3
Figure pct00108
THF (20 mL) 중의 중간체 12c (0.5 g, 0.845 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중의 수산화리튬 (0.73 g, 1.69 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물로 희석하고, 2M HCl 수용액으로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, MgSO4에서 건조시킨 후, 농축하였다. 생성된 잔사를, CH2Cl2 및 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.4 g (75%)의 표제 생성물 5-({[알릴(메틸)아미노]설포닐}카바모일)-8-사이클로헥실-11-메톡시-1,12b-디하이드로사이클로프로파[d]인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-1a(2H)-카복실산 12d를 백색 고체로 수득하였다; m/z 578 (M+H)+.
단계 4
Figure pct00109
0 ℃에서 THF (15 mL) 중의 중간체 12d (0.2 g, 0.346 mmol)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) (0.127 g, 1.04 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드 (EDC) (0.199 g, 1.04 mmol) 및 부트-3-엔-1-아민 (0.062 g, 0.866 mmol)을 연속 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 2 시간동안 교반한 후, 실온에서 8 시간동안 교반한였다. 이어, 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 여과하였다. 고체를 디클로로메탄으로 세척한 후, 여액을 디클로로메탄으로 추출하여 MgSO4에서 건조시키고 여과한 다음, 농축하였다. 생성된 잔사를, 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 70 mg (32%)의 표제 생성물 N5-{[알릴(메틸)아미노]설포닐}-N1a-부트-3-엔-1-일-8-사이클로헥실-11-메톡시-1,12b-디하이드로사이클로프로파[d]인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-1a,5(2H)-디카복사미드 12e를 수득하였다; m/z 631 (M+H)+.
단계 5
Figure pct00110
디클로로에탄 (50 mL) 중의 중간체 12e (0.1 g, 0.16 mmol)의 용액을 아르곤으로 10 분간 탈기시킨 다음, 호베이다-그룹스 제1 발생 촉매 (0.03 mg, 0.032 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70 ℃로 가온하여 아르곤하에 밤새 유지하였다. 이어, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 뒤, 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 짙은 잔사를, DCM 및 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 15 mg (16%)의 표제 생성물 8-사이클로헥실-11-메톡시-16-메틸-1,12b-디하이드로-5,1a-(메탄이미노티오이미노펜트[2]에노이미노메타노)사이클로프로파[d]인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-13,23(2H)-디온 15,15-디옥사이드 12를 백색 고체로 수득하였다; m/z 603 (M+H)+.
실시예 13 - 화합물 13의 합성
Figure pct00111
단계 1
Figure pct00112
13-사이클로헥실-3-메톡시-7H-벤조[3,4]아제피노[1,2-a]인돌-6,10-디카복실산 10-tert-부틸 에스테르 6-메틸 에스테르 1a (1 g, 1 eq)를 N2 하에 무수 디클로로메탄에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (TFA) (8.88 ml, 60 eq)을 첨가하였다. 용액을 RT에서 24 시간동안 교반하였다. 이어, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 디에틸 에테르에서 연마하였다. 결정을 여과한 뒤, 진공하에 밤새 건조시켜 표제 생성물 13-사이클로헥실-3-메톡시-7H-벤조[3,4]아제피노[1,2-a]인돌-6,10-디카복실산 6-메틸 에스테르 13a (89%, 0.86 g)를 수득하였다; LC-MS: Rt. 3.19 min., m/z 446 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00113
13-사이클로헥실-3-하이드록시-7H-벤조[3,4]아제피노[1,2-a]인돌-6,10-디카복실산 6-메틸 에스테르 13a (0.86 g, 1 eq), N-메틸-N-알릴-설퍼릭 디아미드 12b (0.67 g, 2.03 eq), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드 (EDCI) (1.14 g, 3.06 eq) 및 디메틸피리딘-4-일-아민 (DMAP) (0.67 g, 3.04 eq)을 N2 하에 무수 디메틸포름아미드 (20 ml)에 용해시켰다. 용액을 RT에서 3 일동안 교반하였다. 이 용액을 빙수에 천천히 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출하고, 테트라하이드로푸란 (3 x 50 ml)으로 세척하였다. 유기층을 합해 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 0.63 g (55%)의 표제 생성물 13b를 수득하였다; LC-MS: Rt. 6.16
Figure pct00114

단계 3
Figure pct00115
화합물 13b (0.60 g, 1 eq)를 테트라하이드로푸란:메탄올 (1:1)의 혼합물 (20 ml)에 용해시키고, 물 중의 LiOH 용액 (0.09 g, 2 eq)을 첨가하였다. 용액을 RT에서 수 일간 밤새 교반하였다. 이어, 용매를 감압하에 증발시키고, 수층을 3N HCl 용액으로 pH 2 까지 산성화시켰다. 생성된 결정을 여과하여 물 및 이소프로필 에테르로 세척한 뒤, 진공하에 밤새 건조시켜 0.44 g (74%)의 표제 생성물 13c를 수득하였다; LC-MS: Rt. 5.84 min., m/z 562 [M-H]-.
단계 4
Figure pct00116
화합물 13c (0.44 g, 1 eq) 및 HATU (0.47 g, 1.6 eq)를 N2 하에 디메틸포름아미드에 용해시킨 다음, DIPEA (0.15 g, 0.20 ml, 1.5 eq) 및 알릴아민 (0.07 ml, 1.2 eq)을 첨가하였다. 용액을 RT에서 3 일동안 교반하였다. 디메틸포름아미드 용액을 빙수에 천천히 첨가하였다. 생성된 결정을 여과하여 물로 세척한 뒤, 진공하에 밤새 건조시켜 0.47 g (100%)의 표제 생성물 13d를 수득하였다; LC-MS: Rt. 3.01 min., m/z 603 [M+H]+.
단계 5
Figure pct00117
50 ml 디클로로에탄 중의 화합물 13d (0.47 g, 1 eq)의 용액을 통해 N2를 1 시간동안 버블링시켰다. 그 다음으로, 그룹스 제2 발생 촉매 (0.13 g, 0.2 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 RT로 냉각한 후, 약간의 촉매를 추가하였다 (65 mg). 용액을 N2 하에 수 시간동안 80 ℃로 가열하였다. 이어, 용액을 감압하에 증발시켰다. 생성물을, 디클로로메탄:메탄올 (100 - 95:5)로 용출하면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 메탄올로부터 재결정하였다. 마지막으로, 생성물을 분취용 HPLC 크로마토그래피로 정제하여 30 mg (5.86%)의 표제 생성물 13을 수득하였다; LC-MS: Rt. 5.33 min., m/z 575 [M+H]+.
Figure pct00118

실시예 14 - 화합물 14의 합성
Figure pct00119
단계 1
Figure pct00120
13-사이클로헥실-3-메톡시-7H-벤조[3,4]아제피노[1,2-a]인돌-6,10-디카복실산 6-메틸 에스테르 13a (0.60 g, 1 eq)를 N2 하에 무수 아세토니트릴 (50 ml)에 용해시키고, 디이미다졸-1-일-메타논 (CDI) (0.66 g, 3 eq)을 첨가하였다. 용액을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 그 다음으로, 용매를 감압하에 증발시키고, 조 생성물을, 헵탄:아세토니트릴 및 마지막에 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 0.50 g (75%)의 표제 생성물 14a를 수득하였다.
단계 2
Figure pct00121
화합물 14a (0.50 g, 1 eq)를 무수 아세토니트릴 (50 ml)에 용해시킨 뒤, tert-부틸 4-(2-(설파모일아미노)에틸)피페라진-1-카복실레이트 14b (0.47 g, 1.50 eq) 및 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로피리미도[1,2-a]아제핀 (DBU) (0.31 g, 2 eq)을 첨가하였다. 용액을 밤새 50 ℃로 가열한 후, 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔사를 0.1N 시트르산 수용액에서 교반하였다. 결정을 여과한 뒤, 진공하에 밤새 건조시켰다. 생성물을 디클로로메탄으로 용출하면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1차 불순물을 제거하였다. 얻은 다른 분획을 함께 첨가하였다. 이 생성물을 디클로로메탄:메탄올 (100 - 99:1)로 용출하면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 추가 정제하여 0.41 g (55%)의 표제 생성물 14c를 수득하였다; LC-MS: Rt.
Figure pct00122

단계 3
Figure pct00123
화합물 14c (0.41 g, 1 eq)를 N2 하에 무수 디클로로메탄 (10 ml)에 용해시킨 뒤, 트리플루오로아세트산 (1.30 ml, 30 eq)을 첨가하였다. 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 이어, 용매를 감압하에 제거하고, 조 생성물을 디에틸 에테르에서 교반하였다. 생성된 결정을 여과한 뒤, 감압하에 건조시켜 0.31 g (87%)의 표제 생성물 14d를 수득하였다; LC-MS: RT. 3.81 min., m/z 634 [M-H]-.
단계 4
Figure pct00124
화합물 14d (0.31 g, 1 eq)를 테트라하이드로푸란:메탄올 (1:1)의 혼합물에 용해시킨 뒤, 50% NaOH-물 용액 (1 ml)을 첨가하였다. 용액을 RT에서 밤새 교반한 후, 감압하에 증발시켰다. 수층을 아세트산으로 pH 4가 되도록 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (7 x 50 ml)로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 합해 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 뒤, 감압하에 증발시켜 목적 화합물 14e를 황색 분말로 수득하였다 (0.30 g, 100%); LC-MS: Rt. 3.64 min., m/z 622 [M+H]+.
단계 5
Figure pct00125
11d 대신 중간체 14e를 사용하여 화합물 11의 합성에 대해 기술된 과정에 따라 표제 화합물 14의 합성을 수행하였다.
실시예 15 - 화합물 15의 합성
Figure pct00126
단계 1
Figure pct00127
화합물 13a (0.20 g, 1 eq)를 N2 하에 무수 아세토니트릴에 용해시킨 다음, CDI (0.1 g, 1.3 eq)를 첨가하였다. 용액을 60 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. TLC에 의해 반응이 완결된 것으로 나타났다. DBU (0.10 ml, 1.52 eq) 및 디아미노설퍼릭 디아미드 15a (0.29 g, 2 eq)를 첨가하였다. 용액을 60 ℃에서 3 시간동안 교반한 후, 감압하에 증발시켰다. 얼음으로 냉각시킨 시트르산 수용액 (0.1N)을 조 생성물에 첨가하였다. 잔류 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출하였다. 유기층을 합해 염수로 세척하고 (50 ml), 황산나트륨에서 건조시킨 다음, 여과한 뒤, 감압하에 증발시켜 0.21 g (62%)의 표제 생성물 15b를 수득하였다; LC-MS: Rt: 5.63 min., m/z 750 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00128
메틸 5-({[{2-[4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일]에틸}(메틸)아미노]설포닐}카바모일)-8-사이클로헥실-11-메톡시-1,12b-디하이드로사이클로프로파[(d)인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-1a(2H)-카복실레이트 (11b) 대신 중간체 15b를 사용하고 화합물 5-({[{2-[4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일]에틸}(메틸)아미노]설포닐}카바모일)-8-사이클로헥실-11-메톡시-1,12b-디하이드로사이클로프로파[d]인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-1a(2H)-카복실산 (11c)의 합성에 대해 기술된 과정에 따라 화합물 15c의 합성을 수행하였다; m/z 736 [M+H]+.
단계 3
Figure pct00129
5-({[{2-[4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일]에틸}메틸)아미노]설포닐}카바모일)-8-사이클로헥실-11-메톡시-1,12b-디하이드로사이클로프로파[d]인돌로-[2,1-a][2]벤즈아제핀-1a(2H)-카복실산 (11e) 대신 중간체 15c를 사용하고 화합물 8-사이클로헥실-11-메톡시-5-({[메틸-(2-피페라진-1-일에틸)아미노]설포닐}카바모일)-1,12b-디하이드로사이클로프로파[d]-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-1a(2H)-카복실산 (11d)의 합성에 대해 기술된 과정에 따라 표제 화합물 15d의 합성을 수행하여 448 mg (정량적 수율)의 목적 생성물을 수득하였다; m/z 636 [M+H]+.
단계 4
Figure pct00130
8-사이클로헥실-11-메톡시-5-({[메틸(2-피페라진-1-일에틸)아미노]설포닐}카바모일)-1,12b-디하이드로사이클로프로파[d]인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-1a(2H)-카복실산 11d 대신 중간체 15d를 사용하고 화합물 31-사이클로헥실-8-메톡시-22-메틸-21-티아-1,13,20,22,25-펜타아자헵타사이클로[23.2.2.13,13.112,15.114,18.03,5.06,11]도트리아콘타-6,8,10,12(31),14(30),15,17-헵타엔-2,19-디온 21,21-디옥사이드 11의 합성에 대해 기술된 과정에 따라 표제 화합물 15의 합성을 수행하여 150 mg (34% 수율)의 크림 고체를 수득하였다; m/z 618 [M+H]+.
Figure pct00131

실시예 16 - 화합물 16의 합성
Figure pct00132
단계 1
Figure pct00133
THF (100 mL) 및 MeOH (150 mL) 중의 16a (3.0 g, 5.82 mmole)의 교반 용액에 물 중의 50% w/w NaOH (9.31 g) 용액을 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축한 후, 빙냉각수 (150 mL)로 희석하였다. 묽은 HCl을 사용하여 생성된 용액의 pH를 6으로 조정하였다. 형성된 침전을 여과하여 모으고 물로 세척한 뒤, 진공하에 건조시켜 3.17g (89%)의 16b를 누런 분말로 수득하였다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다; m/z = 502 (M+H)+.
단계 2
Figure pct00134
HATU (3.6 g, 9.48 mmol)를 질소하에 60 mL 무수 THF 중의 16b (3.17 g, 6.32 mmol), DIPEA (3.3 mL, 3 eq) 및 2,2'-옥시비스(N-메틸에탄아민) (3.34 g, 4 eq)의 교반 용액에 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트 (EtOAc)로 추출하였다. 이어, 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 다음, 증발시켰다. 잔사를 물에서 연마하고, 여과한 다음, 건조시켜 4.05 g (정량적 수율)의 표적 화합물 16c를 얻고, 다음 단계에 직접 사용하였다: m/z = 616 (M+H)+.
단계 3
Figure pct00135
디옥산 (100 mL) 중의 16c (3.9Og, 6.33 mmol) 및 설파미드 (3.04g, 6 eq)의 용액을 100 ℃에서 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 뒤, 진공하에 증발시켰다. 잔사를 DCM에 재용해시키고, 물로 세척한 뒤, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축하여 4.48 g (정량적 수율)의 목적 생성물 16d를 얻고, 다음 단계에 직접 사용하였다: m/z = 695 (M+H)+.
단계 4
Figure pct00136
TFA (14.7 g, 129 mmol)를 디클로로메탄 (50 mL) 중의 16d (4.48 g, 6.45 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 에테르에서 연마하고, 여과한 다음, 에테르로 세척하고, 크로마토그래피로 정제 (구배 EtOAc - EtOAc/EtOH, 9:1)하여 3.05 g (68%)의 목적 생성물 16e를 수득하였다: m/z = 639 (M+H)+.
단계 5
Figure pct00137
카보닐디이미다졸 (1.07 g, 6.59 mmol)을 무수 ACN (40 mL) 중의 16e (3.05 mg, 4.39 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 1 시간동안 교반하였다: 아실 이미다졸 중간체로 완전히 전환된 것으로 관찰되었다. 생성된 용액을 RT로 냉각한 뒤, 무수 ACN (300 mL)으로 희석하고, DBU (1.34 g, 2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 DCM에 재용해시키고, 물로 세척한 뒤, 건조시키고, 여과한 다음, 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제 (구배 DCM - DCM/MeOH 9:1)하여 930 mg (33%)의 표제 생성물 16을 백색 분말로 수득하였다: m/z = 621 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz,
Figure pct00138

실시예 17 - 화합물 17의 합성
Figure pct00139
단계 1
Figure pct00140
2,2'-옥시비스(N-메틸에탄아민) 대신 N1,N4-디메틸부탄-1,4-디아민을 사용하고 화합물 16c의 합성에 대해 기술된 과정에 따라 표제 화합물 17a의 합성을 수행하여 1.25 g (정량적 수율)의 백색 고체를 수득하였다; m/z 600 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00141
화합물 16c 대신 화합물 17a를 사용하고 화합물 16d의 합성에 대해 기술된 과정에 따라 표제 화합물 17b의 합성을 수행하여 1 g (54% 수율)의 약황색 고체를 수득하였다; m/z 679 [M+H]+.
단계 3
Figure pct00142

화합물 16d 대신 화합물 17b를 사용하고 화합물 16e의 합성에 대해 기술된 과정에 따라 표제 화합물 17c의 합성을 수행하여 538 mg (62% 수율)의 약갈색 고체를 수득하였다; m/z 623 [M+H]+.
단계 4
Figure pct00143
화합물 16e 대신 화합물 17c를 사용하고 화합물 16의 합성에 대해 기술된 과정에 따라 표제 화합물 17의 합성을 수행하여 70 mg (15% 수율)의 백색 고체를 수득하였다; m/z 605 [M+H]+. 1H NMR (400
Figure pct00144

실시예 18 - 화합물 18의 합성
Figure pct00145
16b 대신 중간체 Ib로부터 출발하고 화합물 17의 합성에 대해 기술된 4-단계 과정에 따라 표제 화합물 18의 합성을 수행하여 0.5 g의 백색 고체를 수득하였다; m/z 591 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
Figure pct00146

실시예 19 - 화합물 19의 합성
Figure pct00147
10-tert-부틸 6-메틸 13-사이클로헥실-3-메톡시-7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-6,10-디카복실레이트 Ia 대신 중간체 10-tert-부틸 6-메틸 13-사이클로헥실-3-플루오로-7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-6,10-디카복실레이트 19a로부터 출발하고 화합물 1의 합성에 대해 기술된 5-단계 과정에 따라 표제 화합물 19의 합성을 수행하여 180 mg의 백색 고체를 수득하였다; m/z 595
Figure pct00148

실시예 20 - 화합물 20의 합성
Figure pct00149

10-tert-부틸 6-메틸 13-사이클로헥실-3-메톡시-7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-6,10-디카복실레이트 Ia 대신 중간체 10-tert-부틸 6-메틸 13-사이클로헥실-3-플루오로-5-메틸-7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-6,10-디카복실레이트 20a로부터 출발하고 화합물 1의 합성에 대해 기술된 5-단계 과정에 따라 표제 화합물 20의 합성을 수행하여 130 mg의 백색 고체를 수득하였다;
Figure pct00150

실시예 21 - 화합물 21의 합성
Figure pct00151
10-tert-부틸 6-메틸 13-사이클로헥실-3-메톡시-7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-6,10-디카복실레이트 1a 대신 중간체 10-tert-부틸 6-메틸 3-클로로-13-사이클로헥실-7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-6,10-디카복실레이트 21a로부터 출발하고 화합물 1의 합성에 대해 기술된 5-단계 과정에 따라 표제 화합물 21의 합성을 수행하여 270 mg의 백색 고체를 수득하였다; m/z 611
Figure pct00152

실시예 22 - 화합물 22의 합성
Figure pct00153
단계 2에서 2,2'-옥시비스(N-메틸에탄아민) 대신 N1,N6-디메틸헥산-1,6-디아민을 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기술된 5-단계 과정에 따라 표제 화합물 22의 합성을 수행하여 50 mg의 백색 고체를 수득하였다;
Figure pct00154

실시예 23 - 화합물 23의 합성
Figure pct00155
단계 2에서 2,2'-옥시비스(N-메틸에탄아민) 대신 N1,N2-디메틸-N1-(2-(메틸아미노)에틸)에탄-1,2-디아민을 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기술된 5-단계 과정에 따라 표제 화합물 23의 합성을 수행하여 20 mg의 백색 고체를 수득하였다;
Figure pct00156

실시예 24 - 화합물 24의 합성
Figure pct00157
1O-(tert-부톡시카보닐)-13-사이클로헥실-3-메톡시-5-메틸-7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-6-카복실산 16b 대신 중간체 10-(tert-부톡시카보닐)-2-클로로-13-사이클로헥실-7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-6-카복실산 24b로부터 출발하고 화합물 17의 합성에 대해 기술된 4-단계 과정에 따라 표제 화합물 24의 합성을 수행하여 0.25 g의 백색 고체를 수득하였다;
Figure pct00158

실시예 25 - 화합물 25의 합성
Figure pct00159
5-tert-부틸 1a-메틸 8-사이클로헥실-11-메톡시-1,12b-디하이드로사이클로프로파[d]인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-1a,5(2H)-디카복실레이트 8a 대신 중간체 10-tert-부틸 6-메틸 13-사이클로헥실-3-메톡시-7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-6,10-디카복실레이트 1a로부터 출발하고 화합물 10의 합성에 대해 기술된 5-단계 과정에 따라 표제 화합물 25의 합성을 수행하여 45 mg의 백색 고체를 수득하였다;
Figure pct00160

실시예 26 - 화합물 26의 합성
Figure pct00161
단계 1
Figure pct00162
무수 DMF (10 mL) 중의 606 mg (1.24 mmole)의 1b, 410 mg (1.1 eq)의 26a, 710 mg (1.5 eq)의 HATU 및 0.65 mL (3 eq)의 디이소프로필에틸 아민의 용액을 RT에서 1 시간동안 교반하였다. 이어, RM을 물로 희석하고, 생성된 황색 침전을 여과하 다음, 물로 세척한 뒤, 플래쉬 크로마토그래피로 정제 (용리제: DCM - DCM/MeOH 0.5%)하여 정량적 수율의 목적 생성물 26b를 황색 분말로 수득하였다; m/z 771 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00163
무수 DMF (15 mL) 중의 1.1 g (1.44 mmole)의 26b 및 티오페놀 (0.32 g, 2 eq)의 용액에 탄산세슘 (0.94 g, 2 eq)을 RT에서 첨가하였다. 2 시간 후, RM을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축하였다. 생성된 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제 (용리제: DCM - DCM/MeOH 중 NH3 85/15)하여 0.77 g (90% 수율)의 26c를 황색 분말로 수득하였다; m/z 586 [M+H]+.
단계 3
Figure pct00164
디옥산 (15 mL) 중의 26c (0.72 g, 1.23 mmole) 및 설파미드 (0.35 g, 3 eq)의 혼합물을 완료시까지 환류시켰다 (약 7 시간). 이어, RM을 진공하에 농축하고, 잔사를 DCM에서 연마하였다. 생성된 과량의 설파미드 침전을 여과하였다. 유기층을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제 (용리제: DCM - DCM/MeOH 1%)하여 776 mg (95% 수율)의 목적 생성물 26d를 엷은 황색 분말로 수득하였다; m/z 665 [M+H]+.
단계 4
Figure pct00165
5 mL DCM 및 이소프로판올중 HCl 10 mL 중의 26d (0.72 g, 1.086 mmole)의 용액을 RT에서 3 시간동안 교반하였다. 이어, RM을 진공하에 농축하고, 잔사를 디에틸 에테르에서 연마하였다. 생성된 침전을 여과하고, 에테르로 세척한 다음, 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 661 mg (97% 수율)의 목적 생성물 26e를 엷은 황색 분말로 수득하였다; m/z 609 [M+H]+.
단계 5
Figure pct00166
아세토니트릴 (10 mL) 중의 26e (0.6 g, 0.971 mmole) 및 CDI (0.205 g, 1.3 eq)의 용액을 아실 이미다졸 중간체 형성이 완료될 때까지 (약 1 시간) 60 ℃로 가열하였다. 이어, RM을 20 mL의 아세토니트릴로 희석하고, DBU (0.296 g, 2 eq)를 RT에서 첨가하였다. RM을 RT에서 완료시까지 교반한 후, 농축하였다. 잔사를 물에 용해시키고, 아세트산을 pH 2가 될 때까지 첨가하였다. 생성된 침전을 여과하고, 물로 세척한 뒤, 플래쉬 크로마토그래피로 정제 (용리제: DCM - DCM/MeOH 5%)하여 0.315 g (55% 수율)의 목적 생성물 26을 약황색 분말로 수득하였다;
Figure pct00167

실시예 27 - 화합물 27의 합성
Figure pct00168
10-(tert-부톡시카보닐)-13-사이클로헥실-3-메톡시-7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-6-카복실산 Ib 대신 중간체 10-(tert-부톡시카보닐)-2-클로로-13-사이클로헥실-7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-6-카복실산 24b로부터 출발하고 화합물 26의 합성에 대해 기술된 5-단계 과정에 따라 표제 화합물 27의 합성을 수행하여 85 mg의 황색 고체를 수득하였다; m/z 596
Figure pct00169

실시예 28 - 화합물 28의 합성
Figure pct00170
5-tert-부틸 1a-메틸 8-사이클로헥실-11-메톡시-1,12b-디하이드로사이클로프로파[d]인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-1a,5(2H)-디카복실레이트 8a 대신 중간체 10-tert-부틸 6-메틸 13-사이클로헥실-3-메톡시-7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-6,10-디카복실레이트 Ia로부터 출발하고 N-(4-아미노부틸)-N-메틸설파미드 10b 대신 N-[4-(메틸아미노)부틸]-N-(1-메틸에틸)설파미드 28a를 사용하여 화합물 10의 합성에 대해 기술된 5-단계 과정에 따라 표제 화합물 28의 합성을 수행하여 50 mg의 목적 생성물 28을 수득하였다;
Figure pct00171

실시예 29 - 화합물 10b의 합성
Figure pct00172
디옥산 (10 mL) 중의 tert-부틸 4-(메틸아미노)부틸카바메이트 (4 g, 19.77 mmole) 및 설퍼릭 디아미드 (7.6 g, 4 eq)의 혼합물을 마이크로파 오븐에서 30 분동안 100 ℃로 가열하였다. 이어, RM을 진공중에서 농축하고, DCM을 첨가하였다. 생성된 과량의 설퍼릭 디아미드 백색 침전을 여과하고, 여액을 묽은 HCl에 이어 염수로 차례로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 뒤, 여과한 다음, 농축하였다. 디이소프로필 에테르에서 연마하여 3.55 g (64% 수율)의 tert-부틸 4-(메틸(설파모일아미노)부틸카바메이트 10b를 백색 고체로 수득하였다; m/z 282 [M+H]+.
실시예 30 - 화합물 26a의 합성
Figure pct00173
단계 1
Figure pct00174
DCM (200 mL) 중의 tert-부틸 5-아미노펜틸카바메이트 30a (20 g, 99 mmole) 및 2- 니트로벤젠-1-설포닐 클로라이드 30b (23 g, 1.05 eq)의 용액에 디이소프로필 에틸 아민 (19.2 g, 1.5 eq)을 0 ℃에서 적가하였다. RT에서 밤새 교반한 후, RM을 시트르산 수용액에 이어 염수로 차례로 세척한 뒤, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축하였다. 디이소프로필 에테르에서 연마하여 32.61 g (85% 수율)의 tert-부틸 5-(2-니트로페닐설폰아미도)펜틸카바메이트 30c를 백색 고체로 수득하였다; m/z 388 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00175
아세톤 (300 mL) 중의 tert-부틸 5-(2-니트로페닐설폰아미도)펜틸카바메이트 30c (32.61 g, 84 mmole) 및 탄산칼륨 (13.96 g, 1.2 eq)의 혼합물에 메틸 요오다이드 (5.5 mL, 1.05 eq)를 첨가하였다. RT에서 밤새 교반한 후, 메틸 요오다이드 (1 eq) 및 탄산칼륨 (0.6 eq)을 더 첨가하고, RM을 RT에서 완료시까지 교반하였다. 이어서, RM을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 뒤, 여과하고, 농축하였다. 디이소프로필 에테르에서 연마하여 31.59 g (93% 수율)의 tert-부틸 5-(N-메틸-2-니트로페닐설폰아미도)펜틸카바메이트 3Od를 백색 고체로 수득하였다; m/z 402 [M+H]+.
단계 3
Figure pct00176
DCM (300 mL) 중의 tert-부틸 5-(N-메틸-2-니트로페닐설폰아미도)펜틸카바메이트 3Od (31.5 g, 79 mmole) 및 트리플루오로 아세트산 (29.2 mL, 5 eq)의 용액을 RT에서 완료시까지 교반하였다 (약 16 시간). 이어, RM을 진공하에 농축하고, DCM에 재용해시켜 포화 중탄산나트륨 수용액 (2 회)에 이어 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과 후, 농축하였다. 디이소프로필 에테르에서 연마하여 23.7 g (정량적 수율)의 N-(5-아미노펜틸)-N-메틸-2-니트로벤젠설폰아미드 26a를 약황색 고체로 수득하였다; m/z 302 [M+H]+.
실시예 31 - 화합물 28a의 합성
Figure pct00177
단계 1
Figure pct00178
tert-부틸 4-아미노부틸(메틸)카바메이트 31a (287 mg, 1.42 mmole), 아세톤 (75 mg, 1.29 mmole) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (383 mg, 1.8 mmole)의 혼합물을 질소하에 RT에서 완료시까지 교반하였다. 이어, RM을 농축한 후, 포화 중탄산타트륨 수용액으로 희석하고, 에테르로 추출하였다 (2 회). 유기층을 합해 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축하여 200 mg (63% 수율)의 목적 생성물 tert-부틸 4-(이소프로필아미노)부틸(메틸)카바메이트 31b를 수득하고, 다음 단계에 추가의 정제없이 사용하였다; m/z 245 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00179
디옥산 (10 mL) 중의 tert-부틸 4-(이소프로필아미노)부틸(메틸)카바메이트 31b (3.38 g, 13.8 mmole) 및 설퍼릭 디아미드 (3.99 g, 3 eq)의 혼합물을 마이크로파 오븐에서 60 분동안 110 ℃로 가열하였다. 이어, RM을 진공에서 농축하고, DCM을 첨가하였다. 생성된 과량의 백색 설퍼릭 디아미드 침전을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제 (용리제: DCM - DCM/MeOH 20%)하여 1.7 g (38% 수율)의 목적 생성물 tert-부틸 4-(이소프로필(설파모일아미노)부틸(메틸)카바메이트 28a를 수득하였다; m/z 324 [M+H]+.
실시예 32 - 화합물 19a의 합성
Figure pct00180
단계 1
Figure pct00181
THF (50 mL) 중의 tert-부틸 2-브로모-3-사이클로헥실-1H-인돌-6-카복실레이트 32a (5 g, 13.22 mmole, US 2007270406 A1호에 기술된 바와 같이 합성됨), 피나콜보란 (5.75 mL, 3 eq) 및 트리에틸아민 (7.35 mL, 4 eq)의 혼합물을 RT에서 3 시간동안 교반하였다. 팔라듐 아세테이트 (90 mg, 0.03 eq) 및 비페닐-2-일디사이클로헥실포스핀 (556 mg, 0.12 eq)을 첨가한 뒤, RM을 2 시간동안 80 ℃로 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, NH4Cl 수용액에 부은 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축하였다. 잔사를 헵탄 중의 에틸 아세테이트 구배를 이용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3.5 g (70% 수율)의 목적 생성물 tert-부틸 3-사이클로헥실-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-6-카복실레이트 32b를 수득하였다; m/z 426 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00182
DME (40 mL) 중의 tert-부틸 3-사이클로헥실-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-6-카복실레이트 32b (2.77 g, 6.5 mmole) 및 2-브로모-5-플루오로벤즈알데하이드 32c (1.58 g, 1.2 eq)의 혼합물에 물 (15 mL) 중의 탄산나트륨 (2.07 g, 3 eq) 용액을 첨가하였다. 이어, 생성된 혼합물을 RT에서 질소로 10 분간 플러싱하였다. 팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀 (376 mg, 0.05 eq)을 첨가한 후, RM을 1 시간동안 70 ℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 RT로 냉각 후 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 회). 유기층을 합해 MgSO4에서 건조시키고 여과한 다음, 농축하였다. 잔사를 디이소프로필 에테르/헵탄으로부터 재결정하여 2 g (73% 수율)의 목적 생성물 tert-부틸 3-사이클로헥실-2-(4-플루오로-2-포르밀페닐)-1H-인돌-6-카복실레이트 32d를 백색 고체로 수득하였다; m/z 422 [M+H]+.
단계 3
Figure pct00183
DMF (80 mL) 중의 tert-부틸 3-사이클로헥실-2-(4-플루오로-2-포르밀페닐)-1H-인돌-6-카복실레이트 32d (2 g, 4.75 mmole), 탄산세슘 (1.85 g, 1.2 eq) 및 메틸 2-(디메톡시포스포릴)아크릴레이트 (16.475 mL, 톨루엔 중의 0.36M 용액, 1.25 eq)의 혼합물을 60 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 다음에, 유기층을 MgSO4에서 건조시키고 여과한 다음, 농축하였다. 잔사를 헵탄/디클로로메탄을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2 g (86% 수율)의 목적 생성물 10-tert-부틸 6-메틸 13-사이클로헥실-3-플루오로-7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-6,10-디카복실레이트 19a를 수득하였다; m/z 490 [M+H]+.
실시예 33 - 화합물 20a의 합성
Figure pct00184
단계 1
Figure pct00185
무수 테트라하이드로푸란 (100 mL) 중의 2-브로모-5-플루오로벤조니트릴 33a (10 g, 50 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (에테르 중 3.2M, 19 mL, 60.0 mmol)를 질소하에 첨가하고, 생성된 혼합물을 4 시간동안 가열환류시켰다. 이어서, RM을 RT로 냉각하여, 2N HCl 용액 (100 mL)에 부은 뒤, 메탄올 (100 mL)로 희석하였다. 생성된 녹색 용액을 스팀조에서 1 시간동안 농축시킨 후, 유기 용매를 제거하고, 조 생성물을 침전시켰다. 이어, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4에서 건조시킨 후, 농축하였다. 잔사를 헵탄 및 디클로로메탄을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4.88 g (45% 수율)의 목적 생성물 1-(2-브로모-5-플루오로페닐)에타논 33b를 핑크색 오일로 수득하였다; m/z 218 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00186
2-브로모-5-플루오로벤즈알데하이드 32c 대신 1-(2-브로모-5-플루오로페닐)에타논 33b를 사용하여 tert-부틸 3-사이클로헥실-2-(4-플루오로-2-포르밀페닐)-1H-인돌-6-카복실레이트 32d의 합성에 대해 기술된 과정에 따라 표제 생성물 tert-부틸 2-(2-아세틸-4-플루오로페닐)-3-사이클로헥실-1H-인돌-6-카복실레이트 33c의 합성을 수행하고, 백색 고체로서 65%의 수율로 수득하였다; m/z 436 [M+H]+.
단계 3
Figure pct00187
tert-부틸 3-사이클로헥실-2-(4-플루오로-2-포르밀페닐)-1H-인돌-6-카복실레이트 32d 대신 tert-부틸 2-(2-아세틸-4-플루오로페닐)-3-사이클로헥실-1H-인돌-6-카복실레이트 33c를 사용하고, 10-tert-부틸 6-메틸 13-사이클로헥실-3-플루오로-7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-6,10-디카복실레이트 19a의 합성에 대해 기술된 과정에 따라, 표제 생성물 6-메틸 13-사이클로헥실-3-플루오로-5-메틸-7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-6,10-디카복실레이트 20a의 합성을 수행하고, 백색 고체로서 11%의 수율로 수득하였다; m/z 504 [M+H]+.
실시예 34 - 화합물 21a의 합성
Figure pct00188
단계 1
Figure pct00189
브로모 인돌 유도체 32a (5 g, 13.22 mmol), 4-클로로-2-포르밀페닐보론산 34a (3.17 g, 17.18 mmol) 및 탄산칼륨 (4.20 g, 30.4 mmol)을 10O mL의 1,2-디메톡시에탄 (80 ml)/물 (20 ml) 4/1에 용해시키고, 얻은 용액을 아르곤으로 철저히 플러싱하였다. 이어, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.464 g, 0.661 mmol)를 첨가하고, 반응물을 아르곤하에 3 시간동안 63 ℃로 가열하였다. 그 다음에, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 포화 수성 NaHCO3로 세척한 뒤, 건조시키고 (염수, 설페이트), 증발시켰다. 잔사를 DIPE로 탈거하고, 교반한 후, 수 mL의 DIPE를 첨가해서 헵탄에서 초음파처리하였다. 고체를 여과한 뒤, 건조시켜 4.97 g (86% 수율)의 목적 생성물 tert-부틸 2-(4-클로로-2-포르밀페닐)-3-사이클로헥실-1H-인돌-6-카복실레이트 34b를 수득하였다; m/z 437 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00190
인돌 유도체 34b (4.95 g, 11.30 mmol) 및 탄산세슘 (4.42 g, 13.56 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (무수) (50 ml)에 용해시키고, 메틸 2-(디메톡시포스포릴)아크릴레이트 (3.23 g, 14.13 mmol)를 첨가하였다. RM을 65 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 이어, rt로 냉각하고, 격렬하게 교반되는 300 ml의 물에 적가하였다. 생성된 누런 고체를 여과하고, 물로 세척한 뒤, 건조시켜 5.40 g (94% 수율)의 목적 생성물 10-tert-부틸 6-메틸 3-클로로-13-사이클로헥실-7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-6,10-디카복실레이트 21a를 얻고, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다; m/z 507 [M+H]+.
실시예 35 - 화합물 24a의 합성
Figure pct00191
제1 단계에서, 4-클로로-2-포르밀페닐보론산 34a 대신 5-클로로-2-포르밀페닐보론산을 사용하여 10-tert-부틸 6-메틸 3-클로로-13-사이클로헥실-7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-6,10-디카복실레이트 21a의 합성에 대해 기술된 2-단계 과정에 따라 표제 화합물 24a의 합성을 수행하고, 누런 고체로서 총 수율 70%로 수득하였다; m/z 507 [M+H]+.
실시예 36 - 화합물 24b의 합성
Figure pct00192
25 mL 물중의 NaOH (6.38 g)의 용액을 THF (100 mL) 및 MeOH (150 mL) 중의 인돌 유도체 24a의 교반 용액에 첨가하였다. 1 시간 후, 반응물을 감압하에 농축한 후, 빙수 (150 mL)로 희석하였다. HCl을 사용하여 생성된 용액의 pH를 6으로 조정한 뒤, 디클로로메탄으로 추출하고, MgSO4에서 건조시켰다. 용매를 제거한 다음, 잔사를, DCM/MeOH를 용리제로 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.7 g (87% 수율)의 누런 고체를 수득하였다; m/z 492 [M+H]+.
실시예 37 - 화합물 16a의 합성
Figure pct00193
단계 1
Figure pct00194
에탄-1,2-디올 (4.06 g) 및 Tos-OH (0.41 g)를 톨루엔 (950 ml) 중의 1-(2-브로모-5-메톡시페닐)에타논 37a (5 g)의 용액에 첨가하였다. 용액을 딘-스탁 수용기(Dean-Stark receiver) 가 장착된 3-구 환저 플라스크에서 교반하면서 3 시간동안 가열 환류시켰다. 이어, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 탄산나트륨 용액(1M, 50 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 진탕시켰더니 2 상이 형성되었다. 유기층을 분리하여 물로 세척한 뒤 (2 x 50 ml), MgSO4에서 건조시킨 후, 진공하에 농축하여 6.5 g (정량적 수율)의 목적 생성물 2-(2-브로모-5-메톡시페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란 37b를 백색 고체로 수득하였다.
단계 2
Figure pct00195
브로모 유도체 37b (6 g)를 무수 THF (60 ml)에 용해시키고, 용액을 -78 ℃로 냉각하였다. 이어, n-BuLi (16.5 ml)를 온도가 -6O ℃를 넘지 않도록 주의하여 첨가하였다. 1 시간 후, B(O-i-Pr)3 (6.2 g)을 -78 ℃에서 적가하였다. 적가를 마친 후, 냉각조를 제거하였다. 혼합물을 0 ℃에서 2.5 시간동안 교반한 후, 2N HCl (60 ml)을 첨가하고, RM을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 유기 용매를 진공하에 제거하고, 수성층을 NaCl로 포화시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜 3 g의 목적 생성물 2-아세틸-4-메톡시페닐보론산 37c를 수득하였다.
단계 3
Figure pct00196
4-클로로-2-포르밀페닐보론산 34a 대신 2-아세틸-4-메톡시페닐보론산 37c를 사용하여 tert-부틸 2-(4-클로로-2-포르밀페닐)-3-사이클로헥실-1H-인돌-6-카복실레이트 34b의 합성에 이용된 과정과 유사하게 표제 생성물 tert-부틸 2-(2-아세틸-4-메톡시페닐)-3-사이클로헥실-1H-인돌- 6-카복실레이트 37d를 합성하였다.
단계 4
Figure pct00197
tert-부틸 2-(2-아세틸-4-플루오로페닐)-3-사이클로헥실-1H-인돌-6-카복실레이트 33c 대신 tert-부틸 2-(2-아세틸-4-메톡시페닐)-3-사이클로헥실-1H-인돌-6-카복실레이트 37d를 사용하여 10-tert-부틸 6-메틸 13-사이클로헥실-3-플루오로-5-메틸-7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-6,10-디카복실레이트 20a의 합성에 이용된 과정과 유사하게 표제 생성물 10-tert-부틸 6-메틸 13-사이클로헥실-3-메톡시-5-메틸-7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-6,10-디카복실레이트 16a를 합성하였다.
실시예 38 - 화합물 38의 합성
Figure pct00198
5-tert-부틸 1a-메틸 8-사이클로헥실-11-메톡시-1,12b-디하이드로사이클로프로파[d]인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-1a,5(2H)-디카복실레이트 8a 대신 중간체 13-사이클로헥실-3-메톡시-7H-벤조[3,4]아제피노[1,2-a]인돌-6,10-디카복실산 1O-tert-부틸 에스테르 6-메틸 에스테르 1a로부터 출발하여 화합물 10의 합성에 대한 5-단계 과정에 따라 표제 화합물 38의 합성을 수행하고, 60 mg의 베이지색 고체를 수득하였다; m/z 577 [M+H]+.
실시예 39 - 화학식 (I) 화합물의 활성
레플리콘 분석
화학식 (I)의 화합물의 HCV RNA 레플리콘 저해 활성을 세포 분석으로 조사하였다. 이 분석에서 화학식 (I)의 화합물은 HCV 기능성 세포 복제 세포주(HCV 레플리콘으로도 알려짐)를 저해하는 것으로 나타났다. 세포 분석은 다중-표적 스크리닝 전략에 있어서, 로만(Lohmann) 등에 의해 문헌[(1999) Science vol. 285 pp. 110-113]에 기재된 바와 같은 2 시스트론 발현 작제물과 크리거(Krieger) 등에 의해 문헌[(2001) Journal of Virology 75: 4614-4624]에 기재된 변형 내용을 기초로 하였다.
상기 분석에서는 안정하게 형질감염된 세포주 Huh-7 luc/neo(이후 Huh-Luc로서 칭해짐)를 이용하였다. 이 세포주는 리포터 부분(FfL-루시퍼라제)에 의해 선행되는, 뇌심근염 바이러스(EMCV)의 내부 리보솜 진입 부위(IRES)로부터 번역된 HCV 1b형의 야생형 NS3-NS5B 영역, 및 선택성 마커 부분(neoR, 네오마이신 포스포트랜스퍼라제)을 포함하는 2 시스트론 발현 작제물을 코딩하는 RNA를 보유한다. 작제물은 HCV 1b형으로부터의 5' 및 3' NTR(비번역 영역)이 경계를 이룬다. G418(neoR)의 존재하에 레플리콘 세포의 연속 배양은 HCV RNA 복제에 좌우된다. 자발적으로 고 수준으로 복제하고, 특히 루시퍼라제를 코딩하는, HCV RNA를 발현하는 안정하게 형질감염된 레플리콘 세포를 항바이러스 화합물을 스크리닝하는데 사용하였다.
레플리콘 세포를 다양한 농도로 첨가되는 시험 및 대조 화합물의 존재하에 384 웰 플레이트에 플레이팅하였다. 3일간 배양한 후, 루시퍼라제 활성을 분석하여(표준 루시퍼라제 분석 기질 및 시약과 Perkin Elmer ViewLuxTM ultraHTS 마이크로플레이트 이미저를 이용함) HCV 복제를 측정하였다. 대조 배양물에서 레플리콘 세포는 저해제의 부재하에 루시퍼라제를 고 발현하였다. 화합물의 저해 활성을 Huh-Luc 세포 상에서 모니터하여, 각 시험 화합물에 대한 용량-반응 곡선을 작성하였다. 그 후, EC50 값을 계산하였는데, 이 값은 검출된 루시퍼라제 활성 수준, 또는 더욱 구체적으로는, 유전적으로 연결된 HCV 레플리콘 RNA의 복제능을 50%까지 감소시키는데 필요한 화합물의 양을 나타낸다.
효소적 분석
1. HCV NS5B 1bJ4
1.a) 단백질 정제
cDNA 코딩 NS5B 아미노산 1-570 (HC-J4, 1b 유전자형, pCV-J4L6S, 유전자은행 수여번호 AF054247)을 pET-21b의 Nhe I 및 Xho I 제한 부위에 서브클로닝하였다. 후속 His-태깅 C-말단 21 아미노산 결실 NS5B의 발현을 다음과 같이 수행하였다:
NS5B 발현 작제물을 E. coli BL21(DE3) (Novagen, Madison, WI)에서 형질전환시켰다. 암피실린 (50 μg/mL)이 보충된 LB-배지 5 ml를 하나의 콜로니로 접종하였다. 예비배양물의 광밀도가 600 nm에서 측정시 0.6에 도달하면, 1:200 비로 암피실린이 보충된 새로운 LB-배지로 옮겼다. 세포를 600 nm에서 0.6의 광밀도로 증식시킨 후, 발현 배양물을 20 ℃의 증식 온도로 이동시켜 각각 0.4 mM 및 10 μM의 최종 농도의 이소프로필-1-티오-β-D-갈락토피라노시드 및 MgCl2로 유도하였다. 1O 시간 유도후, 세포를 원심분리하여 수확하고, 20 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 300 mM NaCl, 10% 글리세롤, 0.1% NP40, 4 mM MgCl2, 5 mM DTT[무 EDTA 완전 프로테아제 저해제 (Roche, Basel, Switzerland) 보충]에 재현탁시켰다. 세포 현탁물을 초음파로 붕괴시킨 뒤, 10-15 mg/L의 DNase I (Roche, Basel, Switzerland)와 30 분간 배양하였다. 세포 부스러기를 30,000x g에서 1 시간동안 초원심분리하여 제거하고, 정화된 세포 용해물을 급속 냉동시킨 다음, 정제전에 -80 ℃에서 저장하였다.
정화된 세포 용해물을 해동시켜 25 mM HEPES, pH 7.5, 500 mM NaCl, 10% 글리세롤 및 5 mM DTT로 평형화된 5 mL 예비팩킹 HisTrap FF 칼럼상에 로딩하였다. 단백질을 500 mM 이미다졸로 1 mL/분의 속도로 용출시켰다. 해당 단백질을 함유하는 분획을 25 mM HEPES, pH 7.5, 150 mM NaCl, 10% 글리세롤 및 5 mM DTT로 평형화된 예비팩킹 26/10 HiPrep 탈염 칼럼상에 로딩하였다. 버퍼-교환 NS5B 피크를 20 mL Poly-U 세파로스(Sepharose) 칼럼에 적용하였다. 단백질을 염 증가 구배로 용출시키고, 분획을 수집하였다. Nu-PAGE 프리캐스트(pre-cast) 겔(Invitrogen, Carlsbad, CA)에서 단백질 순도를 측정하였다. 정제된 NS5B 샘플을 Centri-Prep 농축기(Millipore, Billerica, MA, USA)를 사용하여 농축시키고, 브래드포드(Bradford) 분석으로 단백질 농도를 결정하였다(Pierce, Rockford, IL, USA).
1.b) 단백질 서열
PDB: 1nb4, Apo 형
단백질 서열은 WO 2007/026024호에 기재되어 있다. 이론 분자량 특성: 64941.4 g/mol.
1.c) NS5b 1bJ4에 의한 저해 분석
헤테로중합 RNA 템플레이트/프라이머를 사용하여 새로이 합성한 RNA에서 효소에 의해 도입된 방사성표지 GTP의 양을 평가하여 HCV NS5B 중합 활성을 측정하였다. 25 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 5 mM MgCl2, 25 mM KCl, 17 mM NaCl 및 3 mM의 DTT에서 300 nM 5'-비오티닐화 올리고(rG13)/폴리(rC) 또는 올리고(rU15)/폴리(rA) 프라이머-템플레이트, 600 nM의 GTP, 및 0.1 μCi의 [3H]GTP 또는 [3H]UTP와 함께 배양된 정제된 NS5B 효소 50 nM를 사용하여 384-웰 플레이트에서 RdRp 분석을 수행하였다. 반응 혼합물 30 μL를 실온에서 2 시간동안 배양한 후, 0.5M EDTA 중의 스트렙타비딘 코팅 SPA-비드(GE Healthcare, Uppsala, Sweden) 30 μL를 첨가해 반응을 중지시켰다. 25 ℃에서 2 시간후에 30 μl 스트렙타비딘 코팅 SPA-비드(GE Healthcare, Uppsala, Sweden, 0.5M EDTA중 5 mg/ml)를 첨가해 30 μL 반응을 종료시켰다. 25 ℃에서 30 분동안 배양한 후, Packard TopCount 마이크로플레이트 판독기를 이용하여 플레이트를 계수하고(30 sec/웰, 1 분 계수 지연), IC5O 값을 계산하였다(표 1: IC50 1bJ4). IC5O 값은 생성된 RNA의 양을 50% 감소시키는데 필요한 화합물의 농도를 나타내며, 도입된 방사성표지 GTP를 검출하여 측정된다.
2. HCV NS5B con1b
2.a) NS5B con1b의 클로닝, 발현 및 정제
21 C-말단 잔기가 없는 NS5B에 대한 코딩 서열(1b 유전자형 공통 균주 Con1)을 플라스미드 pFKI389/ns3-3'_N(유전자은행 수여번호 AJ242654)에서 증폭시키고, 전술한 바와 같이 pET21b 플라스미드에 서브클로닝하였다(Pauwels et al, 2007, J Virol 81:6909-19). NS5BΔC21 발현 작제물을 E. coli Rosetta 2 (DE3)(Novagen, Madison, WI)에서 형질전환시켰다. 카베니실린(50 μg/mL) 및 클로람페니콜(34 μg/mL)이 보충된 LB-배지 100 ml에 하나의 콜로니를 접종하고, 밤새 증식시킨 후, 1:200의 비로 3% 에탄올, 카베니실린 및 클로람페니콜이 보충된 새로운 LB-배지로 옮겼다. 나머지 절차는 이온-교환 크로마토그래피에 사용된 칼럼이 6 mL Resource S 칼럼(GE Healthcare)이고, 단백질 농도가 Nanodrop(Nanodrop Technologies, Wilmington, DE, USA)으로 결정되는 것만을 제외하고, 전술한 바와 같다(Pauwels et al, 2007, J Virol 81:6909-19).
2.b) RNA-의존성 RNA 폴리머라제 분석
프라이머-의존성 전사 분석을 이용하여 전술한 방법(Pauwels et al, 2007, J Virol 81:6909-19)에 따라 50% 저해 농도(표 1: IC50 con1b)를 결정하였다. 저해제와 함께 10 분간 예비배양한 후, 20 nM의 정제된 Con1b NS5B 효소를 150 nM 5'-비오티닐화 올리고 (rG13) 프라이머, 15 nM 폴리(rC) 템플레이트, 19 mM 트리스-HCl, 5 mM MgCl2, 17 mM NaCl, 21 mM KCl 및 2.5 mM DTT와 10 분동안 배양하였다. 600 nM GTP 및 0.13 μCi의 [3H]GTP를 첨가하여 40-μl 반응 혼합물을 개시시킨 후, 실온에서 2 시간 배양하고, 40-μl 스트렙타비딘-코팅 SPA 비드를 첨가하여 반응을 중지시켰다.
하기 표 1에 상기 실시예중 어느 하나에 따른 화합물을 나타내었다. 검사한 화합물의 활성도 표 1에 기입하였다.
표 1
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205

효소 결합 친화성
표면 플라즈면 공명(SPR)에 기반한 방법, 즉 Biacore를 이용하여 화학식 (I)의 화합물에 대한 효소 결합 키네틱을 조사하였다. 바이러스 표적으로부터 저해 화합물의 저속 해리(저 koff, 저 Kd)는 항바이러스 약물에 대한 약물 내성 발생을 감소시킬 가능성이 있을 것으로 판단된다(Dierynck et al. 2007. Journal of Virology, vol.81, No. 24, 13845-13851). 모든 측정은 Biacore TlOO 장비(GE Healthcare)에서 실시되었다. 정제된 HIS6-태깅 NS5BΔC21 폴리머라제를 고정 버퍼(20 mM MOPS pH 7.4, 500 mM NaCl, 0.005% Tween-P20, 1 mM DTT, 50 μM EDTA)에서 NTA 센서 칩(GE Healthcare)에 비공유 포획을 이용하여 고정시켰다. 상호작용 조사는 모두 25 ℃에서 수행되었다. 저해제를 5% 디메틸 설폭사이드(DMSO)를 함유한 실행 버퍼(20 mM 트리스-HCl pH 7.4, 150 mM NaCl, 50 μM EDTA, 1 mM DTT, 0.005% Tween-P20)로 일련적으로 희석하였다. 단일-사이클 키네틱이 이용되었는데, 5 증가 농도의 화합물을 1 단일-사이클에서 각각 300 s의 기간동안 주입하여 1200 s의 기간동안 해리를 모니터링하였다. 사이클 간에 센서 표면이 완전히 재생되었다. Biacore TlOO BiaEval 평가 소프트웨어 2.0(GE Healthcare)과 단일-사이클 키네틱에 적합화된 동시 비선형 회귀 분석(전역적 피팅(global fitting))을 이용하여 데이터를 분석하였다. 센서그램(sensorgram)의 키네틱 평가로 개별 속도 상수 kon과 koff 및 유도 친화성 상수, Kd = koff/kon을 결정하였다. 키네틱 모델은 벌크(bulk) 및 제한 질량 운반 효과를 나타낸다. 각 분석은 적어도 두개의 독립적인 실험으로 수행되었다. 키네틱 상호작용의 해리속도는 폴리머라제와 그의 저해제간의 상호작용 시간을 나타내는 화합물의 체류시간(해리 반감기 t1/2 = ln(2)/koff)으로 해석될 수 있다.
NS5B 야생형 효소(1b 유전자형, Con 1b)에서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 서브그룹에 대해 측정된 관찰된 회합 속도 상수(kon), 해리 속도 상수(koff), 유도된 친화성 상수(Kd) 및 해리 반감기(t1/2)를 표 2에 나타내었다.
표 3은 상이한 형태의 HCV NS5B 폴리머라제에 대한 화합물 1 번의 결합 친화성 데이터를 나타낸다. 조사된 상이한 형태(NS5B 표적)는 상이한 유전자형의 야생형 효소 및 상이한 돌연변이 NS5B 폴리머라제의 상이한 임상 분리물을 포함한다. 돌연변이 효소는 1bJ4 또는 Con1b NS5B 효소의 부위 지정 돌연변이생성으로 얻었다. 돌연변이 P495L, V494A 및 L3921은 NS5B 폴리머라제에 대한 본 발명의 화합물의 결합 포켓에 위치한다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 서브그룹의 강한 결합은 하나의 유전자형내에서 일관적이고, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 서브그룹은 상이한 유전자형의 NS5B 폴리머라제 뿐만 아니라 인돌 결합 포켓에 돌연변이를 가지는 NS5B 폴리머라제에 대해 친화성을 나타내며, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 서브그룹의 결합은 효소내 다른 부위에 대한 돌연변이에 영향을 받지 않는 것으로 관찰되었다.
표 2
Figure pct00206

표 3
Figure pct00207
Figure pct00208

Claims (14)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체화학적 이성체, 및 이들의 N-옥사이드, 염, 수화물 및 용매화물:
    Figure pct00209

    상기 식에서,
    - R1은
    Figure pct00210

    Figure pct00211

    중에서 선택되는 2가 사슬이고;
    - 각 R3은 독립적으로 수소, C1-4알킬 및 C3-5사이클로알킬을 포함하는 그룹중에서 선택되며;
    - a는 3, 4, 5 또는 6이고;
    - 각 b는 독립적으로 1 또는 2이며;
    - c는 1 또는 2이고;
    - 마크로사이클 A는 14 내지 18 멤버 원자, 특히 17 또는 18 멤버 원자를 가지며;
    - 각 R2는 독립적으로 수소, 할로 또는 C1-4알콕시이고;
    - R4 및 R5는 수소이거나, 또는 R4 및 R5는 함께, 이중결합을 형성하거나, 메틸렌 그룹을 이루어 융합 사이클로프로필을 형성하며;
    - R6은 수소 또는 메틸이고;
    - R7은 할로에 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이
    Figure pct00212

    Figure pct00213

    중에서 선택되고,
    - 각 R3은 독립적으로 수소 및 메틸중에서 선택되는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, R2가 벤젠 그룹에서 이 벤젠을 인돌 그룹에 연결하는 결합에 대해 파라에 위치하는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 3 항중 어느 한항에 있어서, R2가 플루오로 및 메톡시중에서 선택되는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 4 항중 어느 한항에 있어서, R7이 사이클로헥실 및 2-플루오로사이클로헥실중에서 선택되는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 5 항중 어느 한항에 있어서, R4 및 R5가 함께, 이중결합을 형성하는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 5 항중 어느 한항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (IA)로 표시되는 입체화학 배열을 갖는 화합물:
    Figure pct00214
  8. 제 1 항 내지 3 항중 어느 한항에 있어서, 하기 구조 화학식 (II-1), (II-2), (II-3), (III-1), (III-2), (III-3), (III-4), (IV-1), (IV-2) 또는 (IV-2) 중 하나를 가지는 화합물:
    Figure pct00215

    Figure pct00216

  9. 담체와, 제 1 항 내지 8 항 중 어느 한항에 따른 항바이러스 유효량의 화합물을 활성 성분으로 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 적어도 하나의 다른 항-HCV 화합물을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 제 9 항 또는 10 항에 있어서, 적어도 하나의 항-HIV 화합물을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 약제로 사용하기 위한, 제 1 항 내지 8 항중 어느 한항에 따른 화합물 또는 제 9 항 내지 11 항중 어느 한항에 따른 약제학적 조성물.
  13. HCV 복제를 저해하기 위한, 제 1 항 내지 8 항중 어느 한항에 따른 화합물 또는 제 9 항 내지 11 항중 어느 한항에 따른 약제학적 조성물.
  14. HCV 복제용 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 8 항중 어느 한항에 따른 화합물의 용도.
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