CN102014871A - 乳液及其形成技术 - Google Patents
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Abstract
本发明一般地涉及乳液如多重乳液和制备乳液的方法和装置,以及使用它们的技术。多重乳液通常描述其中包含一个或多个较小液滴的较大液滴,一些情况下,所述较小液滴可包含更小液滴,依此类推。在一些实施方案中,乳液如多重乳液可以以通常准确的可重复性形成,并且可以定制层在单个外部液滴中以任何期望的嵌套排列包括任何数目的内部液滴。另外,在本发明的一些方面,可以从周围液滴可控制地释放一个或多个液滴。
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本申请要求Chu等人在2007年3月28日提交的题为“Multiple Emulsions and Techniques for Formation”的美国临时专利申请序列号No.60/920,574的权益,其内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明一般地涉及乳液和乳液的制备,包括多重乳液和用于制备多重乳液的微流体系统,以及使用它们的技术。
背景技术
乳液是当第一种流体分散于通常与第一种流体不混溶或基本不混溶的第二种流体中时存在的流体状态。普通乳液的实例是水包油或油包水乳液。多重乳液是由两种以上流体形成的乳液,或者两种或更多种流体以比典型的双流体乳液更复杂的方式排列的乳液。例如,多重乳液可为油包水包油(“o/w/o”),或者水包油包水(“w/o/w”)。多重乳液特别受关注是因为它们在诸如药物递送、油漆和涂料、食品饮料、化工分离以及保健与美容的领域中的当前和潜在的应用。
通常,一个液滴在另一个液滴内的多重乳液是用两级乳化技术制备的,如在混合过程中施加剪切力以减小在乳化过程中形成的液滴的尺寸。也有使用其他方法如采用如多孔玻璃膜的膜乳化技术来制备水包油包水乳液。微流体技术也已用来制备液滴中的液滴,其采用包括两个或更多个步骤的过程。例如,参见Link等人在2004年4月9日提交的题目为“Formation and Control of Fluidic Species”的国际专利申请No.PCT/US2004/010903,即在2004年10月28日公开的WO 2004/091763;或者Stone等人在2003年6月30日提交的题为“Method and Apparatus for Fluid Dispersion”的国际申请专利No.PCT/US03/20542,即在2004年1月8日公开的WO2004/002627,二者均通过引用并入本文。同时参见Anna等人的“Formation of Dispersions using‘Flow Focusing’in Microchannels”Appl.Phys.Lett.,82:364(2003),和Okushima等人的“ControlledProduction of Monodispersed Emulsions by Two-Step DropletBreakup in Microfluidic Devices”Langmuir 20:9905-9908(2004)。在这些实例的一些中,微流体装置中的T型节点用于先在油相中形成含水液滴,其接着被带到下游另一个T-节点处,在此含在油相中的含水液滴被引入另一个含水相。在另一种技术中,共轴喷射头可用于产生包覆液滴,但是这些包覆液滴必须再乳化到连续相中以形成多重乳液。参见Loscertales等人的“Micro/Nano Encapsulation viaElectrified Coaxial Liquid Jets”Science 295:1695(2002)。
多重乳液以及可由其制成的产品可用于生产各种各样用于如食品、涂料、化妆品、化学工业或制药业中的产品。提供一致的液滴尺寸、一致的液滴数、一致的包覆厚度和/或改进的控制的多重乳液的制备方法将使得这些产品的商业实现更加可行。
发明内容
本发明一般地涉及乳液和乳液的制备,包括多重乳液和产生多重乳液的微流体系统,以及使用它们的技术。在某些情况下,本发明的主题涉及相关产品,特定问题的替代方案,和/或一个或多个体系和/或制品的多种不同用途。
一方面,本发明涉及制品。在第一套实施方案中,制品包括多个外部流体液滴,其中基本上所有外部流体液滴各自包含两个或更多个第一流体液滴,所述第一流体液滴又各自包含一个或多个第二流体液滴。在某些情况下,多个第一流体液滴中的每一个中包含基本上相同数目的第二流体液滴。在另一套实施方案中,制品包括多个外部流体液滴。在一些情况下,基本上所有外部流体液滴包含一个或多个第一流体液滴,所述第一流体液滴各自包含两个或更多个第二流体液滴。
在又一套实施方案中,制品包括多个外部流体液滴,其中基本上所有外部流体液滴包含一个或多个第一流体液滴。在一个实施方案中,所述一个或多个第一流体液滴各自包含一个或多个第二流体液滴,这样,外部流体液滴各自包含多于一个第一流体液滴和/或多于一个第二流体液滴。
根据再一个实施方案,制品包括多个流体液滴。在一些情况下,基本上所有流体液滴内都包含多于一个的流体液滴嵌套级,其中嵌套级定义为各自包含在周围流体液滴中的一个或多个流体液滴。在一个实施方案中,在至少一个嵌套级中,存在定义为各自包含在周围流体液滴中的多于一个的流体液滴的嵌套级。
另一方面,本发明涉及形成液滴的装置。根据一套实施方案,装置包括第一导管、包括端部的第二导管和包括端部的第三导管,其中第二导管的端部界定出开向第一导管的出口,第三导管的端部界定出开向第二导管的出口。某些情况下,第三导管的出口不包含在第一导管中。在一个实施方案中,第一导管构造和排列成使得流体在包含在第一导管中的第二导管的至少部分周围流动,并且第二导管构造和排列成使得流体在包含在第二导管中的第三导管的至少部分周围流动。
在一套实施方案中,装置包括具有第一部分和第二部分的第一导管、包括界定出口的端部的第二导管,以及包括界定进口的端部的第三导管。某些情况下,第二导管的至少部分设置在第一和第三导管中,第二导管通过第一导管的第一部分和第三导管的出口,但是不通过第一导管的第二部分。在一个实施方案中,第三导管的至少部分设置在第一导管中,并且第三导管通过第一导管的第二部分但是不通过第一导管的第一部分。在某些情况下,第一、第二和第三导管中的至少一个具有小于1mm的平均直径。
在另一套实施方案中,装置包括具有第一部分和第二部分的第一导管、通过第一导管的第一部分但不通过第二部分的第二导管,以及通过第一导管的第二部分但不通过第一部分的第三导管。某些情况下,第二导管包括界定出开向第三导管的出口的端部,在某些实施方案中,第一、第二和第三导管中的至少一个具有小于1mm的平均直径。
再一方面,本发明是包装物质的方法。在一套实施方案中,该方法包括:使物质悬浮在第一流体中,使第一流体以被第二流体流包围的流流动,其中第二流体基本上与第一流体不混溶,引入包围第二流体流的第三流体流,并且形成第一流体的多重液滴,其各自包含在第二流体液滴中,其中所述液滴包含至少一种物质。根据另一套实施方案,该方法包括:提供多个各自包含多个内部流体液滴的外部流体液滴,并且使至少某些外部流体液滴释放内部流体液滴。
一方面,本发明涉及形成液滴的方法。根据一套实施方案,该方法包括:使第一流体在第一导管中流动;使第二流体在第二导管中流动,并将第二流体从第二导管的界定出口的端部排放到第一导管中的第一流体中;在第一流体中的第二流体液滴在第一限制区域内形成的条件下,将被第一流体包围的第二流体推动到该限制区域;将第一流体携带的第二流体液滴从第一限制区域释放到具有大于第一限制区域尺寸的区域中,从而形成乳液;使第三流体在第三导管中流动;并将乳液从第一导管的界定出口的端部排放到第三导管中的第三流体中;在乳液在第二限制区域内的第三流体中形成液滴的条件下,将被第三流体包围的乳液推动到第二限制区域;以及将第三流体携带的乳液液滴从第二限制区域释放到具有大于第二限制区域尺寸的区域中,从而形成多重乳液。
另一方面,本发明涉及一个或多个本文中描述的实施方案如多重乳液的制备方法。另一方面,本发明涉及使用一个或多个本文中描述的实施方案如多重乳液的方法。
结合附图考虑,从以下本发明各种非限制性实施方案的详述中本发明的其他优点和新特征将变得明显。当本说明书与通过引用并入的文件包含冲突和/或不一致的公开内容时,则以本说明书为准。如果通过引用并入的两篇以上的文件相互之间包括冲突和/或不一致的公开内容,则以有效日期在后的文件为准。
附图说明
本发明的非限制性实施方案将以实施例的形式结合附图进行说明,所述附图为示意性的,不拟按比例绘制。在图中,通常用单一数字表示所示的每个相同或几乎相同的组成部件。为清楚起见,如果不是为本领域技术人员理解本发明所必须的说明,则并不标识每幅图中的每个组成部件,也不示出本发明的每个实施方案的每个组成部件。在图中:
图1是根据本发明的一个实施方案用于制备多重乳液的微流体装置的示意性说明;
图2A-2C示出了根据本发明另一个实施方案的用于制备多重乳液的另一个微流体装置;
图3A-3B示出了利用本发明多个实施方案制备的多个多重乳液;
图4A-4C示出了表示按照本发明的一个实施方案控制液滴形成和嵌套的数据;
图5A-5J示出了根据本发明另一个实施方案的用于制备多重乳液的又一个微流体装置,以及由这种装置形成的液滴;
图6A-6E示出了根据本发明另一个实施方案的用于制备多重乳液的又一个微流体装置;
图7示出了根据本发明一个实施方案的用于制备乳液的微流体装置;
图8A-8B示出了根据本发明另一个实施方案的用于制备乳液的微流体装置;
图9是由本发明一个实施方案制备的乳液的显微照相;
图10是由本发明另一个实施方案制备的乳液的显微照相;
图11是表示本发明另一个实施方案中制备的乳液的布朗运动的绘图;和
图12包括(a)根据本发明的一个实施方案的乳液的显微照相,和(b)根据本发明另一个实施方案的乳液的尺寸分布图。
具体实施方式
本发明一般地涉及乳液,如多重乳液,和制备乳液的方法和装置,以及使用它们的技术。多重乳液通常描述其中包含一个或多个较小液滴的较大液滴,某些情况下,较小液滴中可包含甚至更小的液滴,依此类推。包括多重乳液在内的乳液在某些实施方案中可以以一般精确的重复性来形成,并可调节成在单个外部液滴中以任何希望的嵌套排列包括任何数目的内部液滴。另外,在本发明的一些方面,一个或多个液滴可受控地从周围的液滴中释放出来。
可以证明乳液包括多重乳液在其中有用的领域包括例如食品、饮料、保健和美容、油漆和涂料、化学分离,以及药物和药物递送。例如,如下详述,精确量的药物、药品或其他试剂可以通过设计为在特定条件下释放其内容物的外壳封装。在一些情况下,细胞可以包含在液滴里,细胞可以被储存和/或递送。其他可以被储存和/或递送的物质包括例如生化物质,例如核酸如siRNA、RNAi和DNA、蛋白质、肽或酶。可以引入本发明乳液内的其它物质包括但不限于:纳米颗粒、量子点、香料、蛋白质、指示剂、染料、荧光物质、化学品等。在某些情况下,乳液也可用作反应器,例如用于控制化学反应或用于体外转录和翻译,例如用于定向进化技术。
在一些实施方案中,使用本文中所描述的方法和装置,可以产生一致尺寸和/或数量的液滴,和/或可以产生的外部液滴对内部液滴、内部液滴对其他内部液滴的尺寸和/或数目的比率或其他类似比率一致。例如,某些情况下,可预计尺寸的液滴可用于提供特定量的药物。另外,化合物或药物的组合可以用乳液液滴储存、传递或递送。例如,疏水和亲水物质可以用单个多重乳液液滴递送,因为该液滴包括亲水和疏水部分。根据本发明的某些实施方案,可以一致地控制这些部分各自的量和浓度,从而可在多重乳液液滴中提供可预测且一致比率的两种或更多种物质。
本发明的多个方面一般地涉及多重乳液,其包括其中包含一个或多个较小液滴的较大液滴,某些情况下,较小液滴中可包含甚至更小的液滴,依此类推。某些情况下,多重乳液被液体包围(如悬浮)。依据特定的应用,任何这些液滴可以具有大致相同的形状和/或尺寸(即“单分散”),或者具有不同形状和/或尺寸。如文中所用,术语“流体”通常是指趋于流动并适应其容器轮廓的物质,即液体、气体、粘弹性流体等。通常,流体是无法耐受静态剪切应力的材料,并且当施加剪切应力时,流体经历持续和永久的变形。流体可以具有允许流动的任何合适的粘度。如果存在两种或更多种的流体,则每种流体可以独立地由本领域技术人员通过考虑流体之间的关系从基本上任何流体(液体、气体等)中选择。某些情况下,液滴可以包含在载体流体如液体中。但是应当指出,本发明并非仅限于多重乳液。在一些实施方案中,也可以制备单乳液。
文中所用的“液滴”是被第二流体包围的第一流体的独立部分。要注意液滴不必一定是球形,而是例如可以根据外部环境设定为其它形状。在一个实施方案中,液滴具有基本上等于垂直于液滴所在的流体流的通道的最大尺寸的最小截面尺寸。
在某些情况下,液滴可包含在载体流体中,如流体流内。在一套实施方案中,如下详述,用微流体系统产生流体流。某些情况下,液滴将具有均匀的直径分布,即液滴具有的直径分布使得不超过约10%、约5%、约3%、约1%、约0.03%或者约0.01%的液滴具有的平均直径大于液滴的平均直径的约10%、约5%、约3%、约1%、约0.03%或者约0.01%。产生这种均匀直径分布的技术在Link等人于2004年4月9日提交并在2004年10月28日公开为WO2004/091763的题为“Formation and Control ofFluidic Species”的国际专利申请No.PCT/US2004/010903(通过引用并入此文)中以及在下述其他文献中也有公开。
流体液滴(多重乳液的情况下在任何嵌套级中)可各自具有基本上相同的形状和/或尺寸。通常,单分散液滴具有基本上相同的尺寸。流体液滴的形状和/或尺寸可例如通过测量液滴的平均直径或者其他特征尺寸来测定。多个或一系列液滴的“平均直径”是每个液滴的平均直径的算数平均值。本领域技术人员能够测定多个或一系列液滴的平均直径(或其他特征尺寸),例如使用激光散射、显微镜检测或其他已知技术。对于非球形液滴,单个液滴的平均直径是与非球形液滴具有相同体积的理想球形的直径。某些情况下,一个液滴(和/或多个或一系列液滴)的平均直径可以为例如小于约1毫米、小于约500微米、小于约200微米、小于约100微米、小于约75微米、小于约50微米、小于约25微米、小于约10微米或者小于约5微米。在某些情况下,平均直径也可以为至少约1微米、至少约2微米、至少约3微米、至少约5微米、至少约10微米、至少约15微米或者至少约20微米。
文中所用术语“测定”一般是指物质的分析和测量,如定量的或定性的,和/或检测物质的存在与否。“测定”也可以指分析和测量两种或更多种物质之间的相互作用,如定量地或定性地,或检测这种相互作用的存在与否。合适技术的实例包括但不限于:光谱法如红外、吸收、荧光、紫外/可见光,FTIR(“傅立叶变换红外光谱”)或者拉曼;重量分析技术;椭圆光度法;压电测量;免疫测定;电化学测量;光学测量如光密度测量;圆二色谱;光散射测量,如准弹性光散射(quasielectric light scattering);旋光测定法;折射仪;或浊度测量。
本发明的一个方面一般地涉及多重乳液,其包括其中包含一个或多个较小液滴的较大流体液滴,某些情况下,较小液滴中可包含甚至更小的液滴,依此类推。如下详述,在本发明的一些实施方案中,可以产生任何数目的嵌套流体,因此另外的第三、第四、第五、第六等流体可以加入以在液滴中产生逐渐复杂的液滴。例如,一个外部流体液滴可包含一个、两个、三个、四个或更多个第一流体液滴(即由第一流体组成),其中的一些或全部可以包含一个、两个、三个、四个或更多个第二流体液滴(即由第二流体组成)。
在本发明的某些实施方案中,这些流体中的一些可以相同(例如,第二流体可具有与外部流体相同的组成)。可以存在任何数目的嵌套。例如,第二流体液滴可包含一个、两个、三个、四个或更多个第三流体液滴;可选地,第三流体液滴可包含一个、两个、三个、四个或更多个第四流体液滴,依此类推。在每一个嵌套级(定义为各自包含在周围流体液滴内的一个或多个流体液滴)中,可以存在任何数目的流体液滴,例如对于任何给出的嵌套级,一个、两个、三个、四个或更多个流体液滴可包含在周围的流体液滴中。另外,每个嵌套级的液滴数目可以与其他嵌套级的液液滴数目相互独立地控制。在某些情况下,任何这些液滴可以包含一种或多种物质(如分子、细胞、颗粒等),如下所述。例如,物质可以包含于液滴嵌套的最内部液滴内。
某些情况下,对于给出的嵌套级,这一级的每个流体液滴中可包含基本上相同数目的内部流体液滴;例如,基本上所有的外部流体液滴可包含基本上相同数目的第一流体液滴,和/或基本上所有的第一流体液滴中可包含基本上相同数目的第二流体液滴,依此类推。应该理解,即使液滴看起来基本相同或其中包含基本上相同数目的液滴,但不是所有的液滴都必须完全相同。某些情况下,包含在周围液滴中的液滴的数目和/或尺寸可以有较小的变化。因此,某些情况下,至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约92%、至少约94%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%或者至少约99%的多个外部液滴内可各自包含相同数目的第一流体液滴,和/或相同数目的第二流体液滴,以此类推。类似地,在一些实施方案中,至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约92%、至少约94%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%或者至少约99%的多个第一液滴中可各自包含相同数目的第二流体液滴,以此类推。
但是,在一些实施方案中,多个外部液滴的每个中可以不必都包含基本相同数目的内部流体液滴,而是所述多个外部液滴的每一个中都包含两个或更多个第一流体液滴,所述第一流体液滴中的一些或所有可包含第二流体液滴(可选地,第三流体液滴嵌套在第二流体液滴内),以此类推。例如,多个外部流体液滴中的至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约92%、至少约94%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%或者至少约99%可各自包含两个以上的第一流体液滴,和/或一个或多个第二流体液滴,以此类推。
作为非限制性实例,在一套实施方案中,可产生三重乳液,即该乳液包含载体流体,载体流体包含含外部流体的液滴,该液滴中的一些中可包含一个或多个内部流体液滴。图3示出了其中包含不同数目的流体液滴的多种三重乳液的显微照片。某些情况下,载体流体和内部流体可以相同。三重乳液中的流体往往由于疏水性的差异而具有不同的混溶性。例如,载体流体可以是水溶性的(即可混溶于水),外部流体是油溶性的(或不混溶于水),和内部流体是水溶性的。这种排列通常称作w/o/w多重乳液(“水/油/水”)。另一种多重乳液可包括油溶性(或不混溶于水)的载体流体,水溶性的外部流体,和油溶性的内部流体。这种类型的多重乳液常称为o/w/o多重乳液(“油/水/油”)。应注意,以上术语“油”如本领域已知的仅指通常更加疏水和不混溶于水的流体。因此,在一些实施方案中所述油可以是烃,而在其他实施方案中所述油可以包括其他疏水流体。
更具体地,如文中所用,在产生乳液的温度和条件下当一种流体不溶于另一种流体中的水平达到至少10重量%,则这两种流体相互之间为不混溶或不互溶。例如,两种流体可选择为在形成流体液滴的时间段内为不混溶的。在一些实施方案中,载体流体和内部流体是相容或可混溶的,而外部流体与载体流体和内部流体中的一种或二者不相容或不混溶。但是,在其他实施方案中,所有三种流体可以相互不混溶,而在某些情况下,所有流体不必都是水溶性的。在另一些实施方案中,如前所述,可加入另外的第四、第五、第六等流体以在液滴中产生逐渐复杂的液滴;例如,外部液滴可包围第一流体,而第一流体包围第二流体,第二流体又可包围第三流体,第三流体又可包围第四流体,以此类推。另外,流体液滴的每个嵌套层的物理特性可各自独立地控制,例如通过控制每个嵌套级的组成来控制。
多重乳液液滴中的流体可以相同或不同。流体可以选择成使得内部液滴相对于其周围环境保持分散。作为非限制性实例,可以产生的流体液滴是具有外部液滴,所述外部液滴包含一个或多个第一流体液滴,所述第一流体液滴中的一些或全部可包含一个或多个第二流体液滴。某些情况下,外部流体和第二流体可以相同或基本相同;但是在其他情况下,外部流体、第一流体和第二流体可选择为基本上互相不混溶。一个非限制性的包括三种基本上互相不混溶流体的体系实例为硅油、矿物油和水溶液(即水或者包含一种或多种溶于其中和/或悬浮于其中的物质的水,例如盐溶液、盐水溶液、含颗粒或细胞的水的悬浮液等)。另一体系实例是硅油、氟化烃油和水溶液。再一个体系实例是烃油(如正十六烷)、氟化烃油和水溶液。合适的氟化烃油的非限制性实例包括十八氟十氢化萘:
或1-(1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-十一氟环己基)乙醇:
在本文的描述中,经常参照三相体系描述多重乳液,即具有载体流体、外部流体和内部流体。但是,应该注意这只是举例,在其他体系中多重乳液液滴内可以存在另外的流体。因此,应该理解以载体流体、外部流体和内部流体进行描述仅是为了容易说明,并且本文的描述可容易地延伸到包括另外流体的体系,例如四重乳液、五重乳液、六重乳液、七重乳液等。
由于流体的粘度可影响液滴形成,所以某些情况下流体液滴中的任何流体的粘度可以通过添加或移除可帮助调节粘度的组分如稀释剂来调节。例如,在一些实施方案中,外部流体和第一流体的粘度相等或基本相等。这可以有助于例如在外部流体和第一流体中的液滴形成达到相等的频率或速率。在其他实施方案中,第一流体的粘度可以与第二流体的粘度相等或基本相等,和/或外部流体的粘度可以与第二流体的粘度相等或基本相等。在另一个实施方案中,外部流体可呈现与第一或第二流体显著不同的粘度。粘度的显著差异是指这两种流体之间的粘度差可以基于统计上显著性测量。液滴中也可以存在其他的流体粘度分布。例如,第二流体的粘度可以大于或小于第一流体的粘度(即,这两种流体的粘度可以显著不同),第一流体的粘度可以大于或小于外部流体的浓度,以此类推。还应该注意到,在更多重液滴如包含四、五、六种或更多种流体的液滴中,粘度也可以依据特定应用独立地按需选择。
在一套实施方案中,乳液中的一种或多种流体可以聚合,例如形成聚合囊(polymerosome),例如包含双层聚合物和/或其他物质。例如,某些情况下,形成乳液的一种或多种流体可包括聚合物如共聚物,其可以随后聚合。这种体系的实例是丙烯酸正丁酯和丙烯酸,其可聚合形成聚丙烯酸正丁酯-聚丙烯酸的共聚物。
在本发明的某些实施方案中,流体液滴可包含其它的实体或物质,例如其他化学、生化或有机体(如溶解或悬浮于流体中)、细胞、颗粒、气体、分子、药剂、药物、DNA、RNA、蛋白质、香料、活性剂、杀生物剂、杀真菌剂、防腐剂、化学试剂等。例如,细胞可以悬浮于流体乳液中,或包含在聚合囊中。因此,物质可以包含在液滴的任何部分中并且可以与液滴流体区分开的任何物质。这些物质可存在于任何流体液滴中,例如内部液滴中和/或外部液滴中等。如上所述,某些情况下,液滴可以各自具有基本上相同的形状或尺寸。
因为可以精细地控制液滴的多分散性和尺寸,所以可以形成每个液滴中包括特定数目的物质或颗粒的乳液。例如,单个液滴可包含1、2、3、4或更多种物质。可形成低多分散性的乳液,以使大于90%、95%、或99%的所形成液滴包含相同数目的物质。在某些情况下,本发明提供制备其中几乎由基本上一致数目的物质实体(即分子、细胞、颗粒等)构成的液滴。例如,至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约92%、至少约94%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%或者至少约99%或更多的多个或一系列液滴可各自包含至少一种实体,和/或可以包含相同数目的特定种类的实体。例如,所生成的许多流体液滴例如如上所述可各自包含1个实体、2个实体、3个实体、4个实体、5个实体、7个实体、10个实体、15个实体、20个实体、25个实体、30个实体、40个实体、50个实体、60个实体、70个实体、80个实体、90个实体、100个实体等,其中所述实体是分子或大分子、细胞、颗粒等。某些情况下,液滴可各自独立地包含多个实体,例如某些情况下少于20个实体、少于15个实体、少于10个实体、少于7个实体、少于5个实体、或少于3个实体。
在一套实施方案中,在其中一些包含受关注的物质,其中一些不包含受关注的物质的多个流体液滴中,可以从这些流体液滴中筛选或拣选那些包含物质的流体液滴进行,某些情况下,可以从这些液滴中筛选或拣选那些包含特定数目或范围的受关注的物质实体。用于筛选和/或拣选的系统和方法在例如Link等人于2006年2月23日提交的题为“Electronic Control of Fluidic Species”的美国专利申请序列号No.11/360,845,并于2007年1月4日公布的美国专利申请公开号No.2007/000342中有公开,其通过引用并入此文中。
因此,某些情况下,其中一些包含物质而其中一些不包含物质的多个或一系列流体液滴,在某些情况下可以以一定比例富含(或贫含)包含物质的液滴,所述比例例如至少约2、至少约3、至少约5、至少约10、至少约15、至少约20、至少约50、至少约100、至少约125、至少约150、至少约200、至少约250、至少约500、至少约750、至少约1000、至少约2000或者至少约5000或更多。在其他情况下,富含(或贫含)的比例可以为至少约104、至少约105、至少约106、至少约107、至少约108、至少约109、至少约1010、至少约1011、至少约1012、至少约1013、至少约1014、至少约1015或更多。例如,包含特定物质的流体液滴可从包含多种物质的流体液滴库中选择,其中所述库具有约105、约106、约107、约108、约109、约1010、约1011、约1012、约1013、约1014、约1015或更多的物质,例如DNA库、RNA库、蛋白质库、组合化学库等。在某些实施方案中,如本文进一步所述的,携有物质的液滴可以接着熔合、反应或者以其它方式使用或处理等,例如用于引发或决定反应。
在一套实施方案中,流体液滴可包含细胞或其他实体,如蛋白质、病毒、大分子、颗粒等。本文中所用的“细胞”按其生物学中所用的一般意义给出。一个或多个细胞和/或一种或多种细胞类型可包含在液滴中。内部流体可以为例如缓冲水溶液。细胞可以是任何细胞或细胞类型。例如,细胞可以是细菌或其他单细胞有机体、植物细胞或动物细胞。如果细胞是单细胞有机体,那么该细胞可以是例如原生动物、锥虫、变形虫、酵母细胞、藻类等。如果细胞是动物细胞,则细胞可以是例如无脊椎动物细胞(例如果蝇细胞)、鱼细胞(例如斑马鱼细胞)、两栖动物细胞(例如青蛙细胞)、爬行动物细胞、鸟细胞或者哺乳动物细胞,如灵长类动物细胞、牛细胞、马细胞、猪细胞、羊细胞、狗细胞、猫细胞或者啮齿动物如大鼠或小鼠的细胞。如果细胞来自多细胞有机体,则细胞可以是有机体的任何部分的。例如,如果细胞来自动物,则细胞可以是心脏细胞、纤维原细胞、角化细胞、肝细胞(heptaocyte)、软骨细胞(chondracyte)、神经细胞、骨细胞、肌肉细胞、血细胞、内皮细胞、免疫细胞(如T细胞、B细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞)、干细胞等。某些情况下,细胞可以是基因工程细胞。在某些实施方案中,细胞可以是中国仓鼠卵巢(“CHO”)细胞或3T3细胞。
例如,可以形成这样的乳液:其中多于约95%的所形成液滴在液滴生成时包含单细胞,而无需分离或者以其它方式纯化乳液以获得此水平的分散度。通常,负载细胞的流体是最内部的流体并且是基于水性的。周围的流体可以是非水性流体,并且例如在乳液内的其他流体可以为水性或非水性的。如果使用聚合囊,包围细胞的外壳(其可以是或可以不是多重乳液中的最外部流体液滴)可以由能够保护细胞的材料形成。外壳可以帮助保持例如湿分,并且其尺寸适当以使聚合囊内的细胞寿命最大化。例如,外壳可以形成为尺寸能容纳特定体积如10nL的内部流体以及单个细胞或者选定数目的细胞。同样,细胞可以悬浮,以使在统计上液滴内一个细胞包括在各等份(例如10nL)流体中。
在本发明的一方面,多重乳液通过使三种(或更多种)流体流过导管系统来形成。该系统可以是微流体系统。如本文中所用的“微流体”指包括至少一个流体通道的装置、设备或系统,所述流体通道具有小于约1毫米(mm)的截面尺寸,并且在某些情况下具有至少3∶1的长度与最大截面尺寸之比。所述系统的一个或多个导管可以是毛细管。如本文所述,某些情况下,提供多个导管;在一些实施方案中,至少一些导管是嵌套的。导管可以在微流体的尺寸范围内,例如可以具有小于约1毫米、小于约300微米、小于约100微米、小于约30微米、小于约10微米、小于约3微米,或者小于约1微米的平均内径或具有此内径的部分,从而提供具有可比的平均直径的液滴。一个或多个导管的截面在相同点上的高度与宽度可以(但不必须)基本相同。导管可以包括尺寸可以大于、小于或等于导管的平均直径的孔口。例如,导管孔口的直径可以小于约1mm、小于约500微米、小于约300微米、小于约200微米、小于约100微米、小于约50微米、小于约30微米、小于约20微米、小于约10微米、小于约3微米等。导管的截面可以是长方形或者基本上非长方形,如圆形或椭圆形。本发明的导管也可以设置或嵌套在另一个导管中,某些情况下可以是多重嵌套。在一些实施方案中,一个导管可以同心地保持在另一个导管中,这两个导管被认为是同心的。但是,一个同心导管可以相对于另一个周围导管偏心放置,即“同心”并不一定指管严格共轴。通过使用同心或嵌套的几何结构,通常混溶的内部流体和外部流体可以避免接触,这可以在制备乳液如多重乳液中以及在封装和聚合囊形成的设计技术中提供很大的灵活性。例如,这种技术可以制备核壳结构,而这些核壳结构可以转换为胶囊。
本文中所用的“通道”是指在制品(基体)上或在其中至少部分引导流体流动的特征。通道可以具有任何截面形状(圆形、椭圆形、三角形、不规则形状、正方形或长方形等),并且可以是经覆盖或未经覆盖的。在完全覆盖的实施方案中,通道的至少部分可具有完全闭合的截面,或者整个通道除了其入口和/或出口以外可以沿其整个长度完全闭合。通道还可以具有至少为2∶1,更通常至少3∶1、5∶1、10∶1、15∶1、20∶1或更大的长径比(长度对平均截面尺寸)。开放通道一般具有方便控制流体输送的特性,例如结构特性(加长的压痕)和/或物理或化学特性(疏水性和亲水性),或者其他可对流体施力(如保持力(containing force))的特性。通道内的流体可以部分或完全填充通道。在某些使用开放通道的情况下,流体可保持在通道内,例如利用表面张力(即凹或凸弯月面)。
通道可以具有任何尺寸,例如垂直于流体流动的最大尺寸小于约5mm或2mm,或者小于约1mm,或者小于约500微米、小于约200微米、小于约100微米、小于约60微米、小于约50微米、小于约40微米、小于约30微米、小于约25微米、小于约10微米、小于约3微米、小于约1微米、小于约300nm、小于约100nm、小于约30nm或者小于约10nm。某些情况下,通道尺寸可选择为使得流体能够自由流过制品或基体。通道尺寸也可选择成例如允许流体在通道中获得特定的体积或线流量。当然,通道的数目和通道的形状可以通过本领域技术人员已知的任何方法改变。某些情况下,可以采用多于一个的通道或毛细管。例如,可以采用两个或更多个通道,其中它们中的一个置于另一个内,它们彼此相邻放置,彼此交叉放置等。
因为本文中所述的系统可以是三维微流体装置,例如具有同心导管排列结构,所以在某些实施方案中,(多重乳液的任何嵌套级的)流体可以完全与周围流体隔开。这可以减少或消除在其他系统中当流体可以在固体表面或其附近相互接触时可能发生的问题,例如在二维系统中。
在一些实施方案中,流动路径可存在于内导管中,第二流动路径可形成于内导管的外壁和外导管的内壁之间的共轴空间中,如下详述。某些情况下,这两个导管可以具有不同的截面形状。在一个实施方案中,在仍保持共轴空间中的流动路径的同时,内导管的一部分或多个部分可以与外导管的一部分或多个部分相接触。同一装置中所用的不同导管可以由相似或不同的材料制成。例如,特定装置中的所有导管可为玻璃毛细管,或者装置中的所有导管可由聚合物形成,例如聚二甲基硅氧烷,如下所述。
根据本发明的某些实施方案,提供共轴流动的几何结构也可提供这种流动的流体动力学聚焦(hydrodynamic focusing)。液滴的很多参数,包括多重乳液液滴中的任何合适的嵌套层,可利用流体动力学聚焦来控制。例如,可以控制液滴直径、外部液滴厚度和每个液滴的内部液滴总数。
乳液参数也可以通过调节例如系统的几何结构和/或用于形成乳液液滴的任何流体的流量来工程化。例如如图5E所示,通过控制流体的流量,不同数目的液滴可以嵌套在多重乳液液滴内。通过独立地控制这些流量,可以确定地选择液滴的数目和/或任何液滴的厚度或其他尺寸。
图1所示的示意图示出了本发明的一个实施方案,包括具有外导管110、第一内导管(或注入管)120和第二内导管(或收集管)130的装置100。如所示,内部流体140以从右向左的方向流动,中间流体150在导管110内且在注入管120外的空间中以从右向左的方向流动。外部流体160在外导管110和收集管130之间提供的路径中以自左向右的方向流动。在外部流体160接触中间流体150之后,其改变方向,开始以与内部流体140和中间流体150基本相同的方向自右向左流动。注入管120包括在锥形部分170的端部处的出口孔164。收集管130包括入口孔162、内锥表面172和出口通道168。因此,如所示注入管120的内径以自右向左的方向减小,收集管130的内径从入口孔以自右向左的方向增大。这些收缩或变细可提供有助于产生一致乳液的几何结构。收缩率可以是线性或非线性的。
如图1所示,从孔164离开的内部流体140可被中间流体150完全包围,因为在其从注入管120离开后,没有部分内部流体140与导管110的内表面接触。因此,对于从出口孔164到收集管130内(到入口孔162的左侧)的某点之间的部分,流体140流被流体150流同心包围。另外,至少直至多重乳液已形成后,中间流体150可以不与收集管130的表面相接触,因为它进入收集管130被外部流体160同心包围。因此,从出口孔164左侧的某点到收集管130内的某点,形成三种流体流的复合流,该复合流包括被中间流体150流同心包围的内部流体140,而中间流体150流又被外部流体160流同心包围。直至在收集管130内(到入口孔162的左侧),内部和中间流体通常不会破裂成液滴。在“滴液”的条件下,液滴在更接近孔处形成;而在“喷射”的条件下,液滴在更下游形成,即如图1所示的左侧。
滴液的条件在收集管130(图1)的入口附近产生单个孔直径内的液滴;这类似于滴水的龙头。通过滴液产生的液滴通常是基本上单分散的。相反,在喷射的条件下可以产生长射流,其延伸到下游三倍或更多倍孔直径处到收集管内,并在此破裂成液滴。尽管在喷射状况下距开孔的距离可能更远,但是以任何一种方法形成的液滴通常在收集管内形成。喷射状况通常很不规则,得到半径比喷射头的半径大得多的多分散液滴。据认为射流形成是外部流体对中间流体的粘性应力导致的。当粘性作用比惯性作用占主导地位时,雷诺数低。多重乳液的形成与单乳液的形成相似;但是,至少有两种流体共轴流动,每种流体可通过任一种机制形成液滴。
液滴形成和形态可被多种方式影响。例如,装置的几何结构,包括外导管和两个内导管的关系,可以用在开发期望尺寸、频率和内容物的多重乳液中。例如,孔162的尺寸和收集管130的内锥可帮助保持三种流体的位置,允许形成液滴180。另外,液滴形成可以受到内部流体的流量、中间流体的流量、外部流体的流量、总流量或者比率变化和/或这些流量的任意组合的影响。在一些实施方案中,内部流体的多个液滴可以在中间流体的单个液滴内形成。例如,2个、3个、4个、5个、10个、30个、100个、300个、1000个或更多个内部流体液滴可以通过改变内部流体或者中间流体其中之一(或二者)相对于内部流体或中间流体其中另一种的液滴形成频率而在中间流体的液滴内形成。例如,如果改变内部流体的速度使得在形成中间流体的单液滴的相同时间内形成五个液滴,则中间流体液滴可以平均包含五个内部流体液滴。应该注意,如本例中所述,尽管平均值是五个液滴,但根据流体的流动特性,一些中间流体液滴可包含更多或更少的内部流体液滴。因为利用本文中所述的装置可以小心地控制这三种流体的绝对和相对流量,所以包含特定数目的内部流体液滴的中间流体液滴可以一致且重复地形成。在一些实施方案中,每个中间流体液滴中的内部流体液滴的目标数的标准偏差可以是例如每个中间流体液滴中少于一个内部液滴,或者少于内部液液滴数的约20%。在其他实施方案中,标准偏差可以是例如少于每个中间流体液滴的内部液液滴数的约15%、少于约12%、少于约10%、少于约8%,或者少于约6%。某些情况下,基本上所有的外部液滴中包含相同数目的液滴。
也可以小心地控制内部流体液滴和中间流体液滴的相对尺寸,即可以确定地控制内部和外部液滴的尺寸比率。例如,内部流体液滴可以填充中间流体(外部)液滴的大部分或者仅小部分。内部流体液滴可填充外部液滴的体积的小于约90%、小于约80%、小于约70%、小于约60%、小于约50%、小于约30%、小于约20%或者小于约10%。作为选择,内部流体液滴可以占据外部液滴体积的大于约10%、约20%、约30%、约40%、约50%、约60%、约70%、约90%、约95%或者约99%。某些情况下,当外部液滴包含内部液滴时,其可以视为是流体壳或包覆层,因为外部液滴体积的部分或大部分可被内部液滴填充。中间流体壳的厚度与中间流体液滴的半径的比率可以等于或小于例如约5%、约4%、约3%或者约2%。在一些实施方案中,这可以允许形成仅具有非常薄的材料层来隔开两种互溶流体并因此使其稳定的多重乳液。中间壳材料也可以加厚到大于或等于例如中间流体液滴半径的约10%、约20%、约30%、约40%或者约50%。
某些情况下,例如当中间流体液滴150(外部液滴)以与内部流体液滴140相同的速率形成时,则内部流体和中间流体液滴之间存在一对一的对应关系,每个内部流体液滴被中间流体液滴包围,并且每个中间流体液滴包含单个内部流体的内部液滴。在此情况下,术语“外部液滴”指包含内部流体液滴的流体液滴,所述内部流体液滴包括不同流体。在用三种流体制备多重乳液的许多实施方案中,外部液滴由中间流体形成,而不是如术语暗示的由外部(载体)流体形成。应该注意,上述图和说明仅用于举例,其他多重乳液(具有不同嵌套级数)和其他装置也认为在本发明中。例如,图1的装置可以修改成包括另外的同心管,例如以产生更高程度嵌套的液滴。更高程度的嵌套是可以的,例如4个同心管、5个同心管等。应该注意,本文中所用的“同心”并不一定指管严格共轴,而是包括没有共用中心线的嵌套或“偏心”管。
作为另一个实例,图2A中所示的装置也可用于制备多重乳液。在该图中,装置100包括第一导管110,其包括末端在第一导管110内部的注入管111。如所绘,第一导管110具有一般长方形的截面,而注入管111具有一般圆形或椭圆形的截面;但是,在本发明的其他实施方案中,它们中的一些或全部可以具有其他的截面形状。注入管111包含内部流体140,而第一导管110包含中间流体150。在第一导管110中,流体被传送到注入管121中,并且可以形成包含在中间流体150内的内部流体140的液滴。该实例示在图2B中,这是具有图2A所示构造的实际装置在使用中的显微图(显微区域是图2A中标记为“b”的区域)。如下所述,在某些情况下,中间流体150的流动可以帮助减小装置内所形成的内部流体140液滴的平均直径。
内部和中间流体从注入管121传送到第二导管120内。注入管121的末端在第二导管120的内部,所述第二导管120还包含外部流体160。由此,外部流体160经不进入第一导管110的流体路径进入第二导管120。在图2A中,第二导管120具有一般长方形的截面,而注入管131具有一般圆形或椭圆形的截面。在本发明的其他实施方案中,它们中的一些或所有可以具有其他的截面形状。流体从第二导管120传送到一般也具有圆形或椭圆形截面的管130内。在此中间流体形成包含在外部流体内的液滴。因为中间流体本身包含内部流体液滴,所以所形成的三重乳液具有一个或多个包含在中间流体液滴内的内部流体液滴,而所述中间流体液滴包含在外部流体内。图2C是实际装置在使用中的显微图(显微区域是图2A中标记为“c”的区域);如该图所示,由中间流体150形成的流体液滴包含于外部流体160内,所述中间流体150包含由内部流体140形成的三个流体液滴。当然,如所述的,依据应用可以产生每种流体的更多或更少的液滴。每种流体液滴的液滴形成速率可以通过控制装置内每种流体流的相对流量,和/或装置中所包括的每个管、导管等的尺寸来控制。
作为另一个实例,如图5A所示,从导管120伸出的管131可送到在其中添加第四流体165的导管130内,由此产生在管135中收集的三重乳液(即,一个或多个流体液滴包含在一个或多个流体液滴内,后者又包含在一个或多个流体液滴中,后者又包含在载体流体中)。图5A中标有“b”、“c”和“d”的区域的显微图分别示作图5B、5C和5D,用于说明可以形成其中具有不同数目液滴的三重(或更多重)乳液的过程。图5E示出了通过控制装置中每种流体流的相对流量,可以形成其中具有不同数目的多种液滴的乳液,并且在某些情况下,所形成的乳液中的多个液滴具有基本上相同数目的形成于其中的液滴。另外,通过控制相对流量,也可以控制液滴的平均直径。如果期望更高级的多重乳液液滴,可例如串联添加另外的导管。另外,在一些实施方案中,具有图1所示结构的装置也可以与这一系列导管组合例如以产生另一嵌套的液滴。图6A示出了这种装置的一个实例;图6B和6C示出了图6A中标记“b”和“c”的区域的显微图,说明了可以通过其形成三重(或更多重)乳液的过程。图6D和6E示出了所得其中具有不同数目的液滴的多重乳液的显微图。
多重乳液液滴的生成速率可通过液滴形成频率来确定,而液滴形成频率在许多情况下可在大约100Hz~5000Hz之间变化。某些情况下,液滴生成速率可为至少约200Hz、至少约300Hz、至少约500Hz、至少约750Hz、至少约1000Hz、至少约2000Hz、至少约3000Hz、至少约4000Hz或者至少约5000Hz。
另外,通过控制导管的几何结构和流体通过导管的流动,可以控制液滴的平均直径,在某些情况下控制成使得液滴的平均直径小于约1mm、小于约500微米、小于约200微米、小于约100微米、小于约75微米、小于约50微米、小于约25微米、小于约10微米,或者在某些情况下小于约5微米。以这种方式控制流动可用于减小单乳液和多重乳液中的液滴的平均直径。
例如,现在参考图8A,其中示出了图2A的部分作为说明性实例。图中,装置100包括第一导管110和注入管111。所示导管110具有两个相对端或部分,但是实际上导管110可连接到微流体装置内的其他导管、腔室等。在图8A中,注入管111(载体流体140)进入导管110的第一部分但是不通过导管110的第二部分。导管110中所包含的流体150可以与注入管111中的流体140不混溶。如所绘的,第一导管110具有一般长方形的截面,而注入管111具有一般圆形或椭圆形的截面;但是,在本发明的其他实施方案中,它们中的一些或所有可以具有其他截面形状。另外,尽管不是必须的,注入管111可以如图8A中所示是锥形的。图8A中还示出了导管155。所示导管155通过第一导管110的第二部分,但是不通过第一部分。导管155和111设置成使得导管111的端部置于导管155中。
图8B示出了另一个说明性实例。图8B中,装置100包括第一导管110和注入管111。在此实例中,导管110的内截面包括锥形区域190。注入管111(载体流体140)进入导管110的第一部分,注入管111的出口孔164设置在第一导管110的截面积比第一导管110的入口小的区域。注入管111不通过导管110的第二部分。流体150包含在导管110中并且可以与注入管111中的流体140不互溶。如所绘的,第一导管110具有一般长方形的截面,而注入管111具有一般圆形或椭圆形的截面;但是,在本发明的其他实施方案中,它们中的部分或全部可以具有其他截面形状。另外,尽管不是必须的,注入管111可以如图8B中所示是锥形的。
某些情况下,导管155的存在可以起到加速导管110中的流体流动的作用。不期望受到任何理论的限制,认为流体140通过导管155行进的流体流的较小直径(相对于导管111)导致流体通过导管155的流量增加,从而导致更小液滴的形成。如图8A所示,较小直径是由于流体140和150都通过导管155导致的。这可以例如通过如下方式实现:引导流体(可以与流体150相同或者不同)进入在导管155周围的导管110内,使得流体传送到导管155内(例如见图1),或者密封导管110的端部使得流体只有通过导管155才能离开导管110的该端等。
在一些情况下,可以并行使用多个装置如本文所述的那些来方便地制备大量乳液。某些情况下,可以并行使用相对大量的装置,例如可以并行操作至少约10个装置、至少约30个装置、至少约50个装置、至少约75个装置、至少约100个装置、至少约200个装置、至少约300个装置、至少约500个装置、至少约750个装置或者至少约1000个装置或者更多。这些装置可包括不同导管(例如同心导管)、孔、微流体等。某些情况下,一组这样的装置可以通过水平和/或垂直地堆叠来形成。这些装置可以共同控制,或者分别控制,并且可以根据应用提供各种流体的共同或单独的来源。
在本发明的一些实施方案中,液滴可以硬化,例如通过使用可以固化、凝胶化和/或聚合(例如以形成聚合囊)的流体。液滴可以是外部液滴或者是包含在周围液滴内的液滴。某些情况下,可以形成囊或球,即通过使其中包含一个或多个流体液滴的液滴硬化。可以使用任何能固化流体液滴的技术。例如,流体液滴可以冷却至流体液滴内的流体的熔点或玻璃化转变温度以下的温度,可以诱导使流体液滴固化的化学反应(例如聚合反应、两种流体之间生成固体产物的反应等)等。其他实例包括pH-应答或可分子识别的聚合物,例如暴露于特定pH或某种物质时凝胶化的材料。
在一个实施方案中,流体液滴通过将流体液滴的温度降至引起流体液滴的至少一个组分达到固态的温度来固化。例如,流体液滴可以通过将流体液滴冷却至流体液滴的组分的熔点或玻璃化转变温度以下的温度,从而导致流体液滴变为固体来固化。作为非限制性实例,流体液滴可在升高的温度下(即约25℃的室温以上)形成,然后冷却至例如室温或者室温以下的温度;流体液滴可以在室温下形成,然后冷却至室温以下的温度等。作为具体的实例,流体液滴可包含凝胶如水凝胶,并且可以通过将液滴冷却至其凝胶化温度以下来固化或硬化液滴。
在一些实施方案中,这可以通过在形成液滴的流体中的相变来完成。相变可以例如被温度变化引发,某些情况下相变是可逆的。例如,在保持蜡或凝胶为流体的温度下,蜡或凝胶可以用作流体。冷却后,蜡或凝胶可形成固体或半固体壳,例如导致得到胶囊或硬化颗粒。在另一个实施方案中,可通过使流体聚合形成壳。这能够以多种方法实现,包括使用可例如通过化学、加热或者经电磁辐射(例如紫外辐射)催化以形成固体聚合物壳或颗粒的预聚物。在又一个实施方案中,凝胶可以通过将两种或更多种物质一起反应形成凝胶来形成,例如形成固体或半固体壳。作为具体的实例,液滴中的两个或更多个液滴或者层可以包含不同的反应物,这些反应物然后可以混合或者以其它方式反应以形成可以是液滴内一个包封级的凝胶。
另一方面,本发明的方法和设备可用于形成含物质的液滴,和用于提供运送这类物质的方法。例如,可以选择特定的流体液滴在一定条件下溶解、破裂或者释放其内容物。如本文所述,可包含在流体液滴内的多种物质可以释放,例如细胞、颗粒、药剂、药物、DNA、RNA、蛋白质等。例如,可以选择包含药物(例如在内部流体液滴中)的流体液滴在一定生理条件(例如pH、温度、渗透力)下溶解或破裂等,使得药物被选择性释放。流体液滴可以是外部流体液滴(例如将其内容物释放到载体流体内),或者内部流体液滴(例如将其内容物释放到包含液滴的周围流体液滴内)。
任何合适的方法可以用来引起流体液滴释放其内容物。例如,流体液滴可以经历化学反应,这使液滴破裂并导致其释放其内容物。某些情况下,化学反应可以是外部引发的(例如将液滴暴露于光、化学品、催化剂等)。作为另一个实例,流体液滴可包括温度敏感材料。在一套实施方案中,温度敏感材料在加热或冷却时发生相变,这可以使材料破裂和允许释放发生。在另一套实施方案中,温度敏感材料在加热或冷却时收缩。某些情况下,材料收缩可导致流体液滴尺寸减小,导致其内容物释放。该方法的实例示于图5F-5J中,其中示出了包含多个内部液滴的外部液滴,其随温度上升而收缩,最终无法再容纳内部液滴,于是内部液滴释放出。某些情况下,至少约10℃或至少20℃的温度变化足够引起释放发生。
根据本发明的某些方面,多种材料和方法可用于形成能够制备本文所述的多重液滴的体系(如上文所述的那些)。某些情况下,所选的各种材料适合于各种方法。例如,本发明的各种组分可以由固体材料形成,其中通道可通过微加工、膜沉积工艺如旋涂和化学气相沉积、激光加工、光刻技术、蚀刻方法包括湿法化学或等离子工艺等来形成。例如,参见Scientific American,248:44-55,1983(Angell等)。在一个实施方案中,至少部分流体体系通过硅片中的蚀刻特征结构由硅形成。由硅精确并有效地制备本发明的各种流体系统和装置的技术已知。在另一实施方案中,本发明的系统和装置的各组成部件可由聚合物制成,例如弹性聚合物如聚二甲基硅氧烷(“PDMS”)、聚四氟乙烯(“PTFE”或)等。
不同组成部件可由不同材料制成。例如,基底部分包括底壁和侧壁可以由不透明材料例如硅或PDMS制备,顶部可以由透明的或者至少部分透明的材料如玻璃或透明聚合物制成,用于观察和/或控制流体过程。可以涂覆组成部件,以使所期望的化学官能团暴露于接触通道内壁的流体,此处基底支撑材料并不具有确定且期望的功能团。例如,组成部件可以如所示地制造,通道内壁涂覆有另一种材料。用于制备本发明的系统和装置的各组成部件的材料,例如用于涂覆流体通道内壁的材料,可以适当地选自那些不会不利地影响流经流体系统的流体或者不会受其影响的材料,例如在装置中要用的流体存在时是化学惰性的材料。这种涂料的非限制性实例公开如下;另外的实例公开在Weitz等人与本申请同日提交的题为“Surfaces,Including Microfluidic Channels,With ControlledWetting Properties”的美国临时申请中,其通过引用并入本文。
在一个实施方案中,本发明的各组成部件由聚合物和/或柔性和/或弹性体材料制成,并且可以适宜地由可硬化流体形成,促进通过模塑(例如复制成型、注射成型、流延成型等)制备。可硬化流体基本上可以是任何可以被引发固化或者自发固化成固体的流体,所述固体能够包含和/或运送预期用于流体网络和与流体网络一起使用的流体。在一个实施方案中,可硬化流体包括聚合物液体或液态聚合物前体(即“预聚物”)。合适的聚合物液体可包括加热到其熔点以上的例如热塑性聚合物、热固性聚合物或者这种聚合物的混合物。作为另一个实例,合适的聚合物液体可包括一种或多种聚合物在合适溶剂中的溶液,该溶液在例如通过蒸发移除溶剂后形成固体聚合物材料。本领域技术人员已知这种可以由例如熔化态或通过溶剂蒸发固化的聚合物材料。多种聚合物材料(其中许多是弹性体)是合适的,并且对于其中母模之一或二者都由弹性体材料构成的实施方案也适用于形成模具或母模。这种聚合物的非限制性实例包括有机硅聚合物、环氧类聚合物和丙烯酸酯类聚合物的一般类别聚合物。环氧类聚合物的特征在于存在通常称作环氧基、1,2-环氧化物或环氧乙基的三元环醚基团。例如,除了基于芳香胺、三嗪和环脂族主链的化合物,还可以使用双酚A的二缩水甘油基醚。另一个实例包括众所周知的酚醛清漆(Novolac)聚合物。适用于本发明的有机硅弹性体的非限制性实例包括由前体包括氯硅烷如甲基氯硅烷、乙基氯硅烷、苯基氯硅烷等形成的那些。
在一套实施方案中,优选有机硅聚合物,例如有机硅弹性体聚二甲基硅氧烷。PDMS聚合物的非限制性实例包括Dow ChemicalCo.,Midland,MI所售的注册商标为Sylgard的那些,尤其是Sylgard182、Sylgard 184和Sylgard 186。包括PDMS的有机硅聚合物具有简化本发明微流体结构的制备的几个有益性质。例如,这种材料廉价、易得并且能够由预聚物液体通过加热固化而被固化。例如,PDMS一般可以通过使预聚物液体暴露在例如约65℃至约75℃的温度下例如约一小时进行固化。并且,有机硅聚合物如PDMS可以是弹性体,因此可以用于形成在某些实施方案中必需的具有相对高长宽比的非常小的特征结构。就此而言,有利的可以是柔性(例如弹性体的)模具或母模。
由有机硅聚合物如PDMS形成例如本发明的微流体结构的结构的一个好处是这种聚合物能够被氧化,例如通过暴露于含氧等离子体如空气等离子体中,从而使得被氧化的结构在其表面包含能够交联到其他被氧化的有机硅聚合物表面或者交联到多种其他聚合物和非聚合物材料的被氧化的表面的化学基团。因此,可以制备组成部件,然后使其氧化和基本上不可逆地密封到其他有机硅聚合物表面,或者密封到对被氧化的有机硅聚合物表面呈反应性的其他基体的表面,而不需要单独的粘合剂或其他密封途径。大多数情况下,密封可以简单地通过使被氧化的有机硅表面与另一个表面接触来完成,而无需辅助施加压力以形成密封。即,被预氧化的有机硅表面充当对合适匹配表面的接触粘合剂。特别地,除了可自身不可逆密封外,被氧化的有机硅材料如被氧化的PDMS也可以不可逆地密封到不是其本身的一系列被氧化的材料,包括例如以与PDMS表面相似的方式(例如通过暴露于含氧等离子体)已被氧化的玻璃、硅、氧化硅、石英、氮化硅、聚乙烯、聚苯乙烯、玻璃碳和环氧类聚合物。适用于本发明的氧化和密封方法以及整体模塑技术在本领域中有描述,例如题为“Rapid Prototyping of Microfluidic Systems andPolydimethylsiloxane”,Anal.Chem.,70:474-480,1998(Duffy等)的论文,其通过引用并入此文。
在一些实施方案中,本发明的某些微流体结构(或者接触流体的内表面)可以由某些氧化的有机硅聚合物形成。这种表面可以比弹性体聚合物的表面更加亲水。因此这种亲水性通道表面可以更容易地被水性溶液填充和润湿。
在一个实施方案中,本发明的微流体装置的底壁是由不同于一个或多个侧壁或顶壁或其他组成部件的材料制成的。例如,底壁的内表面可包括硅晶片或微芯片或其他基体的表面。如上所述,其他部件可以密封到这种替代基体上。当希望将包含有机硅聚合物(例如PDMS)的部件密封到不同材料的基体(底壁)上时,基体可以选自氧化的有机硅聚合物能够对其不可逆密封的材料(例如已被氧化的玻璃、硅、氧化硅、石英、氮化硅、聚乙烯、聚苯乙烯、环氧聚合物和玻璃碳的表面)。或者,如对本领域技术人员而言显而易见的,可以使用其他密封技术,包括但不限于使用单独的粘合剂、粘结、溶剂粘结、超声结合等。
如提到的,本发明的一方面可以修改微流体通道的表面以促进乳液如多重乳液的制备。某些情况下,可以通过将溶胶-凝胶涂覆到微流体通道的至少部分上来改变表面。如本领域技术人员已知的,溶胶-凝胶是可以为溶胶或者凝胶态的材料,通常包括聚合物。凝胶态通常包括包含液相的聚合物网络,并且可通过从溶胶中移除溶剂,例如通过干燥或加热技术而由溶胶态产生。某些情况下,如下所述,溶胶在使用之前可以预处理,例如通过在溶胶中引起一些聚合反应的发生。
在一些实施方案中,溶胶-凝胶涂料可以选择成具有特定性质,例如具有一定的疏水性。涂料的性质可以通过控制溶胶-凝胶的组成(例如通过在溶胶-凝胶中使用特定材料或聚合物),和/或通过修饰涂料,例如通过使涂料发生聚合反应以使聚合物与溶胶-凝胶涂料反应来控制,如下所述。
例如,可以通过在溶胶-凝胶中引入疏水聚合物来使得溶胶-凝胶涂料更加疏水。例如,溶胶-凝胶可包含一种或多种硅烷,例如氟硅烷(即包含至少一个氟原子的硅烷)如十七氟硅烷,或者其他硅烷如甲基三乙氧基硅烷(MTES),或者包含一个或多个脂链的硅烷如十八烷基硅烷,或者其他CH3(CH2)n-硅烷,其中n可以是任何合适的整数。例如,n可以大于1、5或10且小于约20、25或30。硅烷也可任选地包含其他基团如烷氧基,例如十八烷基三甲氧基硅烷。一般来说,大部分硅烷可用于溶胶-凝胶中,其中可以基于期望性质如疏水性来选择特定的硅烷。在本发明的其他实施方案中,可以根据期望的因素如相对疏水性或亲水性选择其他硅烷(例如具有较短或较长的链长)。某些情况下,硅烷可包含其他基团,例如使溶胶-凝胶更加亲水的基团如胺基。非限制性实例包括二氨基硅烷、三胺基硅烷或者N-[3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基]乙二胺硅烷。硅烷可在溶胶-凝胶中反应形成低聚物或聚合物,并且聚合度(例如低聚物或聚合物的长度)可以通过控制反应条件来控制,例如通过控制温度、酸的存在量等。某些情况下,溶胶-凝胶中可以存在一种以上的硅烷。例如,溶胶-凝胶可包含氟硅烷以使所得的溶胶-凝胶表现出更大的疏水性,以及其他有利于聚合物生成的硅烷(或其他化合物)。某些情况下,可以存在能产生SiO2化合物以利于聚合的材料,例如TEOS(原硅酸四乙酯)。
应该理解溶胶-凝胶不限于只包括硅烷,而是除了硅烷以外可以存在其他材料,或者用其他材料替代硅烷。例如,涂料可包括一种或多种金属氧化物,如SiO2、五氧化二钒(V2O5)、二氧化钛(TiO2)和/或氧化铝(Al2O3)。
在一些情况下,微流体通道由适合于容纳溶胶-凝胶的材料构成,例如玻璃、金属氧化物或者聚合物如聚二甲基硅氧烷(PDMS)和其他硅氧烷聚合物。例如,某些情况下,微流体通道可以是其中包含硅原子的那种;在某些情况下,微流体通道可选择为使得它包含硅醇(Si-OH)基团,或者可被修饰为具有硅醇基团。例如,微流体通道可暴露于氧等离子体、氧化剂或强酸中,以使在微流体通道中形成硅醇基团。
溶胶-凝胶可作为微流体通道上的涂层存在,并且该涂层可具有任何合适的厚度。例如,涂层可具有的厚度不超过约100微米、不超过约30微米、不超过约10微米、不超过约3微米或者不超过约1微米。某些情况下可能期望较厚的涂层,例如在期望更高的耐化学性的应用中。但是,在其他应用中可期望较薄的涂层,例如在相对小的微流体通道中。
在一套实施方案中,可以控制溶胶-凝胶涂层的疏水性,例如使得溶胶-凝胶涂层的第一部分是相对疏水的,和溶胶-凝胶涂层的第二部分是相对疏水的。涂层的疏水性可以用本领域技术人员已知的技术来确定,例如使用接触角测量如下文讨论的那些。例如,某些情况下,微流体通道的第一部分可具有有利于一种有机溶剂对水的疏水性,而第二部分具有有利于水对有机溶剂的疏水性。
可以改变溶胶-凝胶涂层的疏水性,例如通过使溶胶-凝胶涂层的至少部分暴露在聚合反应中以使聚合物与溶胶-凝胶涂层反应来改变。与溶胶-凝胶涂层反应的聚合物可以是任何合适的聚合物,并且可以选择成具有特定的疏水性质。例如,聚合物可以选择成比微流体通道和/或溶胶-凝胶涂层更加疏水或者更加亲水。作为例子,可用的亲水性聚合物是聚丙烯酸。
可以通过将单体(或低聚物)形式的聚合物提供到溶胶-凝胶涂料(例如在溶液中)中,并且使聚合物与溶胶-凝胶之间发生聚合反应,而将聚合物添加到溶胶-凝胶涂层中。例如,可以利用自由基聚合使聚合物结合到溶胶-凝胶涂层中。在一些实施方案中,诸如自由基聚合的反应可以通过任选在能够在暴露于光时产生自由基(例如经由分子裂解)的光引发剂的存在下,将反应物暴露于热和/或光如紫外(UV)光来引发。本领域技术人员将意识到许多这样的光引发剂,其中许多是市售的,如Irgacur 2959(Ciba SpecialtyChemicals)或者2-羟基-4-(3-三乙氧基甲硅烷基丙氧基)-二苯基酮(SIH6200.0,ABCR GmbH & Co.KG)。
光引发剂可包含在加入到溶胶-凝胶涂料中的聚合物中,或者在某些情况下,光引发剂可以存在于溶胶-凝胶涂料中。例如,光引发剂可包含于溶胶-凝胶涂层中并且暴露于光时活化。光引发剂也可以共轭到或结合到溶胶-凝胶涂料的组分例如硅烷中。作为实例,光引发剂如Irgacur 2959可以经由氨基甲酸酯键共轭到硅烷-异氰酸酯上(其中光引发剂中的伯醇可参与到与异氰酸酯基团的亲核加成中,这可生成氨基甲酸酯键)。
应该注意到,在本发明的一些实施方案中,仅溶胶-凝胶涂料的部分可与聚合物反应。例如,单体和/或光引发剂可仅暴露于微流体通道的部分,或者聚合反应可仅在微流体通道的部分中被引发。作为具体实例,微流体通道的部分可暴露于光中,而其他部分例如通过使用掩膜或滤光材料被防止接触光。因此,微流体通道的不同部分可以表现出不同的疏水性,因为聚合没有在微流体通道上的任何地方都发生。作为另一个实例,可以通过将曝光图案的缩小图像投影到微流体通道上而将微流体通道暴露于UV光中。某些情况下,通过投影技术可以获得小的分辨率(例如1微米或更小)。
本发明的另一方面一般地涉及将这种溶胶-凝胶涂覆到微流体通道的至少部分上的系统和方法。在一套实施方案中,微流体通道暴露于溶胶中,然后处理溶胶以形成溶胶-凝胶涂层。某些情况下,溶胶也可以被预处理以发生部分聚合。过量的溶胶-凝胶涂料可任选地从微流体通道去除。某些情况下,如讨论的,可以处理部分涂层以改变其疏水性(或者其他性质),例如通过将涂层暴露于包含单体和/或低聚物的溶液中,并使单体和/或低聚物与涂层发生聚合。
溶胶可包含于溶剂中,所述溶剂还可以包含其他化合物如光引发剂,包括如上所述的那些。某些情况下,溶胶也可以包含一种或多种硅烷化合物。可以用任何合适的技术处理溶胶以形成凝胶,例如通过使用化学或物理技术如加热来移除溶剂。例如,溶胶可暴露于至少约150℃、至少约200℃或者至少约250℃的温度下,这可以用于驱走或蒸发至少一些溶剂。作为具体实例,溶胶可暴露于设定温度为至少约200℃或至少约250℃的热板上,溶胶暴露到热板可导致至少一些溶剂被驱走或蒸发。但是,某些情况下,溶胶-凝胶反应甚至可以在不存在加热的情况下进行,例如在室温下进行。因此,例如可以将溶胶单独放置一段时间(例如约一小时、约一天等),和/或空气或其他气体可以在溶胶上方通过,使得溶胶-凝胶反应进行。
某些情况下,任何仍存在的未凝胶化的溶胶可以从微流体通道中移除。未凝胶化的溶胶可以被主动移除,例如物理上通过施加压力或者将化合物添加到微流体通道等,或者某些情况下未凝胶化的溶胶也可以被动移除。例如,在一些实施方案中,可加热存在于微流体通道内的溶胶以蒸发溶剂,而溶剂以气态形成在微流体通道内,因此增加了微流体通道内的压力。某些情况下,压力可以足以引起未凝胶化的溶胶的至少部分被移除或者被“吹”出微流体通道。
在某些实施方案中,在接触微流体通道之前,对溶胶进行预处理以使其发生部分聚合。例如,可以处理溶胶以使溶胶中发生部分聚合。可以例如通过将溶胶暴露于酸或足以引起至少一些凝胶化发生的温度下来处理溶胶。某些情况下,该温度可以低于当将溶胶加入到微流体通道时所暴露的温度。溶胶的部分聚合可以发生,但是聚合可以在完成之前停止,例如通过降低温度来停止。因此,溶胶内尽管还没有发生完全聚合,但是可以形成一些低聚物(就其长度而言可能不一定能很好表征)。如上所述,然后可以将部分处理过的溶胶加入到微流体通道。
在某些实施方案中,在涂层已引入微流体通道之后,可处理部分涂层以改变其疏水性(或者其他性质)。某些情况下,如上所述,将涂层暴露于包含单体和/或低聚物的溶液中,然后使单体和/或低聚物聚合以结合到涂层上。例如,一部分涂层可暴露于热或者光如紫外光中,这可以用于引发自由基聚合反应以导致聚合发生。可选地,光引发剂可以存在于例如溶胶-凝胶涂层中,以促进该反应。
以下每个申请通过引用并入本文:Kumar等人于1993年10月4日提交的美国专利申请序列号No.08/131,841,题为“Formation of Microstamped Patterns on Surfaces and DerivativeArticles”,现为1996年4月30日授权的美国专利No.5,512,131;Kim等人于1998年1月8日提交的美国专利申请序列号No.09/004,583,题为“Method of Forming Articles includingWaveguides via Capillary Micromolding and MicrotransferMolding”,现为2002年3月12日授权的美国专利No.6,355,198;Whitesides等人于1996年3月1日提交的国际专利申请No.PCT/US96/03073,题为“Microcontact Printing on Surfaces andDerivative Articles”,1996年6月26日公布为WO 96/29629;Anderson等人于2001年5月25日提交的国际专利申请No.PCT/US01/16973,题为“Microfluidic Systems includingThree-Dimensionally Arrayed chanel Networks”,2001年11月29日公布为WO 01/89787;Link等人于2005年10月7日提交的美国专利申请序列号No.11/246,911,题为“Formation and Control ofFluidic Species”,2006年7月27日公布为美国专利申请公开No.2006/0163385号;Stone等于2004年12月28日提交的美国专利申请序列号No.11/024,228,题为“Method and Apparatus forFluid Dispersion”,于2005年8月11日公布为美国专利申请公开No.2005/0172476;Weitz等人于2006年3月3日提交的国际专利申请No.PCT/US2006/007772,题为“Method and Apparatus forForming Multiple Emulsion”,于2006年9月14日公布为WO2006/096571;Link等人于2006年2月23日提交的美国专利申请序列号No.11/360,845,题为“Electronic Control of FluidicSpecies”,于2007年1月4日公布为美国专利申请公开No.2007/000342;和Garstecki等人在2006年3月3日提交的美国专利申请序列号No.11/368,263,题为“Systems and Methods ofForming Particles”。通过引用并入本文的还有Chu等人于2007年3月28日提交的美国临时专利申请序列号No.60/920,574号,题为“Multiple Emulsion and Techniques for Formation”,以及Weitz等人同日提交的美国临时申请,题为“Surfaces,IncludingMicrofluidic Channels,With Controlled Wetting Properties”,其通过引用并入本文。
以下实施例旨在举例说明本发明的某些实施方案,而不是举例说明本发明的全部范围。
实施例1
此实施例举例说明用于制备多重乳液的微流体技术。图2示出了用于制备其中所含液滴具有可控尺寸和数量的基本上单分散的双乳液的共轴毛细管微流体装置的示意图。如本图所示,本实施例中所用的微流体装置包括嵌套在正方形玻璃毛细管内的圆柱形玻璃毛细管。以下给出本装置的细节。圆管的外径与方管的内尺寸大致相同,以使该装置的对准情况是具有一般共轴的几何结构。为制备双乳液,将最内部的流体泵送通过锥形的圆微毛细管,将中间流体泵送通过注入管和左侧方管之间的外部共轴区域,这在过渡管中形成共轴流。内部流体在注入管的孔处破裂成单乳液的液滴(参见图2B,其是光学显微照片)。将最外部的流体泵送通过在过渡管和右侧方管之间的外部共轴区域,并与来自过渡管的单乳液溶液在收集管中形成共轴流。再次,包含单乳液液滴的溶液在过渡管的孔处破裂成液滴(图2C),得到双乳液。单乳液和双乳液液滴的尺寸可以通过调节溶液的化学物理(chemophysical)性质、流量和/或过渡管和收集管直径来调节。包含在双乳液内的液滴数量可以通过调节单乳液和双乳液的液滴形成频率的比率来控制,而这可以通过简单地改变流量来实现。单乳液和双乳液的乳化都按滴液方式进行,并且发现液滴尺寸和液滴形成频率的控制容易而稳定。结果,不仅可以控制双乳液的直径,而且可以控制包含在双乳液内的液滴的数目和尺寸。另外,在液滴形成过程中似乎不存在润湿问题;换句话说,不必对装置进行表面修饰,并且仅通过改变溶液,同一装置可用于制备w/o/w(水/油/水)和o/w/o(油/水/油)双乳液。
图3示出了具有可控的液滴数目和尺寸的基本上单分散的双乳液的光学显微照片。图3A示出了其中所包含的液滴数目不同的基本上单分散的双乳液,而图3B示出了基本上单分散的双乳液,其中内部液滴与外部液滴的直径比可以通过调节流体的流量来调节。这些图中的比例尺是200微米。双乳液的外径和内部液滴的直径都是基本上单分散的。所有这些乳液在相同装置中用相同的溶液体系制备。通过改变流量,所包含的液滴的数量可以逐渐从1调节到8或更多(图中未示出),并且每个中存在基本上相同数目的液滴。对于每个所包含的液滴,内部液滴与双乳液的直径比可以通过调节溶液流量和化学物理性质来控制。内部液滴与双乳液的直径比可以比图3所示的大,例如简单通过增加内部流体的流量或者外部流体的流量,和/或降低中间流体的流量。
不期望受到任何理论的限制,据认为液滴数量可以如下预测。因为微流体装置中的液滴形成是按滴液方式进行的,所以对于固定的溶液体系,液滴与管的直径之比可以控制为与分散相对连续相的流量比成比例,如图4A和4B所示,其中di、do、Dt和Dc分别是内部液滴、多重乳液、过渡管和收集管的直径,Qi、Qm和Qo分别是内部流体、中间流体和外部流体的流量。特别地,图4A示出了单乳液液滴(di)与过渡管(Dt)的直径比率作为内部流体(Qi)与中间流体(Qm)的相对流量的函数关系。这种情况下,Dt保持恒定为200微米。图4B示出了双乳液液滴(do)与收集管(Dc)的直径比率作为内部流体(Qi)、中间流体(Qm)和外部流体(Qo)的流量的函数关系。这种情况下,Dc保持恒定为580微米。
通过利用图4A和4B中所示的线性关系,双乳液内所包含的液滴数目可以按下式估计:
其中Ni是所含的液滴数目,fi和fo是单乳液和双乳液的产生频率,ai、bi、ao和bo是可从图4A和4B获得的常数。对于共轴流系统中的固定装置尺寸和固定溶液,如果液滴形成按滴液方式控制,液滴直径应该大约与连续相的流量成反比。因此,液滴数Ni应该与(Qi/(Qi+Qm))(Qm/Qo)3成比例。
图4C示出了理论预测值和实验数据,表明双乳液内所包含的液滴数目对这三种流体的相对流量的依赖关系。通过方程式1预测的所含液滴的数目一般都符合实验数据。因此,可以设计具有合适管直径的装置,并且利用上述策略,根据期望的内部液滴和双乳液的尺寸和期望的所含液滴数以合适的流量运行装置,而不需要过量的实验。
该微流体装置还可以容易地延伸到制备三重或更高重的多重乳液。例如,图5示出了通过在如图2A所示的过渡管和收集管之间添加另一个乳化阶段而由共轴毛细管微流体装置产生三重乳液。因此,利用相似原理,可以获得基本上单分散的三重乳液。装置示意性地示于图5A中,而图5B、5C和5D分别示出了装置中单、双或三重乳液的乳化过程。在形成三重乳液的过程中,观察到双乳液的液滴的弹性变形,但三重乳液中的其余液滴稳定。图5E表明利用上述方法,双乳液中的单乳液和三重乳液中的双乳液的尺寸和数目可以同时调节到任何期望的值。尽管多重乳液的结构变得更复杂,但控制仍然稳定,并且基本上所有产生的液滴具有基本上相同的液滴数目。
以下更加详细地描述本实施例中使用的一些技术。为制备双乳液,载体流体是包含2wt%的Dow Corning 749流体(DowCorning)的聚二甲基硅氧烷油(100cSt,Sigma-Aldrich),外部流体(形成液滴)是包含2%(w/v)聚乙烯醇(PVA,87-89%水解的,Sigma-Aldrich)和10wt%甘油(Sigma-Aldrich)的水溶液,内部流体(形成外部流体内的液滴)是聚二甲基硅氧烷油(10cSt,Sigma-Aldrich)。
为制备三重乳液,载体流体和外部流体与制备双乳液中的载体流体和外部流体相同,第一流体(从外部流体向内编号)是包含10%(w/v)聚甘油聚蓖麻酸酯(PGPR 90,Danisco)和15wt%的Dow Corning 749流体的煤油(Sigma-Aldrich),第二(最内部)流体与外部流体相同。对于由三重乳液制备热敏性微囊,载体流体和第二(最内部)流体与上述三重乳液相同。外部流体是包含2%(w/v)的PVA、10wt%的甘油、11.3%(w/v)的单体N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM,99%,Acros)、0.8%(w/v)的共聚单体丙烯酸钠(Sigma-Aldrich)、0.77%(w/v)的交联剂N,N’-亚甲基双丙烯酰胺(BIS,Sigma-Aldrich)和0.6%(w/v)的引发剂过硫酸铵(APS,Acros)的水溶液。第一流体为包含5wt%的Dow Corning 749流体和8%(v/v)的加速剂N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(TEMED,99%,Acros)的聚二甲基硅氧烷油(10cSt)。
微流体装置的制造如下。将硼硅酸盐玻璃管组装在显微载玻片玻璃上。圆管的外径是1.0mm,这也是方管(VitroCom)的内尺寸。用于制备双乳液的过渡管的内径为200微米(AIT玻璃),用于制备三重乳液的其它过渡管的内径分别为100微米和250微米(AIT玻璃)。最后(收集)管的内径为580微米(VitroCom)。没有对玻璃管进行表面修饰。图2A和图5A中的方管和圆管的右端之间的空间用透明环氧树脂密封。将微流体装置安装在显微镜台(Leica,DMIRBE)上。溶液通过连接到注射器(Hamilton Gastight)的聚乙烯管(Scientific Commodities)提供给微流体装置,所述注射器通过注射器泵(Harvard Apparatus,PHD 2000 series)操作。幻影高速照像机(Vision Research)用于记录液滴形成过程。
实施例2
此处所示对多重乳液结构的控制不仅改善乳液性能和促进它们的应用,而且使得能够制备新的功能材料。例如,通过使用双乳液作为模板,可以产生具有可控孔或内部具有不同材料的更小微球的微囊或微球,或者可以通过乳液内的液滴的三维组合来制备非球形颗粒。使用三重乳液,可以制备更复杂的体系,例如微囊或微球,其可具有多层功能材料,和/或包含在内的更小功能颗粒,和/或包封在内的油溶性且水溶性的功能物质等。
作为实例,用于脉冲释放的热敏性水凝胶微囊由w/o/w/o乳液制备。但是,除了热敏性水凝胶材料之外,可以使用其他刺激-响应型聚合物,例如pH-响应或者分子可识别聚合物。由于在许多领域中的潜在应用,环境刺激敏感性聚合物水凝胶材料引起了广泛关注。最近大量关注集中在热响应水凝胶体系上。制备热敏性功能体系同时具有科学上和技术上的意义。在此实施例中,制备具有包含基于聚(N-异丙基丙烯酰胺)的水凝胶的水凝胶外壳的液滴。向一种流体中加入单体、交联剂和引发剂,而向另一种流体中加入加速剂。通过氧化还原反应引发聚合。图5F是代表性的热敏性微囊的光学显微图,如图所示,所制备的微囊具有热敏性水凝胶外壳和复合液体核(油相包含一定量的水性液滴)。
图5F-5J是表示当体系温度从25℃升至50℃时这种热敏性微囊的脉冲释放过程的光学快照。在收缩微囊的周围逐渐显影的阴影部分是从微凝胶外壳释放的水性溶液。所有这些图中的比例尺为200微米。当环境温度改变时,基于聚(N-异丙基丙烯酰胺)的水凝胶外壳快速收缩(图5G和5H)。因为液体核的体积不能压缩,所以当外层的收缩达到某个点时,内部的油相连同水性液滴从微囊中释放出来(图5I和5J)。微囊的脉冲释放行为使其起到热敏性水凝胶“特洛伊木马”的作用,其可以用于例如药物或其他物质的受控脉冲释放。
如下是热敏性微囊的聚合和表征。TEMED既是油溶性又是水溶性的。当第一流体中的加速剂TEMED向外扩散到外部流体内并且遇到引发剂APS时,引发氧化还原反应,这可以使单体聚合。将聚合的微囊连同周围的溶液置入载玻片上的透明支架中,将载玻片放到显微镜(Physitemp Instruments,TS-4ER)的加热和冷却台上,以测试热敏性脉冲释放。用数码相机(Hamamatsu,C4742-95)记录微囊的热响应行为和脉冲释放过程。
实施例3
由于其不利的热力学性质,乳液不会自发形成。通常通过摇动、搅拌、均质化或喷雾工艺输入能量以形成乳液。最常规的乳化技术包括分散相和连续相的本体混合。这些技术广泛应用于以工业规模上生产不同的乳液制剂。但是,许多这样的技术使用湍流来加强液滴破裂。在这些“自上而下”的乳化方法中,很少能对单个液滴的形成进行控制,并且通常产生宽的尺寸分布。对于需要窄液滴尺寸分布的单分散乳液的应用,需要另外的级分步骤,但是因为没有使用分散相本体,该方法耗时和低效。
本实施例举例说明利用“自下而上”的方法在微流体通道中形成单分散乳液。本技术采用共轴流和流体动力学聚焦流以受控方式依次生成乳液液滴。特别地,本实施例举例说明在三维微流体乳化装置中制备更小的单分散液滴,例如平均直径小于约10微米的液滴。
在微流体通道内制备乳液的一种方法是将注入管111置入收集管110内,如图7所示。在此微流体装置中,第一液体140流入不混溶的第二液体150内以制备第一液体在第二液体中的液滴180的乳液。在此特定实施例中产生的液-液乳液液滴的直径是例如注入管直径、连续相粘度和/或其在注入管出口处的速度等因素的函数。例如,对于固定的连续相粘度,连续相在注入管出口处的速度越高,可以形成的乳液液滴直径越小。在本特定实施例中,连续相的平均速度v连续根据方程式2由连续相的流量Q连续和收集管的截面积A收集确定:
如图7所示,可以使注入管呈锥形以获得较小液滴。为了将注入管装配到收集管内,收集管的面积A收集必须至少稍微大于注入管非锥形的区域的面积。因此,收集管面积A收集不能轻易减小。因此,当期望更小的液滴时,通常增加连续相的流量Q连续。
图8A示出了本发明的另一个实施方案。相对于图7,该实施方案中包括流动加速管155。在此特定实施例中,由于使用了流动加速管,等于A收集的通道面积不再受注入管非锥形的区域的面积限制。因为收集管面积A收集与其直径的平方成比例,所以对于给定的流量Q连续,将注入管放入一半直径的流动加速管中使得连续相速度v连续变为四倍。因此在此特定实施例中流动加速管的加入允许产生更小的乳液液滴。另外,它还通过减小对于给定液滴尺寸所需的连续相的流量而增加了乳液液滴的体积分率。在本实施例中,通过减小每个乳液液滴所需的连续相的流量,流动加速管增加了每次实验产生的液滴数,从而减小了连续相的再注频率。
初步实验表明使用上述的规则三维微流体装置,在25mL/小时的连续相流量下产生的液滴的尺寸为900微米。液滴由在8mM的十二烷基硫酸钠(SDS)水溶液中的十二烷形成。收集管宽度为1mm,注入管直径为8微米。比例尺长度为200微米。收集管的截面积为106平方微米。通过引入截面积为7900平方微米的流动加速管,在注入管出口处的连续相速度增加到原速度的2.6×106倍。结果,如图9中所示在10mL/小时的较小连续相流量下,液滴尺寸减小到20微米。
图10示出了在另一个具有流动加速管的微流体装置中形成在8mM的十二烷基硫酸钠(SDS)水溶液中的20微米的十二烷液滴。在此特定实施例中,流动加速管具有100微米的直径,注入管直径为8微米。所用的含水连续相的流量为10mL/小时。比例尺长度为100微米。
在另一个实验中,使用直径为50微米的流动加速管,在2mL/小时的含水连续相(0.75wt%十二烷基硫酸钠(SDS)和0.25wt%Tween 80的水溶液)流量下制备直径为3.8微米的辛烷液滴。如图11可见,这些小的辛烷液滴表现出布朗运动,这是由周围的流体分子随机撞击引起的小颗粒悬浮于液体中的特点。在图11中,各轨迹表示乳液液滴的中心走过的路径(为清楚起见,本图中没有示出所有轨迹)。
在另一个初步实验中,小的单分散乳液液滴作为用于固体聚合物颗粒的模板。在此实验中,分散相包括2wt%光引发剂Darocur 1173(2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮)和98wt%单体乙氧基化三羟甲基丙烷三丙烯酸酯的混合物。连续相是2%Tween 80、50%甘油和48%水的混合物。在用台式(bench top)紫外灯光交联不足一分钟后,乳液液滴固化并形成聚合物颗粒。光聚合之后乳液液滴保持窄的尺寸分布。这是有效制备具有窄尺寸分布的3~500微米级固体颗粒的方法。图12A示出了交联的聚合物颗粒的光学显微图,而图12B示出了聚合物颗粒的尺寸发布,表明本实施例多分散度为4%。
虽然本文已经描述和举例说明了本发明的若干实施方案,但本领域普通技术人员将容易想到许多实现本文中所述功能和/或获得本文中所述结果和/或一种或多种所述优点的其他措施和/或结构,每一种这样的变化和/或修改均被视为在本发明的范围内。更具体地,本领域技术人员将易于理解本文中所描述的所有参数、尺寸、材料和构造是示例性的,实际的参数、尺寸、材料和/或构造将取决于利用本发明教导的具体应用。本领域技术人员仅通过常规实验会认识到或能确定本文所述本发明的具体实施方案的许多等同情况。因此,应理解前述实施方案仅作为实例给出,并且在所附的权利要求书及其等同方案的范围内,本发明可以采取不是具体描述和要求保护的方式实施。本发明涉及本文中所述的每一个单独的特征、系统、制品、材料、成套组件和/或方法。此外,两种或更多种这类特征、系统、制品、材料、成套组件和/或方法的任意组合也包括在本发明的范围内,只要这类特征、系统、制品、材料、成套组件和/或方法彼此一致。
本文所限定和使用的所有定义应理解为优先于字典中的定义、通过引用并入的文献中的定义和/或所定义术语的通常含义。
除非有明确的相反说明,否则本说明书和权利要求书中的没有具体限定数量的量词应理解为指“至少一个”。
本说明书和权利要求书中用到的表述“和/或”应理解为指如此使用的要素中的“任一或二者”,即要素在某些情况下同时出现,在其它情况下分开出现。用“和/或”列举的多个要素应以相同的方式理解,即“一个或多个”要素如此并列列举。可任选存在不是“和/或”从句明确指出的要素的其他要素,无论它们与那些明确指出的要素相关与否。因此,作为非限制性的实例,当与开放式语言如“包含”或“包括”一起使用时,提及“A和/或B”在一个实施方案中可仅指A(任选包括不是B的要素);在另一个实施方案中可仅指B(任选包括不是A的要素);而在另一个实施方案中可指A和B(任选包括其他要素);等等。
本说明书和权利要求书中所用的“或”应理解为与上面定义的“和/或”具有相同含义。例如,当用于隔开列表中的各项时,“或”或“和/或”应理解为包括性的,即包括许多或列表中要素的至少一个,而且包括多于一个的要素,并任选包括另外未列出的项目。只有当明确相反定义的术语例如“仅......其中之一”或“确切地......其中之一”,或“由......组成”在权利要求书中使用时,指包括许多或列表中要素的恰好一个。通常,当前面存在排他性术语如“任一”、“......其中之一”、“仅......其中之一”或“......其中确切之一”时,本文中所用的术语“或”应仅解释为表示排他性的可替换选择(即“其中之一或另一个但非二者”)。“基本由......组成”当用在权利要求书中时应具有如在专利法领域中所用的普通含义。
如在本说明书和权利要求书中所用的,提及一个或多个要素时的表述“至少一个”应理解为意指选自所列要素中的任何一个或多个要素中的至少一个要素,但不一定包括要素列表中明确列出的至少每一个要素,也不排除要素列表中要素的任意组合。在该定义下,除了提及表述“至少一个”的要素列表内所明确指出的要素以外,其它要素也可任选存在,无论它们与那些明确指出的要素相关与否。因此,作为非限制性的实例,“A和B中的至少一个”(或等同于“A或B中的至少一个”或等同于“A和/或B中的至少一个”)在一个实施方案中可指至少一个A,任选包括多于一个的A,但不存在B(任选包括B之外的要素);在另一个实施方案中可指至少一个B,任选包括多于一个的B,但不存在A(任选包括A之外的要素);而在另一个实施方案中可指至少一个A,任选包括多于一个的A以及至少一个B,任选包括多于一个的B(任选包括其他要素);等。
还应理解,除非有明确的相反说明,否则本文中要求保护的包括多于一个步骤或行为的任何方法中,该方法的这些步骤或行为的顺序并不一定限于所给出的方法的步骤或行为的顺序。
在权利要求书和以上说明书中,所有过渡用语如“包含”、“包括”、“带有”、“具有”、“涉及”、“持有”等均应理解为开放式的,即指包括但不限于。仅过渡用语“由......组成”和“基本由......组成”分别对应于如美国专利局专利审查程序指南第2111.03节中所规定的封闭或半封闭式的过渡用语。
Claims (80)
1.一种制品,包括:
多个外部流体液滴,基本上所有的所述外部流体液滴各自包含两个或更多个第一流体液滴,所述第一流体液滴各自包含一个或多个第二流体液滴,其中所述多个第一流体液滴中的每一个内包含基本上相同数目的第二流体液滴。
2.权利要求1的制品,其中所述外部流体和第一流体基本上不混溶。
3.权利要求1的制品,其中所述第一流体和第二流体基本上不混溶。
4.权利要求1的制品,其中所述外部流体和第三流体是基本上混溶的。
5.权利要求1的制品,其中基本上所有的所述外部流体液滴各自包含三个或更多个第一流体液滴。
6.权利要求1的制品,其中基本上所有的所述第一流体液滴各自包含两个或更多个第二流体液滴。
7.权利要求1的制品,其中基本上所有的所述第一流体液滴各自包含三个或更多个第二流体液滴。
8.权利要求1的制品,其中所述外部流体液滴的至少约90%各自包含两个或更多个第一流体液滴。
9.权利要求1的制品,其中所述外部流体液滴的至少约90%内部各自包含相同数目的第一流体液滴。
10.权利要求1的制品,其中所述多个第一流体液滴的至少约90%内部各自包含相同数目的第二流体液滴。
11.权利要求1的制品,其中所述多个外部流体液滴具有不超过约1mm的平均直径。
12.权利要求1的制品,其中所述外部流体的粘度基本上等于所述第一流体的粘度。
13.权利要求1的制品,其中所述外部流体的粘度基本上不同于所述第一流体的粘度。
14.权利要求1的制品,其中所述第一流体的粘度基本上等于所述第二流体的粘度。
15.权利要求1的制品,其中所述第一流体的粘度基本上不同于所述第二流体的粘度。
16.权利要求1的制品,其中所述第二流体液滴的至少一些内包含物质。
17.权利要求16的制品,其中所述物质选自细胞、药物、核酸、蛋白质、香料、纳米颗粒或量子点。
18.权利要求16的制品,其中所述第二流体液滴的至少约90%各自包含所述物质。
19.权利要求1的制品,其中基本上所有的所述外部流体液滴基本不混溶于水。
20.权利要求1的制品,其中基本上所有的所述外部流体液滴基本上混溶于水。
21.权利要求1的制品,其中基本上所有的所述第一流体液滴基本上不混溶于水。
22.权利要求1的制品,其中基本上所有的所述第一流体液滴基本上混溶于水。
23.权利要求1的制品,其中基本上所有的所述第二流体液滴基本上不混溶于水。
24.权利要求1的制品,其中基本上所有的所述第二流体液滴基本上混溶于水。
25.一种制品,包括:
多个外部流体液滴,基本上所有的所述外部流体液滴包含一个或多个第一流体液滴,所述第一流体液滴各自包含两个或更多个第二流体液滴。
26.权利要求25的制品,其中所述外部流体液滴的至少约90%各自包含两个或更多个第一流体液滴。
27.权利要求25的制品,其中所述多个外部流体液滴的至少约90%内部各自包含相同数目的第一流体液滴。
28.权利要求25的制品,其中所述多个第一流体液滴的至少约90%内部各自包含相同数目的第二流体液滴。
29.权利要求25的制品,其中所述多个外部流体液滴具有不超过约1mm的平均直径。
30.权利要求25的制品,其中所述第二流体液滴的至少一些内包含物质。
31.权利要求30的制品,其中所述物质选自细胞、药物、核酸、蛋白质、香料、纳米颗粒或量子点。
32.一种制品,包括:
多个外部流体液滴,基本上所有的所述外部流体液滴包含一个或多个第一流体液滴,所述一个或多个第一流体液滴各自包含一个或多个第二流体液滴,这样所述外部流体液滴各自包含多于一个的第一流体液滴和/或多于一个的第二流体液滴。
33.权利要求32的制品,其中所述外部流体液滴各自包含多于一个的第一流体液滴和多于一个的第二流体液滴。
34.权利要求32的制品,其中所述外部流体液滴的至少约90%各自包含一个或多个第一流体液滴。
35.权利要求32的制品,其中所述多个外部流体液滴的至少约90%内部各自包含相同数目的第一流体液滴。
36.权利要求32的制品,其中所述多个第一流体液滴的至少约90%内部各自包含相同数目的第二流体液滴。
37.权利要求32的制品,其中所述多个外部流体液滴具有不超过约1mm的平均直径。
38.权利要求32的制品,其中所述第二流体液滴的至少一些内包含物质。
39.权利要求38的制品,其中所述物质选自细胞、药物、核酸、蛋白质、香料、纳米颗粒或量子点。
40.一种制品,包括:
多个流体液滴,基本上所有的所述流体液滴内包含多于一个的流体液滴嵌套级,其中嵌套级定义为被各自包含在周围流体液滴内的一个或多个流体液滴,其中在至少一个嵌套级中,存在定义为被各自包含在周围流体液滴内的多于一个流体液滴的嵌套级。
41.一种包装物质的方法,包括:
使物质悬浮在第一流体中;
使第一流体以被第二流体流包围的流流动,所述第二流体与第一流体基本上不混溶;
引入包围第二流体流的第三流体流;并且
形成所述第一流体的多个液滴,其各自包含在第二流体液滴内,其中所述液滴包含至少一种物质。
42.权利要求41的方法,其中所述物质选自细胞、药物、核酸、蛋白质、香料、纳米颗粒和量子点。
43.权利要求41的方法,还包括使包围第一流体液滴的第二流体的部分固化。
44.权利要求41的方法,其中所述物质是细胞。
45.权利要求44的方法,其中所述第一流体液滴的超过50%包含一个细胞。
46.权利要求44的方法,其中所述第一流体液滴的超过90%包含一个细胞。
47.权利要求44的方法,其中所形成的第一流体液滴的超过50%包含相同数目的细胞。
48.权利要求41的方法,包括使所述第一流体液滴的至少部分固化。
49.一种方法,包括:
提供多个各自包含多个内部流体液滴的外部流体液滴;和
使至少一些所述外部流体液滴释放所述内部流体液滴。
50.权利要求49的方法,其中所述使外部流体液滴释放内部流体液滴的步骤包括对外部流体液滴施加热,以至少足以使外部流体液滴释放内部流体液滴。
51.权利要求50的方法,包括加热所述外部流体液滴以升温至少约20℃。
52.权利要求49的方法,其中所述外部流体和所述内部流体基本不混溶。
53.权利要求49的方法,其中基本上所有的所述外部流体液滴各自包含三个或更多个内部流体液滴。
54.权利要求49的方法,其中所述外部流体液滴的至少约90%各自包含三个或更多个内部流体液滴。
55.权利要求49的方法,其中所述多个外部流体液滴具有不超过约1mm的平均直径。
56.权利要求49的方法,其中所述外部流体的粘度基本上等于所述内部流体的粘度。
57.权利要求49的方法,其中所述外部流体的粘度基本上不同于所述内部流体的粘度。
58.权利要求49的方法,其中所述内部流体液滴的至少一些内包含物质。
59.权利要求58的方法,其中所述物质选自细胞、药物、核酸、蛋白质、香料、纳米颗粒或量子点。
60.权利要求58的方法,其中所述第二流体液滴的至少约90%各自包含所述物质。
61.权利要求49的方法,其中基本上所有的所述外部流体液滴基本上不混溶于水。
62.权利要求49的方法,其中基本上所有的所述外部流体液滴基本上混溶于水。
63.权利要求49的方法,其中基本上所有的所述第一流体液滴基本上不混溶于水。
64.权利要求49的方法,其中基本上所有的所述第一流体液滴基本上混溶于水。
65.一种用于形成液滴的装置,所述装置包括:
第一导管;
包括端部的第二导管,所述端部界定出开向第一导管的出口,所述第二导管包括具有第一平均截面直径的第一区域,和具有不同于第一平均截面直径的第二平均截面直径的第二区域;
包括端部的第三导管,所述端部界定出开向所述第二导管的出口,其中所述第三导管的出口不包括在所述第一导管内,
其中第一导管构造和排列成使得流体在包含在第一导管内的第二导管的至少部分周围流动,并且第二导管构造和排列成使得流体在包含在第二导管内的第三导管的至少部分周围流动,以及
其中第一导管、第二导管或第三导管的至少一个具有小于1mm的平均直径。
66.权利要求65的装置,其中所述第二导管包括具有基本上多边形截面的第一区域,和具有基本上圆形截面的第二区域。
67.权利要求65的装置,其中所述第二导管的第一平均截面直径大于所述第二平均截面直径,并且所述第二导管的第一平均截面直径基本上等于所述第一导管的平均截面直径。
68.权利要求65的装置,其中所述第二导管和第三导管设置在所述第一导管的不同部分。
69.权利要求65的装置,还包括具有端部的第四导管,所述端部界定出口,所述第四导管设置在第三导管中,其中所述第四导管的出口不包括在第二导管内。
70.权利要求65的装置,其中第三导管包括具有第一平均截面直径的第一区域,和具有不同于第一平均截面直径的第二平均截面直径的第二区域;
71.权利要求65的装置,其中所述的三个导管中的每个轴向对准。
72.一种用于形成液滴的方法,包括:
使第一流体在第一导管中流动;
使第二流体在第二导管中流动,并将第二流体从所述第二导管的端部排放到所述第一导管中的第一流体中,所述端部界定出口;
在其中第一流体中的第二流体液滴在第一限制区域内形成的条件下,将被第一流体包围的第二流体推动到第一限制区域;
将第一流体中携带的第二流体液滴从第一限制区域释放到具有大于第一限制区域的尺寸的区域中,从而形成乳液;
使第三流体在第三导管中流动;
将乳液从第一导管的端部排放到第三导管中的第三流体中,所述端部界定出口;
在其中乳液在第二限制区域内的第三流体中形成液滴的条件下,将被第三流体包围的乳液推动到第二限制区域;以及
将第三流体中携带的乳液液滴从第二限制区域释放到具有大于第二限制区域的尺寸的区域中,从而形成多重乳液。
73.一种用于形成液滴的装置,所述装置包括:
包括第一部分和第二部分的第一导管;
包括界定出口的端部的第二导管;以及
包括界定进口的端部的第三导管,
其中第二导管的至少部分设置在所述第一导管和第三导管中,第二导管通过所述第一导管的第一部分和所述第三导管的出口,但不通过所述第一导管的第二部分,
其中第三导管的至少部分设置在第一导管中,所述第三导管通过所述第一导管的第二部分但不通过所述第一导管的第一部分;和
其中第一导管、第二导管或第三导管的至少一个具有小于1mm的平均直径。
74.权利要求73的装置,其中所述第二导管的至少部分是锥形的。
75.权利要求73的装置,其中所述第一导管只允许流体经所述第二导管通过其第一部分。
76.权利要求73的装置,其中流体在第二导管内沿第一方向和在第二导管外的第一导管中沿相反方向流过所述第一导管的第一部分。
77.一种用于形成液滴的装置,所述装置包括:
具有第一部分和第二部分的第一导管;
第二导管,其通过第一导管的第一部分但不通过第二部分;和
第三导管,其通过第一导管的第二部分但不通过第一部分,
其中所述第二导管包括界定出开向第三导管的出口的端部,以及其中所述第一导管、第二导管和第三导管中的至少一个具有小于1mm的平均直径。
78.权利要求77的装置,其中所述第二导管的至少部分是锥形的。
79.权利要求77的装置,其中所述第一导管只允许流体经第二导管流过其第一部分。
80.权利要求77的装置,其中流体在第二导管内沿第一方向和在第二导管外的第一导管中沿相反方向流过所述第一导管的第一部分。
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