CN101932724B - 胃肠癌的增生标签及预后 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于确定患者中癌症，特别是胃肠癌如胃癌或结直肠癌预后的方法和组合物。特别地，本发明涉及基于细胞增生标签使用遗传标志物预测癌症如胃癌或结直肠癌的预后。在多个方面，本发明涉及预测癌症患者长期存活可能性的方法，确定癌症患者治疗方案的方法，制作癌症患者个体化基因组学谱的方法等方法，以及用于执行这些方法的试剂盒和装置。

Description

胃肠癌的增生标签及预后

技术领域

本发明涉及确定患者的癌症，特别是胃肠癌预后的方法和组合物。具体地，本发明涉及基于细胞增生标签使用遗传标志物确定癌症如胃肠癌的预后。

发明背景

细胞增生是活生物最基本的过程，因此其被增生相关基因的表达水平精确调控(1)。丧失增生控制是癌症的标志，因此，与毗邻的正常组织相比，生长调控基因在肿瘤中异常表达并不让人感到诧异(2)。增生改变可伴随其他细胞性质的改变，如侵入和转移的能力，因此，能影响患者的结局。该相关性吸引了大量关注，已经进行了许多研究来开发肿瘤细胞增生作为潜在的结果指示因子。

通常通过流式细胞仪，或更一般地，在组织中通过增生标志物的免疫组化评价来评估细胞增生(3)。最广泛使用的增生标志物是Ki-67，其是在除静止期G₀外的所有细胞周期表达的蛋白(4)。通过使用Ki-67，已经在恶性肿瘤如乳腺癌、肺癌、软组织肿瘤和星细胞瘤中建立了周期细胞比例与临床结果间的清晰相关性(5)。在乳腺癌中，通过微阵列分析也已经确认了该相关性，这产生了已经用于鉴定患者的增生基因表达谱，该患者处于增加的复发风险(6)。

然而，增生指数(PI)在结直肠癌(CRC)中作为预后因子产生了相互矛盾的结果，因此不能在临床环境中应用(参见下文)。研究随患者选择、取样方法、截止点水平、抗体选择、染色技术及收集和解释数据的方式而变化。方法差异和这些研究的异质性可部分解释相互矛盾的结果(7)，(8)。Ki-67作为增生标记的用途也具有局限性。Ki-67 PI评价了活性周期细胞的比例，但没有给出细胞周期长度的说明(3)，(9)。因此，由于不同的周期速度，具有相似PI的肿瘤可能以不同的速率生长。此外，当Ki-67mRNA在静止期细胞中不生产时，在部分结直肠肿瘤中仍可检测到蛋白，这导致高估的增生速率(10)。

因为使用单个增生标志物评估预后在CRC中显得不可靠(参见下文)，需要其他工具来预测胃肠癌的预后。本发明基于癌症预后标志物，特别是胃肠癌预后标志物提供了其他方法和组合物以帮助癌症的预后和治疗。

发明概述

在本发明的一个方面，使用微阵列来鉴定为癌症细胞提供增生标签的基因。这些基因及其编码的蛋白质在本文称为胃肠癌增生标志物(GCPM)。在本发明的一个方面，预后的癌症是胃肠癌，特别是胃癌或结直肠癌。

在个别的方面，本发明包括通过鉴定样品中至少一种GCPM表达水平测定癌症预后的方法。所选GCPM编码与细胞增生有关的蛋白质，例如细胞周期组分。这些GCPM在确定基于预后的特定癌症的最好治疗方案的方法中具有附加用途。在个别的方面，与复发型肿瘤组织相比，非复发型肿瘤组织中GCPM水平较高。可单独使用，或彼此或与其他已知癌症标志物组合使用这些标志物。

在其他方面，本发明包括测定癌症预后的方法，其包括：(a)提供癌症样品；(b)检测样品中至少一种GCPM家族成员的表达水平；及(c)测定癌症预后。

在另一个方面，本发明包括测定至少一种GCPM RNA，例如至少一种mRNA表达水平的步骤。在另一个方面，本发明包括检测至少一种GCPM蛋白表达水平的步骤。在另一个方面，本发明包括检测至少一种GCPM肽水平的步骤。在另一个方面，本发明包括检测样品中至少一种GCPM家族成员表达水平的步骤。在另一个方面，GCPM是与细胞增生相关的基因，如细胞周期成分。在其他方面，至少一种GCPM选自本文表A、表B、表C或表D。

在另一个方面，本发明包括检测至少一种列于本文表A、表B、表C或表D的GCPM表达水平的方法。在另一个方面，本发明包括检测CDC2，MCM6，RPA3，MCM7，PCNA，G22P1，KPNA2，ANLN，APG7L，TOPK，GMNN，RRM1，CDC45L，MAD2L1，RAN，DUT，RRM2，CDK7，MLH3，SMC4L1，CSPG6，POLD2，POLE2，BCCIP，Pfs2，TREX1，BUB3，FEN1，DRF1，PREI3，CCNE1，RPA1，POLE3，RFC4，MCM3，CHEK1，CCND1和CDC37的至少一种的表达水平的方法。在另一个方面，本发明包括检测CDC2、RFC4、PCNA、CCNE1、CCND1、CDK7、MCM基因、FEN1、MAD2L1、MYBL2、RRM2和BUB3的至少一种的表达水平。

在另一个方面，测定了至少2，或至少5，或至少10，至少15，至少20，至少25，至少30，至少35，至少40，至少45，至少50或至少75种增生标志物或其表达产物的表达水平，所述增生标志物或其表达产物例如选自表A、表B、表C或表D；选自CDC2，MCM6，RPA3，MCM7，PCNA，G22P1，KPNA2，ANLN，APG7L，TOPK，GMNN，RRM1，CDC45L，MAD2L1，RAN，DUT，RRM2，CDK7，MLH3，SMC4L1，CSPG6，POLD2，POLE2，BCCIP，Pfs2，TREX1，BUB3，FEN1，DRF1，PREI3，CCNE1，RPA1，POLE3，RFC4，MCM3，CHEK1，CCND1和CDC37；或选自CDC2、RFC4、PCNA、CCNE1、CCND1、CDK7、MCM基因(例如MCM3、MCM6和MCM7的一个或多个)、FEN1、MAD2L1、MYBL2、RRM2和BUB3。

在其他方面，测定了所有增生标志物或其表达产物的表达水平，所述增生标志物或其表达产物例如列于表A、表B、表C或表D的；列于组CDC2，MCM6，RPA3，MCM7，PCNA，G22P1，KPNA2，ANLN，APG7L，TOPK，GMNN，RRM1，CDC45L，MAD2L1，RAN，DUT，RRM2，CDK7，MLH3，SMC4L1，CSPG6，POLD2，POLE2，BCCIP，Pfs2，TREX1，BUB3，FEN1，DRF1，PREI3，CCNE1，RPA1，POLE3，RFC4，MCM3，CHEK1和CDC37；或列于组CDC2、RFC4、PCNA、CCNE1、CCND1、CDK7、MCM基因(例如MCM3、MCM6和MCM7的一种或多种)、FEN1、MAD2L1、MYBL2、RRM2和BUB3。

在另一个方面，本发明包括确定癌症治疗方案的方法，其包括：(a)提供癌症样品；(b)检测样品中至少一种GCPM家族成员的表达水平；(c)基于至少一种GCPM家族成员的表达水平测定癌症预后；及(d)根据预后确定治疗方案。

在另一个方面，本发明包括测定至少一种GCPM的装置，其包括：(a)其上具有至少一种GCPM捕获剂的基底；及(b)能检测至少一种捕获的GCPM、捕获剂或其复合物的检测剂。

在另一个方面，本发明包括检测癌症的试剂盒，其包括：(a)GCPM捕获剂；(b)能检测捕获的GCPM、捕获剂或其复合物的检测剂；及可选地，(c)使用说明书。在另一个方面，该试剂盒也包括用于捕获的GCPM的基底。

在另一个方面，本发明包括使用定量PCR检测至少一种GCPM的方法，其包括：(a)特异于至少一种GCPM的正向引物；(b)特异于至少一种GCPM的反向引物；(c)PCR试剂；及可选地，(d)反应管和(e)使用说明书的至少一种。

本发明的其它方面包括检测至少一种GCPM蛋白或肽存在的试剂盒，其包括：(a)特异于至少一种GCPM蛋白或肽的抗体或抗体片段；及可选地，(b)抗体或抗体片段的标记和(c)使用说明书的至少一种。在某些方面，该试剂盒也包括具有至少一种GCPM蛋白或肽的捕获剂的基底。

在具体的方面，本发明包括检测胃肠癌，特别是结直肠癌或胃癌预后的方法，其包括步骤：(a)提供来源于怀疑患有胃肠癌的患者的样品，例如肿瘤样品；(b)使用ELISA法测量GCPM蛋白的存在。

在本发明的其它方面，本发明的一种或多种GCPM选自本文表A、表B、表C或表D中概括的组。在本文的下文公开了本发明的其他方面和实施方案。

附图说明

参考其特定实施方案和附图公开了本发明。

图1：用于取得和应用本文公开的基因增生标签(GPS)方法的概述。

图2A：根据基因增生标签表达水平K均值聚类(K-means clustering)群A的73个肿瘤到两组。图2B：Ki-67PI的棒图(％)；垂直线代表了覆盖所有样品的平均Ki-67 PI。具有大约为该平均值及低于该平均值的增生指数的肿瘤分别以红色和绿色显示。结果显示，增生标签过表达并不总与较高的Ki-67PI相关。

图3：根据GPS(基因增生信号)表达水平和Ki-67PI的Kaplan-Meier存活曲线。在结直肠癌群A(a，b)和结直肠癌群B(c，d)中具有低GPS表达的患者中，总存活(OS)和未复发存活(RFS)都显著较短。根据Ki-67PI，在群A患者的存活率中未观察到差异(e，f)。显示了时序检验(Log rank test)的P值。

图4：根据胃癌患者中GPS(基因增生信号)表达水平的Kaplan-Meier存活曲线。在该群混合阶段的38个胃癌患者中，具有低GPS表达的患者的总存活显著较短。显示了时序检验的P值。

图5：显示处于指数期(EP)的周期细胞和处于静止期(SP)的生长经抑制的细胞间11种QRT-PCR确认的基因差异表达的盒须图(box-and-whisker plot)。盒范围包括25到75％数据。盒中的水平线代表了中位数。“须”是最大值和最小值(排除异常值)。任何超过从盒末端四分位范围的3/2倍的点是异常值并以点代表。Y轴代表细胞系RNA和参照RNA间比率的log2倍改变。使用SPSS软件进行分析。

发明详述

由于单个增生标志物不足以获得可信赖的CRC预后，使用微阵列来同时分析多个生长相关基因以提供测定胃肠肿瘤增生状态的更定量和客观的方法。表1(下文)举例说明了显示使用增生指数(PI)作为结直肠癌预后因子的已出版的相互冲突的结果。

表1：增生指数与CRC患者存活相关性研究的总结

与之相反，本发明成功地(i)通过使用细胞系模型限定了CRC-特异的基因增生标签(GPS)；及(ii)测定了GPS在预测患者结果中的预后重要性及其在两个独立的CRC患者群中与临床病理变量的相关性。

定义

在详细公开本发明的实施方案前提供本文使用的一些术语的定义是有用的。

如本文所用，“抗体”及类似术语指免疫球蛋白分子及免疫球蛋白(Ig)分子的免疫活性部分，即含有特异结合抗原(与之发生免疫反应)的抗原结合位点的分子。其包括但不限于多克隆、单克隆、嵌合、单链、Fc、Fab、Fab’、Fab₂片段及Fab表达文库。抗体分子涉及IgG、IgM、IgA、IgE和IgD的任何一类，这些类别根据存在于分子中重链的性质而彼此不同。这些抗体也包括亚类，如IgG1、IgG2，及其他。轻链可以是κ链或λ链。本文提及的抗体包括所有类、亚类及型。也包括嵌合抗体，例如特异于多于一种来源，例如小鼠或人序列的单克隆抗体或其片段。其他也包括驼类抗体(camelid antibody)、鲨鱼抗体或纳米抗体。

术语“标志物”指与生物学现象的存在定量或定性相关的分子。“标志物”的实例包括多核苷酸，如基因或基因片段，RNA或RNA片段；或多肽如肽、寡肽、蛋白质，或蛋白质片段；或任何代谢产物，副产物，或任何其他鉴定分子，如抗体或抗体片段，不管是否直接或间接与表型的机理相关。本发明的标志物包括如本文所公开的核苷酸序列(即GenBank序列)，特别是全长序列，任何编码序列，任何片段，或其任何互补物。

术语“GCPM”或“胃肠癌增生标志物”或“GCPM家族成员”指标志物，其增加的表达与积极预后有关，所述积极预后如本文所公开的较低癌症复发可能性，但可排除本领域已知的与胃肠癌预后有关的分子。应理解，术语GCPM不需要标志物仅对胃肠肿瘤特异。相反，在包括恶性肿瘤在内的其他类型肿瘤中可发生GCPM表达的改变。

GCPM的非限制性例子包括在下文表A、表B、表C或表D中，且包括但不限于具体的组CDC2、MCM6、RPA3、MCM7、PCNA、G22P1、KPNA2、ANLN、APG7L、TOPK、GMNN、RRM1、CDC45L、MAD2L1、RAN、DUT、RRM2、CDK7、MLH3、SMC4L1、CSPG6、POLD2、POLE2、BCCIP、Pfs2、TREX1、BUB3、FEN1、DRF1、PREI3、CCNE1、RPA1、POLE3、RFC4、MCM3、CHEK1、CCND1和CDC37；及具体的组CDC2、RFC4、PCNA、CCNE1、CCND1、CDK7、MCM基因(例如MCM3、MCM6和MCM7的一个或更多)、FEN1、MAD2L1、MYBL2、RRM2和BUB3。

术语“癌症”和“癌性的”是指或者描述了哺乳动物中通常以异常或失控的细胞生长为特征的生理状态。癌症和癌症病理可以伴随着例如转移、干扰邻近细胞的正常机能、以异常水平释放细胞因子或其他分泌产物、抑制或加重炎性或免疫应答、瘤形成、癌前病变、恶性肿瘤、周围或远距离组织或器官如淋巴结的浸润等。特别包括的是胃肠癌，如食管癌、胃癌、小肠癌、大肠癌、肛门癌(anal cancer)和直肠癌，特别包括的是胃癌和结直肠癌。

术语“结直肠癌”包括结肠癌、直肠癌和/或肛门癌(anus cancer)，特别地，腺癌，也可包括癌(例如鳞状泄殖腔原癌(squamous cloacogeniccarcinomas))，黑素瘤、淋巴瘤和肉瘤。也包括表皮样(无角化鳞状细胞或基底细胞样)癌。癌症可能与特定类型的息肉或其他伤害有关，例如管状腺瘤、管形绒毛状腺瘤(例如绒毛腺管状息肉(villoglandularpolyps))、绒毛状(例如乳突状)腺瘤(具有或不具有腺癌)、增生性息肉、错构瘤、幼年性息肉、息肉样癌、假息肉、脂肪瘤或平滑肌肉瘤。癌症可能与家族性肠息肉病和相关状况如加德纳综合征或波-杰综合征有关。癌症可能例如与慢性瘘、照射的肛门皮肤、粘膜白斑病、性病性淋巴肉芽肿、Bowen氏病(上皮内癌)、尖锐湿疣或人类乳头瘤病毒。在其他方面，癌症可能与基底细胞癌、乳腺外佩吉特氏病、泄殖腔源性癌或恶性黑素瘤相关。

术语“差异表达的基因”“差异基因表达”及相似短语指相对于在对照受试样品(例如对照样品)中的表达，其表达在受试样品(例如受试样品)，特别是癌症如胃肠癌中被激活至较高或较低水平的基因。这些术语也包括其表达在如下情况被激活至较高或较低的水平的基因：在相同疾病的不同阶段；在复发或非复发疾病中；或在具有较高或较低水平增生的细胞中。差异表达的基因可在多核苷酸水平或多肽水平被激活或抑制，或可经历可变拼接而导致不同多肽产物。此类区别可例如通过mRNA水平、表面表达、多肽分泌或其他分配上的变化而得到证明。

差异基因表达可包括比较两个或更多基因或其基因产物间的表达；或比较两个或更多个基因或其基因产物间的表达比率；或比较相同基因的不同加工产物，其在正常受试对象和患病对象间不同；或在相同疾病的不同阶段间不同；或在复发和非复发疾病间不同；或在具有较高和较低增生水平的细胞间不同；或在正常组织和患病组织，特别是癌症或胃肠癌间不同。差异表达包括基因或其表达产物在例如正常和患病细胞中、或在经历不同疾病事件或疾病阶段的细胞中、或在具有不同增生水平的细胞中在时间或细胞表达谱上的定量以及定性差异。

术语“表达”包括多核苷酸和多肽的生产，特别地，从基因或基因的一部分生产RNA(例如mRNA)，且包括RNA或基因或基因的一部分编码的蛋白质的生产，及与表达有关的可检测物质的出现。例如，例如来源于蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质-核苷酸相互作用或类似相互作用的复合物形成也包括在术语“表达”的范围内。其他例子是结合配体如杂交探针或抗体结合到基因或其他寡核苷酸、蛋白质或蛋白质片段及结合配体的可视化。因此，微阵列、杂交印迹(如Northern印迹)、或免疫印迹(如Western印迹)或珠阵列上的斑点强度，或通过PCR分析的强度包括在正在说明的生物分子术语“表达”的范围内。

术语“胃癌”包括胃及周围组织的癌症，特别是腺癌，且也可包括淋巴瘤和平滑肌肉瘤。该癌症可与胃溃疡或胃息肉有关，且可被分类为突出的、穿透的、蔓延的或这些类别的任何组合，或，可选地，分类为表面的(鼓起的、扁平的或凹陷的)或贯穿的(excavated)。

本文所用术语“长期存活”指在手术或其他治疗后存活至少5年，更优选存活至少8年，最优选存活至少10年。

术语“微阵列”指捕获剂，优选多核苷酸(如探针)或多肽在基底上的有序排列。参见例如，Microarray Analysis，M.Schena，John Wiley &Sons，2002；Microarray BiochipTechnology，M.Schena，编著，EatonPublishing，2000；Guide to Analysis of DNAMicroarray Data，S.Knudsen，John Wiley & Sons，2004；和Protein MicroarrayTechnology，D.Kambhampati，编著，John Wiley & Sons，2004。

术语“寡核苷酸”指多核苷酸，一般是探针或引物，包括但不限于：单链脱氧核苷酸，单链或双链核苷酸，RNA：DNA杂化物及双链DNA。寡核苷酸如单链DNA探针寡核苷酸经常利用化学方法合成，例如通过使用可商购的自动寡核苷酸合成仪，或通过多种其他方法，包括体外表达系统，重组技术及在细胞和生物体中的表达。

当以单数或复数形式使用时，术语“多核苷酸”一般指任何多核苷酸或多脱氧核苷酸，其可以是未修饰的RNA或DNA或修饰的RNA或DNA。这包括但不限于单链和双链DNA，包括单链和双链区域的DNA，单链和双链RNA，包括单链和双链区域的RNA，包含可以是单链或更一般地是双链或包括单链和双链区域的DNA和RNA的杂化物分子。也包括包含RNA或DNA或既包含RNA又包含DNA的三链区域。特别包括mRNA、cDNA和基因组DNA。该术语包括包含一个或更多个修饰碱基如氚化碱基或稀有碱基如肌苷的DNA和RNA。本发明的多核苷酸能包括编码或非编码序列，或正义或反义序列。

如本文所用，“多肽”指寡肽、肽或蛋白质序列，或其片段，及天然发生的、重组的、合成的或半合成的分子。其中本文引用的“多肽”指天然发生的蛋白质分子的氨基酸序列，“多肽”及类似术语不意味着限定氨基酸序列为全长分子的完整天然氨基酸序列。应理解，本文每一次引用“多肽”或类似术语时均包括全长序列及其任何片段、衍生物或变体。

术语“预后”指医疗结果(例如长期存活的可能性)的预测；消极预后或坏结果，包括疾病复发、疾病进展(例如肿瘤生长或转移，或药物抗性)或死亡的预测；积极预后或好结果，包括疾病缓和(例如无病状态)、改善(例如肿瘤退行)或稳定的预测。

术语“预后标签”、“标签”及类似术语指两个或更多个标志物的集，例如GCPM，其在作为一个集合一起进行分析时允许测定或预测事件，如结直肠癌的预后结果。应用包含两个或更多个标志物的标签降低了个体差异的影响并允许更可靠的预测。GCPM的非限制性实例包括在下文的表A、表B、表C或表D中，并包括但不限于具体的组CDC2、MCM6、RPA3、MCM7、PCNA、G22P1、KPNA2、ANLN、APG7L、TOPK、GMNN、RRM1、CDC45L、MAD2L1、RAN、DUT、RRM2、CDK7、MLH3、SMC4L1、CSPG6、POLD2、POLE2、BCCIP、Pfs2、TREX1、BUB3、FEN1、DRF1、PREI3、CCNE1、RPA1、POLE3、RFC4、MCM3、CHEK1、CCND1和CDC37；及具体的组CDC2、RFC4、PCNA、CCNE1、CCND1、CDK7、MCM基因(例如MCM3、MCM6和MCM7的一个或多个)、FEN1、MAD2L1、MYBL2、RRM2和BUB3。

在本发明的上下文中，述及任何特定集(例如任何标签)中所列的“至少一个”“至少两个”“至少五个”标志物等等时，表示所列标志物中的任何一个或任何个和全部组合。

术语“预测方法”定义为覆盖来自统计学、机器学习、人工智能和数据挖掘领域的较宽方法种类，其可用来确定预测模型。这些在发明详述部分进一步讨论。

术语“预测模型”指通过对数据集合应用预测方法而获得的特定数学模型。在本文详述的实施例中，这样的数据集由采自复发和非复发结直肠癌患者组织样品中的基因活性测量结果组成，其中各样品的分类(复发或不复发)是已知的。此模型可用来(1)将复发状态未知的样品归类为复发或非复发，或(2)基于未知样品中指定基因集的mRNA表达水平或表达产物的测量结果，进行代表未知样品具有复发可能性的概率预测(即，产生欲解释为概率的比例或百分比)。有关这些基因特异性测量结果如何组合起来产生分类和概率预测的确切细节，取决于用来构建模型的预测方法的具体机制。

术语“增生”指导致细胞大小或细胞数量增加的过程，并且可包括如下一种或多种：肿瘤或细胞生长、血管发生、神经支配和转移。

术语“qPCR”或“QPCR”指例如PCR Technique：Quantitative PCR，J.W.Larrick编辑，Eaton Publishing，1997和A-Z of Quantitative PCR，S.Bustin编辑，IUL Press，2004中所述的定量聚合酶链式反应。

术语“肿瘤”指所有恶性或良性的瘤形成性细胞生长和增生，以及所有癌前及癌细胞和组织。

“灵敏性”、“特异性”(或“选择性”)和“分类率”(classification rate)在用于描述预测模型的效力时表示如下含义：

“灵敏性”指真阳性样品(通过模型)也被预测为阳性的比例。在用于肿瘤复发的检验中，这将是复发肿瘤通过模型预测为复发的比例。“特异性”或“选择性”表示真阴性样品(通过模型)也被预测为阴性的比例。在用于CRC复发的检验中，这等于非复发样品通过模型被预测为非复发的比例。“分类率”是所有样品通过预测模型正确分类(不管是阳性还是阴性)的比例。

如本文所定义，“严紧条件”或“高严紧条件”通常：(1)采用低离子强度和高温进行洗涤，例如0.015M氯化钠/0.0015M柠檬酸钠/0.1％十二烷基磺酸钠，50℃；(2)杂交期间采用变性剂(如甲酰胺)，例如50％(v/v)甲酰胺，与0.1％牛血清白蛋白/0.1％Ficoll/0.1％聚乙烯吡咯烷酮/50mM磷酸钠缓冲液pH 6.5，与750mM氯化钠，75mM柠檬酸钠，42℃；或(3)采用50％甲酰胺，5×SSC(0.75M NaCl，0.075M柠檬酸钠)，50mM磷酸钠(pH 6.8)，0.1％焦磷酸钠，5×，Denhardt溶液，超声处理的鲑精DNA(50μg/ml)，0.1％SDS，和10％硫酸葡聚糖，42℃，并在0.2×SSC(氯化钠/柠檬酸钠)中于42℃和50％甲酰胺中于55℃洗涤，接着是包括于55℃在含EDTA的0.1×SSC中的高严紧洗涤。

“中等严紧条件”可如Sambrook等人，《分子克隆实验指南》(MolecularCloning：ALaboratory Manual)，纽约：冷泉港出版社(Cold SpringHarbor Press)，1989所述予以确认，并且包括使用不如上文所述严紧的洗涤溶液和杂交条件(如温度、离子强度和SDS％)。中等严紧条件的一个实例是于37℃在包含20％甲酰胺，5×SSC(150mM NaCl，15mM柠檬酸三钠)，50mM磷酸钠(pH 7.6)，5×Denhardt溶液，10％硫酸葡聚糖和20mg/ml变性剪切鲑精DNA的溶液中过夜孵育，接着在1×SSC中于大约37-50℃洗涤滤膜。熟练技术人员将会明了如何对温度、离子强度等进行必要的调整，以适应诸如探针长度等因素。

除非另有说明，本发明的实施将采用分子生物学(包括重组技术)、微生物学、细胞生物学和生物化学的常规技术，这落入本领域技术范围内。这样的技术在文献中有充分的说明，例如：《分子克隆实验指南》，第2版，Sambrook等人，1989；OligonucleotideSynthesis，MJ Gait编辑，1984；Animal Cell Culture，R.I.Freshney编辑，1987；Methodsin Enzymology，Academic Press，Inc.；Handbook of Experimental Immunology，第4版，D.M.Weir & CC.Blackwell编辑，Blackwell Science Inc.，1987；GeneTransfer Vectorsfor Mammalian Cells，J.M.Miller & M.P.Calos编辑，1987；Current Protocols inMolecular Biology，F.M.Ausubel等人编辑，1987；以及PCR：The Polymerase ChainReaction，Mullis等人编辑，1994。

本发明实施方案的描述

细胞增生是某些恶性结果的指示。然而，在结直肠癌中，已报道了不一致的结果。由于这些结果均基于单个增生标志物，本发明公开了克服该缺陷的微阵列的用途，以获得更稳靠的结论并测定细胞增生在结直肠癌预后中的作用。本文显示的基于微阵列的增生研究表明，结直肠癌中增生标签减少的速率与不良结果有关。因此，本发明可用于鉴定处于癌症早期死亡高风险中的患者。

本发明提供用于确定疾病预后，例如包括胃肠肿瘤在内的肿瘤复发可能性的标志物。已经通过使用本发明的方法发现大量标志物与胃肠癌进展有关，并能用于确定癌症预后。取自结直肠肿瘤各个阶段患者的样品的微阵列分析已经导致了惊人发现：标志物表达的特定模式与癌症预后有关。

某些GCPM如与细胞增生相关的标志物的增加是积极预后的指示。这能包括标准治疗后癌症(特别是胃肠道癌如胃癌或结直肠癌)复发可能性的降低。与此相反，这些标志物的降低是消极预后的指示。这能包括疾病进展或癌症(特别是胃肠道癌如胃癌或结直肠癌)复发可能性的增加。可例如通过比较受试样品(例如肿瘤样品)和与积极预后有关的样品确定表达的减少。可例如通过比较受试样品(例如肿瘤样品)和与消极预后有关的样品确定表达的增加。

例如，为了获得预后，可将患者的样品(例如肿瘤样品)与具有已知患者结果的样品比较。假如患者的样品显示了可与具有良好结果的样品相比的增加的GCPM表达，和/或比具有不良结果的样品高的GCPM表达，则暗示了积极预后。假如患者的样品显示了可与具有不良结果的样品相比的降低的GCPM表达，和/或比具有良好结果的样品低的GCPM表达，则暗示了消极预后。可选地，患者的样品可与活性增生/未增生肿瘤细胞的样品相比。假如患者的样品显示了可以与活性增生细胞相比的和/或比未增生细胞高的增加的GCPM表达，就暗示了积极的预后。如果患者的样品显示了可以与未增生细胞相比和/或比活性增生细胞低的降低的GCPM表达，则暗示了消极的预后。

本发明提供了一套基因，其从患有各阶段肿瘤的癌症患者鉴定而来并概括在表C中，且显示其预后结直肠癌。这些基因全与细胞增生相关并建立了细胞增生基因和其在肿瘤预后中应用间的关系。也已经发现，在列于表C中的预后标签中的基因也与其他细胞增生基因相关。基于这些发现，本发明也提供了显示在表D中用做预后标志物的一套细胞周期基因，其在高增生和低增生组间差异表达。此外，基于预后和细胞增生相关基因间相关性的令人惊奇的发现，本发明也提供了一套在高增生和低增生状态的细胞系间差异表达的增生相关基因(表A)和已知的增生相关基因(表B)。在表A、表B、表C和表D中概括的基因提供了一套胃肠癌预后标志物(GCPM)。

作为一种方法，一组标志物(例如GCPM)的表达可通过包括线性判别分析(LinearDiscriminant Analysis，LDA)在内的技术进行分析，以做出预后得分。选择的标志物组和预后得分计算能通过大量实验室检验和多个独立临床发展研究而获得。

因此，公开的GCPM提供了确定癌症预后和建立特异于该肿瘤的治疗方案的有用工具。特别地，患者能使用积极预后来决定进行标准或较少侵入性的治疗选择。患者能使用消极预后来决定终止治疗或进行高度侵入性或实验性的治疗。此外，患者能基于其对细胞增生或细胞增生标志物(例如GCPM)表达的影响而选择治疗。与本发明一致，特异性针对具有高增生的细胞或特异性降低细胞增生标志物(例如GCPM)表达的治疗对患有胃肠癌例如结直肠癌或胃癌的患者不是优选的治疗。

可以通过使用任何合适的技术检测肿瘤组织、接近肿瘤的组织、淋巴结样品、血液样品、血清样品、尿液样品或粪便样品中的GCPM水平，所述技术包括但不限于寡核苷酸探针、定量PCR或抗所述标签的抗体。样品中一个GCPM的表达水平将是该受试对象复发可能性的指示。然而，请理解，分析多个GCPM表达的存在和数量及构建增生标签增加了预后灵敏性和准确度。因此，可以使用多个根据本发明的标志物来测定癌症预后。

本发明涉及一组标志物，特别是GCPM，其表达具有预后价值，特别是具有关于无癌症存活的预后价值。在特定方面，癌症是胃肠癌，特别是胃癌和结直肠癌，且在其他方面，结直肠癌是腺癌。

在一个方面，本发明涉及预测癌症患者长期存活而不复发癌症的可能性的方法，其包括测定获自该患者的样品中一个或更多个增生标志物或其表达产物的表达水平，该水平用样品中所有RNA转录物或其产物、或参照组的RNA转录物或其表达产物的表达水平进行标准化，其中增生标志物是本文表A、表B、表C或表D中列出的一个或更多个标志物的转录物。在具体的方面，一个或更多个GCPM表达水平的降低指示了无癌症复发长期存活可能性的降低，而一个或更多个GCPM表达水平的增加指示了无癌症复发长期存活可能性的增加。

在其他方面，测定了一个或更多个，例如至少2个，或至少3个，或至少4个，或至少5个，或至少10个，或至少15个，或至少20个，或至少25个，或至少30个，或至少35个，或至少40个，或至少45个，或至少50个，或至少75个增生标志物或其表达产物的表达水平，所述增生标志物或其表达产物例如选自表A、表B、表C或表D；选自CDC2、MCM6、RPA3、MCM7、PCNA、G22P1、KPNA2、ANLN、APG7L、TOPK、GMNN、RRM1、CDC45L、MAD2L1、RAN、DUT、RRM2、CDK7、MLH3、SMC4L1、CSPG6、POLD2、POLE2、BCCIP、Pfs2、TREX1、BUB3、FEN1、DRF1、PREI3、CCNE1、RPA1、POLE3、RFC4、MCM3、CHEK1、CCND1或CDC37；或选自CDC2、RFC4、PCNA、CCNE1、CCND1、CDK7、MCM基因(例如MCM3、MCM6和MCM7的一个或更多个)、FEN1、MAD2L1、MYBL2、RRM2和BUB3。

在另一个方面，该方法包括测定所有增生标志物或其表达产物的表达水平，所述增生标签或其表达产物例如列于表A、表B、表C或表D；列于组CDC2、MCM6、RPA3、MCM7、PCNA、G22P1、KPNA2、ANLN、APG7L、TOPK、GMNN、RRM1、CDC45L、MAD2L1、RAN、DUT、RRM2、CDK7、MLH3、SMC4L1、CSPG6、POLD2、POLE2、BCCIP、Pfs2、TREX1、BUB3、FEN1、DRF1、PREI3、CCNE1、RPA1、POLE3、RFC4、MCM3、CHEK1、CCND1和CDC37；或列于组CDC2、RFC4、PCNA、CCNE1、CCND1、CDK7、MCM基因(例如MCM3、MCM6和MCM7的一个或更多个)、FEN1、MAD2L1、MYBL2、RRM2和BUB3。

本发明包括利用存档的石蜡包埋活检材料来分析集中所有的标志物，因此与最广泛可用的活检材料类型兼容。本发明也与若干不同的肿瘤组织收获方法兼容，例如，核芯针活检或细针抽吸。在某些方面，从固定的石蜡包埋患者癌组织样本中分离RNA。分离可以，例如自核芯针活检组织或细针抽吸细胞，通过本领域已知的任何技术进行。

在另一个方面，本发明涉及包含与下述两种或更多种标志物杂交的多核苷酸的阵列，所述标志物选自表A、表B、表C或表D；选自CDC2、MCM6、RPA3、MCM7、PCNA、G22P1、KPNA2、ANLN、APG7L、TOPK、GMNN、RRM1、CDC45L、MAD2L1、RAN、DUT、RRM2、CDK7、MLH3、SMC4L1、CSPG6、POLD2、POLE2、BCCIP、Pfs2、TREX1、BUB3、FEN1、DRF1、PREI3、CCNE1、RPA1、POLE3、RFC4、MCM3、CHEK1、CCND1和CDC37；或选自CDC2、RFC4、PCNA、CCNE1、CCND1、CDK7、MCM基因(例如MCM3、MCM6和MCM7的一个或更多个)、FEN1、MAD2L1、MYBL2、RRM2和BUB3。

在具体方面，阵列包括与列于表A、表B、表C或表D；列于组CDC2、MCM6、RPA3、MCM7、PCNA、G22P1、KPNA2、ANLN、APG7L、TOPK、GMNN、RRM1、CDC45L、MAD2L1、RAN、DUT、RRM2、CDK7、MLH3、SMC4L1、CSPG6、POLD2、POLE2、BCCIP、Pfs2、TREX1、BUB3、FEN1、DRF1、PREI3、CCNE1、RPA1、POLE3、RFC4、MCM3、CHEK1、CCND1和CDC37；或列于组CDC2、RFC4、PCNA、CCNE1、CCND1、CDK7、MCM基因(例如MCM3、MCM6和MCM7的一个或更多个)、FEN1、MAD2L1、MYBL2、RRM2和BUB3的标志物的至少3种，或至少5种，或至少10种，或至少15种，或至少20种，至少25种，至少30种，至少35种，至少40种，至少45种，至少50种，或至少75种或全部杂交的多核苷酸。

在另一个特定方面，阵列包含与列于表A、表B、表C或表D；列于组CDC2、MCM6、RPA3、MCM7、PCNA、G22P1、KPNA2、ANLN、APG7L、TOPK、GMNN、RRM1、CDC45L、MAD2L1、RAN、DUT、RRM2、CDK7、MLH3、SMC4L1、CSPG6、POLD2、POLE2、BCCIP、Pfs2、TREX1、BUB3、FEN1、DRF1、PREI3、CCNE1、RPA1、POLE3、RFC4、MCM3、CHEK1、CCND1和CDC37；或列于组CDC2、RFC4、PCNA、CCNE1、CCND1、CDK7、MCM基因(例如MCM3、MCM6和MCM7的一个或更多个)、FEN1、MAD2L1、MYBL2、RRM2和BUB3的标志物的全集杂交的多核苷酸。

多核苷酸可以是cDNA或寡核苷酸，且其上展示它们的固体表面可以例如是玻璃。多核苷酸可与本文公开的一个或更多个标志物杂交，例如与全长序列、其任何编码序列、任何片段或任何互补物杂交。

仍是在另一个方面，本发明涉及预测诊断为患有癌症的患者长期存活而无癌症复发的可能性的方法，其包括下述步骤：(1)测定获自患者的样品中列于本文表A、表B、表C或表D的全基或子集标志物的RNA转录物或表达产物的表达水平，用样品中全部RNA转录物或其表达产物、或参照组RNA转录物或其产物的表达水平标准化；(2)将步骤(1)中获得的数据进行统计分析；及(3)测定长期存活可能性是否增加或减少。

仍是在另一个方面，本发明涉及为患者例如癌症患者制作个体化基因组谱(profile)的方法，其包含下述步骤：(a)将获自患者的样品进行表达分析；(b)测定选自列于表A、表B、表C或表D任何一个的标志物集合的一个或更多个标志物的表达水平，其中表达水平用对照基因进行标准化，及可选地，与参照组中发现的数量相比较；及(c)创建总结了从表达分析获得的数据的报告。该报告可例如包括预测患者长期存活可能性和/或推荐患者的治疗方式。

在其他方面，本发明涉及预后方法，其包含：(a)对获自患者的样品进行至少一个选自本文表A、表B、表C或表D的标志物的RNA转录物或其产物表达水平的定量分析，及(b)如果标志物或其产物的经标准化的表达水平高于定义的表达临界点，则鉴定患者可能具有增加的长期存活可能性而无癌症复发。在可选的方面，步骤(b)包含鉴定患者可能具有减少的无癌症复发的长期存活可能性，如果标志物或其产物的经标准化的表达水平降低到低于定义的表达临界点。

特别地，增生标志物相对低的表达与不良结果有关。这可包括疾病进展或增加的癌症复发可能性，特别是对胃肠癌如胃癌和结直肠癌。与此相反，增生标志物相对高的表达与良好结果有关。这可包括标准治疗后降低的癌症复发可能性，特别是对胃肠癌如胃癌或结直肠癌。低表达可例如通过比较受试样品(例如肿瘤样品)和与积极预后有关的样品而确定。高表达可例如通过比较受试样品(例如肿瘤样品)和与消极预后有关的样品而确定。

例如，为了获得预后，可将患者样品(例如肿瘤样品)与具有已知患者结果的样品比较。如果患者样品显示了可与具有良好结果的样品相比和/或比具有不良结果的样品高的GCPM高表达，则暗示了积极预后。如果患者样品显示了可与具有不良结果的样品相比和/或比具有良好结果的样品低的GCPM低表达，则暗示了消极预后。可选地，患者样品可与活性增生/未增生肿瘤细胞的样品相比。如果患者样品显示了可以与活性增生细胞相比和/或比未增生细胞高的GCPM高表达，则暗示了积极预后。如果患者样品显示了可以与未增生细胞相比和/或比活性增生细胞低的GCPM低表达，则暗示了消极预后。

作为进一步的实施例，可将来源于患者样品(例如肿瘤样品)的包含两个或更多个GCPM预后标签的表达水平与复发/非复发癌症样品相比较。如果通过与非复发癌症样品相比，患者样品显示了增加的或减少的GCPM表达，和/或可与复发癌症样品的表达相比的表达，则暗示了消极预后。如果患者样品显示了可与非复发癌症样品相比和/或比复发癌症样品的表达低或高的GCPM表达，则暗示了积极预后。

作为一种方法，预测方法可应用到一组标志物，例如在表A、表B、表C或表D中概括的GCPM组，以产生预测模型。这涉及到包含两个或更多个GCPM的预后标签的产生。

因此，表A、表B、表C或表D中公开的GCPM提供了产生预测标签的有用的标志物集合，用于特别针对该肿瘤确定癌症预后并建立治疗方案或治疗方法。特别地，患者能使用积极预后来决定进行标准或较少侵入性的治疗选择。患者能使用消极预后来决定终止治疗或进行高度侵入性或实验性治疗。此外，患者能基于其对预后的标志物(例如GCPM)的表达的影响而选择治疗。

可以通过使用任何合适的技术检测肿瘤组织、接近肿瘤的组织、淋巴结样品、血液样品、血清样品、尿液样品或粪便样品中的GCPM水平，所述技术包括但不限于寡核苷酸探针、定量PCR或抗所述标志物的抗体。应理解，通过分析多个预测性标签形式的GCPM表达的存在和数量及构建预后标签将增加预后的灵敏性和准确度。因此，可以使用多个根据本发明的标志物来确定癌症预后。

本发明包括利用存档的石蜡包埋活检材料来检测集中所有的标志物，因此与最广泛可用的活检材料类型兼容。本发明也与若干不同的肿瘤组织收获方法兼容，例如，核芯针活检或细针抽吸。在某些方面，从固定的石蜡包埋患者癌组织样本中分离RNA。分离可以，例如自核芯针活检组织或细针抽吸细胞，通过本领域已知的任何技术进行。

在一个方面，本发明涉及预测预后(例如癌症患者长期存活无癌症复发的可能性)的方法，其包括测定获自该患者的样品中一个或更多个预后标志物或其表达产物的表达水平，该水平用样品中其它RNA转录物或其产物、或参照组的RNA转录物或其表达产物的表达水平进行标准化。在特定的方面，预后标志物是表A、表B、表C或表D中列出的一个或更多个标志物，或作为一个或更多个源自列于表A、表B、表C或表D的标志物的预后标签而被包括。

在其他方面，测定了预后标志物或其表达产物，例如列于表A、表B、表C或表D的标志物，源于列于表A、表B、表C或表D的标志物的预后标签的表达水平，在另一方面，该方法包括测定全集的预后标志物或其表达产物，例如列于表A、表B、表C或表D的标志物，源于列于表A、表B、表C或表D的标志物的预后标签的表达水平。

在其他方面，本发明涉及包含多核苷酸的阵列(例如微阵列)，该多核苷酸与例如列于表A、表B、表C或表D的标志物或源自列于表A、表B、表C或表D的标志物的预后标签的两个或更多个标志物杂交。在特别的方面，阵列包括与源自列于表A、表B、表C或表D的标志物的预后标签杂交的多核苷酸，或者例如针对预后标签杂交的多核苷酸。在另一个特定方面，阵列包含与标志物的全集杂交的多核苷酸，例如针对列于表A、表B、表C或表D的标志物或例如针对预后标签杂交的多核苷酸。

对于这些阵列，多核苷酸可以是cDNA或寡核苷酸，且其上展示它们的固体表面可以例如是玻璃。多核苷酸可与本文公开的一个或更多个标志物杂交，例如与全长序列、其任何编码序列、任何片段或任何互补物杂交。在特别的方面，一个或更多个GCPM表达水平的增加或降低指示了例如由于癌症复发的减少的长期存活可能性，而一个或更多个GCPM表达水平的增加或降低的缺少指示了无癌症复发的长期存活可能性的增加。

在其他方面，本发明涉及适于进行任何上述方法的试剂盒，其包括下述一种或者更多种：(1)抽提缓冲液/试剂和操作流程；(2)反转录缓冲液/试剂和操作流程；及(3)定量PCR缓冲液/试剂和操作流程。本发明的其他方面及优点在本文包括的说明书及实施例中进行了解释。

表A：细胞增生标签的GCPM

唯一ID	基因符号	基因名称	GenBank登录号	基因别名
					A：09020	CCND1	细胞周期蛋白D1	NM_053056	BCL1；PRAD1；U21B31；D11S287E
C：0921	CCNE1	细胞周期蛋白E1	NM_001238，NM_057182	CCNE

A：05382	CDC2	细胞分裂周期2，G1到S及G2到M	NM_001786，NM_033379	CDK1；MGC111195；DKFZp686L20222
					A：09842	CDK7	细胞周期蛋白依赖性激酶7(MO15同源物，非洲爪蟾(Xenopus laevis)，cdk活化激酶)	NM_001799	CAK1；STK1；CDKN7；p39MO15
B：7793	CHEK1	CHK1限制点同源物(粟酒裂殖酵母(S.pombe))	NM_001274	CHK1
					A：03447	CSE1L	CSE1染色体分离1-样(酵母)	NM_001316	CAS；CSE1；XPO2；MGC117283；MGC130036；MGC130037
A：05535	DKC1	先天性角化不良1，dyskerin	NM_001363	DKC；NAP57；NOLA4；XAP101；dyskerin
					A：07296	DUT	dUTP焦磷酸酶	NM_001025248，NM_001025249，NM_001948	dUTPase；FLJ20622
C：2467	E4F1	E4F转录因子1	NM_004424	E4F；MGC99614
					B：9065	FEN1	flap结构特异性内切核酸酶1	NM_004111	MF1；RAD2；FEN-1
A：01437	FH	延胡索酸水合酶	NM_000143	MCL；LRCC；HLRCC；MCUL1
					B：9714	XRCC6	中国仓鼠细胞X射线修复互补缺陷修复6(Ku自身抗原，70kDa)	NM_001469	ML8；KU70；TLAA；CTC75；CTCBF；G22P1
B：3553_hk-r1	GPS1	G蛋白通路抑制子1	NM_004127，NM_212492	CSN1；COPS1；MGC71287
					B：4036	KPNA2	核胞浆转运蛋白α2(RAG群1，输入蛋白α1)	NM_002266	QIP2；RCH1；IPOA1；SRP1α
A：06387	MAD2L1	MAD2有丝分裂阻滞缺陷蛋白样1(酵母)	NM_002358	MAD2；HSMAD2
					A：08668	MCM3	MCM3微型染色体维持缺陷3(酿酒酵母)	NM_002388	HCC5；P1.h；RLFB；MGC1157；P1-MCM3

B：8147	MCM6	MCM6微型染色体维持缺陷6(MIS5同源物裂殖酵母)(酿酒酵母)	NM_005915	Mis5；P105MCM；MCG40308
					B：7620	MCM7	MCM7微型染色体维持缺陷7(酿酒酵母)	NM_005916，NM_182776	MCM2；CDC47；P85MCM；P1CDC47；PNAS-146；CDABP0042；P1.1-MCM3
A：10600	RAB8A	RAB8A，RAS癌基因家族成员	NM_005370	MEL；RAB8
					A：09470	KITLG	KIT配体	NM_000899，NM_003994	SF；MGF；SCF；KL-1；Kitl；DKFZp686F2250
A：06037	MYBL2	v-myb成髓细胞白血症病毒癌基因同源物(禽类)样2	NM_002466	BMYB；MGC15600
					A：01677	NME1	表达在非转移细胞的蛋白1(NM23A)	NM_000269，NM_198175	AWD；GAAD；NM23；NDPKA；NM23-H1
A：03397	PRDX1	过氧化物氧还蛋白1	NM_002574，NM_181696，NM_181697	PAG；PAGA；PAGB；MSP23；NKEFA；TDPX2
					A：03715	PCNA	增殖细胞核抗原	NM_002592，NM_182649	MGC8367
A：02929	POLD2	聚合酶(DNA定向的)，δ2，调控亚基50kDa	NM_006230	无
					A：04680	POLE2	聚合酶(DNA定向的)，ε2(p59亚基)	NM_002692	DPE2
A：09169	RAN	RAN，RAS癌基固家族成员	NM_006325	TC4；Gsp1；ARA24
					A：09145	RBBP8	视网膜母细胞瘤结合蛋白8	NM_002894，NM_203291，NM_203292	RIM；CTIP
A：09921	RFC4	复制因子C(激活子1)4，37kDa	NM_002916，NM_181573	A1；RFC37；MGC27291
					A：10597	RPA1	复制蛋白A1，70kDa	NM_002945	HSSB；RF-A；RP-A；REPA1；RPA70
A：00231	RPA3	复制蛋白A3，14kDa	NM_002947	REPA3
					A：09802	RRM1	核糖核酸还原酶M1多肽	NM_001033	R1；RR1；RIR1

B：3501	RRM2	核糖核酸还原酶M2多肽	NM_001034	R2；RR2M
					A：08332	S100A5	S100钙结合蛋白A5	NM_002962	S100D
A：07314	FSCN1	Fascin同源物1，肌动蛋白集束蛋白(紫色球海胆(Strongylocentrotuspurpuratus))	NM_003088	SNL；p55；FLJ38511
					A：03507	FOSL1	FOS样抗原1	NM_005438	FRA1；fra-1
A：09331	CDC45L	CDC45细胞分裂周期45样(酿酒酵母)	NM_003504	CDC45；CDC45L2；PORC-PI-1
					A：09436	SMC3	染色体结构维持3	NM_005445	BAM；BMH；HCAP；CSPG6；SMC3L1
A：09747	BUB3	BUB3出芽不受苯并咪唑抑制3同源物(酵母)	NM_001007793，NM_004725	BUB3L；hBUB3
					A：00891	WDR39	WD重复结构域39	NM_004804	CIAO1
A：05648	SMC4	染色体结构维持4	NM_001002799，NM_001002800，NM_005496	CAPC；SMC4L1；hCAP-C
					B：7911	TOB1	ERBB2转导蛋白，1	NM_005749	TOB；TROB；APRO6；PIG49；TROB1；MGC34446；MGC104792
A：04760	ATG7	ATG7自噬相关7同源物(酿酒酵母)	NM_006395	GSA7；APG7L；DKFZp434N0735
					A：04950	CCT7	含TCP1伴侣蛋白，亚基7(η)	NM_001009570，NM_006429	Ccth；Nip7-1；CCT-ETA；MGC110985；TCP-1-eta
A：09500	CCT2	含TCP1伴侣蛋白，亚基2(β)	NM_006431	CCTB；99D8.1；PRO1633；CCT-beta；MGC142074；MGC142076；TCP-1-beta
					A：03486	CDC37	CDC37细胞分裂周期37同源物(酿酒酵母)	NM_007065	P50CDC37

B：7247	TREX1	3主要修复外切核酸酶1	NM_016381，NM_032166，NM_033627，NM_033628，NM_033629，NM_130384	AGS1；DRN3；ATRIP；FLJ12343；DKFZp434J0310
					A：01322	PARK7	帕金森病(常染色体隐性，早期发病)7	NM_007262	DJ1；DJ-1；FLJ27376
A：09401	PREI3	前植入蛋白3	NM_015387，NM_199482	2C4D；MOB1；MOB3；CGI-95；MGC12264
					A：09724	MLH3	mutL同源物3(大肠杆菌)	NM_001040108，NM_014381	HNPCC7；MGC138372
A：02984	CACYBP	钙周期蛋白结合蛋白	NM_001007214，NM_014412	SIP；GIG5；MGC87971；PNAS-107；S100A6BP；RP1-102G20.6
					A：09821	MCTS1	恶性T细胞扩增序列1	NM_014060	MCT1；MCT-1
A：03435	GMNN	geminin，DNA复制抑制物	NM_015895	Gem；RP3-369A 17.3
					B：1035	GINS2	GINS复合物亚基2(Psf2同源物)	NM_016095	PSF2；Pfs2；HSPC037
A：02209	POLE3	聚合酶(DNA定向的)，ε3(p17亚基)	NM_017443	p17；YBL1；CHRAC17；charAC17
					A：05280	ANLN	anillin，肌动蛋白结合蛋白	NM_018685	scra；Scraps；ANILLIN；DKFZp779A055
A：07468	SEPT11	隔蛋白11	NM_018243	无
					A：03912	PBK	PDZ结合激酶	NM_018492	SPK；topK；Nori-3；FLJ14385
B：8449	BCCIP	BRCA2和CDKN1A相互作用蛋白	NM_016567，NM_078468，NM_078469	TOK-1
					B：2392	DBF4B	DBF4同源物B(酿酒酵母)	NM_025104，NM_145663	DRF1；ASKL1；FLJ13087；MGC15009
B：6501	CD276	CD276分子	NM_001024736，NM_025240	B7H3；B7-H3
					B：5467	LAMA1	层粘连蛋白，α1	NM_005559	LAMA

表A：在高增生和低增生状态的细胞系间差异表达的增生相关基因。通过在30KMWG Biotech阵列上进行微阵列分析鉴定了在融合(低增生)和半融合(高增生)状态的细胞系间差异表达的基因(见图1)。表A包含了利用基因本体分析(gene ontology analysis)分类为细胞增生相关的这些基因的子集。

表B：细胞增生标签的GCPM

唯一ID	基因说明	LocusLink	GenBank登录号
				B：7560	v-abl Abelson鼠白血病病毒癌基因同源物1(ABL1)，转录变体a，mRNA	25	NM_005157
A：09071	乙酰胆碱酯酶(YT血液组)(ACHE)，转录变体E4-E5，mRNA	43	NM_015831，NM_000665
				A：04114	溶酶体酸性磷酸酶2(ACP2)，mRNA	53	NM_001610
A：09146	酸性磷酸酶，前列腺(ACPP)，mRNA	55	NM_001099
				A：09585	α-1D肾上腺素能受体(ADRA1D)，mRNA	146	NM_000678
A：08793	α-1B肾上腺素能受体(ADRA1B)，mRNA	147	NM_000679
				C：0326	α-1A肾上腺素能受体(ADRA1A)，转录变体4，mRNA	148	NM_033304
A：02272	α-2A肾上腺素能受体(ADRA2A)，mRNA	150	NM_000681
				A：05807	锯齿状蛋白1(Alagille综合征)(JAG1)，mRNA	182	NM_000214
A：02268	芳烃受体(AHR)，mRNA	196	NM_001621
				A：00978	同种异体移植炎症因子1(AIF1)，转录变体2，mRNA	199	NM_004847
A：06335	腺苷酸激酶1(AK1)，mRNA	203	NM_000476
				A：07028	v-akt鼠胸腺淋巴肉瘤病毒癌基因同源物1(AKT1)，转录变体1，mRNA	207	NM_005163
A：05949	v-akt鼠胸腺淋巴肉瘤病毒癌基因同源物2(AKT2)，mRNA	208	NM_001626
				B：9542	第二型花生四烯酸15-酯加氧酶(ALOX15B)，mRNA	247	NM_001141
A：02569	桥连整合因子1(BIN1)，转录变体8，mRNA	274	NM_004305
				C：0393	淀粉样蛋白β(A4)前体蛋白结合，家族B，成员1(Fe65)(APBB1)，转录变体1，mRNA	322	NM_001164
B：5288	淀粉样蛋白β(A4)前体蛋白结合，家族B，成员2(Fe65-样)(APBB2)，mRNA	323	NM_173075

A：09151	腺上皮增生结肠息肉病(APC)，mRNA	324	NM_000038
				B：3616	含杆状病毒IAP重复5(存活素)(BIRC5)，转录变体1，mRNA	332	NM_001168
C：2007	雄激素受体(双氢睾酮受体；睾丸女性化；脊髓延髓肌肉萎缩症；Kennedy病)(AR)，转录变体2，mRNA	367	NM_001011645
				A：04819	双调蛋白(源自许旺细胞瘤的生长因子)(AREG)，mRNA	374	NM_001657
A：01709	ras同源基因家族，成员G(rhoG)(RHOG)，mRNA	391	NM_001665
				B：6554	突变的共济失调性毛细血管扩张(包括互补组A、C和D)(ATM)，转录变体1，mRNA	472	NM_000051
A：02418	Cu++转运ATP酶，β多肽(ATP7B)，转录变体1，mRNA	545	NM_000053
				A：05997	AXL受体酪氨酸激酶(AXL)，转录变体2，mRNA	558	NM_001699
B：0073	脑特异性血管发生抑制子1(BAI1)，mRNA	575	NM_001702
				A：07209	BCL2相关X蛋白(BAX)，转录变体β，mRNA	581	NM_004324
B：1845	巴德特-别德尔综合征4(BBS4)，mRNA	586	NM_033028
				A：00571	线粒体支链氨基转移酶2(BCAT2)，mRNA	588	NM_001190
A：09020	细胞周期蛋白D1(CCND1)，mRNA	595	NM_053056
				A：10775	B-细胞CLL/淋巴瘤2(BCL2)，编码线粒体蛋白的核基因，转录变体α，mRNA	596	NM_000633
A：09014	B-细胞CLL/淋巴瘤3(BCL3)，mRNA	602	NM_005178
				C：2412	B-细胞CLL/淋巴瘤6(锌指蛋白51)(BCL6)，转录变体1，mRNA	604	NM_001706
A：08794	肿瘤坏死因子受体超家族成员17(TNFRSF17)，mRNA	608	NM_001192
				A：01162	布卢姆综合征(BLM)，mRNA	641	NM_000057
B：5276	碱性核蛋白1(BNC1)，mRNA	646	NM_001717
				B：3766	聚合酶(RNA)Ⅲ(DNA引导)多肽D，44kDa(POLR3D)，mRNA	661	NM_001722
C：2188	dystonin(DST)，转录变体1，mRNA	667	NM_183380
				B：5103	早期发病乳腺癌1(BRCA1)，转录	672	NM_007294

	变体BRCA1a，mRNA
				A：03676	早期发病乳腺癌2(BRCA2)，mRNA	675	NM_000059
A：07404	锌指蛋白36，C3H型样1(ZFP36L1)，mRNA	677	NM_004926
				B：5146	锌指蛋白36，C3H型样2(ZFP36L2)，mRNA	678	NM_006887
B：4758	骨髓基质细胞抗原2(BST2)，mRNA	684	NM_004335
				B：4642	β-细胞素(betacellulin)(BTC)，mRNA	685	NM_001729
C：2483	抗增生B-细胞易位基因1(BTG1)，mRNA	694	NM_001731
				B：0618	BUB1出芽不受苯并咪唑抑制1同源物(酵母)(BUB1)，mRNA	699	NM_004336
A：09398	BUB1出芽不受苯并咪唑抑制1同源物β(酵母)(BUB1B)，mRNA	701	NM_001211
				A：01104	染色体8开放阅读框1(C8orf1)，mRNA	734	NM_004337
B：3828	钙调蛋白2(磷酸化酶激酶，δ)(CALM2)，mRNA	805	NM_001743
				B：6851	钙激活中性蛋白酶1(mu/I)大亚基(CAPN1)，mRNA	823	NM_005186
A：09763	钙激活中性蛋白酶小亚基1(CAPNS1)，转录变体1，mRNA	826	NM_001749
				B：0205	核心结合因子，runt结构域，α亚基2；转位3(CBFA2T3)，转录变体2，mRNA	863	NM_175931
B：2901	Runt相关转录因子3(RUNX3)，转录变体2，mRNA	864	NM_004350
				A：01132	胆囊收缩素B受体(CCKBR)，mRNA	887	NM_176875
A：04253	细胞周期蛋白A2(CCNA2)，mRNA	890	NM_001237
				A：04253	细胞周期蛋白A2(CCNA2)，mRNA	891	NM_001237
A：09352	细胞周期蛋白C(CCNC)，转录变体1，mRNA	892	NM_005190
				A：10559	细胞周期蛋白D2(CCND2)，mRNA	894	NM_001759
A：02240	细胞周期蛋白D3(CCND3)，mRNA	896	NM_001760
				C：0921	细胞周期蛋白E1(CCNE1)，转录变体1，mRNA	898	NM_001238
C：0921	细胞周期蛋白E1(CCNE1)，转录变体1，mRNA	899	NM_001238
				B：5261	细胞周期蛋白G1(CCNG1)，转录变体1，mRNA	900	NM_004060

A：07154	细胞周期蛋白G2(CCNG2)，mRNA	901	NM_004354
				A：07930	细胞周期蛋白H(CCNH)，mRNA	902	NM_001239
A：01253	细胞周期蛋白T1(CCNT1)，mRNA	904	NM_001240
				B：0645	细胞周期蛋白T2(CCNT2)，转录变体b，mRNA	905	NM_058241
C：2676	CD3E抗原，ε多肽(TiT3复合物)(CD3E)，mRNA	916	NM_000733
				A：10068	CD5抗原(p56-62)(CD5)，mRNA	921	NM_014207
A：07504	肿瘤坏死因子受体超家族成员7(TNFRSF7)，mRNA	939	NM_001242
				A：05558	CD28抗原(Tp44)(CD28)，mRNA	940	NM_006139
A：07387	CD86抗原(CD28抗原配体2，B7-2抗原)(CD86)，转录变体1，mRNA	942	NM_175862
				A：06344	肿瘤坏死因子受体超家族成员8(TNFRSF8)，转录变体1，mRNA	943	NM_001243
A：03064	肿瘤坏死因子(配体)超家族成员8(TNFSF8)，mRNA	944	NM_001244
				A：03802	CD33抗原(gp67)(CD33)，mRNA	945	NM_001772
A：07407	CD40抗原(TNF受体超家族成员5)(CD40)，转录变体1，mRNA	958	NM_001250
				B：9757	CD40配体(TNF超家族成员5，超-IgM综合征)(CD40LG)，mRNA	959	NM_000074
A：07070	CD68抗原(CD68)，mRNA	968	NM_001251
				A：04715	肿瘤坏死因子(配体)超家族成员7(TNFSF7)，mRNA	970	NM_001252
A：09638	CD81抗原(抗增生抗体靶标1)(CD81)，mRNA	975	NM_004356
				A：05382	细胞分裂周期蛋白2，G1到S及G2到M(CDC2)，转录变体1，mRNA	983	NM_001786
A：00282	细胞分裂周期蛋白2样1(PITSLRE蛋白)(CDC2L1)，转录变体2，mRNA	984	NM_033486
				A：00282	细胞分裂周期蛋白2样1(PITSLRE蛋白)(CDC2L1)，转录变体2，mRNA	985	NM_033486
A：07718	CDC5细胞分裂周期蛋白5样(裂殖酵母)(CDC5L)，mRNA	988	NM_001253
				A：00843	隔蛋白7(SEPT7)，转录变体1，mRNA	989	NM_001788
A：05789	CDC6细胞分裂周期蛋白6同源物(酿酒酵母)(CDC6)，mRNA	990	NM_001254
				A：03063	CDC20细胞分裂周期蛋白20同源物	991	NM_001255

	(酿酒酵母)(CDC20)，mRNA
				B：4185	细胞分裂周期蛋白25A(CDC25A)，转录变体1，mRNA	993	NM_001789
A：04022	细胞分裂周期蛋白25B(CDC25B)，转录变体3，mRNA	994	NM_021873
				B：9539	细胞分裂周期蛋白25C(CDC25C)，转录变体1，mRNA	995	NM_001790
B：5590	细胞分裂周期蛋白27CDC27	996	NM_001256
				B：9041	细胞分裂周期蛋白34(CDC34)，mRNA	997	NM_004359
A：03518	细胞周期蛋白依赖型激酶2(CDK2)，转录变体2，mRNA	1017	NM_052827
				A：02068	细胞周期蛋白依赖型激酶3(CDK3)，mRNA	1018	NM_001258
B：4838	细胞周期蛋白依赖型激酶4(CDK4)，mRNA	1019	NM_000075
				A：10302	细胞周期蛋白依赖型激酶5(CDK5)，mRNA	1020	NM_004935
A：01923	细胞周期蛋白依赖型激酶6(CDK6)，mRNA	1021	NM_001259
				A：09842	细胞周期蛋白依赖型激酶7(MO15同源物，非洲爪蟾，cdk活化激酶)(CDK7)，mRNA	1022	NM_001799
A：08302	细胞周期蛋白依赖型激酶8(CDK8)，mRNA	1024	NM_001260
				A：05151	细胞周期蛋白依赖型激酶9(CDC2-相关激酶)(CDK9)，mRNA	1025	NM_001261
A：09736	细胞周期蛋白依赖型激酶抑制物1A(p21，Cip1)(CDKN1A)，转录变体2，mRNA	1026	NM_078467
				A：05571	细胞周期蛋白依赖型激酶抑制物1B(p27，Kip1)(CDKN1B)，mRNA	1027	NM_004064
A：08441	细胞周期蛋白依赖型激酶抑制物1C(p57，Kip2)(CDKN1C)，mRNA	1028	NM_000076
				B：9782	细胞周期蛋白依赖型激酶抑制物2A(黑素瘤，p16，抑制CDK4)(CDKN2A)，转录变体4，mRNA	1029	NM_058195
C：6459	细胞周期蛋白依赖型激酶抑制物2B(p15，抑制CDK4)(CDKN2B)，转录变体1，mRNA	1030	NM_004936
				B：0604	细胞周期蛋白依赖型激酶抑制物2C(p18，抑制CDK4)(CDKN2C)，转录变体1，mRNA	1031	NM_001262
A：03310	细胞周期蛋白依赖型激酶抑制物2D	1032	NM_079421

	(p19，抑制CDK4)(CDKN2D)，转录变体2，mRNA
				A：05799	细胞周期蛋白依赖型激酶抑制物3(CDK2相关双特异性磷酸酶)(CDKN3)，mRNA	1033	NM_005192
B：9170	着丝粒蛋白B，80kDa(CENPB)，mRNA	1059	NM_001810
				A：07769	着丝粒蛋白E，312kDa(CENPE)，mRNA	1062	NM_001813
A：06471	着丝粒蛋白F，350/400ka(分裂激素)(CENPF)，mRNA	1063	NM_016343
				A：03128	EF-手蛋白中心蛋白1(CETN1)，mRNA	1068	NM_004066
A：05554	EF-手蛋白中心蛋白2(CETN2)，mRNA	1069	NM_004344
				B：4016	EF-手蛋白中心蛋白3(CDC31同源物，酵母)(CETN3)，mRNA	1070	NM_004365
B：5082	染色体浓缩调节子1RCC1	1104	NM_001048194，NM_001048195，NM_001269
				B：7793	CHK1限制点同源物(裂殖酵母)(CHEK1)，mRNA	1111	NM_001274
B：8504	限制点抑制基因1(CHES1)，mRNA	1112	NM_005197
				A：00320	毒蕈碱性胆碱能受体1(CHRM1)，mRNA	1128	NM_000738
A：10168	毒蕈碱性胆碱能受体3(CHRM3)，mRNA	1131	NM_000740
				A：06655	毒蕈碱性胆碱能受体4(CHRM4)，mRNA	1132	NM_000741
A：00869	毒蕈碱性胆碱能受体5(CHRM5)，mRNA	1133	NM_012125
				C：0649	CDC28蛋白激酶调节亚基1B(CKS1B)，mRNA	1163	NM_001826
B：6912	CDC28蛋白激酶调节亚基2(CKS2)，mRNA	1164	NM_001827
				A：07840	CDC样激酶1(CLK1)，转录变体1，mRNA	1195	NM_004071
B：8665	polo-样激酶3(果蝇)(PLK3)，mRNA	1263	NM_004073
				B：8651	胶原蛋白，型IV，α3(肺出血肾炎综合征抗原)(COL4A3)，转录变体1，mRNA	1285	NM_000091
B：4734	促细胞分裂原活化的蛋白激酶8(MAP3K8)，mRNA	1326	NM_005204

B：3778	富含半胱氨酸的蛋白1(肠)(CRIP1)，mRNA	1396	NM_001311
				B：3581	富含半胱氨酸的蛋白2(CRIP2)，mRNA	1397	NM_001312
B：5543	v-crk肉瘤病毒CT10癌基因同源物(禽类)(CRK)，转录变体I，mRNA	1398	NM_005206
				B：6254	v-crk肉瘤病毒CT10癌基因同源物(禽类)-样(CRKL)，mRNA	1399	NM_005207
A：03447	CSE1染色体分离1-样(酵母)(CSE1L)，转录变体2，mRNA	1434	NM_177436
				A：10730	集落刺激因子1(巨噬细胞)(CSF1)，转录变体2，mRNA	1435	NM_172210
A：05457	集落刺激因子1受体，原McDonough猫科动物(formerly McDonoughfeline)肉瘤病毒(v-fms)癌基因同源物(CSF1R)，mRNA	1436	NM_005211
				B：1908	集落刺激因子3(粒细胞)(CSF3)，转录变体2，mRNA	1440	NM_172219
A：01629	c-src酪氨酸激酶(CSK)，mRNA	1445	NM_004383
				A：07097	酪蛋白激酶2，α原多肽(CSNK2A2)，mRNA	1459	NM_001896
B：3639	富含半胱氨酸和甘氨酸的蛋白2(CSRP2)，mRNA	1466	NM_001321
				B：8929	C末端结合蛋白1CTBP1	1487	NM_001012614，NM_001328
A：08689	C末端结合蛋白2(CTBP2)，转录变体1，mRNA	1488	NM_001329
				A：02604	心肌营养蛋白1(CTF1)，mRNA	1489	NM_001330
A：05018	失能(disabled)同源物2，促细胞分裂原反应性磷蛋白(果蝇)(DAB2)，mRNA	1601	NM_001343
				A：09374	结直肠癌缺失(DCC)，mRNA	1630	NM_005215
A：05576	动力蛋白激活蛋白1(p150，glued同源物，果蝇)(DCTN1)，转录变体1，mRNA	1639	NM_004082
				A：04346	生长停止及DNA损伤诱导的，α(GADD45A)，mRNA	1647	NM_001924
B：9526	DNA损伤诱导的转录物3(DDIT3)，mRNA	1649	NM_004083
				B：6726	DEAD/H(Asp-Glu-Ala-Asp/His)盒多肽11(CHL1样解旋酶同源物，酿酒酵母)(DDX11)，转录变体1，mRNA	1663	NM_030653

B：1955	Nε-(4-氨丁基)赖氨酸合酶(DHPS)，转录变体1，mRNA	1725	NM_001930
				A：09887	透明(diaphanous)同源物2(果蝇)(DIAPH2)，转录变体12C，mRNA	1730	NM_007309
B：4704	隔蛋白1(SEPT1)，mRNA	1731	NM_052838
				A：05535	先天性角化不良1，dyskerin(DKC1)，mRNA	1736	NM_001363
A：06695	discs大同源物3(神经内分泌-dlg，果蝇)(DLG3)，mRNA	1741	NM_021120
				B：9032	营养不良性myotonica-含WD重复基序(DMWD)，mRNA	1762	NM_004943
B：4936	DNA2DNA复制解旋酶2样(酵母)(DNA2L)，mRNA	1763	XM_166103，XM_938629
				B：5286	胞质动力蛋白1，重链1(DYNC1H1)，mRNA	1778	NM_001376
B：9089	发动蛋白2(DNM2)，转录变体4，mRNA	1785	NM_001005362
				A：05674	末端脱氧核苷酸转移酶(DNTT)，转录变体1，mRNA	1791	NM_004088
A：00269	肝素结合EGF样生长因子(HBEGF)，mRNA	1839	NM_001945
				B：3724	脱氧胸苷酸激酶(胸苷酸激酶)(DTYMK)，mRNA	1841	NM_012145
A：01114	双特异性磷酸酶1(DUSP1)，mRNA	1843	NM_004417
				A：08044	双特异性磷酸酶4(DUSP4)，转录变体2，mRNA	1846	NM_057158
B：0206	双特异性磷酸酶6(DUSP6)，转录变体1，mRNA	1848	NM_001946
				A：07296	dUTP焦磷酸酶(DUT)，编码线粒体蛋白的核基因，转录变体2，mRNA	1854	NM_001948
B：5540	E2F转录因子1(E2F1)，mRNA	1869	NM_005225
				B：4216	E2F转录因子2(E2F2)，mRNA	1870	NM_004091
B：6451	E2F转录因子3(E2F3)，mRNA	1871	NM_001949
				A：03567	p107/p130结合的E2F转录因子4，(E2F4)，mRNA	1874	NM_001950
C：2484	p130结合的E2F转录因子5，(E2F5)，mRNA	1875	NM_001951
				B：9807	E2F转录因子6(E2F6)，转录变体a，mRNA	1876	NM_001952
C：2467	E4F转录因子1(E4F1)，mRNA	1877	NM_004424
				A：04592	内皮细胞生长因子1(源自血小板)(ECGF1)，mRNA	1890	NM_001953
A：00257	内皮分化，溶血磷脂酸G-蛋白-偶联受体，2(EDG2)，转录变体1，mRNA	1903	NM_001401

A：08155	内皮缩血管肽1(EDN1)，mRNA	1906	NM_001955
				A：08447	内皮缩血管肽受体型A(EDNRA)，mRNA	1909	NM_001957
A：09410	表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)，mRNA	1950	NM_001963
				A：10005	表皮生长因子受体(成红细胞白血病病毒(v-erb-b)癌基因同源物，禽类)(EGFR)，转录变体1，mRNA	1956	NM_005228
A：03312	早期生长反应4(EGR4)，mRNA	1961	NM_001965
				A：06719	真核翻译起始因子4γ，2(EIF4G2)，mRNA	1982	NM_001418
A：10651	E74样因子5(ets结构域转录因子)(ELF5)，转录变体2，mRNA	2001	NM_001422
				A：07972	ELK3，ETS-结构域蛋白(SRF辅蛋白2)(ELK3)，mRNA	2004	NM_005230
A：06224	弹性蛋白(瓣膜上主动脉狭窄，Williams-Beuren综合征)(ELN)，mRNA	2006	NM_000501
				A：10267	表皮细胞膜蛋白1(EMP1)，mRNA	2012	NM_001423
A：09610	表皮细胞膜蛋白2(EMP2)，mRNA	2013	NM_001424
				A：00767	表皮细胞膜蛋白3(EMP3)，mRNA	2014	NM_001425
A：07219	谷氨酰氨基肽酶(氨肽酶A)(ENPEP)，mRNA	2028	NM_001977
				A：10199	E1A结合蛋白p300(EP300)，mRNA	2033	NM_001429
A：10325	EPH受体B4(EPHB4)，mRNA	2050	NM_004444
				A：04352	谷氨酰-脯氨酰-tRNA合成酶(EPRS)，mRNA	2059	NM_004446
A：04352	谷氨酰-脯氨酰-tRNA合成酶(EPRS)，mRNA	2060	NM_004446
				A：08200	核受体亚家族2，组F，成员6(NR2F6)，mRNA	2063	NM_005234
B：1429	v-erb-b2成红细胞白血病病毒癌基因同源物2，神经/胶质母细胞瘤源的癌基因同源物(禽类)ERBB2	2064	NM_001005862，NM_004448
				A：02313	v-erb-a成红细胞白血病病毒癌基因同源物4(禽类)(ERBB4)，mRNA	2066	NM_005235
A：08898	表皮调节素(EREG)，mRNA	2069	NM_001432
				A：07916	Ets2阻遏子因子(ERF)，mRNA	2077	NM_006494
B：9779	v-ets成红细胞白血病病毒E26癌基因样(禽类)(ERG)，转录变体1，mRNA	2078	NM_182918
				C：2388	退化同源物增强子(果蝇)(ERH)，mRNA	2079	NM_004450
B：5360	内源逆转录病毒序列K(C4)，	2087	U87595

	2ERVK2
				C：2799	雌激素受体1(ESR1)，mRNA	2099	NM_000125
A：01596	v-ets成红细胞白血病毒E26癌基因同源物1(禽类)(ETS1)，mRNA	2113	NM_005238
				A：07704	v-ets成红细胞白血病毒E26癌基因同源物2(禽类)(ETS2)，mRNA	2114	NM_005239
A：00924	向外性病毒整合位点2A(EVI2A)，转录变体2，mRNA	2123	NM_014210
				A：07732	外生骨疣(多)1(EXT1)，mRNA	2131	NM_000127
A：10493	外生骨疣(多)2(EXT2)，转录变体1，mRNA	2132	NM_000401
				A：07741	凝结因子Ⅱ(凝血酶)(F2)，mRNA	2147	NM_000506
A：06727	凝结因子Ⅱ(凝血酶)受体(F2R)，mRNA	2149	NM_001992
				A：10554	肌肉和心脏的脂肪酸结合蛋白3(源自哺乳动物的生长抑制物)(FABP3)，mRNA	2170	NM_004102
A：10780	脂肪酸结合蛋白5(银屑病相关)(FABP5)，mRNA	2172	NM_001444
				B：9700	脑的脂肪酸结合蛋白7，FABP7	2173	NM_001446
C：2632	PTK2B蛋白酪氨酸激酶2β(PTK2B)，转录变体1，mRNA	2185	NM_173174
				A：07570	范可尼贫血，互补组G(FANCG)，mRNA	2189	NM_004629
A：08248	膜跨越4域，亚家族A，成员2(IgE的Fc片段，高亲和力I，受体；β多肽)(MS4A2)，mRNA	2206	NM_000139
				B：9065	flap结构特异的内切核酸酶1(FEN1)，mRNA	2237	NM_004111
A：10689	磷脂酰肌醇蛋白聚糖4(GPC4)，mRNA	2239	NM_001448
				B：7897	fer(fps/fes相关的)酪氨酸激酶(磷蛋白NCP94)(FER)，mRNA	2242	NM_005246
B：1852	凝血因子Iα链(FGA)，转录变体α-E，mRNA	2243	NM_000508
				B：1909	凝血因子Iβ链(FGB)，mRNA	2244	NM_005141
A：07894	成纤维细胞生长因子1(酸性)(FGF1)，转录变体1，mRNA	2246	NM_000800
				B：7727	成纤维细胞生长因子2(碱性)(FGF2)，mRNA	2247	NM_002006
A：01551	成纤维细胞生长因子3(鼠哺乳动物肿瘤病毒整合位点(v-int-2)癌基因同源物)(FGF3)，mRNA	2248	NM_005247
				A：10568	成纤维细胞生长固子4(肝素分泌转	2249	NM_002007

	化蛋白1，卡波西肉瘤癌基因)(FGF4)，mRNA
				C：2679	成纤维细胞生长因子5(FGF5)，转录变体2，mRNA	2250	NM_033143
A：04438	成纤维细胞生长因子6(FGF6)，mRNA	2251	NM_020996
				C：2713	成纤维细胞生长因子7(角质细胞生长因子)(FGF7)，mRNA	2252	NM_002009
B：8151	成纤维细胞生长因子8(雄激素诱导的)(FGF8)，转录变体B，mRNA	2253	NM_006119
				A：10353	成纤维细胞生长因子9(神经胶质激活因子)(FGF9)，mRNA	2254	NM_002010
A：10837	成纤维细胞生长因子10(FGF10)，mRNA	2255	NM_004465
				B：1815	凝血因子Iγ链(FGG)，转录变体γ-B，mRNA	2266	NM_021870
A：01437	延胡索酸水合酶(FH)，编码线粒体蛋白的核基因，mRNA	2271	NM_000143
				A：04648	脆性组氨酸三联体基因(FHIT)，mRNA	2272	NM_002012
B：1938	c-fos诱导的生长因子(血管内皮生长因子D)(FIGF)，mRNA	2277	NM_004469
				B：5100	fms-相关酪氨酸激酶1(血管内皮生长因子/血管渗透因子受体)FLT1	2321	NM_002019
A：05859	fms-相关酪氨酸激酶3(FLT3)，mRNA	2322	NM_004119
				A：05362	fms-相关酪氨酸激酶3配体(FLT3LG)，mRNA	2323	NM_001459
A：05281	v-fos FBJ鼠骨肉瘤病毒癌基因同源物(FOS)，mRNA	2353	NM_005252
				A：01965	FBJ鼠骨肉瘤病毒癌基因同源物B(FOSB)，mRNA	2354	NM_006732
A：01738	fyn-相关激酶(FRK)，mRNA	2444	NM_002031
				A：03614	FK506结合蛋白12-雷帕霉素相关蛋白1(FRAP1)，mRNA	2475	NM_004958
A：08973	铁蛋白，重多肽1(FTH1)，mRNA	2495	NM_002032
				A：03646	与SRC、FGR、YES相关的FYN癌基因(FYN)，转录变体1，mRNA	2534	NM_002037
B：9714	中国仓鼠细胞X射线修复互补缺陷修复6(Ku自身抗原，70kDa)(XRCC6)，mRNA	2547	NM_001469
				A：02378	GRB2相关结合蛋白1(GAB1)，转录变体2，mRNA	2549	NM_002039
A：07229	细胞周期蛋白G相关激酶(GAK)，	2580	NM_005255

	mRNA
				B：9019	生长抑制特异性1(GAS1)，mRNA	2619	NM_002048
B：9019	生长抑制特异性1(GAS1)，mRNA	2620	NM_002048
				B：9020	生长抑制特异性6(GAS6)，mRNA	2621	NM_000820
A：10093	生长抑制特异性8(GAS8)，mRNA	2622	NM_001481
				A：09801	高血糖素(GCG)，mRNA	2641	NM_002054
A：09968	核受体亚家族6，组A，成员1(NR6A1)，转录变体3，mRNA	2649	NM_033335
				B：4833	生长因子，肝再生细胞分裂促进因子(ERV1同源物，酿酒酵母)(GFER)，mRNA	2671	NM_005262
A：08908	生长因子独立基因1(GFI1)，mRNA	2672	NM_005263
				A：02108	GPI锚定分子样蛋白(GML)，mRNA	2765	NM_002066
A：05004	促性腺素释放激素1(黄体生成素释放激素)(GNRH1)，mRNA	2796	NM_000825
				B：4823	stratifin(SFN)，mRNA	2810	NM_006142
B：3553_hk-r1	G蛋白通路抑制子1(GPS1)，转录变体1，mRNA	2873	NM_212492
				A：04124	G蛋白通路抑制子2(GPS2)，mRNA	2874	NM_004489
A：05918	颗粒体蛋白(GRN)，转录变体1，mRNA	2896	NM_002087
				C：0852	糖皮质激素受体DNA结合因子1GRLF1	2909	NM_004491
A：04681	趋化因子(C-X-C基序)配体1(黑素瘤生长刺激活性，α)(CXCL1)，mRNA	2919	NM_001511
				A：07763	胃泌素释放肽受体(GRPR)，mRNA	2925	NM_005314
B：9294	糖原合酶激酶3β(GSK3B)，mRNA	2932	NM_002093
				A：07312	G1到S期转换1(GSPT1)，mRNA	2935	NM_002094
A：09859	mutS同源物6(大肠杆菌)(MSH6)，mRNA	2956	NM_000179
				A：04525	普通转录因子ⅡH，多肽1(62kD亚基)(GTF2H1)，mRNA	2965	NM_005316
B：9176	源自肝癌的生长因子(高迁移率组蛋白1-样)(HDGF)，mRNA	3068	NM_004494
				B：8961	肝细胞生长因子(肝血细胞生成素(hepapoietin)A；散射因子)(HGF)，转录变体3，mRNA	3082	NM_001010932
A：05880	造血表达同源异形盒(HHEX)，mRNA	3090	NM_002729
				A：05673	己糖激酶2(HK2)，mRNA	3099	NM_000189
A：10377	高迁移率组盒1(HMGB1)，mRNA	3146	NM_002128
				A：07252	溶质携带家族29(核苷转运蛋白)成员2(SLC29A2)，mRNA	3177	NM_001532

A：04416	核不均一性核糖核蛋白L(HNRPL)，转录变体1，mRNA	3191	NM_001533
				C：1926	同源域编码框C10(HOXC10)，mRNA	3226	NM_017409
A：08912	同源域编码框D13(HOXD13)，mRNA	3239	NM_000523
				A：05637	v-Ha-ras Harvey大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(HRAS)，转录变体1，mRNA	3265	NM_005343
A：08143	热休克70kDa蛋白1A(HSPA1A)，mRNA	3304	NM_005345
				A：05469	热休克70kDa蛋白2(HSPA2)，mRNA	3306	NM_021979
A：09246	5-羟色胺(血清素)受体1A(HTR1A)，mRNA	3350	NM_000524
				A：07300	HUS1限制点同源物(裂殖酵母)(HUS1)，mRNA	3364	NM_004507
B：7639	干扰素，γ-诱导蛋白-16IFI16	3428	NM_005531
				A：04388	成纤维细胞干扰素，β1(IFNB1)，mRNA	3456	NM_002176
A：02473	干扰素，Ω1(IFNW1)，mRNA	3467	NM_002177
				B：5220	胰岛素样生长因子1(生长调节素C)IGF1	3479	NM_000618
C：0361	胰岛素样生长因子1受体IGF1R	3480	NM_000875
				B：5688	胰岛素样生长因子2(生长调节素A)(IGF2)，mRNA	3481	NM_000612
A：09232	胰岛素样生长因子结合蛋白4(IGFBP4)，mRNA	3487	NM_001552
				A：02232	胰岛素样生长因子结合蛋白6(IGFBP6)，mRNA	3489	NM_002178
A：03385	胰岛素样生长因子结合蛋白7(IGFBP7)，mRNA	3490	NM_001553
				B：8268	血管发生诱导物-富含半胱氨酸的，61CYR61	3491	NM_001554
C：2817	免疫球蛋白mu结合蛋白2(1GHMBP2)，mRNA	3508	NM_002180
				A：07761	白介素1，α(IL1A)，mRNA	3552	NM_000575
A：08500	白介素1，β(IL1B)，mRNA	3553	NM_000576
				A：02668	白介素2(IL2)，mRNA	3558	NM_000586
A：03791	白介素2受体，α(IL2RA)，mRNA	3559	NM_000417
				B：4721	白介素2受体，γ(重症联合免疫缺陷)(IL2RG)，mRNA	3561	NM_000206
A：09679	白介素3(多重集落刺激因子)(IL3)，mRNA	3562	NM_000588

A：05115	白介素4(IL4)，转录变体1，mRNA	3565	NM_000589
				A：04767	白介素5(嗜酸性粒细胞集落刺激因子)(IL5)，mRNA	3567	NM_000879
A：00154	白介素5受体，α(IL5RA)，转录变体1，mRNA	3568	NM_000564
				A：00705	白介素6(干扰素，β2)(IL6)，mRNA	3569	NM_000600
B：6258	白介素6受体(IL6R)，转录变体1，mRNA	3570	NM_000565
				A：04305	白介素7(IL7)，mRNA	3574	NM_000880
A：06269	白介素8(IL8)，mRNA	3576	NM_000584
				A：10396	白介素9(IL9)，mRNA	3578	NM_000590
B：9037	白介素8受体，β(IL8RB)，mRNA	3579	NM_001557
				A：07447	白介素9受体(IL9R)，转录变体1，mRNA	3581	NM_002186
A：07424	白介素10(IL10)，mRNA	3586	NM_000572
				C：2709	白介素11(IL11)，mRNA	3589	NM_000641
A：02631	白介素12A(自然杀伤细胞刺激因子1，细胞毒淋巴细胞成熟因子1，p35)(IL12A)，mRNA	3592	NM_000882
				A：01248	白介素12B(自然杀伤细胞刺激因子2，细胞毒淋巴细胞成熟因子2，p40)(IL12B)，mRNA	3593	NM_002187
A：02885	白介素12受体，β1(IL12RB1)，转录变体1，mRNA	3594	NM_005535
				B：4956	白介素12受体，β2(IL12RB2)，mRNA	3595	NM_001559
C：2230	白介素13(IL13)，mRNA	3596	NM_002188
				A：02144	白介素13受体，α2(IL13RA2)，mRNA	3599	NM_000640
A：05823	白介素15(IL15)，转录变体3，mRNA	3600	NM_000585
				A：05507	白介素15受体，α(IL15RA)，转录变体1，mRNA	3601	NM_002189
A：09902	肿瘤坏死因子受体超家族成员9(TNFRSF9)，mRNA	3604	NM_001561
				A：01751	白介素18(干扰素-γ-诱导因子)(IL18)，mRNA	3606	NM_001562
B：1174	白介素增强子结合因子3，90kDa(ILF3)，转录变体1，mRNA	3609	NM_012218
				A：06560	整联蛋白连接的激酶(ILK)，转录变体1，mRNA	3611	NM_004517
A：04679	内着丝粒蛋白抗原135/155kDa(INCENP)，mRNA	3619	NM_020238

B：8330	生长家族抑制物成员1(ING1)，转录变体4，mRNA	3621	NM_005537
				A：05295	抑制素，α(INHA)，mRNA	3623	NM_002191
A：02189	抑制素，βA(激活蛋白A，激活蛋白ABα多肽)(INHBA)，mRNA	3624	NM_002192
				B：4601	趋化因子(C-X-C基序)配体10(CXCL10)，mRNA	3627	NM_001565
B：3728	胰岛素诱导的基因1(INSIG1)，转录变体1，mRNA	3638	NM_005542
				A：08018	胰岛素样4(胎盘)(INSL4)，mRNA	3641	NM_002195
A：02981	干扰素调节因子1(IRF1)，mRNA	3659	NM_002198
				A：00655	干扰素调节因子2(IRF2)，mRNA	3660	NM_002199
B：4265	干扰素激发的外切核酸酶基因20kDa(ISG20)，mRNA	3669	NM_002201
				C：0395	锯齿状的2(JAG2)，转录变体1，mRNA	3714	NM_002226
A：05470	烟鲁绿激酶2(蛋白酪氨酸激酶)(JAK2)，mRNA	3717	NM_004972
				A：04848	v-jun肉瘤病毒17癌基因同源物(禽类)(JUN)，mRNA	3725	NM_002228
A：08730	junB原癌基因(JUNB)，mRNA	3726	NM_002229
				A：06684	驱动蛋白家族成员11(KIF11)，mRNA	3832	NM_004523
B：4887	驱动蛋白家族成员C1(KIFC1)，mRNA	3833	NM_002263
				A：02390	驱动蛋白家族成员22(KIF22)，mRNA	3835	NM_007317
B：4036	核周蛋白α2(RAG群1，输入蛋白α1)(KPNA2)，mRNA	3838	NM_002266
				B：8230	v-Ki-ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)，转录变体b，mRNA	3845	NM_004985
A：08264	角蛋白16(焦点非表皮松解性掌跖角皮病)(KRT16)，mRNA	3868	NM_005557
				B：6112	淋巴细胞特异的蛋白酪氨酸激酶(LCK)，mRNA	3932	NM_005356
A：02572	白血病抑制因子(胆碱能分化因子)(LIF)，mRNA	3976	NM_002309
				A：02207	ATP依赖型DNA连接酶I(LIG1)，mRNA	3978	NM_000234
A：08891	ATP-依赖型DNA连接酶Ⅲ(LIG3)，编码线粒体蛋白之核基因，转录变体α，mRNA	3980	NM_013975

A：05297	ATP-依赖型DNA连接酶IV(LIG4)，mRNA	3981	NM_206937
				B：8631	唯一LIM结构域1(rhombotin 1)(LMO1)，mRNA	4004	NM_002315
A：00504	含LIM域脂肪瘤优先运输辅基(LPP)，mRNA	4029	NM_005578
				A：00504	含LIM域脂肪瘤优先运输辅基(LPP)，mRNA	4030	NM_005578
B：0707	低密度脂蛋白相关蛋白1(α-2-巨球蛋白受体)(LRP1)，mRNA	4035	NM_002332
				A：09461	低密度脂蛋白受体相关蛋白5(LRP5)，mRNA	4041	NM_002335
A：03776	低密度脂蛋白受体相关蛋白相关蛋白1(LRPAP1)，mRNA	4043	NM_002337
				B：7687	潜在转化生长因子β结合蛋白2(LTBP2)，mRNA	4053	NM_000428
C：2653	v-yes-1Yamaguchi肉瘤病毒相关癌基因同源物(LYN)，mRNA	4067	NM_002350
				A：10613	肿瘤相关钙信号转导2(TACSTD2)，mRNA	4070	NM_002353
A：03716	MAX二聚化蛋白1(MXD1)，mRNA	4084	NM_002357
				A：06387	MAD2有丝分裂阻滞缺陷蛋白样1(酵母)(MAD2L1)，mRNA	4085	NM_002358
B：5699	v-maf肌腱膜纤维肉瘤癌基因同源物G(禽类)(MAFG)，转录变体1，mRNA	4097	NM_002359
				A：03848	MAS1癌基因(MAS1)，mRNA	4142	NM_002377
B：9275	巨核细胞相关酪氨酸激酶(MATK)，转录变体1，mRNA	4145	NM_139355
				B：4426	结直肠癌突变(MCC)，mRNA	4163	NM_002387
A：08834	MCM2微小染色体维持缺陷蛋白2，mitotin(酿酒酵母)(MCM2)，mRNA	4171	NM_004526
				A：08668	MCM3微小染色体维持缺陷蛋白3(酿酒酵母)(MCM3)，mRNA	4172	NM_002388
B：7581	MCM4微小染色体维持缺陷蛋白4(酿酒酵母)(MCM4)，转录变体1，mRNA	4173	NM_005914
				B：7805	MCM5微小染色体维持缺陷蛋白5，细胞分裂周期蛋白46(酿酒酵母)(MCM5)，mRNA	4174	NM_006739
B：8147	MCM6微小染色体维持缺陷蛋白6(MIS5同源物，粟酒裂殖酵母)(酿酒酵母)(MCM6)，mRNA	4175	NM_005915

B：7620	MCM7微小染色体维持缺陷蛋白7(酿酒酵母)MCM7	4176	NM_005916
				B：4650	中期因子(神经突生长促进因子2)(MDK)，转录变体1，mRNA	4192	NM_001012334
B：8649	Mdm2，p53结合蛋白之转化的3T3细胞双微体2，(小鼠)(MDM2)，转录变体MDM2a，mRNA	4193	NM_006878
				A：03964	Mdm4，p53结合蛋白之转化的3T3细胞双微体4，(小鼠)(MDM4)，mRNA	4194	NM_002393
A：10600	RAB8A，RAS癌基因家族成员(RAB8A)，mRNA	4218	NM_005370
				B：8222	met原癌基因(肝细胞生长因子受体)MET	4233	NM_000245
A：09470	KIT配体(KITLG)，转录变体b，mRNA	4254	NM_000899
				A：01575	O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)，mRNA	4255	NM_002412
A：10388	用单克隆抗体Ki-67鉴定的抗原(MKI67)，mRNA	4288	NM_002417
				A：06073	结肠癌mutL同源物1，非息肉病性型2(大肠杆菌)(MLH1)，mRNA	4292	NM_000249
B：7492	骨髓/淋巴样或混合系白血病(trithorax同源物，果蝇)；转位，7(MLLT7)，mRNA	4303	NM_005938
				A：09644	脑膜瘤(平衡运输遭破坏)1(MN1)，mRNA	4330	NM_002430
A：08968	menage a trois 1(CAK装配因子)(MNAT1)，mRNA	4331	NM_002431
				A：02100	MAX结合蛋白(MNT)，mRNA	4335	NM_020310
A：02282	v-mos莫罗尼鼠肉瘤病毒癌基因同源物(MOS)，mRNA	4342	NM_005372
				A：06141	骨髓增生白血病病毒癌基因(MPL)，mRNA	4352	NM_005373
A：04072	MRE11减数分裂重组11同源物A(酿酒酵母)(MRE11A)，转录变体1，mRNA	4361	NM_005591
				A：04072	MRE11减数分裂重组11同源物A(酿酒酵母)(MRE11A)，转录变体1，mRNA	4362	NM_005591
A：04514	结肠癌mutS同源物2，非息肉病性型1(大肠杆菌)(MSH2)，mRNA	4436	NM_000251
				A：06785	mutS同源物3(大肠杆菌)(MSH3)，mRNA	4437	NM_002439

A：02756	mutS同源物4(大肠杆菌)(MSH4)，mRNA	4438	NM_002440
				A：09339	mutS同源物5(大肠杆菌)(MSH5)，转录变体1，mRNA	4439	NM_025259
A：04591	巨噬细胞刺激蛋白1受体(c-met-相关酪氨酸激酶)(MST1R)，mRNA	4486	NM_002447
				A：05992	金属硫蛋白3(生长抑制因子(神经营养))(MT3)，mRNA	4504	NM_005954
C：2393	成熟T细胞增殖因子1(MTCP1)，编码线粒体蛋白的核基因，转录变体B1，mRNA	4515	NM_014221
				A：01898	mutY同源物(大肠杆菌)(MUTYH)，mRNA	4595	NM_012222
A：10478	MAX相互作用因子1(MXI1)，转录变体1，mRNA	4601	NM_005962
				B：5181	v-myb成髓细胞白血症病毒癌基因同源物(禽类)MYB	4602	NM_005375
B：5429	v-myb成髓细胞白血症病毒癌基因同源物(禽类)-样1(MYBL1)，mRNA	4603	XM_034274，XM_933460，XM_938064
				A：06037	v-myb成髓细胞白血症病毒癌基因同源物(禽类)-样2(MYBL2)，mRNA	4605	NM_002466
A：02498	v-myc髓细胞瘤病病毒癌基因同源物(禽类)(MYC)，mRNA	4609	NM_002467
				C：2723	肌球蛋白，重多肽10，非肌肉型(MYH10)，mRNA	4628	NM_005964
B：4239	NGFI-A结合蛋白2(EGR1结合蛋白2)(NAB2)，mRNA	4665	NM_005967
				B：1584	核小体装配蛋白1样1(NAP1L1)，转录变体1，mRNA	4673	NM_139207
A：09960	成神经细胞瘤，致肿瘤性抑制1(NBL1)，转录变体1，mRNA	4681	NM_182744
				A：02361	核苷酸结合蛋白1(MinD同源物，大肠杆菌)(NUBP1)，mRNA	4682	NM_002484
A：10519	nibrin(NBN)，转录变体1，mRNA	4683	NM_002485
				A：08868	NCK适配体蛋白1(NCK1)，mRNA	4690	NM_006153
A：07320	抑蛋白同源物(小鼠)(NDN)，mRNA	4692	NM_002487
				B：5481	诺里病(假神经胶质瘤)(NDP)，mRNA	4693	NM_000266
B：4761	隔蛋白2(SEPT2)，转录变体4，mRNA	4735	NM_004404
				A：04128	神经前体细胞的，表达发育下调蛋白9(NEDD9)，转录变体1，mRNA	4739	NM_006403

B：7542	NIMA(永离有丝分裂基因a)相关激酶1(NEK1)，mRNA	4750	NM_012224
				A：00847	NIMA(永离有丝分裂基因a)相关激酶2(NEK2)，mRNA	4751	NM_002497
B：7555	NIMA(永离有丝分裂基因a)相关激酶3(NEK3)，转录变体1，mRNA	4752	NM_002498
				B：9751	神经纤维瘤蛋白1(神经纤维瘤病，von Rec klinghausen病，Watson病)(NF1)，mRNA	4763	NM_000267
B：7527	神经纤维瘤蛋白2(双侧听神经瘤)(NF2)，转录变体12，mRNA	4771	NM_181825
				B：8431	核因子I/A(NFIA)，mRNA	4774	NM_005595
A：03729	核因子I/B(NFIB)，mRNA	4781	NM_005596
				B：5428	核因子I/C(CCAAT-结合转录因子)(NFIC)，转录变体1，mRNA	4782	NM_005597
C：5826	核因子I/X(CCAAT-结合转录因子)(NFIX)，mRNA	4784	NM_002501
				B：5078	核转录因子Y，γNFYC	4802	NM_014223
A：05462	NHP2非组蛋白染色体蛋白2样1(酿酒酵母)(NHP2L1)，转录变体1，mRNA	4809	NM_005008
				A：01677	表达在非转移细胞的蛋白1(NM23A)(NME1)，转录变体2，mRNA	4830	NM_000269
A：04306	非表达在转移细胞的蛋白2(NM23B)(NME2)，转录变体1，mRNA	4831	NM_002512
				C：1522	核仁蛋白1，120kDa(NOL1)，转录变体2，mRNA	4839	NM_001033714
A：06565	神经肽Y(NPY)，mRNA	4852	NM_000905
				A：00579	Notch同源物2(果蝇)(NOTCH2)，mRNA	4853	NM_024408
A：02787	成神经细胞瘤RAS病毒(v-ras)癌基因同源物(NRAS)，mRNA	4893	NM_002524
				B：6139	核有丝分裂器蛋白1(NUMA1)，mRNA	4926	NM_006185
A：04432	阿片样物质受体，mu1(OPRM1)，转录变体MOR-1，mRNA	4988	NM_000914
				A：02654	起点识别复合体，亚基1样(酵母)(ORC1L)，mRNA	4998	NM_004153
A：01697	起点识别复合体，亚基2样(酵母)(ORC2L)，mRNA	4999	NM_006190
				A：06724	起点识别复合体，亚基4样(酵母)(ORC4L)，转录变体2，mRNA	5000	NM_002552

C：0244	起点识别复合体，亚基5样(酵母)(ORC5L)，转录变体2，mRNA	5001	NM_181747
				A：09399	制瘤蛋白M(OSM)，mRNA	5008	NM_020530
A：07058	增殖相关2G4，38kDa(PA2G4)，mRNA	5036	NM_006191
				A：04710	血小板活化因子乙酰水解酶，亚型Ib，α亚基45kDa(PAFAH1B1)，mRNA	5048	NM_000430
A：03397	过氧化物氧还蛋白1(PRDX1)，转录变体1，mRNA	5052	NM_002574
				B：4727	再生胰岛源蛋白3α(REG3A)，转录变体1，mRNA	5068	NM_002580
A：03215	PRKC，细胞凋亡，WT1，调节物(PAWR)，mRNA	5074	NM_002583
				A：03715	增殖细胞核抗原(PCNA)，转录变体1，mRNA	5111	NM_002592
A：09486	PCTAIRE蛋白激酶1(PCTK1)，转录变体1，mRNA	5127	NM_006201
				A：09486	PCTAIRE蛋白激酶1(PCTK1)，转录变体1，mRNA	5128	NM_006201
C：2666	源自血小板生长因子α多肽(PDGFA)，转录变体1，mRNA	5154	NM_002607
				B：7519	源自血小板生长因子β多肽(猴肉瘤病毒(v-sis)癌基因同源物)(PDGFB)，转录变体1，mRNA	5155	NM_002608
A：02349	源自血小板生长因子受体，α多肽(PDGFRA)，mRNA	5156	NM_006206
				A：00876	含PDZ结构域蛋白1(PDZK1)，mRNA	5174	NM_002614
A：04139	丝氨酸蛋白酶抑制剂肽酶抑制物，进化枝F(α-2抗纤维蛋白溶酶，色素上皮源因子)，成员1(SERPINF1)，转录变体4，mRNA	5176	NM_002615
				B：4669	前折叠素1(PFDN1)，mRNA	5201	NM_002622
A：00156	血管内皮生长因子相关蛋白之胎盘l生长因子(PGF)，mRNA	5228	NM_002632
				B：9242	磷酸肌醇-3-激酶，催化性β多肽(PIK3CB)，mRNA	5291	NM_006219
A：09957	蛋白(肽基脯氨酰顺反异构酶)NIMA相互作用1(PIN1)，mRNA	5300	NM_006221
				A：00888	多形性腺瘤基因样1(PLAGL1)，转录变体2，mRNA	5325	NM_006718
A：08398	纤溶酶原激活物(PLG)，mRNA	5340	NM_000301
				B：3744	polo样激酶1(果蝇)(PLK1)，	5347	NM_005030

	mRNA
				B：4722	外周髓鞘蛋白22(PMP22)，转录变体1，mRNA	5376	NM_000304
A：10286	PMS1减数分裂后分离增加1(酿酒酵母)(PMS1)，mRNA	5378	NM_000534
				A：10286	PMS1减数分裂后分离增加1(酿酒酵母)(PMS1)，mRNA	5379	NM_000534
B：9336	减数分裂后分离增加2样2(PMS2L2)，mRNA	5380	NM_002679
				B：9336	减数分裂后分离增加2样2(PMS2L2)，mRNA	5382	NM_002679
A：10467	减数分裂后分离增加2样5(PMS2L5)，mRNA	5383	NM_174930
				A：10467	减数分裂后分离增加2样5(PMS2L5)，mRNA	5386	NM_174930
A：02096	PMS2减数分裂后分离增加2(酿酒酵母)(PMS2)，转录变体1，mRNA	5395	NM_000535
				B：0731	隔蛋白5(SEPT5)，转录变体1，mRNA	5413	NM_002688
A：09062	隔蛋白4(SEPT4)，转录变体1，mRNA	5414	NM_004574
				A：05543	聚合酶(DNA引导)，α(POLA)，mRNA	5422	NM_016937
A：02852	聚合酶(DNA引导)，β(POLB)，mRNA	5423	NM_002690
				A：09477	聚合酶(DNA引导)，δ1，催化亚基125kDa(POLD1)，mRNA	5424	NM_002691
A：02929	聚合酶(DNA引导)，δ2，调节亚基50kDa(POLD2)，mRNA	5425	NM_006230
				B：3196	聚合酶(DNA引导)，εPOLE	5426	NM_006231
A：04680	聚合酶(DNA引导)，ε2(p59亚基)(POLE2)，mRNA	5427	NM_002692
				A：08572	聚合酶(DNA引导)，γ(POLG)，mRNA	5428	NM_002693
A：08948	编码线粒体蛋白的核基因之聚合酶(RNA)线粒体(DNA引导)(POLRMT)，mRNA	5442	NM_005035
				A：00480	POU结构域，类1，转录因子1(Pit1，生长激素因子1)(POU1F1)，mRNA	5449	NM_000306
C：6960	过氧化物酶体增生激活受体，δ(PPARD)，转录变体1，mRNA	5467	NM_006238
				B：0695	PPAR结合蛋白(PPARBP)，mRNA	5469	NM_004774
A：10622	前血小板碱性蛋白(趋化因子(C-X-C基序)配体7)(PPBP)，mRNA	5473	NM_002704

A：08431	蛋白磷酸酶1G(原2C)，镁依赖，γ亚型(PPM1G)，转录变体1，mRNA	5496	NM_177983
				A：05348	蛋白磷酸酶1，催化亚基，α亚型(PPP1CA)，转录变体1，mRNA	5499	NM_002708
B：0943	蛋白磷酸酶1，催化亚基，β亚型(PPP1CB)，转录变体1，mRNA	5500	NM_002709
				A：02064	蛋白磷酸酶1，催化亚基，γ亚型(PPP1CC)，mRNA	5501	NM_002710
A：01231	蛋白磷酸酶2(原2A)，催化亚基，α亚型(PPP2CA)，mRNA	5515	NM_002715
				A：03825	蛋白磷酸酶2(原2A)，调节亚基A(PR65)，α亚型(PPP2R1A)，mRNA	5518	NM_014225
A：01064	蛋白磷酸酶2(原2A)，调节亚基A(PR65)，β亚型(PPP2R1B)，转录变体1，mRNA	5519	NM_002716
				A：00874	蛋白磷酸酶2(原2A)，调节亚基B″，α(PPP2R3A)，转录变体1，mRNA	5523	NM_002718
A：07683	蛋白磷酸酶3(原2B)，催化亚基，β亚型(钙依赖磷酸酶Aβ)(PPP3CB)，mRNA	5532	NM_021132
				A：00032	蛋白磷酸酶5，催化亚基(PPP5C)，mRNA	5536	NM_006247
A：02880	蛋白磷酸酶6，催化亚基(PPP6C)，mRNA	5537	NM_002721
				A：07833	引发酶，多肽1，49kDa(PRIM1)，mRNA	5557	NM_000946
A：08706	引发酶，多肽2A，58kDa PRIM2A	5558	NM_000947
				A：00953	cAMP-依赖型蛋白激酶调节亚基Iα(组织特异性消失基因1)(PRKAR1A)，转录变体1，mRNA	5573	NM_002734
A：07305	cAMP-依赖型蛋白激酶调节亚基Ⅱβ(PRKAR2B)，mRNA	5578	NM_002736
				A：08970	蛋白激酶D1(PRKD1)，mRNA	5587	NM_002742
A：05228	cGMP依赖型蛋白激酶Ⅱ(PRKG2)，mRNA	5593	NM_006259
				B：6263	促细胞分裂原激活的蛋白激酶1(MAPK1)，转录变体1，mRNA	5594	NM_002745
B：5471	促细胞分裂原激活的蛋白激酶3(MAPK3)，mRNA	5595	NM_002746
				B：9088	促细胞分裂原激活的蛋白激酶4(MAPK4)，mRNA	5596	NM_002747
A：03644	促细胞分裂原激活的蛋白激酶6	5597	NM_002748

	(MAPK6)，mRNA
				A：09951	促细胞分裂原激活的蛋白激酶7(MAPK7)，转录变体1，mRNA	5598	NM_139033
A：00932	促细胞分裂原激活的蛋白激酶13(MAPK13)，mRNA	5603	NM_002754
				A：06747	促细胞分裂原激活的蛋白激酶6(MAP2K6)，转录变体1，mRNA	5608	NM_002758
B：4014	促细胞分裂原激活的蛋白激酶7MAP2K7	5609	NM_145185
				B：1372	真核翻译起始因子2-α激酶2(EIF2AK2)，mRNA	5610	NM_002759
B：5991	蛋白激酶，干扰素可诱导双链RNA依赖抑制物，(P58抑制物)的抑制物(PRKRIR)，mRNA	5612	NM_004705
				A：03959	催乳素(PRL)，mRNA	5617	NM_000948
A：09385	鱼精蛋白1(PRM1)，mRNA	5619	NM_002761
				A：02848	鱼精蛋白2(PRM2)，mRNA	5620	NM_002762
A：07907	激肽释放酶10(KLK10)，转录变体1，mRNA	5655	NM_002776
				A：01338	蛋白酶3(丝氨酸蛋白酶，嗜中性粒细胞，韦氏肉芽肿病自身抗原)(PRTN3)，mRNA	5657	NM_002777
B：4949	早老蛋白1(阿尔茨海默病3)PSEN1	5663	NM_000021
				A：00037	早老蛋白2(阿尔茨海默病4)(PSEN2)，转录变体1，mRNA	5664	NM_000447
A：05430	肽YY(PYY)，mRNA	5697	NM_004160
				A：05083	蛋白酶体(前体，巨蛋白因子)26S亚基，非ATP酶，8(PSMD8)，mRNA	5714	NM_002812
A：10847	patched同源物(果蝇)(PTCH)，mRNA	5727	NM_000264
				A：04029	磷酸酶与张力蛋白同源物(在多种晚期癌中突变的1)(PTEN)，mRNA	5728	NM_000314
A：08708	甲状旁腺激素样激素(PTHLH)，转录变体2，mRNA	5744	NM_002820
				B：4775	前胸腺素，α(基因序列28)(PTMA)，mRNA	5757	NM_002823
A：05250	旁胸腺素(PTMS)，mRNA	5763	NM_002824
				C：2316	多营养因子(肝素结合生长因子8，神经突生长促进因子1)(PTN)，mRNA	5764	NM_002825
C：2627	quiescin Q6(QSCN6)，转录变体1，mRNA	5768	NM_002826
				A：10310	非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶6	5777	NM_080548

	(PTPN6)，转录变体2，mRNA
				A：02619	RAD1同源物(粟酒裂殖酵母)(RAD1)，转录变体1，mRNA	5810	NM_002853
C：2196	富嘌呤元件结合蛋白A(PURA)，mRNA	5813	NM_005859
				B：1151	ras-相关C3肉毒杆菌毒素底物1(rho家族，小GTP结合蛋白Rac1)(RAC1)，转录变体Rac1b，mRNA	5879	NM_018890
A：05292	RAD9同源物A(粟酒裂殖酵母)(RAD9A)，mRNA	5883	NM_004584
				A：10635	RAD17同源物(粟酒裂殖酵母)(RAD17)，转录变体8，mRNA	5884	NM_002873
A：07580	RAD21同源物(粟酒裂殖酵母)(RAD21)，mRNA	5885	NM_006265
				A：07819	RAD51同源物(RecA同源物，大肠杆菌)(酿酒酵母)(RAD51)，转录变体1，mRNA	5888	NM_002875
A：09744	RAD51样1(酿酒酵母)(RAD51L1)，转录变体1，mRNA	5890	NM_002877
				B：0346	RAD51样3(酿酒酵母)RAD51L3	5892	NM_002878，NM_133629
B：1043	RAD52同源物(酿酒酵母)(RAD52)，转录变体β，mRNA	5893	NM_134424
				C：2457	v-raf-1鼠白血病病毒癌基因同源物1(RAF1)，mRNA	5894	NM_002880
B：8341	Ral鸟嘌呤核苷酸解离刺激因子RALGDS	5900	NM_001042368，NM_006266
				A：09169	RAN，RAS癌基因家族成员(RAN)，mRNA	5901	NM_006325
C：0082	RAP1A，RAS癌基因家族成员RAP1A	5906	NM_001010935，NM_002884
				A：00423	RAP1B，RAS癌基因家族成员(RAP1B)，转录变体1，mRNA	5908	NM_015646
A：09690	视黄酸受体应答物(他扎罗汀诱导的)1(RARRES1)，转录变体2，mRNA	5918	NM_002888
				A：08045	视黄酸受体应答物(他扎罗汀诱导的)3(RARRES3)，mRNA	5920	NM_004585
B：9011	成视网膜细胞瘤1(包括骨肉瘤)(RB1)，mRNA	5925	NM_000321
				A：04888	成视网膜细胞瘤结合蛋白4(RBBP4)，mRNA	5928	NM_005610
C：2267	成视网膜细胞瘤结合蛋白6(RBBP6)，转录变体1，mRNA	5930	NM_006910

A：06741	成视网膜细胞瘤结合蛋白7(RBBP7)，mRNA	5931	NM_002893
				A：09145	成视网膜细胞瘤结合蛋白8(RBBP8)，转录变体1，mRNA	5932	NM_002894
A：10222	成视网膜细胞瘤-样1(p107)(RBL1)，转录变体1，mRNA	5933	NM_002895
				A：08246	成视网膜细胞瘤-样2(p130)(RBL2)，mRNA	5934	NM_005611
B：9795	RNA结合基序，单链相互作用蛋白1(RBMS1)，转录变体1，mRNA	5937	NM_016836
				B：1393	再生胰岛源蛋白1α(胰石蛋白，胰线蛋白)(REG1A)，mRNA	5967	NM_002909
B：4741	再生胰岛源蛋白1β(胰石蛋白，胰线蛋白)(REG1B)，mRNA	5968	NM_006507
				B：4741	再生胰岛源蛋白1β(胰石蛋白，胰线蛋白)(REG1B)，mRNA	5969	NM_006507
A：04164	REV3-样，DNA聚合酶的催化亚基ζ(酵母)(REV3L)，mRNA	5980	NM_002912
				A：03348	复制因子C(激活剂1)1，145kDa(RFC1)，mRNA	5981	NM_002913
A：06693	复制因子C(激活剂1)2，40kDa(RFC2)，转录变体1，mRNA	5982	NM_181471
				A：02491	复制因子C(激活剂1)3，38kDa(RFC3)，转录变体1，mRNA	5983	NM_002915
A：09921	复制因子C(激活剂1)4，37kDa(RFC4)，转录变体1，mRNA	5984	NM_002916
				B：3726	复制因子C(激活剂1)5，36kDa(RFC5)，转录变体1，mRNA	5985	NM_007370
A：04896	ret指蛋白(RFP)，转录变体α，mRNA	5987	NM_006510
				A：04971	G-蛋白信号通路调节物2，24kDa(RGS2)，mRNA	5997	NM_002923
B：8684	松弛素2(RLN2)，转录变体2，mRNA	6024	NM_005059
				A：10597	复制蛋白A1，70kDa(RPA1)，mRNA	6117	NM_002945
A：09203	复制蛋白A2，32kDa(RPA2)，mRNA	6118	NM_002946
				A：00231	复制蛋白A3，14kDa(RPA3)，mRNA	6119	NM_002947
B：8856	X连锁的核糖体蛋白S4(RPS4X)，mRNA	6191	NM_001007
				B：8856	X连锁的核糖体蛋白S4(RPS4X)，mRNA	6192	NM_001007
A：10444	核糖体蛋白S6激酶，70kDa，多肽2(RPS6KB2)，转录变体1，mRNA	6199	NM_003952
				A：02188	核糖体蛋白S25(RPS25)，mRNA	6232	NM_001028

A：08509	相关RAS病毒(r-ras)癌基因同源物(RRAS)，mRNA	6237	NM_006270
				A：09802	核苷酸还原酶M1多肽(RRM1)，mRNA	6240	NM_001033
B：3501	核苷酸还原酶M2多肽(RRM2)，mRNA	6241	NM_001034
				A：08332	S100钙结合蛋白A5(S100A5)，mRNA	6276	NM_002962
C：1129	S100钙结合蛋白A6(钙周期蛋白)(S100A6)，mRNA	6277	NM_014624
				B：3690	S100钙结合蛋白A11(calgizzarin)(S100A11)，mRNA	6282	NM_005620
A：08910	S100钙结合蛋白，β(神经)(S100B)，mRNA	6285	NM_006272
				A：05458	促细胞分裂原激活的蛋白激酶12(MAPK12)，mRNA	6300	NM_002969
A：07786	tetraspanin 31(TSPAN31)，mRNA	6302	NM_005981
				A：09884	C-型凝集素结构域家族11，成员A(CLEC11A)，mRNA	6320	NM_002975
A：00985	趋化因子(C-C基序)配体3(CCL3)，mRNA	6348	NM_002983
				A：00985	趋化因子(C-C基序)配体3(CCL3)，mRNA	6349	NM_002983
B：0899	趋化因子(C-C基序)配体14(CCL14)，转录变体2，mRNA	6358	NM_032962
				B：0898	趋化因子(C-C基序)配体23(CCL23)，转录变体CK β8，mRNA	6368	NM_145898
B：5275	趋化因子(C-X-C基序)配体11(CXCL11)，mRNA	6374	NM_005409
				C：2038	SET运输(髓性白血病关联)(SET)，mRNA	6418	NM_003011
A：00679	SHC(含Src同源物2结构域)转化蛋白1(SHC1)，转录变体1，mRNA	6464	NM_183001
				B：9295	SCL/TAL1干扰基因座(STIL)，mRNA	6491	NM_003035
B：7410	信号诱导增殖相关基因1(SIPA1)，转录变体1，mRNA	6494	NM_1532538
				C：5435	S-期激酶相关蛋白2(p45)(SKP2)，转录变体1，mRNA	6502	NM_005983
A：09017	淋巴细胞信号刺激因子家族成员1(SLAMF1)，mRNA	6504	NM_003037
				A：06456	溶质携带家族12(钾/氯转运蛋白)成员4(SLC12A4)，mRNA	6560	NM_005072
A：05730	SWI/SNF相关，基质关联，肌动蛋白	6598	NM_003073

	依赖染色质调控因子，亚家族b，成员1(SMARCB1)，转录变体1，mRNA
				A：07314	fascin同源物1，肌动蛋白集束蛋白(紫色球海胆)(FSCN1)，mRNA	6624	NM_003088
A：04540	sparc/骨结合素，cwcv和kazal-样结构域蛋白聚糖(睾丸蛋白聚糖)1(SPOCK1)，mRNA	6695	NM_004598
				A：09441	分泌型磷蛋白1(骨桥蛋白，骨唾液蛋白I，早期T淋巴细胞活化因子1)(SPP1)，mRNA	6696	NM_000582
A：02264	v-src肉瘤(Schmidt-Ruppin A-2)病毒癌基因同源物(禽类)(SRC)，转录变体1，mRNA	6714	NM_005417
				A：04127	单链DNA结合蛋白1(SSBP1)，mRNA	6742	NM_003143
A：07245	信号序列受体，α(易位子相关蛋白α)(SSR1)，mRNA	6745	NM_003144
				A：08350	促生长素抑制素(SST)，mRNA	6750	NM_001048
A：03956	促生长素抑制素受体1(SSTR1)，mRNA	6751	NM_001049
				C：1740	促生长素抑制素受体2(SSTR2)，mRNA	6752	NM_001050
A：04237	促生长素抑制素受体3(SSTR3)，mRNA	6753	NM_001051
				A：04852	促生长素抑制素受体4(SSTR4)，mRNA	6754	NM_001052
A：01484	促生长素抑制素受体5(SSTR5)，mRNA	6755	NM_001053
				A：03398	转录信号转导物及激活剂1，91kDa(STAT1)，转录变体α，mRNA	6772	NM_007315
A：05843	基质相互作用分子1(STIM1)，mRNA	6786	NM_003156
				A：04562	NIMA(永离有丝分裂基因a)相关激酶4(NEK4)，mRNA	6787	NM_003157
A：04814	丝氨酸/苏氨酸激酶6(STK6)，转录变体1，mRNA	6790	NM_198433
				A：01764	aurora激酶C(AURKC)，转录变体3，mRNA	6795	NM_003160
A：10309	花斑3-9同源物抑制基因1(果蝇)(SUV39H1)，mRNA	6839	NM_003173
				A：01895	联会复合体蛋白1(SYCP1)，mRNA	6847	NM_003176
A：09854	脾酪氨酸激酶(SYK)，mRNA	6850	NM_003177
				A：02589	转录适配体2(ADA2同源物，酵母)	6871	NM_001488

	样(TADA2L)，转录变体1，mRNA
				A：01355	TAF1RNA聚合酶Ⅱ，TATA盒结合蛋白(TBP)相关因子，250kDa(TAF1)，转录变体1，mRNA	6872	NM_004606
C：1960	T细胞急性淋巴细胞白血病1(TAL1)，mRNA	6886	NM_003189
				C：2789	转录因子3(E2A免疫球蛋白增强子结合因子E12/E47)(TCF3)，mRNA	6930	NM_003200
B：4738	转录因子8(抑制白介素2表达)(TCF8)，mRNA	6935	NM_030751
				A：03967	转录因子19(SC1)(TCF19)，mRNA	6941	NM_007109
A：05964	端粒末端转移酶相关蛋白1(TEP1)，mRNA	7011	NM_007110
				B：9167	端粒重复序列结合因子(NIMA相互作用)1(TERF1)，转录变体2，mRNA	7013	NM_003218
B：7401	端粒重复序列结合因子2(TERF2)，mRNA	7014	NM_005652
				C：0355	端粒末端转移酶反转录酶(TERT)，转录变体1，mRNA	7015	NM_003219
A：07625	线粒体转录因子A(TFAM)，mRNA	7019	NM_003201
				A：06784	核受体亚家族2组F成员1(NR2F1)，mRNA	7025	NM_005654
A：06784	核受体亚家族2组F成员1(NR2F1)，mRNA	7027	NM_005654
				B：5016	转录因子Dp-2(E2F二聚化配偶体2)(TFDP2)，mRNA	7029	NM_006286
B：5851	转化生长因子，α(TGFA)，mRNA	7039	NM_003236
				A：07050	转化生长因子，β1(卡-恩二氏病)(TGFB1)，mRNA	7040	NM_000660
B：0094	转化生长因子β1诱导的转录物1(TGFB1I1)，mRNA	7041	NM_015927
				A：09824	转化生长因子，β2(TGFB2)，mRNA	7042	NM_003238
B：7853	转化生长因子，β3(TGFB3)，mRNA	7043	NM_003239
				B：4156	β诱导的转化生长因子68kDa(TGFBI)，mRNA	7045	NM_000358
A：03732	转化生长因子，β受体Ⅱ(70/80kDa)(TGFBR2)，转录变体2，mRNA	7048	NM_003242
				B：0258	血小板生成素(骨髓增生白血病病毒癌基因配体，巨核细胞生长和发育因子)(THPO)，转录变体3，mRNA	7066	NM_199356
B：4371	甲状腺激素受体，α(成红细胞白血病病毒(v-erb-a)癌基因同源物，禽类)(THRA)，转录变体1，mRNA	7067	NM_199334

A：06139	Kruppel-样因子10(KLF10)，转录变体1，mRNA	7071	NM_005655
				A：08048	TIMP金属肽酶抑制物1(TIMP1)，mRNA	7076	NM_003254
B：3686	跨膜4L六家族成员4(TM4SF4)，mRNA	7104	NM_004617
				B：5451	拓扑异构酶(DNA)Ⅰ(top1)，mRNA	7150	NM_003286
B：7145	拓扑异构酶(DNA)Ⅱα170kDa，(top2A)，mRNA	7153	NM_001067
				A：04487	拓扑异构酶(DNA)Ⅱβ180kDa，(top2B)，mRNA	7155	NM_001068
A：05345	拓扑异构酶(DNA)Ⅲα(top3A)，mRNA	7156	NM_004618
				A：07597	肿瘤蛋白β53(Li-Fraumeni综合征)(TP53)，mRNA	7157	NM_000546
B：6951	肿瘤蛋白p53结合蛋白，2(TP53BP2)，转录变体1，mRNA	7159	NM_001031685
				A：10089	肿瘤蛋白p73(TP73)，mRNA	7161	NM_005427
A：07179	肿瘤蛋白D52-样1(TPD52L1)，转录变体4，mRNA	7165	NM_001003397
				A：00700	结节性硬化症1(TSC1)，转录变体1，mRNA	7248	NM_000368
C：2440	结节性硬化症2(TSC2)，转录变体2，mRNA	7249	NM_021055
				A：06571	促甲状腺激素受体(TSHR)，转录变体1，mRNA	7253	NM_000369
A：02759	Y染色体连锁的睾丸特异性蛋白1(TSPY1)，mRNA	7258	NM_003308
				A：09121	肿瘤抑制亚转移候选1(TSSC1)，mRNA	7260	NM_003310
A：07936	TTK蛋白激酶(TTK)，mRNA	7272	NM_003318
				A：05365	肿瘤坏死因子(配体)超家族成员4(tax-转录活化糖蛋白1，34kDa)(TNFSF4)，mRNA	7292	NM_003326
B：0763	硫氧还蛋白TXN	7295	NM_003329
				B：4917	泛素活化酶E1(A1S9T和BN75温度敏感互补性的)(UBE1)，转录变体1，mRNA	7317	NM_003334
A：08169	泛素缀合酶E2D1(UBC4/5同源物，酵母)(UBE2D1)，mRNA	7321	NM_003338
				A：07196	泛素缀合酶E2D3(UBC4/5同源物，酵母)(UBE2D3)，转录变体1，mRNA	7323	NM_003340

A：04972	泛素缀合酶E2变体1(UBE2V1)，转录变体1，mRNA	7335	NM_021988
				B：0648	泛素缀合酶E2变体2(UBE2V2)，mRNA	7336	NM_003350
C：2659	尿调制蛋白(尿类粘蛋白，Tamm-Horsfall糖蛋白)(UMOD)，转录变体2，mRNA	7369	NM_001008389
				A：06855	vav1癌基因(VAV1)，mRNA	7409	NM_005428
A：08040	vav2癌基因VAV2	7410	NM_003371
				C：1128	血管内皮生长因子(VEGF)，转录变体5，mRNA	7422	NM_001025369
B：5229	血管内皮生长因子B(VEGFB)，mRNA	7423	NM_003377
				A：06320	血管内皮生长因子C(VEGFC)，mRNA	7424	NM_005429
A：06488	von Hippel-Lindau肿瘤抑制基因(VHL)，转录变体2，mRNA	7428	NM_198156
				C：2407	血管活性肠肽(VIP)，转录变体1，mRNA	7432	NM_003381
B：8107	血管活性肠肽受体1(VIPR1)，mRNA	7433	NM_004624
				A：08324	色氨酰-tRNA合成酶(WARS)，转录变体1，mRNA	7453	NM_004184
A：06953	WEE1同源物(粟酒裂殖酵母)(WEE1)，mRNA	7465	NM_003390
				B：5487	Wilms肿瘤1(WT1)，转录变体D，mRNA	7490	NM_024426
C：0172	中国仓鼠细胞X射线修复互补缺陷修复2(XRCC2)，mRNA	7516	NM_005431
				A：02526	v-yes-1Yamaguchi肉瘤病毒癌基因同源物1(YES1)，mRNA	7525	NM_005433
B：5702	专宿(ecotropic)病毒整合位点5(EVI5)，mRNA	7813	NM_005665
				B：5523	BTG家族，成员2(BTG2)，mRNA	7832	NM_006763
A：03788	干扰素-相关发育调节物2(IFRD2)，mRNA	7866	NM_006764
				A：09614	v-maf肌腱膜纤维肉瘤癌基因同源物K(禽类)(MAFK)，mRNA	7975	NM_002360
A：02920	frizzled同源物3(果蝇)(FZD3)，mRNA	7976	NM_017412
				A：03507	FOS-样抗原1(FOSL1)，mRNA	8061	NM_005438
A：00218	cullin5(CUL5)，mRNA	8065	NM_003478
				A：08128	CDK2相关蛋白1(CDK2AP1)，mRNA	8099	NM_004642

A：09843	黑素瘤活性抑制因子(MIA)，mRNA	8190	NM_006533
				A：09310	染色质组装因子1，亚基B(p60)(CHAF1B)，mRNA	8208	NM_005441
A：05798	SMC1染色体结构维持蛋白1样1(酵母)(SMC1L1)，mRNA	8243	NM_006306
				C：0317	axin1(AXIN1)，转录变体1，mRNA	8312	NM_003502
B：0065	BRCA1相关蛋白-1(泛素羧基末端水解酶)(BAP1)，mRNA	8314	NM_004656
				A：08801	CDC7细胞分裂周期蛋白7(酿酒酵母)(CDC7)，mRNA	8317	NM_003503
A：09331	CDC45细胞分裂周期蛋白45-样(酿酒酵母)(CDC45L)，mRNA	8318	NM_003504
				A：01727	独立生长因子1B(CDKN1A潜在调节物，在CML易位)(GFI1B)，mRNA	8328	NM_004188
A：10009	MAD1有丝分裂阻滞缺陷蛋白-样1(酵母)(MAD1L1)，转录变体1，mRNA	8379	NM_003550
				A：06561	乳腺癌抗雌激素抗性3(BCAR3)，mRNA	8412	NM_003567
A：06461	含Kazal基序的回复突变诱导的半胱氨酸丰富蛋白(RECK)，mRNA	8434	NM_021111
				A：06991	RAD54样(酿酒酵母)(RAD54L)，mRNA	8438	NM_003579
A：04140	NCK适配体蛋白2(NCK2)，转录变体1，mRNA	8440	NM_003581
				B：6523	DEAH(Asp-Glu-Ala-His)盒多肽16DHX16	8449	NM_003587
A：09834	cullin 4B(CUL4B)，mRNA	8450	NM_003588
				A：06931	cullin 4A(CUL4A)，转录变体1，mRNA	8451	NM_001008895
A：05012	cullin3(CUL3)，mRNA	8452	NM_003590
				A：05211	cullin2(CUL2)，mRNA	8453	NM_003591
A：01673	cullin1(CUL1)，mRNA	8454	NM_003592
				C：0388	Kruppel-样因子11(KLF11)，mRNA	8462	NM_003597
A：01318	Ty3同源物的抑制子(酿酒酵母)(SUPT3H)，转录变体2，mRNA	8464	NM_181356
				A：01318	Ty3同源物的抑制子(酿酒酵母)(SUPT3H)，转录变体2，mRNA	8465	NM_181356
A：09841	蛋白磷酸酶1D镁依赖，δ亚型(PPM1D)，mRNA	8493	NM_003620
				B：3627	干扰素诱导的跨膜蛋白1(9-27)(IFITM1)，mRNA	8519	NM_003641
A：06665	生长抑制特异性基因7(GAS7)，转	8522	NM_003644

	录变体a，mRNA
				A：10603	碱性亮氨酸拉链核因子1(JEM-1)(BLZF1)，mRNA	8548	NM_003666
A：10266	CDC14细胞分裂周期蛋白14同源物A(酿酒酵母)(CDC14A)，转录变体2，mRNA	8556	NM_033312
				A：09697	细胞周期蛋白依赖型激酶(CDC2-样)10(CDK10)，转录变体1，mRNA	8558	NM_003674
A：10520	蛋白激酶，干扰素诱导双链RNA依赖激活剂(PRKRA)，mRNA	8575	NM_003690
				A：00630	磷脂酸磷酸酶型2A(PPAP2A)，转录变体2，mRNA	8611	NM_176895
B：9227	细胞分裂周期蛋白2样5(胆碱酯酶-相关细胞分裂控制子)(CDC2L5)，转录变体1，mRNA	8621	NM_003718
				A：08282	肿瘤蛋白p73样TP73L	8626	NM_003722
B：8989	醛酮还原酶家族1成员C3(3-α羟类固醇脱氢酶，型Ⅱ)(AKR1C3)，mRNA	8644	NM_003739
				B：1328	胰岛素受体底物2(IRS2)，mRNA	8660	NM_003749
B：4001	CDC23(细胞分裂周期蛋白23，酵母，同源物)CDC23	8697	NM_004661
				A：00144	肿瘤坏死因子(配体)超家族成员14(TNFSF14)，转录变体1，mRNA	8740	NM_003807
B：8481	肿瘤坏死因子(配体)超家族成员13(TNFSF13)，转录变体α，mRNA	8741	NM_003808
				A：09478	肿瘤坏死因子(配体)超家族成员9(TNFSF9)，mRNA	8744	NM_003811
B：8202	唾粘蛋白之CD164抗原(CD164)，mRNA	8763	NM_006016
				A：01775	RIO激酶3(酵母)(RIOK3)，转录变体2，mRNA	8780	NM_145906
A：01775	RIO激酶3(酵母)(RIOK3)，转录变体2，mRNA	8781	NM_145906
				C：0356	肿瘤坏死因子受体超家族成员11a，NFKB激活剂(TNFRSF11A)，mRNA	8792	NM_003839
A：03645	E1A激活基因阻遏子1(CREG1)，mRNA	8804	NM_003851
				A：08261	加兰肽受体2(GALR2)，mRNA	8812	NM_003857
A：03558	细胞周期蛋白依赖型激酶样1(CDC2-相关激酶)(CDKL1)，mRNA	8814	NM_004196

B：0089	成纤维细胞生长因子18(FGF18)，转录变体2，mRNA	8817	NM_033649
				B：5592	sin3相关多肽，30kDa SAP30	8819	NM_003864
B：4763	含IQ基序GTP酶活化蛋白1(IQGAP1)，mRNA	8827	NM_003870
				C：0673	神经毡蛋白1NRP1	8829	NM_001024628，NM_001024629，NM_003873
A：09407	组氨酸脱乙酰基酶3(HDAC3)，mRNA	8841	NM_003883
				A：07011	alkB，烷基化修复同源物(大肠杆菌)(ALKBH)，mRNA	8847	NM_006020
A：06184	p300/CBP相关因子(PCAF)，mRNA	8850	NM_003884
				A：06285	细胞周期蛋白依赖型激酶5，调节亚基1(p35)(CDK5R1)，mRNA	8851	NM_003885
B：3696	染色体10开放阅读框7(C10orf7)，mRNA	8872	NM_006023
				C：2264	鞘氨醇激酶1(SPHK1)，转录变体1，mRNA	8877	NM_021972
A：06721	CDC16细胞分裂周期蛋白16同源物(酿酒酵母)(CDC16)，mRNA	8881	NM_003903
				A：04142	锌指蛋白259(ZNF259)，mRNA	8882	NM_003904
A：10737	MCM3微小染色体维持缺陷蛋白3(酿酒酵母)相关蛋白(MCM3AP)，mRNA	8888	NM_003906
				A：03854	细胞周期蛋白A1(CCNA1)，mRNA	8900	NM_003914
B：0704	B细胞CLL/淋巴瘤10(BCL10)，mRNA	8915	NM_003921
				A：03168	拓扑异构酶(DNA)Ⅲβ(top3B)，mRNA	8940	NM_003935
B：9727	细胞周期蛋白依赖型激酶5，调节亚基2(p39)(CDK5R2)，mRNA	8941	NM_003936
				A：06189	胞质分裂的蛋白调节物1(PRC1)，转录变体1，mRNA	9055	NM_003981
A：01168	DIRAS家族，GTP-结合RAS-样3(DIRAS3)，mRNA	9077	NM_004675
				A：06043	膜相关酪氨酸/苏氨酸蛋白激酶1(PKMYT1)，转录变体1，mRNA	9088	NM_004203
B：4778	泛素特异肽酶8(USP8)，mRNA	9101	NM_005154
				B：8108	LATS大肿瘤抑制基因，同源物1(果蝇)(LATS1)，mRNA	9113	NM_004690
A：09436	硫酸软骨素蛋白聚糖6(基底膜蛋白聚糖)(CSPG6)，mRNA	9126	NM_005445
				A：03606	细胞周期蛋白B2(CCNB2)，mRNA	9133	NM_004701

A：10498	细胞周期蛋白E2(CCNE2)，转录变体1，mRNA	9134	NM_057749
				A：00971	Rho鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)1(ARHGEF1)，转录变体2，mRNA	9138	NM_004706
B：3843	肝细胞生长因子调节酪氨酸激酶底物(HGS)，mRNA	9146	NM_004712
				A：03143	外切核酸酶1(EXO1)，转录变体1，mRNA	9156	NM_006027
A：07881	制瘤蛋白M受体(OSMR)，mRNA	9180	NM_003999
				A：00335	ZW10，染色体动粒相关，同源物(果蝇)(ZW10)，mRNA	9183	NM_004724
A：09747	BUB3出芽不受苯并咪唑抑制同源物3(酵母)(BUB3)，转录变体1，mRNA	9184	NM_004725
				B：0692	富亮氨酸胶质瘤失活1(LGI1)，mRNA	9211	NM_005097
B：0692	富亮氨酸胶质瘤失活1(LGI1)，mRNA	9212	NM_005097
				A：03609	核仁和卷曲小体磷蛋白1(NOLC1)，mRNA	9221	NM_004741
A：04043	Discs大同源物5(果蝇)(DLG5)，mRNA	9231	NM_004747
				A：05954	垂体瘤转化1(PTTG1)，mRNA	9232	NM_004219
B：0420	转化生长因子β调节物4(TBRG4)，转录变体1，mRNA	9238	NM_004749
				A：02479	内皮分化，鞘酯G-蛋白-偶联受体，5(EDG5)，mRNA	9294	NM_004230
A：06066	Kruppel样因子4(gut)(KLF4)，mRNA	9314	NM_004235
				A：05541	高血糖素样肽2受体(GLP2R)，mRNA	9340	NM_004246
A：00891	WD重复结构域39(WDR39)，mRNA	9391	NM_004804
				A：00519	淋巴细胞抗原86(LY86)，mRNA	9450	NM_004271
A：01180	含螺旋卷曲蛋白激酶的Rho相关蛋白2(ROCK2)，mRNA	9475	NM_004850
				A：01080	驱动蛋白家族成员23(KIF23)，转录变体2，mRNA	9493	NM_004856
A：04266	含血小板反应蛋白型1基序的ADAM金属肽酶，1(ADAMTS1)，mRNA	9510	NM_006988
				B：9060	肿瘤蛋白p53诱导蛋白11(TP53I11)，mRNA	9537	NM_006034
A：04813	乳腺癌抗雌激素抗性1(BCAR1)，	9564	NM_014567

	mRNA
				A：09885	M期磷蛋白1(MPHOSPH1)，mRNA	9585	NM_016195
B：8184	DNA损伤限制点调节子1(MDC1)，mRNA	9656	NM_014641
				C：1135	外纺锤体极样蛋白1(酿酒酵母)(ESPL1)，mRNA	9700	NM_012291
C：0186	组氨酸脱乙酰基酶9(HDAC9)，转录变体4，mRNA	9734	NM_178423
				A：05391	动粒相关1(KNTC1)，mRNA	9735	NM_014708
B：0082	组氨酸脱乙酰基酶4(HDAC4)，mRNA	9759	NM_006037
				B：0891	转移抑制基因1(MTSS1)，mRNA	9788	NM_014751
B：0062	Rho鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)11(ARHGEF11)，转录变体1，mRNA	9826	NM_014784
				A：03269	tousled样激酶1(TLK1)，mRNA	9874	NM_012290
B：9335	RAB GTP酶活化蛋白1样(RABGAP1L)，转录变体1，mRNA	9910	NM_014857
				A：08624	染色体凝聚相关SMC相关蛋白1(CNAP1)，mRNA	9918	NM_014865
B：8937	肺和食道癌缺失1(DLEC1)，转录变体DLEC1-L1，mRNA	9940	NM_007338
				B：8656	穹窿体主蛋白(MVP)，转录变体1，mRNA	9961	NM_017458
A：02173	肿瘤坏死因子(配体)超家族成员15(TNFSF15)，mRNA	9966	NM_005118
				A：05257	成纤维细胞生长因子结合蛋白1(FGFBP1)，mRNA	9982	NM_005130
A：00752	REC8-样1(酵母)(REC8L1)，mRNA	9985	NM_005132
				A：01592	溶质载体家族12(钾/氯转运蛋白)成员6(SLC12A6)，mRNA	9990	NM_005135
A：04645	Abl相互作用因子1(ABI1)，转录变体1，mRNA	10006	NM_005470
				A：10156	组氨酸脱乙酰基酶6(HDAC6)，mRNA	10013	NM_006044
B：2818	组氨酸脱乙酰基酶5HDAC5	10014	NM_001015053，NM_005474
				A：10510	染色质组装因子1，亚基A(p150)(CHAF1A)，mRNA	10036	NM_005483
A：05648	SMC4染色体结构维持4样1(酵母)(SMC4L1)，转录变体3，mRNA	10051	NM_001002799
				B：0675	tetraspanin 5(TSPAN5)，mRNA	10098	NM_005723
B：0685	tetraspanin3(TSPAN3)，转录变体	10099	NM_005724

	1，mRNA
				A：08229	tetraspanin2(TSPAN2)，mRNA	10100	NM_005725
A：02634	tetraspanin1(TSPAN1)，mRNA	10103	NM_005727
				A：07852	RAD50同源物(酿酒酵母)(RAD50)，转录变体1，mRNA	10111	NM_005732
B：4820	前B细胞克隆增强因子1(PBEF1)，转录变体1，mRNA	10135	NM_005746
				B：7911	ERBB2转导因子1(TOB1)，mRNA	10140	NM_005749
B：0969	odz，odd Oz/ten-m同源物1(果蝇)(ODZ1)，mRNA	10178	NM_014253
				A：06242	RNA结合基序蛋白7(RBM7)，mRNA	10179	NM_016090
A：03840	RNA结合基序蛋白5(RBM5)，mRNA	10181	NM_005778
				B：8194	M期磷蛋白9MPHOSPH9	10198	NM_022782
A：09658	M期磷蛋白6(MPHOSPH6)，mRNA	10200	NM_005792
				A：04009	ret指蛋白2(RFP2)，转录变体1，mRNA	10206	NM_005798
A：03270	蛋白聚糖4(PRG4)，mRNA	10216	NM_005807
				A：01614	A型激酶(PRKA)锚定蛋白8(AKAP8)，mRNA	10270	NM_005858
B：5575	基质抗原1(STAG1)，mRNA	10274	NM_005862
				B：8332	大动脉选择性表达基因1APEG1	10290	XM_001131579，XM_001128413
A：04828	DnaJ(Hsp40)同源物亚家族A成员2(DNAJA2)，mRNA	10294	NM_005880
				B：0667	剑蛋白p80(含WD重复)亚基B1(KATNB1)，mRNA	10300	NM_005886
A：04635	在染色体13上的淋巴细胞白血病缺失1(DLEU1)	10301	NR_002605
				B：2626	尿嘧啶DNA糖基化酶2(UNG2)，转录变体1，mRNA	10309	NM_021147
A：09675	T细胞，免疫调控因子1，ATP酶，H+转运，溶酶体V0蛋白亚型A3(TCIRG1)，转录变体1，mRNA	10312	NM_006019
				A：09047	核磷蛋白/核质蛋白，3(NPM3)，mRNA	10361	NM_006993
A：04517	联会复合体蛋白2(SYCP2)，mRNA	10388	NM_014258
				A：06405	后期促进复合物亚基10(ANAPC10)，mRNA	10393	NM_014885
A：04338	编码线粒体蛋白的核基因之磷脂酰乙醇胺N-甲基转移酶(PEMT)，转录变体2，mRNA	10400	NM_007169
				A：10053	动粒相关2(KNTC2)，mRNA	10403	NM_006101

A：08539	Rap鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)3(RAPGEF3)，mRNA	10411	NM_006105
				A：01717	SKB1同源物(粟酒裂殖酵母)(SKB1)，mRNA	10419	NM_006109
B：6182	RNA结合基序蛋白14(RBM14)，mRNA	10432	NM_006328
				B：4641	糖蛋白(跨膜)nmb GPNMB	10457	NM_001005340，NM_002510
A：10829	MAD2有丝分裂阻滞缺陷蛋白样2(酵母)(MAD2L2)，mRNA	10459	NM_006341
				A：01067	转录适配体3(NGG1同源物，酵母)样(TADA3L)，转录变体1，mRNA	10474	NM_006354
A：00010	通过与t-SNARE相互作用的膜泡运输同源物1B(酵母)(VTI1B)，mRNA	10490	NM_006370
				B：1984	软骨相关蛋白(CRTAP)，mRNA	10491	NM_006371
A：07616	Sjogren′s综合征/硬皮病自身抗原1(SSSCA1)，mRNA	10534	NM_006396
				A：04760	核糖核酸酶H2，大亚基(RNASEH2A)，mRNA	10535	NM_006397
A：10701	动力蛋白激活蛋白2(p50)(DCTN2)，mRNA	10540	NM_006400
				A：04950	含TCP1伴侣蛋白，亚基7(η)(CCT7)，转录变体1，mRNA	10574	NM_006429
A：04081	含TCP1伴侣蛋白，亚基4(δ)(CCT4)，mRNA	10575	NM_006430
				A：09500	含TCP1伴侣蛋白，亚基2(β)(CCT2)，mRNA	10576	NM_006431
A：09726	染色体6开放阅读框108(C6orf108)，转录变体1，mRNA	10591	NM_006443
				A：10196	SMC2染色体结构维持2样1(酵母)(SMC2L1)，mRNA	10592	NM_006444
B：1048	泛素特异肽酶16(USP16)，转录变体1，mRNA	10600	NM_006447
				A：08296	MAX二聚化蛋白4(MXD4)，mRNA	10608	NM_006454
A：05163	联会复合体蛋白SC65(SC65)，mRNA	10609	NM_006455
				A：04356	STAM结合蛋白(STAMBP)，转录变体1，mRNA	10617	NM_006463
B：3717	生长抑制特异性基因2样1(GAS2L1)，转录变体1，mRNA	10634	NM_006478
				A：01918	S期反应(S-phase response)(细胞周期蛋白相关)(SPHAR)，mRNA	10638	NM_006542
A：04374	含KH结构域，RNA结合，信号转	10657	NM_006559

	导相关1(KHDRBS1)，mRNA
				A：08738	CCCTC-结合因子(锌指蛋白)(CTCF)，mRNA	10664	NM_006565
A：08733	具有锌指结构域的细胞生长调节物1(CGRRF1)，mRNA	10668	NM_006568
				A：07876	具有EF手结构域的细胞生长调节物1(CGREF1)，mRNA	10669	NM_006569
A：05572	肿瘤坏死因子(配体)超家族，成员13b(TNFSF13B)，mRNA	10673	NM_006573
				B：4752	聚合酶(DNA引导)，δ3，辅亚基(POLD3)，mRNA	10714	NM_006591
B：3500	聚合酶(DNA引导)，η(POLQ)，mRNA	10721	NM_199420
				A：03035	核分离基因C同源物(构巢曲菌(A.nidulans))(NUDC)，mRNA	10726	NM_006600
A：00069	转录因子样5(碱性螺旋-环-螺旋)(TCFL5)，mRNA	10732	NM_006602
				B：7543	polo样激酶4(果蝇)(PLK4)，mRNA	10733	NM_014264
B：2404	基质抗原3(STAG3)，mRNA	10734	NM_012447
				A：10760	基质抗原2(STAG2)，mRNA	10735	NM_006603
B：5933	ERBB2转导因子，2(TOB2)，mRNA	10766	NM_016272
				A：02195	polo样激酶2(果蝇)(PLK2)，mRNA	10769	NM_006622
A：04982	含MYND结构域的锌指蛋白11(ZMYND11)，转录变体1，mRNA	10771	NM_006624
				B：2320	隔蛋白9(SEPT9)，mRNA	10801	NM_006640
A：07660	硫氧还蛋白样4A(TXNL4A)，mRNA	10907	NM_006701
				B：9218	SGT1，SKP G2等位基因的抑制基因1(酿酒酵母)(SUGT1)，mRNA	10910	NM_006704
A：08320	DBF4同源物(酿酒酵母)(DBF4)，mRNA	10926	NM_006716
				A：08852	纺锤体素(SPIN)，mRNA	10927	NM_006717
A：00006	BTG家族成员3(BTG3)，mRNA	10950	NM_006806
				A：01860	细胞骨架相关蛋白4(CKAP4)，mRNA	10971	NM_006825
A：01595	微管相关蛋白，RP/EB家族，成员2(MAPRE2)，转录变体5，mRNA	10982	NM_014268
				A：05220	细胞周期蛋白I(CCNI)，mRNA	10983	NM_006835
B：4359	驱动蛋白家族成员2C(KIF2C)，mRNA	11004	NM_006845
				A：09969	tousled样激酶2(TLK2)，mRNA	11011	NM_006852
A：04957	聚合酶(DNA引导)∑(POLS)，mRNA	11044	NM_006999

A：01776	泛素缀合酶E2C(UBE2C)，转录变体1，mRNA	11065	NM_007019
				A：09200	含细胞色素b-561结构域2(CYB561D2)，mRNA	11068	NM_007022
A：00904	拓扑异构酶(DNA)Ⅱ结合蛋白1(topBP1)，mRNA	11073	NM_007027
				B：1407	含血小板反应蛋白型1基序的ADAM金属肽酶8(ADAMTS8)，mRNA	11095	NM_007037
A：09918	剑蛋白p60(含ATPase)亚基A1(KATNA1)，mRNA	11104	NM_007044
				A：09825	含PR结构域4(PRDM4)，mRNA	11108	NM_012406
B：7528	FGFR1癌基因配偶体(FGFR1OP)，转录变体1，mRNA	11116	NM_007045
				A：04279	CD160抗原(CD160)，mRNA	11126	NM_007053
C：4275	TBC1结构域家族成员8(含GRAM结构域)(TBC1D8)，mRNA	11138	NM_007063
				A：03486	CDC37细胞分裂周期蛋白37同源物(酿酒酵母)(CDC37)，mRNA	11140	NM_007065
A：06143	MYST组蛋白乙酰转移酶2(MYST2)，mRNA	11143	NM_007067
				A：06472	DMC1mck1剂量抑制子同源物，减数分裂特异同源重组(酵母)(DMC1)，mRNA	11144	NM_007068
A：07181	冠蛋白，肌动蛋白结合蛋白，1A(CORO1A)，mRNA	11151	NM_007074
				A：04421	亨廷顿相互作用蛋白E(HYPE)，mRNA	11153	NM_007076
A：03200	PC4和SFRS1相互作用蛋白1(PSIP1)，转录变体2，mRNA	11168	NM_033222
				C：0370	中心体蛋白2(CEP2)，转录变体1，mRNA	11190	NM_007186
C：0370	中心体蛋白2(CEP2)，转录变体1，mRNA	11191	NM_007186
				A：02177	CHK2限制点同源物(粟酒裂殖酵母)(CHEK2)，转录变体1，mRNA	11200	NM_007194
A：09335	聚合酶(DNA引导)，γ2，辅亚基(POLG2)，mRNA	11232	NM_007215
				A：08008	动力蛋白激活蛋白3(p22)(DCTN3)，转录变体2，mRNA	11258	NM_024348
B：7247	3个主要的修复外切核酸酶1(TREX1)，转录变体2，mRNA	11277	NM_033627
				A：03276	多核苷酸激酶3′-磷酸酶(PNKP)，mRNA	11284	NM_007254

A：01322	帕金森病(常染色体隐性遗传，早期发病)7(PARK7)，mRNA	11315	NM_007262
				B：5525	PDGFA相关蛋白1(PDAP1)，mRNA	11333	NM_014891
A：05117	肿瘤抑制基因候选2(TUSC2)，mRNA	11334	NM_007275
				A：08584	活化转录因子5(ATF5)，mRNA	22809	NM_012068
A：10029	KIAA0971(KIAA0971)，mRNA	22868	NM_014929
				C：4180	含DENN/MADD结构域蛋白3(DENND3)，mRNA	22898	NM_014957
A：07655	微管相关蛋白，RP/EB家族，成员1(MAPRE1)，mRNA	22919	NM_012325
				A：02013	sirtuin(沉默交配型信息调控2同源物)2(酿酒酵母)(SIRT2)，转录变体2，mRNA	22933	NM_030593
A：07965	TPX2，微管相关，同源物(非洲爪蟾)(TPX2)，mRNA	22974	NM_012112
				B：1032	凋亡染色质浓缩引导因子1ACIN1	22985	NM_014977
A：10375	雄激素诱导的增殖抑制物(APRIN)，转录变体1，mRNA	23047	NM_015032
				A：04696	核受体辅激活剂6(NCOA6)，mRNA	23054	NM_014071
A：09165	KIAA0676蛋白(KIAA0676)，转录变体1，mRNA	23061	NM_198868
				B：4976	KIAA0261(KIAA0261)，mRNA	23063	NM_015045
B：8950	KIAA0241蛋白(KIAA0241)，mRNA	23080	NM_015060
				C：2458	p53相关parkin样胞质蛋白(PARC)，mRNA	23113	NM_015089
B：9549	SMC5染色体结构维持5样1(酵母)(SMC5L1)，mRNA	23137	NM_015110
				B：4428	隔蛋白6(SEPT6)，转录变体I，mRNA	23157	NM_145799
B：6278	KIAA0882蛋白(KIAA0882)，mRNA	23158	NM_015130
				B：1443	隔蛋白8(SEPT8)，mRNA	23176	XM_034872
B：8136	锚蛋白重复结构域15(ANKRD15)，转录变体1，mRNA	23189	NM_015158
				B：4969	KIAA1086(KIAA1086)，mRNA	23217	XM_001130130，XM_001130674
A：10369	磷脂酶C，β1(磷酸肌醇特异)(PLCB1)，转录变体2，mRNA	23236	NM_182734
				B：0524	RAB6相互作用蛋白1(RAB6IP1)，mRNA	23258	NM_015213
B：0230	可诱导T细胞共刺激配体ICOSLG	23308	NM_015259
				B：0327	含SAM和SH3结构域蛋白1(SASH1)，mRNA	23328	NM_015278
B：5714	KIAA0650蛋白(KIAA0650)，mRNA	23347	XM_113962，

			XM_938891
				B：8897	成蛋白结合蛋白4(FNBP4)，mRNA	23360	NM_015308
B：8228	barren同源物1(果蝇)(BRRN1)，mRNA	23397	NM_015341
				B：9601	ATP酶型13A2(ATP13A2)，mRNA	23401	NM_022089
B：7418	TARDNA结合蛋白(TARDBP)，mRNA	23435	NM_007375
				B：7878	微管-肌动蛋白交联因子1(MACF1)，转录变体1，mRNA	23499	NM_012090
A：09105	RNA结合基序蛋白9(RBM9)，转录变体2，mRNA	23543	NM_014309
				B：1165	起点识别复合体，亚基6同源物样(酵母)(ORC6L)，mRNA	23594	NM_014321
B：3180	起点识别复合体，亚基3样(酵母)(ORC3L)，转录变体2，mRNA	23595	NM_012381
				A：00473	共价结合到DSB样的SPO11减数分裂蛋白(酿酒酵母)(SPO11)，转录变体1，mRNA	23626	NM_012444
A：02179	RAB GTP 酶活化蛋白1(RABGAP1)，mRNA	23637	NM_012197
				A：06494	癌症亮氨酸拉链下调因子1(LDOC1)，mRNA	23641	NM_012317
B：2198	蛋白磷酸酶1，调节(抑制物)亚基15A(PPP1R15A)，mRNA	23645	NM_014330
				C：3173	聚合酶(DNA引导)，α2(70kD亚基)(POLA2)，mRNA	23649	NM_002689
A：03098	SH3结构域结合蛋白4(SH3BP4)，mRNA	23677	NM_014521
				C：1904	N乙酰基转移酶6(NAT6)，mRNA	24142	NM_012191
C：2118	unc-84同源物B(线虫)(UNC84B)，mRNA	25777	NM_015374
				A：05344	RAD54同源物B(酿酒酵母)(RAD54B)，转录变体1，mRNA	25788	NM_012415
A：06762	CDKN1A相互作用锌指蛋白1(CIZ1)，mRNA	25792	NM_012127
				C：4297	Nipped-B同源物(果蝇)(NIPBL)，转录变体B，mRNA	25836	NM_015384
A：09401	前植入蛋白蛋白3(PREI3)，转录变体1，mRNA	25843	NM_015387
				B：3103	乳腺癌转移抑制基因1(BRMS1)，转录变体1，mRNA	25855	NM_015399
A：01151	蛋白激酶D2(PRKD2)，mRNA	25869	NM_016457
				A：07688	多重EGF样结构域6(EGFL6)，mRNA	25975	NM_015507

B：6248	锚蛋白重复结构域17(ANKRD17)，转录变体1，mRNA	26057	NM_032217
				A：02605	含pH结构域、PTB结构域和亮氨酸拉链基序的适配体蛋白1(APPL)，mRNA	26060	NM_012096
A：02500	ets同源因子(EHF)，mRNA	26298	NM_012153
				A：09724	mutL同源物3(大肠杆菌)(MLH3)，mRNA	27030	NM_014381
A：06200	溶酶体相关膜蛋白3(LAMP3)，mRNA	27074	NM_014398
				A：00686	tetraspanin13(TSPAN13)，mRNA	27075	NM_014399
A：02984	钙周期蛋白结合蛋白(CACYBP)，转录变体1，mRNA	27101	NM_014412
				A：00435	真核翻译起始因子2-α激酶1(EIF2AK1)，mRNA	27104	NM_014413
C：8169	SMC1染色体结构维持1样2(酵母)(SMC1L2)，mRNA	27127	NM_148674
				A：00927	sestrin1(SESN1)，mRNA	27244	NM_014454
A：01831	RNA结合基序，单链相互作用蛋白(RBMS3)，转录变体2，mRNA	27303	NM_014483
				A：06053	锌指蛋白330(ZNF330)，mRNA	27309	NM_014487
A：03501	转移下调蛋白(DRIM)，mRNA	27340	NM_014503
				B：3842	聚合酶(DNA指导)，λ(POLL)，mRNA	27343	NM_013274
B：6569	聚合酶(DNA指导)，μ(POLM)，mRNA	27434	NM_013284
				B：4351	棘皮动物微管相关蛋白样4(EML4)，mRNA	27436	NM_019063
B：1612	猫眼综合征染色体区，候选4CECR4	27443	AF307448
				A：08058	蛋白磷酸酶2(原2A)，调节亚基B″，β(PPP2R3B)，转录变体1，mRNA	28227	NM_013239
A：09647	补体32的反应基因(RGC32)，mRNA	28984	NM_014059
				A：09821	恶性T细胞扩增序列1(MCTS1)，mRNA	28985	NM_014060
B：6485	HSPC135蛋白(HSPC135)，转录变体1，mRNA	29083	NM_014170
				A：09945	含PYD和CARD结构域蛋白(PYCARD)，转录变体1，mRNA	29108	NM_013258
C：1944	可溶型结合半乳糖苷的凝集素13(半乳凝素13)(LGALS13)，mRNA	29124	NM_013268
				A：02160	CD274抗原(CD274)，mRNA	29126	NM_014143
A：08075	复制启动子1(REPIN1)，转录变体	29803	NM_013400

	1，mRNA
				B：1479	后期促进复合物亚基2(ANAPC2)，mRNA	29882	NM_013366
A：08657	由克隆23882(HSU79303)预测的蛋白，mRNA	29903	NM_013301
				A：10453	复制蛋白A4，34kDa(RPA4)，mRNA	29935	NM_013347
A：02862	后期促进复合物亚基4(ANAPC4)，mRNA	29945	NM_013367
				A：10100	含SERTA结构域蛋白1(SERTAD1)，mRNA	29950	NM_013376
A：05316	纹蛋白，钙调蛋白结合蛋白3(STRN3)，mRNA	29966	NM_014574
				A：06440	G0/G1转换2(G0S2)，mRNA	50486	NM_015714
A：08113	食管癌缺失1(DEC1)，mRNA	50514	NM_017418
				B：7919	肝癌衍生生长因子，相关蛋白3(HDGFRP3)，mRNA	50810	NM_016073
A：07482	par-6分配缺陷型6同源物α(线虫)(PARD6A)，转录变体1，mRNA	50855	NM_016948
				A：03435	geminin，DNA复制抑制物(GMNN)，mRNA	51053	NM_015895
A：00171	核糖体蛋白S27-样(RPS27L)，mRNA	51065	NM_015920
				B：1459	多重EGF样结构域蛋白7(EGFL7)，转录变体1，mRNA	51162	NM_016215
A：09081	微管蛋白，ε1(TUBE1)，mRNA	51175	NM_016262
				A：08522	hect结构域和RLD5(HERC5)，mRNA	51191	NM_016323
A：05174	磷脂酶C，ε1(PLCE1)，mRNA	51196	NM_016341
				B：3533	双特异性磷酸酶13DUSP13	51207	NM_001007271，NM_001007272，NM_001007273，NM_001007274，NM_001007275，NM_016364
A：06537	ABI基因家族成员3(ABI3)，mRNA	51225	NM_016428
				A：03107	转录因子Dp家族成员3(TFDP3)，mRNA	51270	NM_016521
A：09430	含SCAN结构域蛋白1(SCAND1)，转录变体1，mRNA	51282	NM_016558
				B：9657	CD320抗原(CD320)，mRNA	51293	NM_016579
A：07215	fizzy/细胞分裂周期蛋白20相关1(果蝇)(FZR1)，mRNA	51343	NM_016263
				A：06101	Wilms肿瘤上游相邻蛋白(Wilmstumor upstream neighbor)1	51352	NM_015855

	(WIT1)，mRNA
				A：10614	含HECT结构域的E3泛素蛋白连接酶1(EDD1)，mRNA	51366	NM_015902
B：9794	后期促进复合物亚基5(ANAPC5)，mRNA	51433	NM_016237
				B：1481	后期促进复合物亚基7(ANAPC7)，mRNA	51434	NM_016238
A：08459	G-2和S期表达的蛋白1(GTSE1)，mRNA	51512	NM_016426
				A：02842	APC11后期促进复合物亚基11同源物(酵母)(ANAPC11)，转录变体2，mRNA	51529	NM_0164760
B：2670	组氨酸脱乙酰基酶7A HDAC7A	51564	NM_015401，
				A：07829	泛素缀合酶E2D4(推测)(UBE2D4)，mRNA	51619	NM_015983
A：09440	CDK5调节亚基相关蛋白1(CDK5RAP1)，转录变体2，mRNA	51654	NM_016082
				B：1035	DNA复制复合物GINS蛋白PSF2(Pfs2)，mRNA	51659	NM_016095
B：9464	含sterileα基序和亮氨酸拉链的激酶AZK(ZAK)，转录变体2，mRNA	51776	NM_133646
				B：7871	ZW10相互作用物反义(interactorantisense)ZWINTAS	53588	X98261
B：3431	RNA结合基序蛋白11(RBM11)，mRNA	54033	NM_144770
				A：02209	聚合酶(DNA引导)，ε3(p17亚基)(POLE3)，mRNA	54107	NM_017443
A：04070	DKFZp434A0131蛋白DKFZP434A0131	54441	NM_018991
				A：05280	Anillin，肌动蛋白结合蛋白(scraps同源物，果蝇)(ANLN)，mRNA	54443	NM_018685
A：06475	纺锤体素家族，成员2(SPIN2)，mRNA	54466	NM_019003
				A：03960	细胞周期蛋白J(CCNJ)，mRNA	54619	NM_019084
B：3841	M期磷蛋白，mpp8(HSMPP8)，mRNA	54737	NM_017520
				B：8673	ropporin，rho结合蛋白相关蛋白1(ROPN1)，mRNA	54763	NM_017578
A：02474	B细胞易位基因4(BTG4)，mRNA	54766	NM_017589
				B：2084	含G patch结构域蛋白4(GPATC4)，转录变体2，mRNA	54865	NM_182679
A：06639	推测的蛋白FLJ20422(FLJ20422)，mRNA	54929	NM_017814
				C：2265	硫氧还蛋白-样4B(TXNL4B)，	54957	NM_017853

	mRNA
				B：7809	PIN2相互作用蛋白1(PINX1)，mRNA	54984	NM_017884
B：8204	多溴蛋白(polybromo)1(PB1)，转录变体2，mRNA	55193	NM_018313
				A：03321	推测的蛋白FLJ10781(FLJ10781)，mRNA	55228	NM_018215
B：2270	MOB1，Mps一个结合子激酶激活子(One Binder kinase activator)-样1B(酵母)MOBK1B	55233	NM_018221
				A：08002	信号调节蛋白β2(SIRPB2)，转录变体1，mRNA	55423	NM_018556
A：03524	含三联体基序蛋白36(TRIM36)，转录变体1，mRNA	55522	NM_018700
				A：09474	染色体2开放阅读框29(C2orf29)，mRNA	55571	NM_017546
A：05414	推测的蛋白H41(H41)，mRNA	55573	NM_017548
				B：2133	CDC37细胞分裂周期蛋白37同源物(酿酒酵母)样1(CDC37L1)，mRNA	55664	NM_017913
B：8413	Nedd4结合蛋白2(N4BP2)，mRNA	55728	NM_018177
				A：02898	含叉头及环指结构域的限制点蛋白，mRNA	55743	NM_018223
A：07468	隔蛋白11(SEPT11)，mRNA	55752	NM_018243
				B：2252	软骨素β1，4N-乙酰半乳糖胺基转移酶(ChGn)，mRNA	55790	NM_018371
C：0033	B double prime 1，RNA聚合酶Ⅲ转录起始因子的亚基ⅢB BDP1	55814	NM_018429
				A：03912	PDZ结合激酶(PBK)，mRNA	55872	NM_018492
A：10308	unc-45同源物A(线虫)(UNC45A)，转录变体1，mRNA	55898	NM_017979
				A：02027	桥连整合因子3(BIN3)，mRNA	55909	NM_018688
C：0655	erbb2相互作用蛋白ERBB2IP	55914	NM_001006600，NM_018695
				B：1503	隔蛋白3(SEPT3)，转录变体C，mRNA	55964	NM_145734
B：8446	胃动蛋白1(GKN1)，mRNA	56287	NM_019617
				A：00073	par-3分配缺陷3同源物(线虫)(PARD3)，mRNA	56288	NM_019619
A：03990	CTP合酶Ⅱ(CTPS2)，转录变体1，mRNA	56475	NM_019857
				B：8449	BRCA2和CDKN1A相互作用蛋白(BCCIP)，转录变体B，mRNA	56647	NM_078468
B：1203	干扰素，κ(IFNK)，mRNA	56832	NM_020124

B：1205	SLAM家族成员8(SLAMF8)，mRNA	56833	NM_020125
				A：00149	鞘氨醇激酶2(SPHK2)，mRNA	56848	NM_020126
A：04220	Werner解旋酶相互作用蛋白1(WRNIP1)，转录变体1，mRNA	56897	NM_020135
				A：09095	latexin(LXN)，mRNA	56925	NM_020169
A：02450	双特异性磷酸酶22(DUSP22)，mRNA	56940	NM_020185
				C：0975	DC13蛋白(DC13)，mRNA	56942	NM_020188
A：04008	编码线粒体蛋白的核基因之线粒体5′，3′-核苷酸酶(NT5M)，mRNA	56953	NM_020201
				A：01586	驱动蛋白家族成员15(KIF15)，mRNA	56992	NM_020242
B：0396	联蛋白，β相互作用蛋白1(CTNNBIP1)，转录变体1，mRNA	56998	NM_020248
				B：3508	细胞周期蛋白L1(CCNL1)，mRNA	57018	NM_020307
A：06501	烟碱样胆碱能受体，α多肽10(CHRNA10)，mRNA	57053	NM_020402
				B：7311	poly(rC)结合蛋白4(PCBP4)，转录变体1，mRNA	57060	NM_020418
A：08184	染色体1开放阅读框128(Clorf128)，mRNA	57095	NM_020362
				B：3446	S100钙结合蛋白A14(S100A14)，mRNA	57402	NM_020672
C：5669	odz，odd Oz/ten-m同源物2(果蝇)(ODZ2)，mRNA	57451	XM_047995，XM_931456，XM_942208，XM_945786，XM_945788
				B：8403	膜相关环指蛋白(C3HC4)4(MARCH4)，mRNA	57574	NM_020814
B：1442	聚合酶(DNA引导)，δ4(POLD4)，mRNA	57804	NM_021173
				B：1448	前动力蛋白2(PROK2)，mRNA	60675	NM_021935
B：4091	CTF18，染色体传递保真因子18同源物(酿酒酵母)(CHTF18)，mRNA	63922	NM_022092
				C：0644	TSPY-样2(TSPYL2)，mRNA	64061	NM_022117
B：6809	染色体10开放阅读框54(C10orf54)，mRNA	64115	NM_022153
				A：10488	染色体凝集蛋白G(HCAP-G)，mRNA	64151	NM_022346
A：10186	精子发生相关1(SPATA1)，mRNA	64173	NM_022354
				A：02978	DNA交联修复1C(PSO2同源物，酿酒酵母)(DCLRE1C)，转录变	64421	NM_022487

	体b，mRNA
				A：10112	后期促进复合物亚基1(ANAPC1)，mRNA	64682	NM_022662
A：10470	FLJ20859基因(FLJ20859)，转录变体1，mRNA	64745	NM_001029991
				B：3988	干扰素刺激外切核酸酶基因20kDa-样1(ISG20L1)，mRNA	64782	NM_022767
A：06358	DNA交联修复1B(PSO2同源物，酿酒酵母)(DCLRE1B)，mRNA	64858	NM_022836
				A：10073	着丝粒蛋白H(CENPH)，mRNA	64946	NM_022909
A：05903	染色体16开放阅读框24(C16orf24)，mRNA	65990	NM_023933
				A：07975	精子发生相关5样1(SPATA5L1)，mRNA	79029	NM_024063
A：01368	推测的蛋白MGC5297(MGC5297)，mRNA	79072	NM_024091
				C：1382	含碱性螺旋-环-螺旋结构域，类B，3(BHLHB3)，mRNA	79365	NM_030762
A：00699	NADPH氧化酶，EF手钙结合结构域5(NOX5)，mRNA	79400	NM_024505
				A：05363	SMC6染色体结构维持6样1(酵母)(SMC6L1)，mRNA	79677	NM_024624
A：09775	含V-set结构域T细胞活化抑制物1(VTCN1)，mRNA	79679	NM_024626
				B：6021	推测的蛋白FLJ21125(FLJ21125)，mRNA	79680	NM_024627
A：06447	Sin3A相关蛋白p30-样(SAP30L)，mRNA	79685	NM_024632
				A：08767	花斑3-9同源物2的抑制基因(果蝇)(SUV39H2)，mRNA	79723	NM_024670
A：01156	染色体15开放阅读框29(C15orf29)，mRNA	79768	NM_024713
				A：03654	推测的蛋白FLJ13273(FLJ13273)，转录变体1，mRNA	79807	NM_001031720
A：10726	推测的蛋白FLJ13265(FLJ13265)，mRNA	79935	NM_024877
				B：2392	Dbf4-相关因子1(DRF1)，转录变体2，mRNA	80174	NM_025104
B：2358	SMP3甘露糖基转移酶(SMP3)，mRNA	80235	NM_025163
				A：02900	CDK5调节亚基相关蛋白3(CDK5RAP3)，转录变体2，mRNA	80279	NM_025197
C：0025	富含亮氨酸重复蛋白27(LRRC27)，mRNA	80313	NM_030626

B：9631	ADAM金属肽酶结构域33(ADAM33)，转录变体1，mRNA	80332	NM_025220
				B：6501	CD276抗原(CD276)，转录变体2，mRNA	80381	NM_025240
A：05386	推测的蛋白MGC10334(MGC10334)，mRNA	80772	NM_001029885
				A：08918	胶原蛋白，型XVⅢ，α1(COL18A1)，转录变体1，mRNA	80781	NM_030582
C：0358	多重EGF样结构域8(EGFL8)，mRNA	80864	NM_030652
				B：1020	C/EBP诱导的蛋白(LOC81558)，mRNA	81558	NM_030802
B：3550	DNA复制因子(CDT1)，mRNA	81620	NM_030928
				B：5661	细胞周期蛋白L2(CCNL2)，mRNA	81669	NM_030937
B：1735	外切核酸酶NEF-sp(LOC81691)，mRNA	81691	NM_030941
				B：2768	环指蛋白146(RNF146)，mRNA	81847	NM_030963
B：2350	干扰素刺激外切核酸酶基因20kDa-样2(ISG20L2)，mRNA	81875	NM_030980
				B：3823	Cdk5和Abl酶底物2(CABLES2)，mRNA	81928	NM_031215
B：8839	富含亮氨酸重复蛋白48(LRRC48)，mRNA	83450	NM_031294
				B：9709	剑蛋白p60亚基A-样2(KATNAL2)，mRNA	83473	NM_031303
B：8709	sestrin2(SESN2)，mRNA	83667	NM_031459
				B：8721	CD99抗原-样2(CD99L2)，转录变体1，mRNA	83692	NM_031462
C：0565	再生胰岛源性蛋白家族，成员4(REG4)，mRNA	83998	NM_032044
				B：3599	剑蛋白p60亚基A-样1(KATNAL1)，转录变体1，mRNA	84056	NM_032116
B：3492	GAJ蛋白(GAJ)，mRNA	84057	NM_032117
				A：00224	含IQ基序蛋白G(IQCG)，mRNA	84223	NM_032263
C：1051	推测的蛋白MGC10911(MGC10911)，mRNA	84262	NM_032302
				B：1756	前动力蛋白1(PROK1)，mRNA	84432	NM_032414
B：3029	MCM8微小染色体维持缺陷蛋白8(酿酒酵母)(MCM8)，转录变体1，mRNA	84515	NM_032485
				C：0555	RNA结合基序蛋白13(RBM13)，mRNA	84552	NM_032509
C：1586	par-6分配缺陷型6同源物β(线虫)(PARD6B)，mRNA	84612	NM_032521

C：1872	抵抗素样β(RETNLB)，mRNA	84666	NM_032579
				B：9569	蛋白磷酸酶1，调节亚基9B，亲棘蛋白(PPP1R9B)，mRNA	84687	NM_032595
B：3610	肝癌衍生生长因子相关蛋白2(HDGF2)，转录变体2，mRNA	84717	NM_032631
				B：4127	核纤层蛋白B2(LMNB2)，mRNA	84823	NM_032737
B：2733	凋亡诱导因子(AIF)样线粒体相关死亡诱导因子(AMID)，mRNA	84883	NM_032797
				B：4273	RAS-样雌激素调控生长抑制子(RERG)，mRNA	85004	NM_032918
B：9560	细胞周期蛋白B3(CCNB3)，转录变体1，mRNA	85417	NM_033670
				C：0075	含富亮氨酸重复和卷曲螺旋结构域蛋白1(LRRCC1)，mRNA	85444	NM_033402
B：8110	含三联体基序蛋白4(TRIM4)，转录变体α，mRNA	89765	NM_033017
				B：6017	假设的基因CG018，CG018	90634	NM_052818
C：0238	NIMA(永离有丝分裂基因a)相关激酶9(NEK9)，mRNA	91754	NM_033116
				B：3862	Cdk5和Abl酶底物1(CABLES1)，mRNA	91768	NM_138375
B：3802	脊索发生素样1(CHRDL1)，mRNA	91860	NM_145234
				B：3730	含序列相似性蛋白58成员A(FAM58A)，mRNA	92002	NM_152274
B：6762	分泌球蛋白，家族3A，成员1(SCGB3A1)，mRNA	92304	NM_052863
				B：4458	膜相关环指蛋白(C3HC4)9MARCH9	92979	NM_138396
B：9351	免疫球蛋白超家族成员8(IGSF8)，mRNA	93185	NM_052868
				B：1687	睾丸酸性磷酸酶(ACPT)，转录变体A，mRNA	93650	NM_033068
B：3540	RAS鸟苷酸释放蛋白4(RASGRP4)，转录变体1，mRNA	115727	NM_170603
				C：4836	线粒体拓扑异构酶(DNA)I(top1MT)，编码线粒体蛋白的核基因，mRNA	116447	NM_052963
B：9435	RNA聚合酶Ⅱ转录中介体，亚基12同源物(酵母)样(MED12L)，mRNA	116931	NM_053002
				C：3793	肌萎缩性侧索硬化2(青少年型)染色体区，候选19(ALS2CR19)，转录变体b，mRNA	117583	NM_152526
C：3467	KIAA1977蛋白(KIAA1977)，mRNA	124404	NM_133450
				C：3112	泛素特异蛋白酶43(USP43)，mRNA	124817	XM_945578

C：5265	推测的蛋白BC009732(LOC133308)，mRNA	133396	NM_178833
				A：07401	慢肌a肌球蛋白轻链1(MLC1SA)，mRNA	140466	NM_002475
C：1334	CCCTC结合因子(锌指蛋白)样(CTCFL)，mRNA	140690	NM_080618
				B：5293	染色体20开放阅读框181C20orf181	140849	U63828
B：9316	推测的蛋白MGC20470(MGC20470)，mRNA	143686	NM_145053
				B：9599	隔蛋白10(SEPT10)，转录变体1，mRNA	151011	NM_144710
C：0962	与肝细胞癌相关抗原类似的蛋白HCA557b(LOC151194)，mRNA	151195	NM_145280
				C：1752	连接蛋白40(CX40)，mRNA	219771	NM_153368
B：3031	驱动蛋白家族成员6(KIF6)，mRNA	221527	NM_145027
				B：1737	染色体Y开放阅读框15A(CYorf15A)，mRNA	246176	NM_001005852
B：8632	DNA引导RNA聚合酶Ⅱ多肽J-相关基因(POLR2J2)，转录变体3，mRNA	246778	NM_032959
				A：08544	含锌指，DHHC-型蛋白24(ZDHHC24)，mRNA	254394	NM_207340
C：3659	生长抑制特异性基因2样3(GAS2L3)，mRNA	283431	NM_174942
				B：5467	层粘连蛋白，α1(LAMA1)，mRNA	284217	NM_005559
C：2399	推测的蛋白MGC26694(MGC26694)，mRNA	284439	NM_178526
				C：5315	精子相关阳离子通道3(CATSPER3)，mRNA	347733	NM_178019
B：0631	聚合酶(DNA引导)nu(POLN)，mRNA	353497	NM_181808

表B：已知的细胞增生相关基因。所有基因均以基因本体分析分类为细胞增生相关并在Affymetrix HG-U133平台上呈现。

预后标志物检测的一般方法

下述方法是能用于检测包括GCPM家族成员在内的增生标志物的非限制性方法：使用特异于GCPM的寡核苷酸探针的微阵列方法；使用GCPM特异引物和探针的肿瘤样品实时qPCR；使用GCPM特异引物和探针的淋巴结、血液、血清、粪便或尿液样品的实时qPCR；酶联免疫法(ELISA)；使用抗标志物抗体的免疫组化；和使用计算机的阵列或qPCR数据分析。

其他有用的方法包括northern印迹和原位杂交(Parker和Barnes，Methods inMolecular Biology 106：247-283(1999))；核糖核酸酶保护测定(Hod，BioTechniques 13：852-854(1992))；反转录聚合酶链反应(RT-PCR；Weis等人，Trends in Genetics 8：263-264(1992))；基因表达系列分析(SAGE；Velculescu等人，Science 270：484-487(1995)；及Velculescu等人，Cell 88：243-51(1997))；MassARRAY技术(Sequenom，San Diego，CA)，及通过大规模平行标签测序进行的基因表达分析(MPSS；Brenner等人，NatureBiotechnology 18：630-634(2000))。可选地，可使用能识别特异复合物，包括DNA双链体、RNA双链体和DNA-RNA杂交双链体或DNA-蛋白质双链体的抗体。

可以收集原始数据并进行倍数变化分析，例如，通过比较肿瘤组织和非肿瘤组织中标志物的表达水平；通过比较标志物表达水平与在复发肿瘤和非复发肿瘤中测定的水平；通过比较标志物表达水平与在具有或不具有转移的肿瘤中测定的水平；通过比较标志物表达水平与在不同分期肿瘤中测定的水平；或通过比较标志物表达水平与在具有不同增生水平的细胞中测定的水平。基于该分析确定消极或积极预后。肿瘤标志物表达的进一步分析包括将显示了增加或减少表达的那些标志物与已知胃肠道肿瘤的表达谱相匹配以提供预后。

用于得出表达增加的结论的阈值以例如至少1.5倍或2倍增加的形式提供，且在其他实施方案中，以至少3倍增加，4倍增加或5倍增加形式提供。用于得出表达减少的结论的阈值以例如至少1.5倍或2倍减少的形式提供，且在其他实施方案中，以至少3倍减少，4倍减少或5倍减少形式提供。应理解，为得出发生了表达增加或减少的结论，可选择其他的阈值而不偏离本发明的范围。

也应理解，用于得出表达增加的结论的阈值将依赖于特定的标志物以及将要应用的特定预测模型。一般设定阈值为获得具有最低错误率的最高灵敏度和选择性，尽管在特定的临床情况下需要改变。期望的阈值可以通过在考虑任何预测模型的统计学可变性的情况下分析足够大小的群体来确定，并可以从用来产生预测模型的样品的大小来计算。这同样适用于确定用于得出表达减少的结论的阈值。能够明了，为得出发生了表达增加或减少的结论，可选择其他的阈值或确立阈值的方法而不偏离本发明的范围。

还可以的是，预测模型可以产生数值作为其输出结果，例如分值、似然值或概率。在这些情况下，可对预测模型所产生的结果应用阈值，并且在这些情况下适用与设置表达值的阈值时相似的原则。

一旦获得肿瘤样品中一个或更多个增生标志物的表达水平，则可测定肿瘤复发可能性。与本发明一致，消极预后与至少一种增生标志物的减少表达相关，而积极预后与至少一种增生标志物的增加表达相关。在多个方面，通过本文公开的至少1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50或75个标志物显示表达增加。在其他方面，通过本文公开的至少1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50或75个标志物显示表达减少。

从鉴定的基因出发，可以通过将一个或多个基因的表达水平与所公开的增生标签进行比较，利用包含一个或多个GCPM的增生标签，确定癌症的预后。通过将肿瘤样品中一个或多个GCPM的表达与所公开的增生标签进行比较，可确定癌症复发的可能性。可通过应用如前面所述的预测模型，比较预后标签的表达水平，以确立预后。

确定癌症复发可能性对开业医师具有重大价值。高复发可能性意味着应给予更长或更高剂量治疗，且患者应被更密切地监视癌症复发的迹象。精确的预后对患者同样有益。其允许患者、连同其伴侣、家人和朋友，也可以就治疗做出决断，以及就其未来和生活方式变化做出决策。因此，本发明也提供了基于预后确立具体癌症的治疗方案的方法，所述预后通过将肿瘤样品中标志物的表达与差异表达标签进行匹配而确立。

能够明了，标志物选择或增生标签构建不必限于本文表A、表B、表C或表D中公开的GCPM，也可涉及使用来源于公开的标签的一个或更多个GCPM，或新标签可通过使用选自公开的标志物清单的GCPM而建立。任何标签的要求是它以足够精确度预测了复发可能性以辅助从业医生建立治疗方案。

令人惊奇地，据发现，许多GCPM与细胞增生的增加水平相关，也与积极预后相关。也相似地发现，减少的GCPM表达水平和消极预后间存在紧密相关性，例如增加的胃肠癌复发可能性。因此，本发明也提供与细胞增生相关的标志物，例如细胞周期组分，作为GCPM的用途。

如本文所公开，可通过测定一个或更多个增生特异性标志物的表达而实现对癌症复发可能性的确定。本文提供的方法也包括具有高灵敏度的方法。特别地，qPCR极其灵敏并能用于检测样品中极低拷贝数的标志物(例如1-100)。在具有这样的灵敏度时，可以可靠、准确和容易地对胃肠癌进行预后。

反转录PCR(RT-PCR)

在上面列出的技术中，最灵敏和最灵活的定量方法是RT-PCR，其能用于比较正常和经或不经药物治疗的肿瘤组织中不同样品组中的RNA水平，以表征表达模式、分辨密切相关的RNA，并分析RNA结构。

对于RT-PCR，第一步是从靶样品中分离RNA。起始材料通常是分别从人肿瘤或肿瘤细胞系以及相应的正常组织或细胞系分离的总RNA。可从多种样品如来源于乳腺、肺、结肠(例如大肠或小肠)、结直肠、胃、食管、肛门、直肠、前列腺、脑、肝脏、肾脏、胰脏、脾脏、胸腺、睾丸、卵巢、子宫等组织的肿瘤样品，来源于原发性肿瘤或肿瘤细胞系，和来源于从健康供体收集的样品分离RNA。如果RNA来源是肿瘤，可例如从冷冻或存档的石蜡包埋和固定(例如福尔马林固定的)的组织样品抽提RNA。

通过RT-PCR制作基因表达谱的第一步是将RNA模板反转录为cDNA，接着在PCR反应中进行指数扩增。两种最常用的反转录酶是禽成髓细胞瘤病毒反转录酶(AMV-RT)和莫洛尼鼠白血病病毒反转录酶(MMLV-RT)。反转录步骤通常利用特异性引物、随机六聚体或寡聚dT引物引发，这视情况和制作表达谱的目的而定。例如，可利用GeneAmp RNAPCR试剂盒(珀金埃尔默公司，Perkin Elmer，CA，USA)，遵循生产商的说明，对提取的RNA进行反转录。得到的cDNA随之可在后续的PCR反应中用作模板。

虽然PCR步骤能够利用多种热稳定的DNA依赖性DNA聚合酶，但通常采用Taq DNA聚合酶，其具有5’-3’核酸酶活性但缺乏3’-5’校正核酸内切酶活性。因此，TaqMan(g)PCR通常利用Taq或Tth聚合酶的5’核酸酶活性来水解结合在靶扩增子上的杂交探针，但任何具有等同5’核酸酶活性的酶均可使用。

可以利用两个寡核苷酸引物产生PCR反应典型的扩增子。设计第三寡核苷酸或探针以检测位于所述两个PCR引物之间的核苷酸序列。探针是不能被Taq DNA聚合酶延伸的，并用报告荧光染料和淬灭荧光染料标记。当两种染料如其在探针上一样位置紧靠在一起时，任何激光诱导的报告染料的发射将被淬灭染料淬灭。在扩增反应期间，Taq DNA聚合酶以模板依赖性的方式切割探针。所产生的探针片段在溶液中分离，来自所释放的报告染料的信号不受该第二荧光团的淬灭作用的影响。每合成一个新分子，就释放一分子报告染料，从而对未淬灭的报告染料的检测可以提供数据定量阐释的基础。

TaqMan RT-PCR可利用可商购的设备进行，例如ABI PRISM 7700tam序列检测系统(珀金埃尔默应用生物系统公司，Perkin-Elmer-AppliedBiosystems，福斯特城，加利福尼亚州，美国)或Lightcycler(罗氏分子生物药剂公司，Roche Molecular Biochemicals，曼海姆，德国)。在优选的实施方案中，在实时定量PCR装置如ABI PRISM 7700tam序列检测系统中运行该5’核酸酶方法。该系统由热循环仪、激光、电荷耦合器件(CCD)、照相机和计算机组成。该系统在热循环仪上以96孔的形式扩增样品。在扩增期间，通过光纤光缆实时采集所有96个孔的激光诱导的荧光信号，并在CCD处进行检测。该系统包括用于运行仪器以及用于分析数据的软件。

5’核酸酶测定试验的数据最初表达为Ct或循环阈值。如上文所讨论的那样，在每一循环过程中记录荧光值，其代表在扩增反应中该点所扩增的产物量。第一次记录到具有统计学显著性的荧光信号的时间点为循环阈值。

为最小化误差及样品间差异的影响，通常利用内部标准进行RT-PCR。理想的内部标准以恒定的水平在不同的组织中表达，并且不受实验处理的影响。最频繁用来标准化基因表达模式的RNA是持家基因甘油醛-3-磷酸-脱氢酶(GAPDH)和肌动蛋白的mRNA。

实时定量PCR(qPCR)

RT-PCR技术较为新近的一种变形是实时定量PCR，其通过双重标记的荧光生成探针(即TaqMan@探针)测量PCR产物的积累。实时PCR既与定量竞争PCR又与定量比较PCR兼容。前者利用各靶序列的内部竞争物进行标准化，而后者利用样品内所含的标准化基因或持家基因进行RT-PCR。更多细节由例如Held等人，Genome Research 6：986-994(1996)提供。

表达水平可利用固定的、石蜡包埋的组织作为RNA来源来测定。根据本发明的一个方面，基于欲扩增基因中存在的内含子序列设计PCR引物和探针。在此实施方案中，引物/探针设计的第一步是描述出基因内部的内含子序列。这可通过公众可获得的软件，如由Kent，W.J.，Genome Res.12(4)：656-64(2002)开发的DNA BLAT软件，或通过BLAST软件(包括其变形)来进行。后续步骤遵循成熟建立的PCR引物和探针设计方法。

为了避免非特异性信号，在设计引物和探针时遮蔽内含子内部的重复序列是有益的。这可通过应用可自Baylor College of Medicine在线获得的Repeat Masker程序容易地实现，该程序相对于重复元件文库筛选DNA序列，并返回遮蔽了重复元件的查询序列。经遮蔽的序列随之可用来设计引物和探针序列，利用任何可商购的或其他公众可获得的引物/探针设计包，例如Primer Express(Applied Biosystems)；MGB设计测定(AppliedBiosystems)；Primer3(Steve Rozen和Helen J.Skaletsky(2000)Primer3on theWWW for general users and for biologist programmers in：KrawetzS，Misener S(编辑)Bioinformatics Methods and Protocols：Methods inMolecular Biology.HumanaPress，Totowa，NJ，365-386页)。

PCR引物设计中考虑的最重要的因素包括引物长度、解链温度(T_m)和G/C含量、特异性、互补引物序列和3′端序列。通常，最佳PCR引物长度一般17-30个碱基，并含有约20-80％、例如约50-60％的G+C碱基。一般优选50-80℃的解链温度，例如约50-70℃。有关PCR引物和探针设计的更多指南，参见例如Dieffenbach，C.W.等人，General Concepts forPCRPrimer Design in：PCR Primer，A Laboratory Manual，Cold SpringHarborLaboratory Press，New York，1995，133-155页；Innis和Gelfand，Optimization of PCRsin：PCR Protocols，A Guide to Methods andApplications，CRC Press，London，1994，5-11页；和Plasterer，T.N.Primerselect：Primer and probe design.MethodsMol.Biol.70：520-527(1997)，其全部公开内容明确并入本文作为参考。

微阵列分析

差异基因表达也可利用微阵列技术鉴定或验证。因此，可利用微阵列技术在新鲜或者石蜡包埋的肿瘤组织中测量GCPM表达谱。在这种方法中，在微芯片基质上印刷或阵列安排目的多核苷酸序列(包括cDNA和寡核苷酸)。阵列序列(即捕获探针)随之与来自目的细胞或组织(即靶标)的特异性多核苷酸杂交。与RT-PCR方法一样，RNA来源通常为从人肿瘤或肿瘤细胞系以及对应的正常组织或细胞系中分离的总RNA。因此，RNA可以分离自各种原代肿瘤或肿瘤细胞系。如果RNA的来源是原代肿瘤，则可以例如从冷冻或存档的石蜡包埋和固定(如福尔马林固定)组织样品中提取RNA，这些样品在日常的临床实践中都是常规制备和保存的。

在微阵列技术的一个具体实施方案中，向基质上施加PCR扩增的cDNA克隆插入物。基质可以包括至多1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50或75种核苷酸序列。在其他方面，基质可以包括至少10,000种核苷酸序列。固定在微芯片上的微阵列序列适合于在严紧条件下杂交。作为其他实施方案，用于微阵列的靶可以长至少50、100、200、400、500、1000或2000个碱基；或者50-100、100-200、100-500、100-1000、100-2000或500-5000个碱基。作为另外的实施方案，用于微阵列的捕获探针长度可为至少10、15、20、25、50、75、80或100个碱基；或者10-15、10-20、10-25、10-50、10-75、10-80或20-80个碱基。

通过反转录从目的组织提取的RNA，掺入荧光核苷酸，可以生成荧光标记的cDNA探针。施加到芯片上的标记cDNA探针与阵列上的各DNA斑点特异性地杂交。严紧洗涤以除去非特异性结合的探针之后，通过激光共聚焦显微镜或通过其他检测方法如CCD照相机扫描芯片。对各阵列元素的杂交的定量允许评估对应mRNA的丰度。利用双色荧光，由两个RNA源生成分开标记的cDNA探针，其成对地与阵列杂交。由此，对应于各指定基因的来自两个来源的转录物的相对丰度可以得以同时确定。

此小型化规模的杂交提供了对大量基因表达模式的便利快速评价。此类方法已经证明具有检测微量转录物以及可再现地检测至少大约两倍的表达水平差异所需的灵敏性，其中所述微量转录物仅以每细胞少数几个拷贝的水平表达(Schena等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93(2)：106-149(1996))。微阵列分析可以通过可商购的设备遵循生产商的方案进行，例如利用Affymetrix GenChip技术或Incyte微阵列技术。对大规模分析基因表达的微阵列法的研发，使得可以在各种肿瘤类型中系统地寻找癌症分类和结果预测的分子标志物。

RNA分离、纯化和扩增

用于mRNA提取的一般方法在本领域众所周知，并公开在分子生物学的标准教科书中，包括Ausubel等人，Current Protocols of MolecularBiology，John Wiley and Sons(1997)。例如，用于石蜡包埋组织RNA提取的方法公开在Rupp和Locker，Lab Invest.56：A67(1987)，以及DeSandres等人，BioTechniques 18：42044(1995)中。特别是，可以利用来自商业生产商如Qiagen的纯化试剂盒、成套缓冲液和蛋白酶按照生产商的说明进行RNA分离。例如，可以利用Qiagen RNeasy微型柱自培养细胞分离总RNA。其他可商购的RNA分离试剂盒包括MasterPure完整DNA和RNA纯化试剂盒(EPICENTRE公司(D，Madison，WI)和ParaffinBlockRNA分离试剂盒(Ambion有限公司)。可以利用RNA Stat-60(Tel-Test公司)自组织样品分离总RNA。例如，可以通过氯化铯密度梯度离心分离由肿瘤制备的RNA。

利用固定的石蜡包埋组织作为RNA来源进行基因表达谱制作的代表性方案的步骤包括mRNA分离、纯化、引物延伸和扩增，这在多篇发表的期刊文章中提供(例如：T.E.Godfrey等人J.Molec.Diagnostics 2：84-91(2000)；K.Specht等人，Am.J.Pathol.158：419-29(2001))。简言之，一个代表性方法始于切割大约10μm厚的石蜡包埋肿瘤组织样品切片。然后提取RNA，除去蛋白质和DNA。分析RNA浓度之后，如果必要的话，可以包括RNA修复和/或扩增步骤，之后利用基因特异性启动子反转录RNA，接着进行RT-PCR。最后，分析数据，以基于在所研究的肿瘤样品中鉴定到的特征性基因表达模式，确定患者可用的最佳治疗选择。

免疫组织化学和蛋白质组学

免疫组织化学法也适用于检测本发明增生标志物的表达水平。因此，利用特异于各标志物的抗体或抗血清、优选多克隆抗血清、最优选单克隆抗体来检测表达。可以通过用例如放射性标记、荧光标记、半抗原标记如生物素、或酶如辣根过氧化物酶或碱性磷酸酶直接标记抗体本身，来检测抗体。可选地，可以将未标记的一抗与标记的二抗联合使用，所述二抗包括特异于一抗的抗血清、多克隆抗血清或单克隆抗体。免疫组织化学方案和试剂盒在本领域众所周知并且可以商购。

蛋白质组学可用来分析某个时间点样品(如组织、器官或细胞培养物)中存在的多肽。特别是，蛋白质组学技术可用来评估样品中蛋白质表达的全局变化(也称为表达蛋白质组学)。蛋白质组学分析通常包括：(1)通过二维凝胶电泳(2-D PAGE)分离样品中的蛋白质个体；(2)鉴定从凝胶中回收的蛋白质个体，例如通过质谱法或N-末端测序法，和(3)利用生物信息学分析数据。蛋白质组学方法对于其他基因表达谱研究方法是有价值的补充，并且可以单独或与其他方法组合使用，以检测本发明增生标志物的产物。

选择差异表达的基因

选择视为有显著性的基因的一种早期方法包括简单地查看给定基因在两个目的群之间的“倍数变化”。虽然这种方法锁定似乎变化最为惊人的基因，但是考虑到基础统计学，令人们意识到如果差异(或噪声水平)相当高的话(正如在微阵列实验中所常见的那样)，那么看似巨大的倍数变化可能仅仅因为偶然而频繁发生。

微阵列实验，例如本文所述的那些，一般包括同时测量数以千计的基因。如果人们比较两组(例如复发和非复发肿瘤)之间特定基因的表达水平，那么典型的显著性检验(例如t-检验)并不足够。这是因为，在具有数以千计实验的系综(ensemble)中(在此上下文中，每个基因构成一个“实验”)，至少一个实验仅因偶然而通过显著性惯用标准的概率基本为1。在显著性检验中，人们一般计算“虚假设”正确的概率。在两组比较的情况下，虚假设是两组之间没有差异。如果统计学检验得出该虚假设的概率低于某一阈值(通常是0.05或0.01)，则表述为我们可以拒绝该虚假设，而接受两组显著不同的假设。显然，在这样的检验中，可以预期20次中有1次(或者100次中有1次)虚假设会仅因偶然而被拒绝。应用t-检验或其他类似的显著性统计学检验在微阵列的情况下是不成功的，产生太多太多的假阳性(或Ⅰ型错误)。

在同一时间检验多个假设的这类情形下，人们应用典型的多重比较方法，例如Bonferroni法(43)。然而，此类检验对于大多数微阵列实验而言太过保守，产生太多的假阴性(Ⅱ型)错误。

较为近来的一种方法是不尝试应用给定检验显著性概率，而是建立选择实验子集的手段，从而控制预期的I型错误比例(或误诊率(falsediscovery rate)；47)。正是这种方法已在本研究中应用，借助于多种执行工具，即BRB阵列工具(48)和Bioconductor的limma(11，42)包(其应用R统计环境；10，39)所提供的方法。

数据挖掘的一般方法学：生成预后标签

数据挖掘是用来描述从(通常是)大量数据(数据集)中提取“消息”，换言之“技术诀窍”，或者预测能力的术语。这是本研究中用来生成预后标签的方法。在本研究的情况下，“技术诀窍”是从给定的一组基因表达测量结果或者“标签”中准确预测预后的能力(在本节将作一般描述，在实施例一节中作更详细描述)。

本研究所用方法的具体细节在实施例17-20中描述。不过，任何数据挖掘方法(既包括实施例中所述的那些，也包括此处所述的那些)的应用均可遵循此通用方案。

数据挖掘(49)以及相关话题机器学习(40)是一个复杂的重复性数学任务，其涉及应用一种或多种适宜的计算机软件包(见下文)。软件的应用在一方面是有利的，原因是人们无需为了成功应用数据挖掘技术而彻底通晓每种技术背后错综复杂的理论，而只要坚持正确的方法学即可。缺点是数据挖掘的应用往往可被视为“黑匣子”：人们插入数据而接收答案。这是如何实现的往往不为终端用户所知(对于所述技术中的许多而言确是如此，并且往往可影响选择用于数据挖掘的统计学方法)。例如，神经网络和支持向量机具有特别复杂的执行工具，使得终端用户极难提取出用来产生决策的“规则”。而另一方面，k-近邻方法和线性判别分析具有不隐瞒用户的非常透明的决策过程。

有两类方法用于数据挖掘：有监督的和无监督的方法。在有监督的方法中，与数据关联的信息是已知的，例如分类数据(例如，复发对非复发肿瘤)。所需的是将观察到的反应(例如，复发与非复发)与输入变量关联起来的能力。在无监督的方法中，事先并不知晓数据集内的分类，数据挖掘方法学被用于尝试寻找数据集内的分类或结构。

在本实施例中使用的是有监督的方法，并在本文详细讨论，不过应当明了可使用任何其他技术。

整体方案包括如下步骤：

·数据呈现。这包括将数据转化为用所选的数据挖掘技术最可能成功工作的形式。在数据为数值，如在本研究中所研究的数据为相对基因表达水平的情况下，这还算简单。如果数据覆盖大的动态范围(即，许多个数量级)，通常取数据的对数(log)。如果数据覆盖许多由不同研究人员在不同日子对不同样品的测量结果，必须特别小心以确保系统误差最小化。最小化系统误差(即，因方案差异、机器差异、操作人员差异以及其他可量化因素所致的误差)是此处称为“标准化”的过程。

·特征选择。一般，数据集含有比对于日常测量而言实用的数据元素多得多的数据元素，此外还含有许多不提供产生预测模型所需的信息的元素。预测模型描述数据集的实际能力源于全维度的该数据集的某子集。这些维度是数据集最为重要的成分(或特征)。注意在微阵列数据的情况下，数据集的维度是基因个体。特征选择在此处的上下文中包括寻找最为“差异表达”的那些基因。在更一般的意义上，这涉及通过某个显著性统计学检验的那些群组，即，在所研究的一个或其他群组中一贯地较高或较低的特定变量的水平。有时特征是呈现出最大变异的那些变量(或维度)。

特征选择的应用完全独立于用来创建预测模型的方法，并且为了实现期望的结果涉及大量的实验。在本发明中，显著性基因的选择以及那些与更早期的成功模型(NZ分类器)相关的选择需要特征选择。另外，可对数据集应用数据约简方法(例如主成分分析)。

·训练。一旦数据集的分类(例如，复发/非复发)和特征已经确立，且数据呈现为数据挖掘输入可接受的形式，则对所选的预测模型应用简约后的数据集(如通过特征描述的)。此模型的输入通常是多维度数值输入的形式(称为向量)，伴有相关的输出信息(分类标记或反应)。在训练过程中，将选择的数据相继地(在诸如神经网络的技术中)或整体地(在应用某些回归形式的技术中，例如线性模型、线性判别分析、支持向量机)输入预测模型。在一些情况(例如，k-近邻方法)下，数据集(或在特征选择之后获得的数据集的子集)本身即为模型。正如所讨论的那样，通过应用模型参数已由内行分析专家预设为最有可能得出成功结果的多种软件包，可以在对数学细节有最小限度理解的情况下确立有效的模型。

·验证。这是数据挖掘方案的关键部分，对其的不正确应用常常导致错误。除了特征选择和训练之外，应当留出部分的数据集来检验预测模型的成功。此外，如果验证的结果用来实现特征选择和模型训练，那么在模型应用于现实情形之前，获取再一验证集来检验模型。如果不严格遵循此过程，那么模型很可能失于现实情形。验证的方法在下文更详细地说明。

·应用。一旦模型已经构建并验证，其必须以终端用户可及的某种方式进行包装。这往往包括对电子表格应用程序(其中已嵌入模型)的某种形式执行，提供统计学软件包的脚本，或由信息技术工作人员将模型重构(refactoring)成硬编码应用程序。

常使用的软件包的实例有：

-电子表格插件，由多家卖主获得。

-R统计环境。

-商业包MatLab、S-plus、SAS、SPSS、STATA。

-自由开源软件，如Octave(MatLab clone)。

-许多各种各样的C++库，其可用来在商业闭源设置中执行预测模型。

数据挖掘方法的实例

可通过首先采取数据挖掘步骤(上文)，然后应用适当的已知软件包，来实施本发明的方法。有关数据挖掘方法的更多说明在许多极其充分著述的教科书(49)中有描述。

·线性模型(49，50)：数据作为线性回归模型的输入进行处理，其中分类标记或反应变量为输出。分类标记或其他分类数据必须转化为数值(通常为整数)。在广义线性模型中，分类标记或反应变量本身并不与输入数据线性相关，而是通过应用“关联函数”被转化。逻辑回归是最常见形式的广义线性模型。

·线性判别分析(49，51，52)。如果数据是线性可分的(即，数据的群组或类可由超平面，即，阈值的n维延伸，分开)，就可应用此技术。利用变量组合来分开类别，使组间方差最大化和组内方差最小化。其副产品是分类规则的形成。对未知类别的样品应用此规则允许对该样品进行有关类别成员的预测或分类。存在线性判别分析的变形，例如nearestshrunkencentroids，其常用于微阵列分析。

·支持向量机(53)：变量集合与权重集合联合使用，以确定使类间的分离就其加权变量而言最大化的模型。然后对样品应用此模型，产生对该样品类别成员的分类或预测。

·神经网络(52)：数据作为输入节点网络进行处理，这些节点表面上类似于生物神经元，运用来自与其相连的所有节点的输入，并将输入转化为输出。通常，神经网络利用“乘积和加和”算法，将来自多个连接的输入节点的输入转化为单一输出。节点可以不必产生输出，除非该节点的输入超过了一定的阈值。每个节点具有来自若干其他节点的输出作为其输入，其中最终输出节点通常与分类变量相连。节点的数量以及节点的拓扑学能够以几乎无穷的方式变化，从而能够对以其他方式可能不可能予以分类的极端噪声数据进行分类。神经网络最常见的执行工具是多层感知器。

·分类回归树(54)：在这些方法中，利用变量定义一个能够被逐步遵循以确定样品分类的规则层次。典型的方法创建一个规则集合，其导致特定的分类输出，或者是有关不能分辨的特定陈述。分类树的一个实例是执行诸如下面的算法：

若基因A＞x且基因Y＞x且基因Z＝z

则

A类

否则，若基因A＝q

则

B类

·近邻方法(51，52)。通过将(未知分类的)样品与其附近的那些(或已知分类的)样品比较来进行预测或分类，其中紧密度由距离函数定义。可以定义许多不同的距离函数。常用的距离函数有欧几里德距离(将在三角测量中那样的毕达哥拉斯距离延伸至n维)、多种形式的相关性(包括Pearson Correlation相关系数)。此外，还有如下转化函数，该转化函数可以将正常不通过有意义的距离量度互连的数据点转换为欧几里德空间，以致随后可以应用欧几里德距离(例如，马尔距离)。虽然距离量度可相当复杂，但是k-近邻法的基本前提相当简单，基本上是“寻找与未知输入最类似的k-数据向量，找出它们所对应的类别，并表决该未知输入是哪个类别”的重述。

·其他方法：

-贝叶斯网络。利用有向无环图表示一组变量以及它们的联合概率分布，其随之可以用来确定样品的类别成员的概率。

-独立成分分析，其中自变量集合中将独立信号(例如，类别成员)分离出来(为成分)。这些成分可随之用来进行样品的类别成员分类或预测。

-集成学习方法，其中组合一系列预测方法以对样品进行类别成员联合分类或预测。

存在可以探索的这些方法学的许多变形方式(49)，且许多新的方法正不断地被定义和研发出来。应当明了为获得可接受的结果，可应用这些方法中的任一方法。必须特别小心，确保所有结果经全面的验证方案检验，以避免过拟合。

验证

所述任何预测方法的应用都涉及训练和交叉验证(43，55)，之后该方法才可应用于新的数据集(例如来自临床试验的数据)。训练包括取目的数据集(在本案中为来自结直肠瘤的基因表达测量结果)的子集，以便将其按照正在检验的类别(在本案中为复发和非复发肿瘤)分层。利用此训练集生成(上文定义的)预测模型，在剩余的数据(测试集)上检验之。

可以改变预测模型的参数以便在测试集中获得更佳的表现，然而，这可能导致称为过拟合的情形，在这种情形下预测模型对训练数据集有效，但是对任何外部数据集无效。为避免之，接着实施验证过程。有两大典型应用的验证类型，第一类(保留(hold-out)验证法)涉及将数据集分为三组：测试集、训练集和验证集。无论如何验证集对训练过程没有输入，因此任何参数调整或其他精化必须在应用于测试集(而非验证集)时进行。第二大类是交叉验证法，其可以以数种不同的方式应用，如下文所述。

有两种主要的交叉验证亚类型：K-折交叉验证和留一法交叉验证。

K-折交叉验证：将数据集分成K个子样本，每个子样本含有与最初大致相同比例的类别群组。

在每一轮验证中，留出K个子样本中的一个，并利用剩余的数据集实施训练。该轮训练的有效性通过留出组的分类正确程度来测量。此过程重复K次，并通过比较预测分类与已知分类来确定总体有效性。

留一法交叉验证：K-折交叉验证的一种常用变形，其中K＝n，其中n为样本数。

CCPMS(例如上文表1和2所述的那些)的组合可用来构建预后的预测模型。

预后标签

可以通过应用源自标签的一个或多个预测模型，用预后标签(包含这些标志物中的一个或多个)测定患者的结果。特别地，临床医师或研究人员可以确定标签中一个或多个标志物的差异表达(例如，增加或减少的表达)，应用预测模型，由此预测患者的消极预后(例如疾病复发的可能性)，或者可选地，积极预后的可能性(继续好转)。

仍是在另一个方面，本发明包括确定癌症治疗方案的方法，其包含：

(a)提供癌症样品；(b)检测所述样品中GgCPM家族成员的表达水平；(c)基于CCPM家族成员的表达水平测定癌症预后；及(d)根据预后确定治疗方案。

仍是在另一个方面，本发明包括检测GCPM的装置，其包含：在其上具有GCPM捕获试剂的底物；及与所述底物有关的检测器，所述检测器能检测与所述捕获试剂相关的GCPM。其他方面包括检测癌症的试剂盒，其包含：底物；GCPM捕获试剂；及使用说明书。本发明的其他方面包括使用qPCR检测GCPM的方法，其包含：特异于所述GCPM的正向引物；特异于所述GCPM的反向引物；PCR试剂；反应管；及使用说明书。

本发明的其他方面包含检测GCPM多肽或肽存在的试剂盒，其包含：具有针对所述GCPM多肽或肽的捕获试剂的底物；特异于所述GCPM多肽或肽的抗体；能标记结合针对所述GCPM多肽或肽的抗体的试剂；及使用说明书。

仍是在另一个方面，本发明包括检测结直肠癌预后的方法，其包含步骤：提供来源于怀疑患有结直肠癌患者的肿瘤样品；使用ELISA方法测量GCPM多肽的存在。在本发明的特定方面，本发明的GCPM选自表A、表B、表C或表D中所列的标志物。仍是在另一个方面，GCPM包括在预后标签中。

尽管本文举例说明的是胃肠道癌症，例如胃癌和结直肠癌，但是本发明的GCPM也可用于预后其他癌症，例如乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌(如腺癌及特别地，小细胞肺癌)、淋巴瘤、神经胶质瘤、胚细胞瘤(如成神经管细胞瘤)及间皮瘤，其中减少的或低表达与积极预后相关，而增加的或高表达与消极预后相关。

实施例

本文所述的实施例为举例说明本发明实施方案的目的。其他实施方案、方法和分析类型在分子诊断领域普通技术人员的能力范围内，故无需在此详细说明。落在本领域范围内的其他实施方案视为本发明的一部分。

实施例1：细胞培养物

实验方案示于图1。培养十株结直肠细胞系并在半融合和全融合时收集细胞。在30,000寡核苷酸阵列上分析两个生长阶段的表达谱，通过差异表达基因的基因本体分析鉴定了基因增生标签(GPS；表C)。然后，基于GPS表达的相似性，使用无监督聚类独立地二分临床结直肠样品的两个群(群A：寡阵列上的73个Ⅰ-Ⅳ期样品，群B：在Affymetrix芯片上的55个Ⅱ期样品)。也在来源于群A肿瘤的组织切片上进行Ki-67免疫染色。在此之后研究增生活性和临床病理参数间的相关性。

在该研究中包括了源自不同疾病阶段的十株结直肠癌细胞系：DLD-1、HCT-8、HCT-116、HT-29、LoVo、Ls174T、SK-CO-1、SW48、SW480和SW620(ATCC，Manassas，VA)。在5％CO₂、潮湿空气、37℃、补充有10％胎牛血清和100IU/ml青霉素以及100μg/ml链霉素的α极限必需培养基(GIBCO-Invigrogen，CA)中培养细胞。每种细胞系建立两个细胞培养物。在达到半融合(50-60％)时收集第一培养物。当第二培养物中的细胞达到全融合(既用显微镜又用肉眼测定)时，更换培养基，在二十四小时后收集细胞以从生长抑制的细胞制备RNA。在从每一种细胞培养物抽提的RNA上进行阵列实验。此外，按照相同方法进行第二培养实验，抽提的RNA用于染料翻转的(dye-reversed)杂交。

实施例2：患者

分析了两群患者。群A包括73个新西兰结直肠癌患者，他们在1995和2000年间在Dunedin和Auckland医院进行了外科手术。这些患者是前瞻性群研究的一部分并包括全部疾病阶段。肿瘤样品从手术室新鲜收集并在液氮中急冻，保存于-80℃。由单个病理学家(H-SY)检查样本，根据TNM系统(34)将肿瘤分期。在最少5年的随访后，在73个患者中32个疾病复发，41个没有复发。复发和非复发患者的中位总存活期分别是29.5和66个月。二十个患者接受了基于5-FU的手术后辅助化疗，12个患者接受了放疗(7个在手术前，5个在手术后)。

群B包括一组55个德国结直肠患者，他们在1995和2001年间在慕尼黑技术大学进行了外科手术并在组织库中存贮有新鲜冷冻样品。所有55个患者均患有Ⅱ期疾病，26个患者疾病复发(中位存活期47个月)，29个患者未疾病复发(中位存活期82个月)。没有患者接受化疗或放疗。两个群的临床病理变量总结为表2的一部分。

表2：临床病理参数及其与GPS表达和Ki-67PI的关联

实施例3：阵列制备和基因表达分析

群A肿瘤和细胞系：匀浆组织样品和细胞系，使用Tri-Reagent(Progenz，Auckland，新西兰)抽提RNA。然后根据厂商方案使用RNeasy微型柱(Qiagen，Victoria，澳大利亚)纯化RNA。十微克抽提自每一培养物或肿瘤样品的总RNA用寡聚dT引发，在存在aa-dUTP和SuperscriptⅡ RNase H-Reverse Transcriptase(Invitrogen)时进行cDNA合成。使用间接氨基烯丙基cDNA标记方法将Cy染料掺入cDNA。源自一群12种不同细胞系的cDNA用作所有杂交的参照。将来源于单个结直肠细胞系或组织样品的Cy5-dUTP标记的cDNA与来源于参照样品的Cy3-dUTP标记的cDNA组合。然后使用QiaQuick PCR纯化试剂盒(Qiagen，Victoria，澳大利亚)纯化该混合物，共杂交到点有MWG 30K Oligo Set(MWGBiotech，NC)的微阵列。使用反向标记额外地在微阵列上分析来源于第二培养实验的cDNA样品。

用GenePix 4000B微阵列扫描仪扫描阵列，使用GenePix Pro 4.1微阵列捕获和分析软件(Axon，CA)分析数据。来源于每一通道的前台强度进行log₂转化并使用SNOMAD软件标准化(35)。使用BRB阵列工具版本3.2(由国立癌症研究所生物测定研究部的RichardSimon和Amy PengLam博士开发)将标准化的数值进行校对和过滤。在进一步的分析中排除低强度基因以及在整个组织样品或细胞系中丢失超过20％的测量值的基因。

群B肿瘤：使用RNeasy微型试剂盒从每一肿瘤抽提总RNA并用RNeasy柱子(Qiagen，Hilden，德国)进行纯化。利用SuperScript Ⅱ反转录酶(GIBCO-Invitrogen，NY)和寡聚dT-T7引物(Eurogentec，KoeIn，德国)并用十微克总RNA合成双链cDNA。使用Promega RiboMaxT7试剂盒(Promega，Madison，WI)和Biotin-NTP标记混合物(Loxo，Dossenheim，德国)从双链cDNA合成生物素化的cRNA。然后，纯化和片段化生物素化的cRNA。将片段化的cRNA与Affymetrix HGU133A基因芯片(Affymetrix，Santa Clara，CA)杂交并用链霉抗生物素-藻红蛋白进行染色。然后用HP-argon-离子激光共聚焦显微镜扫描阵列，用Affymetrix微阵列套件5.0软件加工数字化的图像数据。所有AffymetrixU133A基因芯片均经过质量控制以消除具有异常特征的扫描。使用应用于Bioconductor affy包的robust multi-arrayaverage函数在R计算环境中进行背景校正和标准化。

实施例4：实时定量PCR(QPCR)

使用来源于细胞培养物的cDNA确认了十一个基因的表达(MAD2L1、POLE2、CDC2、MCM6、MCM7、RANSEH2A、TOPK、KPNA2、G22P1、PCNA和GMNN)。使用SuperScript Ⅱ RNase H-Reverse Transcriptase试剂盒(Invitrogen)和寡聚dT引物(Invitrogen)反转录总RNA(2μg)。使用Taqman基因表达测试(Applied Biosystems)在ABI Prism 7900HT序列检测系统(Applied Biosystems)上进行QPCR。使用2^-ΔΔCT方法36以拓扑异构酶3A作为内部对照计算相对倍数改变。参照RNA用作校准器以使不同实验间的比较成为可能。

实施例5：免疫组织化学分析

在来源于群A的73个石蜡包埋原代结直肠肿瘤的4μm切片上研究Ki-67抗原的免疫组织化学表达(MIB-1；DakoCytomation，丹麦)。用溶于甲醇的0.3％过氧化氢酶封闭内源性过氧化物酶活性，抗原在煮沸的柠檬酸缓冲液(pH 6)中恢复。用含有1％BSA的5％正常山羊血清封闭非特异性结合位点。使用EnVision系统(Dako EnVision，CA)和DAB底物试剂盒(Vector laboritories，CA)检测第一抗体(1∶50稀释)。使用10×10显微格栅选择五个高倍视野，在不知道临床病理数据情况下以盲试方法手动进行细胞计数。Ki-67增生指数(PI)显示为每一肿瘤阳性染色的细胞核的百分比。

实施例6：统计分析

使用SPSS版本14.00(SPSS Inc.，Chicago，IL)进行统计分析。Ki-67增生指数显示为平均值±SD。使用Fisher’s确切检验或Kruskal-Wallis检验评估基于GPS表达或Ki-67PI对临床病理参数归类的群组间差异。P值≤0.05认为是显著的。使用Kaplan和Meier方法(37)标绘总存活期(OS)和无复发存活期(RFS)。使用时序检验检验归类的群组间存活时间的差异。也使用Cox单变量模型估计每个变量的相对危险度和伴随的置信区间，使用具有在单变量分析中显著的预测变量的前向逐步回归开发了多变量Cox比例风险模型。基于GPS表达水平，使用K均值聚类方法分类临床样品。

实施例7：使用结直肠细胞系模型鉴定基因增生标签(GPS)

在图1中总结了用于获得和应用基因增生标签(GPS)的方法的概观。GPS，包括38个有丝分裂细胞周期基因(表C)在半融合培养物的周期细胞中相对过表达。通过低GPS表达定义的低增生与不利的临床病理变量，较短的总存活期和无复发存活期(p＜0.05)相关。在Ki-67增生指数和临床病理变量或临床结果间未发现关联。

表C：用于细胞增生标签的GCPM

唯一ID	平均倍数改变EP/SP	基因符号	基因名称	GenBank登录号	基因别名
						A：05382	1.91	CDC2	细胞分裂周期蛋白2，G1到S及G2到M	NM_001786，NM_033379	CDK1；MGC111195；DKFZp686L20222
B：8147	1.89	MCM6	MCM6微小染色体维持缺陷蛋白6(MIS5同系物，粟酒裂殖酵母)(酿酒酵母)	NM_005915	Mis5；P105MCM；MCG40308
						A：00231	1.75	RPA3	复制蛋白A3，14kDa	NM_002947	REPA3
B：7620	1.69	MCM7	MCM7微小染色体维持缺陷蛋白7(酿酒酵母)	NM_005916，NM_182776	MCM2；CDC47；P85MCM；P1CDC47；PNAS-146；CDABP0042；P1.1-MCM3
						A：03715	1.68	PCNA	增殖细胞核抗原	NM_002592，NM_182649	MGC8367

B：9714	1.59	XRCC6	中国仓鼠细胞X射线修复互补缺陷修复6(Ku自身抗原，70kDa)	NM_001469	ML8；KU70；TLAA；CTC75；CTCBF；G22P1
						B：4036	1.56	KPNA2	核周蛋白α2(RAG群1，输入蛋白α1)	NM_002266	QIP2；RCH1；IPOA1；SRP1alpha
A：05280	1.56	ANLN	Anillin，肌动蛋白结合蛋白	NM_018685	scra；Scraps；ANILLIN；DKFZp779A055
						A：04760	1.52	APG7L	ATG7自噬相关7同源物(酿酒酵母)	NM_006395	GSA7；APG7L；DKFZp434N0735；ATG7
A：03912	1.52	PBK	PDZ结合激酶	NM_018492	SPK；topK；Nori-3；FLJ14385
						A：03435	1.51	GMNN	Geminin，DNA复制抑制子	NM_015895	Gem；RP3-369A17.3
A：09802	1.51	RRM1	核糖核苷酸还原酶M1多肽	NM_001033	R1；RR1；RIR1
						A：09331	1.49	CDC45L	CDC45细胞分裂周期45样(酿酒酵母)	NM_003504	CDC45；CDC45L2；PORC-PI-1
A：06387	1.46	MAD2L1	MAD2有丝分裂阻滞缺陷样1(酵母)	NM_002358	MAD2；HSMAD2
						A：09169	1.45	RAN	RAN，RAS癌基因家族成员	NM_006325	TC4；Gsp1；ARA24
A：07296	1.43	DUT	dUTP焦磷酸酶	NM_001025248，NM_001025249，NM_001948	dUTPase；FLJ20622
						B：3501	1.42	RRM2	核糖核苷酸还原酶M2多肽	NM_001034	R2；RR2M
A：09842	1.41	CDK7	周期蛋白依赖激酶7(MO15同源物，非洲爪蟾，cdk活化激酶)	NM_001799	CAK1；STK1；CDKN7；p39MO15
						A：09724	1.40	MLH3	mutL同源物3(大肠杆菌)	NM_001040108，NM_014381	HNPCC7；MGC138372

A：05648	1.39	SMC4	染色体结构维持4	NM_001002799，NM_001002800，NM_005496	CAPC；SMC4L1；hCAP-C
						A：09436	1.39	SMC3	染色体结构维持3	NM_005445	BAM；BMH；HCAP；CSPG6；SMC3L1
A：02929	1.39	POLD2	聚合酶(DNA引导)，δ2，调节亚基50kDa	NM_006230	无
						A：04680	1.38	POLE2	聚合酶(DNA引导)，ε2(p59亚基)	NM_002692	DPE2
B：8449	1.38	BCCIP	BRCA2和CDKN1A相互作用蛋白	NM_016567，NM_078468，NM_078469	TOK-1
						B：1035	1.37	GINS2	GINS复合物亚基2(Psf2同源物)	NM_016095	PSF2；Pfs2；HSPC037
B：7247	1.37	TREX1	3个主要的修复外切核酸酶1	NM_016381，NM_032166，NM_033627，NM_033628，NM_033629，NM_130384	AGS1；DRN3；ATRIP；FLJ12343；DKFZp434J0310
						A：09747	1.35	BUB3	BUB3出芽不受苯并咪唑抑制3同源物(酵母)	NM_001007793，NM_004725	BUB3L；hBUB3
B：9065	1.32	FEN1	flap结构特异的内切核酸酶1	NM_004111	MF1；RAD2；FEN-1
						B：2392	1.32	DBF4B	DBF4同源物B(酿酒酵母)	NM_025104，NM_145663	DRF1；ASKL1；FLJ13087；MGC15009
A：09401	1.31	PREI3	前植入蛋白3	NM_015387，NM_199482	2C4D；MOB1；MOB3；CGI-95；MGC12264
						C：0921	1.30	CCNE1	细胞周期蛋白E1	NM_001238，NM_057182	CCNE
A：10597	1.30	RPA1	复制蛋白A1，70kDa	NM_002945	HSSB；RF-A；RP-A；REPA1；RPA70

A：02209	1.29	POLE3	聚合酶(DNA引导)，ε3(p17亚基)	NM_017443	p17；YBL1；CHRAC17；charAC17
						A：09921	1.26	RFC4	复制因子C(激活子1)4，37kDa	NM_002916，NM_181573	A1；RFC37；MGC27291
A：08668	1.26	MCM3	MCM3微小染色体维持缺陷蛋白3(酿酒酵母)	NM_002388	HCC5；P1.h；RLFB；MGC1157；P1-MCM3
						B：7793	1.25	CHEK1	CHK1限制点同源物(粟酒裂殖酵母)	NM_001274	CHK1
A：09020	1.22	CCND1	细胞周期蛋白D1	NM_053056	BCL1；PRAD1；U21B31；D11S287E
						A：03486	1.22	CDC37	CDC37细胞分裂周期37同源物(酿酒酵母)	NM_007065	P50CDC37

GPS被鉴定为表达与CRC细胞增生率相关的基因的子集。使用微阵列统计分析(SAM；文献38)鉴定指数生长(半融合)和非周期(全融合)CRC细胞系间差异表达(DE)的基因(图1，1期)。为了调节基因特异的染料偏爱和其他变化的来源，独立分析每个培养物集。将分析限定到502个DE基因，对于这些基因，在两个培养物集的两个生长期间观察到了显著的表达差异(错误发现率＜1％)。使用EASE39进行基因本体(GO)分析以鉴定在DE基因中被显著反射的生物过程类别。

细胞增生相关类别被过度代表主要是由于在指数生长细胞中被上调的基因。有丝分裂细胞周期类别(GO：0000278)被定义为GPS，这是因为(i)该生物过程是最过代表的GO术语(term)(EASE得分＝5.5211)；及(ii)与生长抑制细胞相比，所有38个有丝分裂细胞周期基因(表C)在快速生长时以较高水平表达。利用QPCR评估了来源于GPS的11个基因的表达并与获自阵列数据的相应值相关联。因此，QPCR确认升高的增生标签基因表达与CRC细胞系中增加的增生相关(图5)。

实施例8：根据基因增生标签的表达水平分类CRC样品

为了检查CRC肿瘤的相对增生状态和将GPS用于临床应用，基于GPS表达将来源于两个群的CRC肿瘤分层为两个簇(图1，2期)。首先从微阵列产生的肿瘤表达谱获得定义GPS的38个基因的表达值。然后使用逐步无监督聚类并基于其GPS表达水平相似性，将来自于每一个群的肿瘤单独分类为两个簇(K＝2)。使用所有过滤的基因分析两个定义的簇间的DE基因揭示，在两个群中，GPS包括在相对于簇2(图2A下图)在簇1(图2A，上图)中上调的基因的名单中。因此，簇1中肿瘤特征为高GPS表达，而簇2中肿瘤特征为低GPS表达。

实施例9：低基因增生标签与不利的临床病理变量相关

表2总结了GPS表达水平和临床病理变量间的关联。在两个群中，在由低GPS表达定义的低增生活性和增加的复发风险间观察到了关联(群A和B分别为P＝0.03和＜0.001)。在群A中，低GPS表达也与较晚期疾病阶段和淋巴结转移相关(分别为P＝0.006和0.03)。此外，来源于群A的具有淋巴侵入的肿瘤比不具有淋巴侵入的肿瘤倾向于较少增生，纵使没有达到统计显著性(P＝0.06)。在GPS表达水平和肿瘤位点、年龄、性别、分化程度、T-期、血管侵入、淋巴浸润程度和肿瘤界限间未观察到关联。

实施例10：基因增生标签预测临床结果

为了检查GPS在预测患者结果中的表现，使用Kaplan-Meier存活分析比较了低和高GPS肿瘤间的RFS和OS(图3)。在术后60个月时检查所有患者。在结直肠癌群A中，在具有低GPS表达的患者中OS和RFS较短(时序检验分别为P＝0.04和0.01)。在结直肠癌群B中，低GPS表达也与减少的OS(P＝0.0004)和RFS(P＝0.0002)相关。当单变量分析中预测OS和RFS的参数在多变量模型中被研究时，疾病期是5-年OS的唯一独立预测因子，而疾病期和T-期是群A中RFS的独立预测因子。在群B中，低GPS表达和淋巴侵入显示了对OS和RFS二者的独立贡献。如果将存活分析限定为不具有淋巴侵入的群B患者，低GPS仍与较短的OS和RFS相关，这确证了GPS作为预测因子的独立性。单变量和多变量与存活关联的分析总结在表3中。

低GPS表达也与胃癌患者中减少的5年总存活期相关(P＝0.008)。在图4中显示了比较低和高GPS胃癌的总存活期的Kaplan-Meier存活曲线。

表3：在两个群中OS和RFS的预后因子的单变量和多变量分析

实施例11：Ki-67与临床病理变量或存活不相关

因为无法获得群B的石蜡包埋样品，仅在来源于群A肿瘤的组织切片上进行Ki-67免疫染色(图1，第3阶段)。在所有73个CRC肿瘤中检测核染色。Ki-67PI范围为25-96％，平均值为76.3±17.5。通过使用平均Ki-67值作为截止点，肿瘤被分配到具有低或高PI的两个组中。Ki-67PI既不与临床病理变量相关(表2)也不与存活期相关(图3)。当将存活分析限定到具有最高和最低Ki-67值的患者时，未观察到统计学差异(数据未显示)。这些结果共同表明，生长相关基因低表达与不良结直肠癌结果有关，Ki-67不够灵敏来检测关联。这些发现能用作鉴定处于高早期癌症死亡风险的患者的其他标准。

实施例12：选择相关的细胞增生基因

首先使用38个基因细胞增生标签(表C)和K均值聚类方法(Pearsonuncentered，1000排列，同一簇中发生的阈值设定在(sat at)80％)将群B(55个德国CRC患者，表2)分类到低和高增生组。然后，当将所有过滤的基因(16041个基因)包括在内以进行分析时，应用微阵列统计分析(SAM)来鉴定低和高增生组间(FDR＝0)差异表达的基因。发现754个基因在高增生组中过表达。然后使用GATHER基因本体程序来鉴定差异表达基因名单中最过代表的基因本体类别。细胞周期类别是差异表达基因名单中最过代表的类别。在表D中显示了在低和高增生组间差异表达的102个细胞周期基因(除了原始的38个基因标签)。

表D：在低和高增生中差异表达的细胞周期基因

总结

本发明第一次报道了基因增生标签和主要临床病理变量以及结直肠癌结果间的关联。此公开研究使用源自体外的多基因增生标签和Ki-67免疫染色研究了肿瘤增生状态。根据本文结果，肿瘤中GPS低表达与两个独立患者群中较高的复发风险和较短的存活相关。与此相反，Ki-67增生指数与任何临床相关终末点无关。

结直肠GPS包括38个有丝分裂细胞周期基因并包括一组核心基因(CDC2、RFC4、PCNA、CCNE1、CDK7、MCM基因、FEN1、MAD2L1、MYBL2、RRM2和BUB3)，其是已定义的乳腺癌(40)、(41)，卵巢癌(42)，肝癌(43)、急性淋巴母细胞白血病(44)，神经细胞瘤(45)，肺鳞状细胞癌(46)，头颈癌(47)，前列腺癌(48)和胃癌(49)增生标签的一部分。这代表了表达的保守模式，因为大多数的这些基因已被发现在快速生长肿瘤中高度过表达且反映了高比例的快速周期细胞(50)。因此，结直肠GPS表达水平提供了肿瘤增生状态的测量。

在本研究中，与不良结果相关的多个临床病理变量(疾病阶段、淋巴结转移和淋巴侵入)与群A患者中低GPS表达相关。在整个由Ⅱ期肿瘤组成的群B中，本研究评估了GPS和淋巴侵入间的关联。由于在该群中仅有少量肿瘤具有淋巴侵入(5/55)，该关联不能达到统计学上的显著性。不局限于理论，在较晚期肿瘤中的低GPS表达可能表明，CRC过程不被增强的增生所驱动。然而加速的增生仍可能是肿瘤发生起始阶段的重要驱动力，较晚期疾病可能更依赖于诸如遗传不稳定性的过程，以允许持续的选择。与我们的发现相一致，两个大规模研究报告了减少的CDK2、细胞周期蛋白E和A的表达和晚期，深度浸润和淋巴结转移间的关联性(51)，(52)。

低GPS和不利临床病理变量间的关系表明GPS也应预测了患者结果。的确，在群A和B中，低GPS均与高复发风险和较短总存活期和无复发存活期相关。在所有患者均患有Ⅱ期肿瘤的群B中，该关联性在多变量分析中仍然存在。然而，在患者患有Ⅰ-Ⅳ期疾病的群A中，该关联性依赖于肿瘤分期。在群A的每一个疾病期内具有和不具有复发的患者数目可能不足以证明GPS和存活间的独立关联性。在群B中，低GPS表达和淋巴侵入在多变量分析中仍是独立预测因子，这表明GPS可能改善了同一疾病阶段CRC患者结果的预测。不奇怪的是，淋巴结和远端器官牵涉的存在是结果的最有力预测因素，因为这些是肿瘤转移的直接现象。

分别在18％和27％群A患者中使用的放疗或化疗治疗是本研究中的可能致混淆因素。理论上，改善的存活期可能反映了快速增生肿瘤对癌症治疗更好的反应，该存活期与增加的GPS表达相关的(53)，(54)。然而，在治疗和GPS表达间未发现关联性。此外，在群B中没有患者接受辅助治疗，这表明GPS和存活期间的关联性独立于治疗。应当注意，该研究并非设计用于研究肿瘤增生和对化疗或放疗反应间的关系。

样本大小也可解释本研究中临床病理变量和存活期间与Ki-67PI缺乏关联性。如上所述，其他对Ki-67和CRC结果的研究已经报道了不一致的发现。然而，在三个具有最大样本大小的其他CRC研究中，低Ki-67PI与最差预后相关(27)，(29)，(30)。我们通过应用GPS获得了同样结论，但基于小得多的样本大小。因此，多基因表达分析是比Ki-67PI更灵敏的评估增生和预后间关系的工具。

仍需进一步研究隐藏在具有低GPS的肿瘤的不利预后的生物学原因。可能的潜在导致低GPS肿瘤中较差临床结果的机理包括：(i)对快速增生肿瘤的更有效免疫反应；(ii)可能导致肿瘤细胞对凋亡更具抗性并增加侵入但也扰乱平稳复制机制的较高水平遗传损伤；(iii)增加数目的类似于正常干细胞的缓慢分裂但具有高转移潜能的肿瘤干细胞；及(iv)较高比例的具有高增生率但相对良好预后的微卫星不稳定肿瘤。

总之，本发明澄清了先前关于细胞增生在结直肠癌预后中角色的相互冲突的结果。使用CRC细胞系开发GPS并已经应用到两个独立的患者群。据发现，CRC中生长相关基因低表达与较晚肿瘤期(群A)和同一分期中不良临床结果(群B)相关。显示多基因表达分析是比建立已久的增生标志物Ki-67更有力的预测结果指示因子。对于未来研究，它将有利于确定CRC不同于其他普通上皮癌如乳腺癌和肺癌的原因(例如关于Ki-67)。这可能提供了对重要的潜在生物学机理的洞察。从实用的观点来看，将给定病理期内复发风险进行分类的能力使辅助治疗更精确地靶向成为可能。因此，可将GPS表达用作鉴定处于复发和死于结直肠癌高风险患者的传统分期方法的辅助方法。

上面的说明书中提及的所有出版物和专利通过并入本文作为参考。

在前述说明书中已经提及了具有已知等同物的整数或成分，这样的等同物在此并入本文，就如同单独进行过陈述一样。

虽然通过举例并参照其可能的实施方案对本发明进行了描述，但是应当理解，可以进行改进和/或改变而不偏离本发明的范围。

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Claims (24)

1.试剂在制备用于预测不具有胃肠癌复发的胃肠癌患者长期存活的可能性的工具中的用途，其中所述试剂用于测定获自患者的胃肠道样品中的一种或者多种基因的表达水平，所述基因包含RFC4。

2.根据权利要求1所述的用途，其中一种或者多种基因增加的表达指示了不具有胃肠癌复发的长期存活可能性的增加。

3.根据权利要求1所述的用途，其中预测模型被应用于建立不具有胃肠癌复发的长期存活可能性，所述模型通过对复发和非复发肿瘤样品中预测标签的表达水平应用预测用途而建立。

4.根据权利要求3所述的用途，其中所述预测方法选自线性模型、支持向量机、神经网络、分类回归树、集成学习方法、线性判别分析、近邻方法、贝叶斯网络和独立成分分析。

5.根据权利要求1所述的用途，其中胃肠癌是胃癌或结直肠癌。

6.根据权利要求1所述的用途，其中从患者的固定的蜡包埋的胃肠癌组织样本分离RNA。

7.根据权利要求1所述的用途，其中从核芯针活检组织或细针抽吸细胞分离RNA。

8.试剂在制备用于预测诊断为患有胃肠癌的患者无胃肠癌复发的长期存活可能性的工具中的用途，其中所述试剂用于测定获自诊断为患有胃肠癌的患者的胃肠道样品中的一种或者多种基因的表达水平，所述基因包含RFC4。

9.根据权利要求8的用途，其中通过使用Cox比例风险模型进行统计分析。

10.根据权利要求8所述的用途，其中从固定的石蜡包埋的活检样品获取胃肠组织。

11.根据权利要求8所述的用途，其中所述工具还被用于预测患者长期存活的可能性。

12.根据权利要求8所述的用途，其中所述工具还被用于建议患者治疗模式。

13.试剂在制备用于预后的工具中的用途，其中所述试剂用于测定获自患者的胃肠道样品中的一种或者多种基因的表达水平，所述基因包含RFC4。

14.根据权利要求13所述的用途，其中将基因的RNA转录物水平相对于两种或更多种持家基因的平均RNA转录物进行标准化。

15.根据权利要求14所述的用途，其中持家基因是编码选自以下蛋白质的基因：甘油醛-3-磷酸-脱氢酶(GAPDH)、CypI、清蛋白、肌动蛋白、微管蛋白、亲环蛋白次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶(HRPT)、L32和28S。

16.根据权利要求13所述的用途，其中基因的RNA转录物水平相对于所有测试的基因或其子集的平均RNA转录物或产物信号进行标准化。

17.根据权利要求13所述的用途，其中利用定量RT-PCR测定RNA转录物水平，且信号是Ct值。

18.根据权利要求13所述的用途，其中患者是人。

19.根据权利要求13所述的用途，其中样品是固定的石蜡包埋组织(FPET)样品或新鲜或冷冻的组织样品。

20.根据权利要求13所述的用途，其中样品是来源于细针活检、核芯针活检或其他类型活检的组织样品。

21.根据权利要求13所述的用途，其中利用定量RT-PCR进行定量分析。

22.根据权利要求13所述的用途，其中通过定量基因的产物进行定量分析。

23.根据权利要求13所述的用途，其中通过免疫组织化学或蛋白质组学技术定量产物。

24.根据权利要求13所述的用途，进一步包含制作报告的步骤，所述报告指示患者具有增加的无胃肠癌复发的长期存活可能性。