CN101959847B - 生产氨基二羧酸-n,n-二乙酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生产通式I的氨基二羧酸-N，N-二乙酸的方法，其中X彼此独立地代表氢或碱金属，n代表数字1或2。此外，本发明涉及高纯度氨基二羧酸-N，N-二乙酸。本发明方法包括以下步骤：a)使通式II的氨基二羧酸与0.8-1.2摩尔当量甲醛和0.8-1.2摩尔当量氢氰酸反应，其中X和n具有上述含义；b)使步骤a)的反应产物与0.8-1.2摩尔当量氢氰酸和0.8-1.2摩尔当量甲醛反应；c)使步骤b)中得到的反应产物水解。
Description
本发明涉及制备通式I的氨基二羧酸-N，N-二乙酸的方法：
其中X独立地为氢或碱金属，n为1或2。本发明另外涉及高纯度氨基二羧酸-N，N-二乙酸。
感兴趣的特别是将氨基二羧酸-N，N-二乙酸I在洗涤和清洁剂中用作配位剂。通常用于这些目的的物质如聚羧酸酯、膦酸酯、三磷酸酯、乙二胺四乙酸(EDTA)和氨三乙酸(NTA)具有缺点。更特别地，它们过营养化、具有差的生物降解能力或者具有毒性作用。另一个选择是便宜且可生物降解的谷氨酸-N，N-二乙酸(GLDA)及其盐，其为式I中n＝2的情况。
制备α-氨基酸的N，N-二乙酸衍生物的方法原则上已经知道一段时间了。例如，US 2500019描述了通过使α-氨基酸与甲醛和氰化钠优选在强碱性水溶液中在30-100℃的温度下反应制备这种二乙酸衍生物。谷氨酸作为α-氨基酸时，得到谷氨酸-N，N-二乙酸和α-氨基丁酸-N，N-二乙酸的混合物，因为末端羧基在强碱性条件下部分脱去羧基。
DE 4211713描述了基于酸性和碱性斯特雷克尔氨基酸反应制备氨基二羧酸-N，N-二乙酸的方法。此时，使α-氨基酸与至少2摩尔甲醛和至少2摩尔氢氰酸或碱金属氰化物反应。基于天冬氨酸为91％的较低产率导致可能形成难以去除的不需要的副产物如NTA。
因此本发明的目的是提供制备上文指定的通式I的氨基二羧酸-N，N-二乙酸的简单进行的方法，其以良好产率及低副产物比例提供这些化合物。更特别地，NTA的比例应该在最小值。本发明的另一个目的是提供高纯度的氨基二羧酸-N，N-二乙酸。
这些和其它目的通过下文详细描述的方法实现。
本发明提供了制备上文指定的通式I的氨基二羧酸-N，N-二乙酸的方法，其包括以下步骤：
a)使通式II的氨基二羧酸与0.8-1.2摩尔当量甲醛和0.8-1.2摩尔当量氢氰酸反应：
其中X和n各自如上文所定义；
b)使步骤a)中得到的反应产物与0.8-1.2摩尔当量氢氰酸和0.8-1.2摩尔当量甲醛反应；
c)使步骤b)中得到的反应产物水解。
本发明方法具有一系列优点。首先，它相对简单地进行，例如以循环时间短的一次合成。另外，它以良好的产率和高纯度获得所需要的氨基二羧酸-N，N-二乙酸，并且不需要复杂的纯化工艺。该方法也可以以工业规模有效地操作。
在本发明方法中，甲醛理解为指的是气态或溶解于含水溶剂中的甲醛反应物，优选浓度为20-50重量％，或者甲醛等价物。这种等价物为在反应过程中释放甲醛或者直接转化为相同产甲醛的化合物。本领域技术人员已知的这种等价物的实例为低聚甲醛、三 烷和甲缩醛，以及它们的混合物或者它们与甲醛的混合物。优选使用甲醛水溶液。
在本发明方法中，氢氰酸反应物以水溶液形式使用或者优选以纯形式使用。
在本发明方法的步骤a)中，使用游离氨基二羧酸II或者部分或完全中和的氨基二羧酸，中和优选用碱金属碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾进行。还可以使用II的一碱金属盐或二碱金属盐或者其混合物，优选钠盐。一般而言，根据本发明，基于所用化合物II，使用0.8-1.2摩尔当量，尤其是0.9-1.1摩尔当量甲醛，和0.8-1.2摩尔当量，尤其是0.9-1.1摩尔当量氢氰酸。
对于谷氨酸的情况，优选使用它的一碱金属盐，尤其是一钠盐一水合物。相反，天冬氨酸优选以游离氨基二羧酸的形式使用。在式II的氨基二羧酸中，优选其L-异构体或盐。
步骤a)中的反应通常在溶剂中进行。氨基二羧酸或其盐的浓度基于反应混合物总重为优选10-60重量％，尤其是20-50重量％。
在优选实施方案中，该反应在含水溶剂中进行。在本发明方法中，含水溶剂理解为指的是水或者水与水溶性有机溶剂的混合物。此时有用的有机溶剂尤其包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、二 烷或四氢呋喃或者这些有机溶剂彼此的混合物。水溶性有机溶剂基于该含水溶剂总量的比例优选不超过50体积％，尤其是20体积％。
优选首先将氨基二羧酸II或II的盐装入反应容器中，优选II或II的盐在所需溶剂中。
甲醛和氢氰酸反应物可以同时添加或相继添加。在优选实施方案中，首先将甲醛，其次将氢氰酸加入式II的氨基二羧酸或其盐中。这理解为指的是在添加氢氰酸之前，将大部分，尤其是至少80％的甲醛加入反应容器中。还优选每种情况下在约10秒直到1小时的较短时期内添加这两种反应物，更特别是尤其取决于温度的发展或其它因素如批量大小。添加结束之后，通常使该混合物继续反应例如约1分钟直至5小时，尤其是直到不再能检测到放热。
步骤a)的反应优选在温控下进行，通常在0-100℃，尤其是10-70℃的温度下进行。在优选实施方案中，在反应过程中既不外部加热也不外部冷却。
认为在步骤a)中形成的主要组分为氨基二羧酸N-单乙腈。出现的次要组分可能是用作反应物的氨基二羧酸、氨基二羧酸N，N-二乙腈及所述乙腈化合物的水解产物如相应的酰胺和部分酰胺，以及上述化合物的盐。
步骤a)的反应产物可以在后处理之后或不经过上述后处理而用在本发明方法步骤b)中。对于后处理，可以使用本领域技术人员熟悉的方法去除溶剂并任选纯化该产物，例如浓缩至干燥、喷雾干燥或冷冻干燥、沉淀和结晶。然而优选不进行任何后处理，并且直接在步骤a)中获得的反应混合 物中随后根据步骤b)进行反应。
在步骤b)中，使由步骤a)得到的反应产物与基于所用式II化合物为0.8-1.2摩尔当量，尤其是0.9-1.1摩尔当量氢氰酸和0.8-1.2摩尔当量，尤其是0.9-1.1摩尔当量甲醛反应。
步骤b)中的反应通常通过向在步骤a)中获得的反应产物中添加氢氰酸和甲醛而进行。在优选实施方案中，将氢氰酸和甲醛反应物直接加入在步骤a)中获得的反应混合物中。如果在步骤a)之后部分或完全去除溶剂，优选将该混合物预先溶解于含水溶剂中。
在步骤b)中，氢氰酸和甲醛反应物可以同时或相继加入步骤a)中获得的反应混合物中。在优选实施方案中，首先添加氢氰酸，然后添加甲醛。这理解为指的是在添加甲醛之前，将大部分，尤其是至少80％的氢氰酸加入反应容器中。
在本发明的另一个实施方案中，在步骤b)中，氢氰酸和甲醛平行添加，即大部分，即至少50％，尤其是至少80％的甲醛和氢氰酸在相同时期加入。
还优选这两种混合物各自在约10秒直到1小时的较短时期内添加，尤其取决于温度的发展或其它因素如批量大小。
添加结束之后，通常使该混合物继续反应例如约1分钟直到5小时，尤其是直到不再能够检测到放热。
步骤b)的反应优选在温控下进行，通常在0-100℃，尤其是20-90℃的温度下进行。在优选实施方案中，在反应过程中既不外部加热也不外部冷却。
对于步骤a)和b)的反应，宽pH范围通常是合适的。通常，与氢氰酸的反应在pH 0-pH 12，尤其是pH 1-pH 10的pH值下进行。优选使该反应在自生pH下进行，并且在反应之前和过程中不采取措施调整pH。
步骤b)的反应产物可以在进行上述后处理之后或不进行上述后处理而用在本发明方法步骤c)中。对于后处理，可以使用本领域技术人员熟悉的方法去除溶剂并任选干燥该产物，例如浓缩至干燥、喷雾干燥或冷冻干燥、沉淀和结晶。然而，优选不进行后处理，并且直接用步骤b)中获得的反应混合物随后在步骤c)中进行反应。
在步骤c)中，在酸性或优选碱性条件下水解由步骤b)获得的反应产物，以将存在的腈基和任选存在的酰胺基团转化成羧基。一般而言，步骤c)在温控下进行，并且根据优选实施方案，在来自步骤b)的反应产物与碱或酸接触的过程中不进行外部冷却或进行外部冷却。
酸性水解优选用盐酸或硫酸进行。通常，尤其是根据温度的发展，将该酸在10分钟至10小时，尤其是30分钟至3小时内加入在步骤b)中获得的含水反应混合物中。如果已经在步骤b)之后去除溶剂，则通常将该混合物预先溶解在含水溶剂中。添加过程中的温度通常为10-100℃，尤其是20-80℃。
对于碱性水解，优选使用氢氧化钾水溶液，尤其是氢氧化钠水溶液，浓度为5-50重量％，尤其是20-50重量％。通常，更特别是取决于温度的发展，将步骤b)中获得的含水反应混合物在10分钟至10小时，尤其是30分钟至3小时的时间内直接加入氢氧化钾或氢氧化钠溶液中。如果已经在步骤b)之后去除溶剂，则通常将该混合物预先溶解在含水溶剂中。添加过程中温度通常为10-100℃，尤其是20-80℃。
来自步骤b)的反应产物与碱或酸接触之后，通常将该混合物在约10分钟直到10小时的时间内加热至60-120℃，尤其是95-110℃以完成水解，优选直到氨的形成结束。
为制备氨基二羧酸-N，N-二乙酸的四钠盐，基于步骤a)中所用化合物II通常在水解中使用的氢氧化钠的摩尔当量可以通过下式计算：
NaOH的摩尔当量＝((4-4.1)-Y)
其中Y为化合物II的羧酸盐基团的数量。当起始物质为例如氨基二羧酸的一钠盐时，水解相应地需要3.0-3.1摩尔当量氢氧化钠。类似，在与约相同摩尔当量氢氧化钾的反应中可以获得一钠三钾盐。用其它阳离子组合制备化合物I所需要的条件，本领域技术人员可以容易地确定。
或者，化合物II在步骤a)中转化之前可以在一碱金属盐的情况下从0至100％及在游离二羧酸的情况下从0至200％完全或部分中和。这种中和通常用钠或钾碱进行。步骤c)中碱性水解通常需要的碱金属氢氧化物(MOH)的摩尔当量如下计算：
MOH的摩尔当量＝((4-4.1)-Y-Z/100)
其中Y对应于上文的定义，Z为中和度，当Y＝1时，Z为0-100％，当Y＝0时，Z为0-200％。例如，当上述化合物II的一钠盐部分中和至25％时，该式给出2.75-2.85摩尔当量MOH应当用于步骤c)中制备四碱金属盐。在所用化合物II的游离二羧酸部分中和至125％时得到相同结果。
根据本发明另一个实施方案，在酸性水解情况下获得的产物可以用钠或钾碱中和，例如NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3或KHCO3，并且以此方式可以获得所需氨基二羧酸-N，N-二乙酸盐。正如对本领域技术人员来说立即明显的，还可以使用合适量的碱制备一-、二-和三碱金属盐。另外，通过钠和钾碱的相应组合可以获得不同混合的钠-钾盐。
本发明方法可以分批法、半分批法或连续法进行。在连续进行的情况下，例如在步骤a)中，化合物II和甲醛可以平行计量加入第一反应区中，然后氢氰酸可以计量加入第二反应区中。步骤b)例如可以以类似方式进行，此时首先平行供入来自步骤a)的反应混合物和氢氰酸，然后在另一反应区中供入甲醛。或者，该步的所有三种组分可以在一个反应区中平行混合。对于碱性水解，例如由此获得的反应混合物可以与氢氧化钠溶液平行计量加入另一反应区中。根据这个，本领域技术人员可以容易地发展相应的半分批法。对于本发明方法，优选使用半分批法，其中步骤a)和b)在间歇式反应器中进行，优选以一次反应进行，并且步骤c)优选在第二个间歇式反应器中进行，其中将溶液b)计量添加至初始装入的碱金属氢氧化物溶液。对于其它细节，参考本申请的实施例。
水解之后，所得反应混合物可以直接送去工业应用。例如，约38-40重量％的化合物I的四钠盐水溶液构成普通可销售的产品。或者，化合物I可以从水解反应混合物中分离出来并后处理。为此，可以使用本领域技术人员已知的方法，尤其是去除溶剂并任选纯化，例如浓缩至干燥、喷雾干燥或冷冻干燥、沉淀和结晶。通常，化合物I直接由反应混合物通过去除溶剂，优选通过喷雾干燥获得。
本发明方法通常以基于所用式II化合物为大于88％，尤其是大于92％的高产率获得式I化合物。本发明方法以高纯度获得式I化合物。NTA含 量基于100％化合物I通常低于0.75重量％，尤其是低于0.25重量％。
任选随后可以进行本领域技术人员已知的其它后处理和精制步骤，例如沉淀、结晶和复分解。
另一个可能性可能为漂白该水溶液，例如通过用活性炭处理或通过借助过氧化氢氧化或UV诱导。
本发明另外提供包含基于100％化合物I为低于0.75重量％，尤其是低于0.25重量％NTA盐的谷氨酸-N，N-二乙酸盐。借助本发明方法可以提供具有这些特性的盐。
以下实施例用于解释本发明：
实施例：制备L-谷氨酸-N，N-二乙酸四钠盐
首先在反应容器中装入187g(1.0摩尔)L-谷氨酸一钠盐一水合物在280.5g水中的约40重量％溶液。在室温下在搅拌并且首先不冷却下在30秒内向其中加入100.0g(1.0摩尔)30重量％的甲醛水溶液，然后在40秒内加入27.0g(1.0摩尔)氢氰酸。添加结束之后，再搅拌该混合物5分钟。之后，没有检测出进一步放热，温度为45℃。然后将所得混合物在搅拌并且首先不冷却下在70秒内与27.0g(1.0摩尔)氢氰酸混合，然后在160秒内与100.0g(1.0摩尔)30重量％的甲醛水溶液混合，在该过程中温度升至约60℃。添加结束之后，再搅拌该混合物约5分钟。然后在25℃下在1小时内将所得约720g浅黄色溶液计量加入489.6g(3.06摩尔)25重量％氢氧化钠溶液中。添加结束之后，温度为60℃。随后将该混合物加热至100-110℃直到约4小时之后不再检测出有氨形成。获得1100g黄色溶液，根据HPLC分析，该溶液包含330g L-谷氨酸-N，N-二乙酸四钠盐，因此组成约30重量％的该产物溶液。基于所用谷氨酸盐，产率为94％。利用HPLC测定，该溶液中NTA三钠盐的比例为0.05重量％。
对比例：
制备L-谷氨酸-N，N-二乙酸四钠盐(操作与DE 4211713的实施例1和2类似，除了使用谷氨酸一钠盐代替天冬氨酸)
首先在反应容器中装入187g(1.0摩尔)L-谷氨酸一钠盐一水合物在300.0g水中的溶液。在搅拌下在1小时内向其中加入200g(2.0摩尔)30重 量％甲醛水溶液和54.0g(2.0摩尔)氢氰酸，在该过程中温度通过冷却保持在20-25℃。添加结束之后，将该混合物在1小时内加热至70℃。然后将所得反应混合物在40℃下在1小时内逐滴加入408.0g(3.06摩尔)30重量％氢氧化钠溶液中。添加结束之后，将该混合物加热至100℃直到约4小时之后不再检测出有氨形成。获得1041g溶液，根据HPLC分析，该溶液包含312.4g L-谷氨酸-N，N-二乙酸四钠盐，因此组成约30重量％的该产物溶液。基于所用谷氨酸盐，产率为89％。利用HPLC测定，该溶液中NTA三钠盐的比例为0.35重量％。
Claims (35)
1.制备通式I的氨基二羧酸-N，N-二乙酸的方法：
其中X独立地为氢或碱金属且n为2，
所述方法包括以下步骤：
a)使通式II的氨基二羧酸与0.8-1.2摩尔当量甲醛和0.8-1.2摩尔当量氢氰酸反应：
其中X和n各自如上文所定义，
包括添加甲醛和氢氰酸，其中首先将氨基二羧酸装入反应容器中，并加入甲醛和氢氰酸，其中添加结束之后使反应继续直到不再能够检测到放热；
b)然后使步骤a)中得到的反应产物与0.8-1.2摩尔当量氢氰酸和0.8-1.2摩尔当量甲醛反应；
c)使步骤b)中得到的反应产物水解。
2.根据权利要求1的方法，其中在步骤a)中，首先向所述氨基二羧酸II中加入甲醛，然后加入氢氰酸。
3.根据权利要求1的方法，其中在步骤b)中，添加氢氰酸之后添加甲醛。
4.根据权利要求2的方法，其中在步骤b)中，添加氢氰酸之后添加甲醛。
5.根据权利要求1的方法，其中在步骤b)中，所述反应通过平行添加甲醛和氢氰酸进行。
6.根据权利要求2的方法，其中在步骤b)中，所述反应通过平行添加甲醛和氢氰酸进行。
7.根据权利要求1的方法，其中步骤a)中的反应在含水溶剂中进行。
8.根据权利要求1的方法，其中步骤b)中的反应在不预先后处理步骤a)中获得的反应产物下进行。
9.根据权利要求2的方法，其中步骤b)中的反应在不预先后处理步骤a)中获得的反应产物下进行。
10.根据权利要求3的方法，其中步骤b)中的反应在不预先后处理步骤a)中获得的反应产物下进行。
11.根据权利要求4的方法，其中步骤b)中的反应在不预先后处理步骤a)中获得的反应产物下进行。
12.根据权利要求5的方法，其中步骤b)中的反应在不预先后处理步骤a)中获得的反应产物下进行。
13.根据权利要求6的方法，其中步骤b)中的反应在不预先后处理步骤a)中获得的反应产物下进行。
14.根据权利要求7的方法，其中步骤b)中的反应在不预先后处理步骤a)中获得的反应产物下进行。
15.根据权利要求1的方法，其中步骤c)中的水解在不预先后处理步骤b)中获得的反应产物下进行。
16.根据权利要求2的方法，其中步骤c)中的水解在不预先后处理步骤b)中获得的反应产物下进行。
17.根据权利要求3的方法，其中步骤c)中的水解在不预先后处理步骤b)中获得的反应产物下进行。
18.根据权利要求4的方法，其中步骤c)中的水解在不预先后处理步骤b)中获得的反应产物下进行。
19.根据权利要求5的方法，其中步骤c)中的水解在不预先后处理步骤b)中获得的反应产物下进行。
20.根据权利要求6的方法，其中步骤c)中的水解在不预先后处理步骤b)中获得的反应产物下进行。
21.根据权利要求7的方法，其中步骤c)中的水解在不预先后处理步骤b)中获得的反应产物下进行。
22.根据权利要求8的方法，其中步骤c)中的水解在不预先后处理步骤b)中获得的反应产物下进行。
23.根据权利要求9的方法，其中步骤c)中的水解在不预先后处理步骤b)中获得的反应产物下进行。
24.根据权利要求10的方法，其中步骤c)中的水解在不预先后处理步骤b)中获得的反应产物下进行。
25.根据权利要求11的方法，其中步骤c)中的水解在不预先后处理步骤b)中获得的反应产物下进行。
26.根据权利要求12的方法，其中步骤c)中的水解在不预先后处理步骤b)中获得的反应产物下进行。
27.根据权利要求13的方法，其中步骤c)中的水解在不预先后处理步骤b)中获得的反应产物下进行。
28.根据权利要求14的方法，其中步骤c)中的水解在不预先后处理步骤b)中获得的反应产物下进行。
29.根据权利要求1-28中任一项的方法，其中步骤c)中的水解在碱性条件下进行。
30.根据权利要求29的方法，其中所述水解用氢氧化钠水溶液进行。
31.根据权利要求1-28中任一项的方法，其中在步骤a)和b)中，甲醛和氢氰酸各自使用0.9-1.1摩尔当量。
32.根据权利要求1-28中任一项的方法，其中在步骤a)中，将L-谷氨酸一钠盐用作化合物II。
33.根据权利要求1-28中任一项的方法，所述方法连续进行。
34.根据权利要求1-28中任一项的方法，所述方法分批进行。
35.根据权利要求34的方法，所述方法半分批地进行。
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Legal Events
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |