JP2021118713A - 腫瘍の分子プロファイリング法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2009年2月11日に出願された米国仮特許出願第61/151,758号;2009年4月17日に出願された米国仮特許出願第61/170,565号、および2009年7月29日に出願された米国仮特許出願第61/229,686号の恩典を主張し、これらの出願はすべて、全体として参照により本明細書に組み入れられる。
患者の病態は典型的に、臨床に基づく基準を基にして選択される治療計画または治療法で治療される;すなわち、患者が特定の疾患であると診断されたという判定に基づいて(その診断は、古典的な診断アッセイからなされたものである)、該患者に対して治療法または治療計画が選択される。様々な病態の背後にある分子機構は長年にわたり研究の課題であったが、罹患個体に対する治療計画および治療法の決定における該個体の分子プロファイルの具体的適用は、疾患特異的であり、かつ広く推進されてこなかった。
[本発明1001]
以下の段階を含む、その治療を必要とする対象に対する候補治療を同定する方法:
(a) 対象由来の試料において免疫組織化学(IHC)解析を行い、少なくとも5種類のタンパク質に関するIHC発現プロファイルを決定する段階;
(b) 該試料においてマイクロアレイ解析を行い、少なくとも10種類の遺伝子に関するマイクロアレイ発現プロファイルを決定する段階;
(c) 該試料において蛍光インサイチューハイブリダイゼーション(FISH)解析を行い、少なくとも1種類の遺伝子に関するFISH突然変異プロファイルを決定する段階;
(d) 該試料においてDNA配列決定を行い、少なくとも1種類の遺伝子に関する配列決定突然変異プロファイルを決定する段階;ならびに
(e) i. 該IHC発現プロファイル中に含まれる1種もしくは複数種のタンパク質を過剰発現もしくは過小発現するがん細胞、
ii. 該マイクロアレイ発現プロファイル中に含まれる1種もしくは複数種の遺伝子を過剰発現もしくは過小発現するがん細胞、
iii. 該FISH突然変異プロファイル中に含まれる1種もしくは複数種の遺伝子において突然変異を有さないか、もしくは1つもしくは複数の突然変異を有するがん細胞、および/または
iv. 該配列決定突然変異プロファイル中に含まれる1種もしくは複数種の遺伝子において突然変異を有さないか、もしくは1つもしくは複数の突然変異を有するがん細胞
に対する生物活性が判明している治療についてのマッピングを含む規則データベースに対して、該IHC発現プロファイル、マイクロアレイ発現プロファイル、FISH突然変異プロファイル、および配列決定突然変異プロファイルを比較する段階;ならびに
(f) i. 段階(e)の比較によって、治療が該がんに対する生物活性を有するはずであることが示されて、かつ
ii. 段階(e)の比較によって、該がんの治療に関して該治療の禁忌が示されない場合に、候補治療を同定する段階。
[本発明1002]
以下の段階を含む、その治療を必要とする対象に対する候補治療を同定する方法:
(a) 対象由来の試料において免疫組織化学(IHC)解析を行い、SPARC、PGP、Her2/neu、ER、PR、c-kit、AR、CD52、PDGFR、TOP2A、TS、ERCC1、RRM1、BCRP、TOPO1、PTEN、MGMT、およびMRP1のうちの少なくとも5つに関するIHC発現プロファイルを決定する段階;
(b) 該試料においてマイクロアレイ解析を行い、ABCC1、ABCG2、ADA、AR、ASNS、BCL2、BIRC5、BRCA1、BRCA2、CD33、CD52、CDA、CES2、DCK、DHFR、DNMT1、DNMT3A、DNMT3B、ECGF1、EGFR、EPHA2、ERBB2、ERCC1、ERCC3、ESR1、FLT1、FOLR2、FYN、GART、GNRH1、GSTP1、HCK、HDAC1、HIF1A、HSP90AA1、IL2RA、HSP90AA1、KDR、KIT、LCK、LYN、MGMT、MLH1、MS4A1、MSH2、NFKB1、NFKB2、OGFR、PDGFC、PDGFRA、PDGFRB、PGR、POLA1、PTEN、PTGS2、RAF1、RARA、RRM1、RRM2、RRM2B、RXRB、RXRG、SPARC、SRC、SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5、TK1、TNF、TOP1、TOP2A、TOP2B、TXNRD1、TYMS、VDR、VEGFA、VHL、YES1、およびZAP70のうちの少なくとも5つに関するマイクロアレイ発現プロファイルを決定する段階;
(c) 該試料において蛍光インサイチューハイブリダイゼーション(FISH)解析を行い、EGFRおよび/またはHER2に関するFISH突然変異プロファイルを決定する段階;
(d) 該試料においてDNA配列決定を行い、KRAS、BRAF、c-KIT、およびEGFRのうちの少なくとも1つに関する配列決定突然変異プロファイルを決定する段階;ならびに
(e) i. 該IHC発現プロファイル中に含まれる1種もしくは複数種のタンパク質を過剰発現もしくは過小発現するがん細胞、
ii. 該マイクロアレイ発現プロファイル中に含まれる1種もしくは複数種の遺伝子を過剰発現もしくは過小発現するがん細胞、
iii. 該FISH突然変異プロファイル中に含まれる1種もしくは複数種の遺伝子において突然変異を有さないか、もしくは1つもしくは複数の突然変異を有するがん細胞、および/または
iv. 該配列決定突然変異プロファイル中に含まれる1種もしくは複数種の遺伝子において突然変異を有さないか、もしくは1つもしくは複数の突然変異を有するがん細胞
に対する生物活性が判明している治療についてのマッピングを含む規則データベースに対して、該IHC発現プロファイル、マイクロアレイ発現プロファイル、FISH突然変異プロファイル、および配列決定突然変異プロファイルを比較する段階;ならびに
(f) i. 段階(e)の比較によって、治療が該がんに対する生物活性を有するはずであることが示されて、かつ
ii. 段階(e)の比較によって、該がんの治療に関して該治療の禁忌が示されない場合に、候補治療を同定する段階。
[本発明1003]
以下の段階を含む、その治療を必要とする対象のがんに対する候補治療を同定する方法:
(a) 対象由来の試料において免疫組織化学(IHC)解析を行い、SPARC、PGP、Her2/neu、ER、PR、c-kit、AR、CD52、PDGFR、TOP2A、TS、ERCC1、RRM1、BCRP、TOPO1、PTEN、MGMT、およびMRP1からなる少なくともタンパク質群に関するIHC発現プロファイルを決定する段階;
(b) 該試料においてマイクロアレイ解析を行い、ABCC1、ABCG2、ADA、AR、ASNS、BCL2、BIRC5、BRCA1、BRCA2、CD33、CD52、CDA、CES2、DCK、DHFR、DNMT1、DNMT3A、DNMT3B、ECGF1、EGFR、EPHA2、ERBB2、ERCC1、ERCC3、ESR1、FLT1、FOLR2、FYN、GART、GNRH1、GSTP1、HCK、HDAC1、HIF1A、HSP90AA1、IL2RA、HSP90AA1、KDR、KIT、LCK、LYN、MGMT、MLH1、MS4A1、MSH2、NFKB1、NFKB2、OGFR、PDGFC、PDGFRA、PDGFRB、PGR、POLA1、PTEN、PTGS2、RAF1、RARA、RRM1、RRM2、RRM2B、RXRB、RXRG、SPARC、SRC、SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5、TK1、TNF、TOP1、TOP2A、TOP2B、TXNRD1、TYMS、VDR、VEGFA、VHL、YES1、およびZAP70からなる少なくとも遺伝子群に関するマイクロアレイ発現プロファイルを決定する段階;
(c) 該試料において蛍光インサイチューハイブリダイゼーション(FISH)解析を行い、EGFRおよびHER2からなる少なくとも遺伝子群に関するFISH突然変異プロファイルを決定する段階;
(d) 該試料においてDNA配列決定を行い、KRAS、BRAF、c-KIT、およびEGFRからなる少なくとも遺伝子群に関する配列決定突然変異プロファイルを決定する段階;ならびに
(e) i. 該IHC発現プロファイル中に含まれる1種もしくは複数種のタンパク質を過剰発現もしくは過小発現するがん細胞、
ii. 該マイクロアレイ発現プロファイル中に含まれる1種もしくは複数種の遺伝子を過剰発現もしくは過小発現するがん細胞、
iii. 該FISH突然変異プロファイル中に含まれる1種もしくは複数種の遺伝子において突然変異を有さないか、もしくは1種以上の突然変異を有するがん細胞、および/または
iv. 該配列決定突然変異プロファイル中に含まれる1種もしくは複数種の遺伝子において突然変異を有さないか、もしくは1種以上の突然変異を有するがん細胞
に対する生物活性が判明している治療についてのマッピングを含む規則データベースに対して、該IHC発現プロファイル、マイクロアレイ発現プロファイル、FISH突然変異プロファイル、および配列決定突然変異プロファイルを比較する段階;ならびに
(f) i. 段階(e)の比較によって、治療が該がんに対する生物活性を有するはずであることが示されて、かつ
ii. 段階(e)の比較によって、該がんの治療に関して該治療の禁忌が示されない場合に、候補治療を同定する段階。
[本発明1004]
試料が、ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)組織、新鮮凍結(FF)組織、または核酸もしくはタンパク質分子を保存する溶液中に含まれる組織を含む、本発明1001、1002、または1003の方法。
[本発明1005]
マイクロアレイ解析、FISH突然変異解析、または配列決定突然変異解析のうちのいずれか1つが行われない、本発明1001、1002、または1003の方法。
[本発明1006]
試料が品質管理試験に合格している、本発明1001、1002、または1003の方法。
[本発明1007]
品質管理試験がA260/A280比またはRPL13a mRNAのRT-PCRのCt値を含む、本発明1006の方法。
[本発明1008]
品質管理試験が、1.5より低いA260/A280比または30より高いRPL13a Ct値を含む、本発明1007の方法。
[本発明1009]
IHC発現プロファイリングが、段階(a)に記載されるバイオマーカーの少なくとも50%、60%、70%、80%、または90%に関して行われる、本発明1002の方法。
[本発明1010]
マイクロアレイ発現プロファイリングが、段階(b)に記載されるバイオマーカーの少なくとも50%、60%、70%、80%、または90%に関して行われる、本発明1002の方法。
[本発明1011]
マイクロアレイ発現プロファイリングが、低密度マイクロアレイ、発現マイクロアレイ、比較ゲノムハイブリダイゼーション(CGH)マイクロアレイ、一塩基多型(SNP)マイクロアレイ、プロテオミクスアレイ、または抗体アレイを用いて行われる、本発明1001、1002、または1003の方法。
[本発明1012]
IHC発現プロファイリングが少なくともSPARC、TOP2A、および/またはPTENに関して行われる、本発明1001、1002、または1003の方法。
[本発明1013]
マイクロアレイ発現プロファイリングが少なくともCD52に関して行われる、本発明1001、1002、または1003の方法。
[本発明1014]
IHC発現プロファイリングがさらに、DCK、EGFR、BRCA1、CK 14、CK 17、CK 5/6、E-カドヘリン、p95、PARP-1、SPARC、およびTLE3のうちの1つまたは複数をアッセイすることからなる、本発明1002の方法。
[本発明1015]
IHC発現プロファイリングがさらに、Cox-2および/またはKi-67をアッセイすることからなる、本発明1002の方法。
[本発明1016]
マイクロアレイ発現プロファイリングがさらに、HSPCAをアッセイすることからなる、本発明1002の方法。
[本発明1017]
FISH突然変異プロファイリングがさらに、c-Mycおよび/またはTOP2Aをアッセイすることからなる、本発明1002の方法。
[本発明1018]
配列決定突然変異プロファイリングがさらに、PI3Kをアッセイすることからなる、本発明1002の方法。
[本発明1019]
IHC発現プロファイリング、マイクロアレイ発現プロファイリング、FISH突然変異プロファイリング、および配列決定突然変異プロファイリングに用いられる遺伝子が、ABCC1、ABCG2、ACE2、ADA、ADH1C、ADH4、AGT、アンドロゲン受容体、AR、AREG、ASNS、BCL2、BCRP、BDCA1、BIRC5、B-RAF、BRCA1、BRCA2、CA2、カベオリン、CD20、CD25、CD33、CD52、CDA、CDK2、CDW52、CES2、CK 14、CK 17、CK 5/6、c-KIT、c-Myc、COX-2、サイクリンD1、DCK、DHFR、DNMT1、DNMT3A、DNMT3B、E-カドヘリン、ECGF1、EGFR、EPHA2、エピレギュリン、ER、ERBR2、ERCC1、ERCC3、EREG、ESR1、FLT1、葉酸受容体、FOLR1、FOLR2、FSHB、FSHPRH1、FSHR、FYN、GART、GNRH1、GNRHR1、GSTP1、HCK、HDAC1、Her2/Neu、HGF、HIF1A、HIG1、HSP90、HSP90AA1、HSPCA、IL13RA1、IL2RA、KDR、KIT、K-RAS、LCK、LTB、リンホトキシンβ受容体、LYN、MGMT、MLH1、MRP1、MS4A1、MSH2、Myc、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、ODC1、OGFR、p53、p95、PARP-1、PDGFC、PDGFR、PDGFRA、PDGFRB、PGP、PGR、PI3K、POLA、POLA1、PPARG、PPARGC1、PR、PTEN、PTGS2、RAF1、RARA、RRM1、RRM2、RRM2B、RXRB、RXRG、SPARC、SPARC MC、SPARC PC、SRC、SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5、サバイビン、TK1、TLE3、TNF、TOP1、TOP2A、TOP2B、TOPO1、TOPO2B、トポイソメラーゼII、TS、TXN、TXNRD1、TYMS、VDR、VEGF、VEGFA、VEGFC、VHL、YES1、およびZAP70のうちの1つまたは複数を独立して含む、本発明1001の方法。
[本発明1020]
IHC発現プロファイリングが、SPARC、PGP、Her2/neu、ER、PR、c-kit、AR、CD52、PDGFR、TOP2A、TS、ERCC1、RRM1、BCRP、TOPO1、PTEN、MGMT、およびMRP1のうちの1つまたは複数をアッセイすることを含む、本発明1001の方法。
[本発明1021]
マイクロアレイ発現プロファイリングが、ABCC1、ABCG2、ADA、AR、ASNS、BCL2、BIRC5、BRCA1、BRCA2、CD33、CD52、CDA、CES2、DCK、DHFR、DNMT1、DNMT3A、DNMT3B、ECGF1、EGFR、EPHA2、ERBB2、ERCC1、ERCC3、ESR1、FLT1、FOLR2、FYN、GART、GNRH1、GSTP1、HCK、HDAC1、HIF1A、HSP90AA1、IL2RA、HSP90AA1、KDR、KIT、LCK、LYN、MGMT、MLH1、MS4A1、MSH2、NFKB1、NFKB2、OGFR、PDGFC、PDGFRA、PDGFRB、PGR、POLA1、PTEN、PTGS2、RAF1、RARA、RRM1、RRM2、RRM2B、RXRB、RXRG、SPARC、SRC、SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5、TK1、TNF、TOP1、TOP2A、TOP2B、TXNRD1、TYMS、VDR、VEGFA、VHL、YES1、およびZAP70のうちの1つまたは複数をアッセイすることを含む、本発明1001の方法。
[本発明1022]
FISH突然変異プロファイリングが、EGFRおよび/またはHER2をアッセイすることを含む、本発明1001の方法。
[本発明1023]
配列決定突然変異プロファイリングが、KRAS、BRAF、c-KIT、およびEGFRのうちの1つまたは複数をアッセイすることを含む、本発明1001の方法。
[本発明1024]
マイクロアレイ発現解析が、遺伝子が参照と比べて統計的有意性をもって上方制御されるかまたは下方制御されるかを同定することを含む、本発明1001、1002、または1003の方法。
[本発明1025]
統計的有意性が、0.05、0.01、0.005、0.001、0.0005、または0.0001以下のp値で判定される、本発明1024の方法。
[本発明1026]
p値が多重比較に関して補正される、本発明1025の方法。
[本発明1027]
多重比較の補正がボンフェローニ補正またはその改良法を含む、本発明1026の方法。
[本発明1028]
IHC解析が、試料の30%またはそれ以上が+2またはそれ以上の染色強度であるかどうかを判定することを含む、本発明1001、1002、または1003の方法。
[本発明1029]
規則データベースが、表1および/または表2に記載される規則を含む、本発明1001、1002、または1003の方法。
[本発明1030]
規則データベース内に含まれる規則が、標的遺伝子または遺伝子産物に特有の様々な治療の有効性に基づいている、本発明1001、1002、または1003の方法。
[本発明1031]
候補治療の優先順位リストが同定される、本発明1001、1002、または1003の方法。
[本発明1032]
優先順位づけが、マイクロアレイ解析、およびIHC解析またはFISH解析のいずれかに基づく治療;マイクロアレイ解析ではなく、IHC解析に基づく治療;ならびにIHC解析ではなく、マイクロアレイ解析に基づく治療に則して、優先順位の高いものから優先順位の低いものへと治療を順序づけることを含む、本発明1031の方法。
[本発明1033]
治療が1つまたは複数の候補治療薬の投与を含む、本発明1001、1002、または1003の方法。
[本発明1034]
1つまたは複数の候補治療薬が、5-フルオロウラシル、アバレリックス、アレムツズマブ、アミノグルテチミド、アナストラゾール(Anastrazole)、アロマターゼ阻害薬(アナストラゾール、レトロゾール)、アスパラギナーゼ、アスピリン、ATRA、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ボルテゾミブ、カルシトリオール、カペシタビン、カルボプラチン、セレコキシブ、セツキシマブ、化学内分泌療法、コレカルシフェロール、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、シクロホスファミド/ビンクリスチン、シタラビン、ダサチニブ、デシタビン、ドキソルビシン、エピルビシン、エピルビシン、エルロチニブ、エトポシド、エキセメスタン、フルオロピリミジン、フルタミド、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲフィチニブおよびトラスツズマブ、ゲムシタビン、ゴナドレリン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イマチニブ、イリノテカン、イクサベピロン、ラパチニブ、レトロゾール、リュープロリド、リポソームドキソルビシン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メトトレキサート、マイトマイシン、nab-パクリタキセル、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パニツムマブ、ペグアスパルガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ソラフェニブ、スニチニブ、タモキシフェン、タモキシフェンに基づく治療、テモゾロミド、トポテカン、トレミフェン、トラスツズマブ、VBMCP/シクロホスファミド、ビンクリスチン、またはそれらの任意の組み合わせを含む、本発明1033の方法。
[本発明1035]
1つまたは複数の候補治療薬が、5FU、ベバシズマブ、カペシタビン、セツキシマブ、セツキシマブ+ゲムシタビン、セツキシマブ+イリノテカン、シクロホスファミド、ジエチルスチベステロール(diethylstibesterol)、ドキソルビシン、エルロチニブ、エトポシド、エキセメスタン、フルオロピリミジン、ゲムシタビン、ゲムシタビン+エトポシド、ゲムシタビン+ペメトレキセド、イリノテカン、イリノテカン+ソラフェニブ、ラパチニブ、ラパチニブ+タモキシフェン、レトロゾール、レトロゾール+カペシタビン、マイトマイシン、nab-パクリタキセル、nab-パクリタキセル+ゲムシタビン、nab-パクリタキセル+トラスツズマブ、オキサリプラチン、オキサリプラチン+5FU+トラスツズマブ、パニツムマブ、ペメトレキセド、ソラフェニブ、スニチニブ、スニチニブ、スニチニブ+マイトマイシン、タモキシフェン、テモゾロミド、テモゾロミド+ベバシズマブ、テモゾロミド+ソラフェニブ、トラスズマブ、ビンクリスチン、またはそれらの任意の組み合わせを含む、本発明1033の方法。
[本発明1036]
試料ががん細胞を含む、本発明1001または1002の方法。
[本発明1037]
対象が、がんを治療するための1つまたは複数の治療薬で以前に治療を受けている、本発明1001、1002、または1003の方法。
[本発明1038]
対象が、段階(f)で同定された1つまたは複数の候補治療薬で以前に治療を受けていない、本発明1001、1002、または1003の方法。
[本発明1039]
がんが転移性がんを含む、本発明1001、1002、または1003の方法。
[本発明1040]
がんが以前の治療に対して難治性である、本発明1001、1002、または1003の方法。
[本発明1041]
以前の治療ががんの標準ケアを含む、本発明1040の方法。
[本発明1042]
がんが、前立腺癌、肺癌、黒色腫、小細胞癌(食道/後腹膜)、胆管癌、中皮腫、頭頸部癌(SCC)、膵癌、膵臓神経内分泌癌、小細胞癌、胃癌、腹膜偽粘液腫、肛門管癌(SCC)、腟癌(SCC)、子宮頸癌、腎癌、エクリン汗腺腺癌、唾液腺腺癌、子宮軟部組織肉腫(子宮)、GIST(胃)、または甲状腺未分化癌を含む、本発明1001、1002、または1003の方法。
[本発明1043]
がんが、副鼻腔(accessory, sinuses)、中耳、および内耳、副腎、虫垂、造血系、骨および関節、脊髄、乳房、小脳、子宮頸部、結合軟部組織、子宮体、食道、眼、鼻、眼球、卵管、肝外胆管、口腔、肝内胆管、腎臓、虫垂-結腸、喉頭、口唇、肝臓、肺および気管支、リンパ節、大脳、脊髄、鼻軟骨、網膜、眼、中咽頭、内分泌腺、女性生殖器、卵巣、膵臓、陰茎および陰嚢、脳下垂体、胸膜、前立腺、直腸 腎盂、尿管、腹膜、唾液腺、皮膚、小腸、胃、精巣、胸腺、甲状腺、舌、未知、膀胱、子宮、腟、陰唇、ならびに外陰のがんを含む、本発明1001、1002、または1003の方法。
[本発明1044]
試料が、脂肪、副腎皮質、副腎、副腎-髄質、虫垂、膀胱、血液、血管、骨、骨軟骨、脳、乳房、軟骨、子宮頸部、結腸、S状結腸、樹状細胞、骨格筋、子宮内膜、食道、卵管、線維芽細胞、胆嚢、腎臓、喉頭、肝臓、肺、リンパ節、メラニン細胞、中皮内層、筋上皮細胞、骨芽細胞、卵巣、膵臓、耳下腺、前立腺、唾液腺、副鼻腔組織、骨格筋、皮膚、小腸、平滑筋、胃、滑膜、関節内層組織(joint lining tissue)、腱、精巣、胸腺、甲状腺、子宮、および子宮体からなる群より選択される細胞を含む、本発明1001、1002、または1003の方法。
[本発明1045]
がんが、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌、非小細胞肺癌、胆管癌、中皮腫、汗腺癌、またはGIST癌を含む、本発明1001、1002、または1003の方法。
[本発明1046]
対象の無進行生存期間(PFS)または無病生存期間(DFS)が延長される、本発明1001、1002、または1003の方法。
[本発明1047]
PFSまたはDFSが、以前の治療と比較して少なくとも約10%、約15%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、または少なくとも約100%延長される、本発明1046の方法。
[本発明1048]
候補治療の選択により対象の寿命が延長される、本発明1001、1002、または1003の方法。
[本発明1049]
患者の寿命が、少なくとも1週間、2週間、3週間、4週間、1ヶ月、5週間、6週間、7週間、8週間、2ヶ月、9週間、10週間、11週間、12週間、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月、13ヶ月、14ヶ月、15ヶ月、16ヶ月、17ヶ月、18ヶ月、19ヶ月、20ヶ月、21ヶ月、22ヶ月、23ヶ月、24ヶ月、2年、2年半、3年、4年、または少なくとも5年延長される、本発明1048の方法。
本明細書において引用される出版物および特許出願はすべて、個々の出版物または特許出願が詳細にかつ個別に参照により組み入れられることが示されるのと同程度に、参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、分子プロファイリングを用いることにより、治療の標的を同定するための方法およびシステムを提供する。分子プロファイリングアプローチは、がんなどの状態または疾患を有する個体の臨床経過を都合よく変更し得る候補治療を個体に対して選択するための方法を提供する。分子プロファイリングアプローチは、治療計画を選択するために従来のアプローチを用いるよりも、分子プロファイリングアプローチを用いて治療した場合に、より長い無進行生存期間(PFS)、より長い無病生存期間(DFS)、より長い全生存期間(OS)、または寿命の延長をもたらすなど、臨床的有益性を個体にもたらし得る。分子プロファイリングは、例えばがんが標準ケアに対して耐性を生じた後など、疾患が現在の治療法に対して難治性である場合に、候補治療を提案し得る。
本発明のいくつかの局面において、バイオマーカーは遺伝子発現プロファイリングによって評価される。遺伝子発現プロファイリングの方法には、ポリヌクレオチドのハイブリダイゼーション解析に基づく方法、およびポリヌクレオチドの配列決定に基づく方法が含まれる。試料中のmRNA発現の定量のために当技術分野で公知の一般的に用いられる方法には、ノーザンブロッティングおよびインサイチューハイブリダイゼーション(Parker & Barnes (1999) Methods in Molecular Biology 106:247-283);RNAse保護アッセイ(Hod (1992) Biotechniques 13:852-854);および逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)(Weis et al. (1992) Trends in Genetics 8:263-264)が含まれる。あるいは、DNA二重鎖、RNA二重鎖、およびDNA-RNAハイブリッド二重鎖、またはDNA-タンパク質二重鎖を含む特定の二重鎖を認識し得る抗体を使用することもできる。配列決定に基づく遺伝子発現解析の代表的な方法には、遺伝子発現の連続解析(SAGE)、および大規模並列シグネチャー配列決定(MPSS)による発現解析が含まれる。
本発明のバイオマーカーのRNAレベル、例えばmRNAまたはmiRNAレベルを測定するために、RT-PCRを用いることができる。正常組織および腫瘍組織における、薬物治療を受けたまたは受けていない、異なる試料集団中の本発明のバイオマーカーのそのようなRNAレベルを比較するため、遺伝子発現のパターンを特徴づけるため、密接に関連したRNAを識別するため、およびRNA構造を解析するために、RT-PCRを用いることができる。
IHCとは、組織内の抗原に特異的な抗体と結合する、組織の細胞内の抗原(例えば、タンパク質)の位置を特定する過程である。抗原結合抗体は、例えば可視化によってその検出を可能にするタグに結合または融合させることができる。いくつかの態様において、タグは、アルカリホスファターゼまたは西洋ワサビペルオキシダーゼなどの、発色反応を触媒し得る酵素である。酵素は抗体に融合させることができ、または例えばビオチン-アビジン系を用いて非共有結合させることもできる。あるいは、フルオレセイン、ローダミン、DyLight Fluor、またはAlexa Fluorなどのフルオロフォアで抗体をタグ化することもできる。抗原結合抗体を直接タグ化することもできるし、またはタグを保有する検出抗体によって抗原結合抗体自体を認識することもできる。IHCを用いて、1種または複数種のタンパク質を検出することができる。遺伝子産物の発現は、対照レベルと比較したその染色強度に関連し得る。いくつかの態様において、遺伝子産物は、対照に対して試料中でその染色が少なくとも1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.2、2.5、2.7、3.0、4、5、6、7、8、9、または10倍変化した場合に、差次的に発現すると見なされる。
本発明のバイオマーカーは、マイクロアレイ技法を用いて同定、確認、および/または測定することもできる。したがって、マイクロアレイ技術を用いて、新鮮腫瘍組織またはパラフィン包埋腫瘍組織のいずれかで発現プロファイルバイオマーカーを測定することができる。本方法では、関心対象のポリヌクレオチド配列をマイクロチップ基板上にプレーティングまたはアレイ化する。次いで、アレイ化された配列を、関心対象の細胞または組織由来の特異的DNAプローブとハイブリダイズさせる。mRNAの供給源は、例えばヒトの腫瘍もしくは腫瘍細胞株、および対応する正常な組織または細胞株といった試料から単離された全RNAであってよい。このように、種々の原発腫瘍または腫瘍細胞株からRNAを単離することができる。mRNAの供給源が原発腫瘍である場合には、例えば、毎日の臨床診療において日常的に調製および保存される凍結組織試料、またはパラフィン包埋されて固定された(例えば、ホルマリン固定された)保存組織試料からmRNAを抽出することができる。
Brenner et al. (2000) Nature Biotechnology 18:630-634によって記載されているこの方法は、非ゲルベースのシグネチャー配列決定と、別個のマイクロビーズ上での何百万もの鋳型のインビトロクローニングを併用する配列決定アプローチである。まず、DNA鋳型のマイクロビーズライブラリーをインビトロクローニングによって構築する。次に、鋳型含有マイクロビーズの平面アレイをフローセル内で高密度で組み立てる。各マイクロビーズ上のクローン化鋳型の遊離末端を、DNA断片の分離を必要としない蛍光に基づくシグネチャー配列決定法を用いて同時に解析する。この方法は、1回の操作で、何十万もの遺伝子シグネチャー配列をcDNAライブラリーから同時にかつ正確に提供することが示されている。
遺伝子発現の連続解析(SAGE)は、各転写産物に対して個々のハイブリダイゼーションプローブを提供することを必要とせずに、多数の遺伝子転写産物を同時にかつ定量的に解析することを可能にする方法である。まず、タグが各転写産物内の固有の位置から得られるという条件で、転写産物を一意的に同定するのに十分な情報を含む短い配列タグ(例えば、約10〜14 bp)を作製する。次いで、多くの転写産物を共に連結して長い連続した分子を形成させ、これを配列決定して、複数のタグの同一性を同時に明らかにすることができる。個々のタグの存在量を測定し、各タグに対応する遺伝子を同定することによって、任意の転写産物集団の発現パターンを定量的に評価することができる。例えば、Velculescu et al. (1995) Science 270:484-487;およびVelculescu et al. (1997) Cell 88:243-51を参照されたい。
解像度が本発明のバイオマーカーを同定するのに十分である限り、特定の試料のDNAコピー数プロファイルを決定する能力を有する任意の方法を、本発明による分子プロファイリングに用いることができる。当業者は、本発明の1つまたは複数のバイオマーカーのコピー数を同定するのに十分な解像度で全ゲノムコピー数変化を評価するために、いくつかの異なるプラットフォームを用いることを認識しており、かつそれを用いることができる。プラットフォームおよび技法のいくつかを、以下の態様において説明する。
本発明による分子プロファイリングは、個体が、遺伝子または遺伝子産物の1つまたは複数において1つまたは複数のヌクレオチドバリアント(またはアミノ酸バリアント)を有するかどうかを判定することによって、1つまたは複数のバイオマーカーの遺伝子型を同定する方法を含む。いくつかの態様において本発明の方法に従って1つまたは複数の遺伝子の遺伝子型を同定することは、治療を選択するためのさらなる根拠を提供し得る。
特定のヌクレオチドバリアントの有無を判定するために、標的ゲノムDNAまたはcDNA、特に、検出すべきヌクレオチドバリアント座位を包含する領域の配列決定。サンガー法およびギルバート化学法を含む様々な配列決定技法が、当技術分野で一般に公知であり、かつ広く用いられている。ピロシーケンシング法は、発光検出システムを用いてDNA合成をリアルタイムでモニターする。ピロシーケンシングは、一塩基多型のような遺伝的多型の解析において有効であることが示されており、本発明においても用いることができる。Nordstrom et al., Biotechnol. Appl. Biochem., 31(2):107-112 (2000);Ahmadian et al., Anal. Biochem., 280:103-110 (2000)を参照されたい。
インサイチューハイブリダイゼーションアッセイは周知であり、Angerer et al., Methods Enzymol. 152:649-660 (1987)に一般的に記載されている。インサイチューハイブリダイゼーションアッセイでは、例えば生検標本由来の細胞を固体支持体、典型的にはスライドガラスに固定化する。DNAをプロービングする場合には、細胞を熱またはアルカリで変性させる。次に細胞をハイブリダイゼーション溶液と適度な温度で接触させて、標識されている特異的プローブのアニーリングを可能にする。プローブは、放射性同位体または蛍光レポーターで標識されていることが好ましい。FISH(蛍光インサイチューハイブリダイゼーション)は、それらが高度の配列類似性を示す配列の部分にのみ結合する蛍光プローブを使用する。
核酸バリアントはまた、標準的な電気泳動技法を用いて検出することもできる。検出段階は場合によって増幅段階により先行され得るが、本明細書に記載される態様において増幅は必要ではない。電気泳動技法を用いる核酸の検出および定量の方法の例は、当技術分野において見出され得る。非限定的な例は、アガロースまたはポリアクリルアミドゲルにおいて試料(例えば、母体血清から単離された混合核酸試料、または例えば増幅核酸種)を泳動する段階を含む。ゲルを臭化エチジウム染色で標識(例えば、染色)してもよい(Sambrook and Russell, Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3d ed., 2001を参照されたい)。標準対照と同じ大きさのバンドの存在は標的核酸配列の存在の指標であり、次にその量を該バンドの強度に基づいて該対照と比較することができ、このようにして関心対象の標的配列を検出および定量することができる。いくつかの態様では、母性対立遺伝子と父性対立遺伝子を識別し得る制限酵素を用いて、標的核酸種を検出および定量することができる。特定の態様では、関心対象の標的配列の存在を検出するために、該関心対象の配列に特異的なオリゴヌクレオチドプローブが用いられる。該オリゴヌクレオチドを用いて、該プローブによって付与されるシグナルの強度に基づいて、標準対照と比較して標的核酸分子の量を示すこともできる。
本発明の実行は、従来の生物学の方法、ソフトフェア、およびシステムを使用してもよい。本発明のコンピュータソフトフェア製品は典型的に、本発明の方法の論理的な段階を実施するためのコンピュータ実行可能命令を有するコンピュータ可読媒体を含む。適切なコンピュータ可読媒体には、フロッピーディスク、CD-ROM/DVD/DVD-ROM、ハードディスクドライブ、フラッシュメモリ、ROM/RAM、磁気テープ等が含まれる。コンピュータ実行可能命令は、適切なコンピュータ言語またはいくつかの言語の組み合わせで書き込まれ得る。基本的な計算生物学の方法は、例えば、Setubal and Meidanis et al., Introduction to Computational Biology Methods (PWS Publishing Company, Boston, 1997);Salzberg, Searles, Kasif, (Ed.), Computational Methods in Molecular Biology, (Elsevier, Amsterdam, 1998);Rashidi and Buehler, Bioinformatics Basics: Application in Biological Science and Medicine (CRC Press, London, 2000)、およびOuelette and Bzevanis Bioinformatics: A Practical Guide for Analysis of Gene and Proteins (Wiley & Sons, Inc., 2.sup.nd ed., 2001)に記載されている。米国特許第6,420,108号を参照されたい。
本発明の方法は、候補治療選択を、それを必要とする対象に提供する。分子プロファイリングを用いて、本明細書に開示されるバイオマーカーの1つまたは複数が治療の標的である病態に罹患している個体に対して1つまたは複数の候補治療薬を同定することができる。例えば本方法は、がんに対して、1つまたは複数の化学療法治療を同定することができる。1つの局面において、本発明は、対象由来の試料において免疫組織化学(IHC)解析を行い、少なくとも5種類のタンパク質に関するIHC発現プロファイルを決定する段階;該試料においてマイクロアレイ解析を行い、少なくとも10種類の遺伝子に関するマイクロアレイ発現プロファイルを決定する段階;該試料において蛍光インサイチューハイブリダイゼーション(FISH)解析を行い、少なくとも1種類の遺伝子に関するFISH突然変異プロファイルを決定する段階;該試料においてDNA配列決定を行い、少なくとも1種類の遺伝子に関する配列決定突然変異プロファイルを決定する段階;ならびにi) 該IHC発現プロファイル中に含まれる1種もしくは複数種のタンパク質を過剰発現もしくは過小発現する罹患細胞、ii) 該マイクロアレイ発現プロファイル中に含まれる1種もしくは複数種の遺伝子を過剰発現もしくは過小発現する罹患細胞、iii) 該FISH突然変異プロファイル中に含まれる1種もしくは複数種の遺伝子において突然変異を有さないか、もしくは1種以上の突然変異を有する罹患細胞、および/またはiv) 該配列決定突然変異プロファイル中に含まれる1種もしくは複数種の遺伝子において突然変異を有さないか、もしくは1種以上の突然変異を有する罹患細胞に対する生物活性が判明している治療についてのマッピングを含む規則データベースに対して、該IHC発現プロファイル、マイクロアレイ発現プロファイル、FISH突然変異プロファイル、および配列決定突然変異プロファイルを比較する段階;ならびに該規則データベースに対する比較によって、治療が該罹患細胞に対する生物活性を有するはずであることが示されて、かつ該規則データベースに対する比較によって、該罹患細胞の治療に関して該治療の禁忌が示されない場合に、該治療を同定する段階を含む方法を提供する。疾患はがんであってよい。分子プロファイリング段階は任意の順序で行うことができる。いくつかの態様において、分子プロファイリング段階のすべてが実施されるわけではない。非限定的な例として、本明細書に記載されるように、試料の質が閾値を満たさない場合には、マイクロアレイ解析は行われない。別の例では、FISH解析が閾値を満たす場合にのみ、配列決定が行われる。本明細書に記載されるか、または当技術分野で公知である分子プロファイリングの1つまたは複数を用いて、任意の関連バイオマーカーを評価することができる。該マーカーは、有用となる治療といくらかの直接的または間接的な関連を有することのみが必要である。
本発明のシステムおよび方法を用いて、予測される有効性が分子プロファイリング結果と関連づけられ得る任意の治療を選択することができる。本発明は、治療反応との関連性を示唆するための、分子プロファイリング結果の使用を含む。1つの態様では、分子プロファイリングのための適切なバイオマーカーは、対象の腫瘍型に基づいて選択される。このように示唆されるバイオマーカーを用いて、バイオマーカーの初期設定リストを変更することができる。他の態様では、分子プロファイリングは供給源物質に依存しない。いくつかの態様では、分子プロファイリング試験結果に基づいて提案される化学療法治療を提供するために、規定が用いられる。1つの態様において、該規定は、論文審査のある臨床腫瘍学文献の要約から作成される。専門家の意見規定を用いることもできるが、任意である。1つの態様では、米国予防医療作業部会によって用いられる根拠評点システムから導き出される階層を用いて、臨床的引用を、本発明の方法に対するそれらの関連性に関して評価する。「最良の根拠」を、規定の基礎として用いることができる。最も簡単な規定は、「バイオマーカーが陽性であれば治療選択肢は1つであり、そうでなければ治療選択肢は2つである」という形式で構築される。治療選択肢は、特定の薬物による治療なし、特定の薬物による治療、または薬物の組み合わせによる治療を含む。いくつかの態様では、2つまたはそれ以上のバイオマーカーの相互作用を含むより複雑な規定が構築される。このような場合、より複雑な相互作用は典型的に、該規定内に含まれるバイオマーカー間の相互作用を解析する臨床研究によって支持される。最後に、化学療法反応とバイオマーカーの関連性、および選択される治療を指示する最良の根拠の要約文を記載する報告書が作成され得る。最終的には、治療する医師が最良の治療過程を決定する。
本システムの従来のデータネットワーク化、アプリケーション開発、および他の機能的局面(および本システムの個々の動作コンポーネントの構成成分)は、本明細書において詳細に記載され得ないが、本発明の一部である。さらに、本明細書中に含まれる様々な図面で示される接続線は、様々な要素間の例示的な機能的関係および/または物理的連結を示すことが意図される。多くの代替のまたは付加的な機能的関係または物理的連結が実際のシステムにおいて存在し得ることに留意されたい。
システム10に従って、様々な方法を用いることができる。図2は、疾患特異的でない、患者の生物学的検体の分子プロファイリングを利用する、特定の病態に対して個別化医学的介入を決定するための方法50の例示的な態様のフローチャートを示す。疾患系列診断に依存しない(すなわち、単一の疾患に限定されない)分子プロファイリングを用いて、特定の病態に対して医学的介入を決定するために、段階52において、罹患患者の生体試料由来の少なくとも1つの標的に関して少なくとも1つの試験を行う。標的は、分子試験から得られ得る任意の分子知見と定義される。例えば、標的には、1つもしくは複数の遺伝子、1つもしくは複数の遺伝子発現タンパク質、1つもしくは複数の分子機構、および/またはそれらの組み合わせが含まれ得る。例えば、標的の発現レベルは、該標的もしくは遺伝子のmRNAレベル、または該遺伝子のタンパク質レベルの解析によって測定することができる。そのような標的を見出すための試験には、蛍光インサイチューハイブリダイゼーション(FISH)、インサイチューハイブリダイゼーション(ISH)、および当業者に公知の他の分子試験が含まれ得るが、これらに限定されない。リアルタイムPCRまたは定量PCRなどの、PCRに基づく方法を用いることもできる。さらに、本明細書に開示される方法において、比較ゲノムハイブリダイゼーション(CGH)マイクロアレイ、一塩基多型(SNP)マイクロアレイ、プロテオミクスアレイ、または抗体アレイ解析などのマイクロアレイ解析を用いることもできる。いくつかの態様において、マイクロアレイ解析は、遺伝子が参照と比べてp<0.001の有意性をもって上方制御されるかまたは下方制御されるかを同定することを含む。標的の試験または解析はまた、免疫組織化学的(IHC)解析を含み得る。いくつかの態様において、IHC解析は、試料の30%またはそれ以上が染色されるかどうか、染色強度が+2もしくはそれ以上であるかどうか、またはその両方を判定することを含む。
図26A〜Hおよび図27A〜27Hに示される表中に示されるデータは、先に上記されるIHCおよびマイクロアレイ試験に従って、罹患組織がIHC試験を受けた患者544名(図26)および罹患組織が遺伝子マイクロアレイ試験を受けた患者540名(図27)に関する。患者は全員、疾患の進行期にあった。
図28A〜28Oは、腫瘍型による、特定の遺伝子発現タンパク質の発現の有意な変化の頻度、すなわち免疫組織化学解析により、遺伝子発現タンパク質が有意に過剰発現するとして、腫瘍型による標的としてフラグが付された回数を示す表を示す。この表はまた、免疫組織化学を用いて、特定の腫瘍型において任意の遺伝子発現タンパク質の過剰発現が起こった全回数を特定する。
図30A〜30Oは、腫瘍型による、特定の遺伝子の発現の有意な変化の頻度、すなわちマイクロアレイ解析により、遺伝子が有意に過剰発現または過小発現するとして、腫瘍型による標的としてフラグが付された回数を示す表を示す。この表はまた、遺伝子マイクロアレイ解析を用いて、特定の腫瘍型において任意の遺伝子の過剰発現または過小発現が起こった全回数を特定する。
主目的は、分子プロファイリングによって選択された治療計画を用いた無進行生存期間(PFS)と、患者が進行を開始した際の一番最近の治療計画のPFSを比較することであった(例えば、患者は患者自身の対照である)(図32)。PFS比(分子プロファイリングによって選択された治療法におけるPFS/以前の治療法におけるPFS)≧1.3を有した個々の患者に対して、分子プロファイリングアプローチが臨床上有効であると見なした。
生検はすべて、地域の研究者の場で行われた。針生検では、18ゲージ針コア生検が2〜3回行われた。DNAマイクロアレイ(MA)解析用に、組織は直ちに凍結され、FedExによりドライアイス上で、中心的なCLIA認定研究所であるPhoenix, ArizonaのCaris MPIに発送された。IHC用に、パラフィンブロックが冷パックで発送された。IHCでは、細胞の≧30%で2+である場合に、標的について陽性と見なした。MAでは、腫瘍と対照臓器組織との間の遺伝子の発現の差がp≦0.001の有意水準である場合に、標的について陽性と見なした。
IHC研究に関して、ホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍試料は、以下のタンパク質のIHC試験のために提出されたこれらのブロックに由来する切片を有した:EGFR、SPARC、C-kit、ER、PR、アンドロゲン受容体、PGP、RRM1、TOPO1、BRCP1、MRP1、MGMT、PDGFR、DCK、ERCC1、チミジル酸合成酵素、Her2/neu、およびTOPO2A。全患者の腫瘍に対して全タンパク質のIHCを行ったわけではない。
マイクロアレイ用に採取された腫瘍試料は、切除の30分以内に即座に凍結され、ドライアイス上でCaris-MPIに送付された。凍結腫瘍断片を、ガラス管中の0.5mL分割量の凍結0.5 Mグアニジンイソチオシアネート溶液上に置き、Covaris集束音波ホモジナイザーで同時に解凍し、ホモジナイズした。0.5 mL分割量のTriZolを添加して混合し、この溶液を65℃で5分間加熱した後に氷上で冷却し、クロロホルムを添加してから遠心分離することにより相を分離した。水相に等量の70%エタノールを添加し、この混合物をQiagen Rneasyカラム上でクロマトグラフした。RNAを特異的に結合させた後、溶出した。Agilent BioAnalyzer上で28SリボソームRNAと18SリボソームRNAの比を評価することにより、RNAを完全性について試験した。2〜5μgの腫瘍RNA、および原発腫瘍組織の正常組織代表物の試料に由来する2〜5μgのRNAを別個にcDNAに変換し、次いでT7ポリメラーゼ増幅中に、対照的な蛍光タグ化(Cy3、Cy5) CTPで標識した。標識された腫瘍およびその原発組織参照を、17,085個の固有のプローブを有するAgilent H1Av2 60 merオリゴアレイチップにハイブリダイズさせた。
本プロトコルは計画された92名の患者の登録を求め、そのうち推計64名の患者が、分子プロファイリングによって割り当てられた治療法により治療を受けた。残りの28名の患者は、(a) 患者の生検が不可能;(b) 分子プロファイリングにより標的が同定されない;または(c) 一般状態の悪化という理由により、分子プロファイリング結果を利用できないと予測された。患者の≦15%が≧1.3のPFS比を有するという帰無仮説(Ho)(例えば、見込みのない結果)を棄却するため、64名の患者は分子プロファイリング治療を受ける必要があった。
分子プロファイリング結果に基づく患者の治療は、以下のアルゴリズムを用いて選択した:1) IHC/FISHとマイクロアレイが同じ標的を示す;2) 単独のIHC陽性結果;3) 単独のマイクロアレイ陽性結果。患者の医師は提案された治療を知らされ、患者は添付文書の推奨に基づいて治療を受けた。疾患状態を8週間ごとに評価した。有害作用をNCI CTCAEバージョン3.0によって評価した。
患者の分布を図34に図示し、患者の特性を表4および5に示す。図34に見られ得るように、106名の患者が同意し、評価を受けた。図34に概説した理由(主に、状態の悪化、または同意の取り下げ、または患者がさらなる治療法を何も望まなかった)により、分子プロファイリングを進めなかった患者が20名存在した。分子プロファイリング後に治療を受けなかった患者は18名存在した(主に、状態の悪化、または患者がさらなる治療法を望まなかったことによる同意の取り下げのため)。治療を受けた患者は68名存在し、そのうち66名は分子プロファイリング結果に従って治療を受け、2名は分子プロファイリング結果に従って治療を受けなかった。2名のうち1名は、患者のケアを行う臨床医が治療の緊急性を感じたために、別の薬剤で治療を受け、もう1名は、保険会社が分子プロファイリングによって提案された治療を負担しないために、別の薬剤で治療を受けた。
本研究の一次エンドポイント(PFS比≧1.3)に関して言えば、分子プロファイリング結果に従って治療を受けた患者66名において、PFS比が1.3以上である患者の数は66名中18名、すなわち27%、95% CI 17〜38%片側、1標本ノンパラメトリック検定p=0.007であった。帰無仮説は、この患者集団の≦15%が≧1.3のPFS比を有するというものであった。したがってこの帰無仮説は棄却され、この分子プロファイリングアプローチは有益であるというのが本発明者らの結論である。図35は、18名の患者について、分子プロファイリング治療法におけるPFS(バー)と患者の以前の最後の治療法におけるPFS(TTP)(四角)の比較を列挙する。PFS比中央値は2.9(1.3〜8.15の範囲)である。
本研究の二次エンドポイントの結果は以下の通りである。分子プロファイリングが試みられた患者86名において、患者の腫瘍の分子プロファイリングが標的をもたらした頻度は84/86(98%)であった。方法論によって分類すると、IHC/FISHにより83/86(97%)が標的をもたらし、マイクロアレイにより81/86(94%)が標的をもたらした。Agilent BioAnalyzer上で28SリボソームRNAと18SリボソームRNAの比を評価することにより、RNAを完全性について試験した。83/86(97%)の検体が1またはそれ以上の比を有し、高いチップ内再現性比をもたらした。このことから、米国中での患者の検体の非常に良好な採取および発送、ならびに優れた技術的結果が得られ得ることが実証される。
安全性解析に関して、治療関連死は存在しなかった。貧血(患者2名)、好中球減少症(患者2名)、脱水症(患者1名)、膵炎(患者1名)、嘔気(患者1名)、嘔吐(患者1名)、および発熱性好中球減少症(患者1名)を含む、治療に関連した重篤な有害事象が9例存在した。1名の患者(1.5%)のみが、2等級疲労の治療関連有害事象のために中断した。
分子プロファイリング結果が治療に何を提案したかを知る前に、臨床医が患者を治療するために何を選択したかの関係を調べた。図37に列挙されるように、2つの間にパターンは存在しない。より具体的には、PFS比≧1.3である患者18名について、一致は認められなかった。
この前向き多施設予備研究から、(a) 良質でかつ十分な腫瘍収集物を用いて、米国中の9つの異なるセンターからの患者の腫瘍において分子標的を測定すること‐およびそのような結果に基づいて患者を治療することの実現可能性;(b) この分子プロファイリングアプローチが、患者の27%について、患者が進行を開始した際の治療計画よりも分子プロファイリングによって提案された治療計画において、患者に対してより長いPFSをもたらしたこと(信頼区間17〜38%) p=0.007;ならびに、(c) これが分子プロファイリングの使用および有益性を実証する有望な結果であることが実証される。
システムは、新鮮凍結組織から抽出されたRNAからのRT-PCRを通して、およそ44,000種の異なる配列の相対発現レベルを測定し得るAgilent 44Kチップを用いる遺伝子発現アレイを含む、いくつかの個々の成分を有する。新鮮凍結組織の採取に関与する実際的なことが理由で、試料の一部のみがAgilent 44K解析を実行され得る。この遺伝子発現アレイに加えて、本システムはまた、ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)がん組織において40例の異なる免疫組織化学アッセイのサブセットを実施する。最後に、FISH(蛍光インサイチューハイブリダイゼーション)により、いくつかの遺伝子に関して遺伝子コピー数を測定し、またいくつかの特定の突然変異に関して、DNA配列決定により突然変異解析を行う。このデータのすべてを、各患者症例に関して保存する。治療選択肢に影響することが示されている64種を超える遺伝子のマイクロアレイ結果を用いて、最終報告書を作成する。データはまた、IHC、FISH、およびDNA配列決定解析からも報告される。報告書は、実践するがん専門医によって説明される。データが報告されたならば、最終決定は治療を行う医師次第である。
Illumina Whole Genome DASLアッセイ(Illumina Inc.、San Diego, CA)は、新鮮凍結(FF)組織供給源およびホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)組織供給源由来の最小のRNAインプットから24,000個を超える転写産物を、ハイスループット様式で同時にプロファイする方法を提供する。この解析は、UDG(Illumina、cat#DA-903-1024/DA-903-1096)、Illumina Hybridization Oven、およびIllumina iScan Systemと共にWhole-Genome DASL Assayを使用する。
システムは、実施例6に記載されるIllumina Whole Genome DASL Assayを用いる遺伝子発現アレイを含む、いくつかの個々の成分を有する。この遺伝子発現アレイに加えて、本システムはまた、ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)がん組織において免疫組織化学アッセイのサブセットを実施する。最後に、FISH(蛍光インサイチューハイブリダイゼーション)により、いくつかの遺伝子に関して遺伝子コピー数を測定し、またいくつかの特定の突然変異に関して、DNA配列決定により突然変異解析を行う。このデータのすべてを、各患者症例に関して保存する。マイクロアレイ、IHC、FISH、およびDNA配列決定解析からデータが報告される。研究室の実験はすべて、標準操作手順書(SOP)に従って行う。
Claims (49)
- 以下の段階を含む、その治療を必要とする対象に対する候補治療を同定する方法:
(a) 対象由来の試料において免疫組織化学(IHC)解析を行い、少なくとも5種類のタンパク質に関するIHC発現プロファイルを決定する段階;
(b) 該試料においてマイクロアレイ解析を行い、少なくとも10種類の遺伝子に関するマイクロアレイ発現プロファイルを決定する段階;
(c) 該試料において蛍光インサイチューハイブリダイゼーション(FISH)解析を行い、少なくとも1種類の遺伝子に関するFISH突然変異プロファイルを決定する段階;
(d) 該試料においてDNA配列決定を行い、少なくとも1種類の遺伝子に関する配列決定突然変異プロファイルを決定する段階;ならびに
(e) i. 該IHC発現プロファイル中に含まれる1種もしくは複数種のタンパク質を過剰発現もしくは過小発現するがん細胞、
ii. 該マイクロアレイ発現プロファイル中に含まれる1種もしくは複数種の遺伝子を過剰発現もしくは過小発現するがん細胞、
iii. 該FISH突然変異プロファイル中に含まれる1種もしくは複数種の遺伝子において突然変異を有さないか、もしくは1つもしくは複数の突然変異を有するがん細胞、および/または
iv. 該配列決定突然変異プロファイル中に含まれる1種もしくは複数種の遺伝子において突然変異を有さないか、もしくは1つもしくは複数の突然変異を有するがん細胞
に対する生物活性が判明している治療についてのマッピングを含む規則データベースに対して、該IHC発現プロファイル、マイクロアレイ発現プロファイル、FISH突然変異プロファイル、および配列決定突然変異プロファイルを比較する段階;ならびに
(f) i. 段階(e)の比較によって、治療が該がんに対する生物活性を有するはずであることが示されて、かつ
ii. 段階(e)の比較によって、該がんの治療に関して該治療の禁忌が示されない場合に、候補治療を同定する段階。 - 以下の段階を含む、その治療を必要とする対象に対する候補治療を同定する方法:
(a) 対象由来の試料において免疫組織化学(IHC)解析を行い、SPARC、PGP、Her2/neu、ER、PR、c-kit、AR、CD52、PDGFR、TOP2A、TS、ERCC1、RRM1、BCRP、TOPO1、PTEN、MGMT、およびMRP1のうちの少なくとも5つに関するIHC発現プロファイルを決定する段階;
(b) 該試料においてマイクロアレイ解析を行い、ABCC1、ABCG2、ADA、AR、ASNS、BCL2、BIRC5、BRCA1、BRCA2、CD33、CD52、CDA、CES2、DCK、DHFR、DNMT1、DNMT3A、DNMT3B、ECGF1、EGFR、EPHA2、ERBB2、ERCC1、ERCC3、ESR1、FLT1、FOLR2、FYN、GART、GNRH1、GSTP1、HCK、HDAC1、HIF1A、HSP90AA1、IL2RA、HSP90AA1、KDR、KIT、LCK、LYN、MGMT、MLH1、MS4A1、MSH2、NFKB1、NFKB2、OGFR、PDGFC、PDGFRA、PDGFRB、PGR、POLA1、PTEN、PTGS2、RAF1、RARA、RRM1、RRM2、RRM2B、RXRB、RXRG、SPARC、SRC、SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5、TK1、TNF、TOP1、TOP2A、TOP2B、TXNRD1、TYMS、VDR、VEGFA、VHL、YES1、およびZAP70のうちの少なくとも5つに関するマイクロアレイ発現プロファイルを決定する段階;
(c) 該試料において蛍光インサイチューハイブリダイゼーション(FISH)解析を行い、EGFRおよび/またはHER2に関するFISH突然変異プロファイルを決定する段階;
(d) 該試料においてDNA配列決定を行い、KRAS、BRAF、c-KIT、およびEGFRのうちの少なくとも1つに関する配列決定突然変異プロファイルを決定する段階;ならびに
(e) i. 該IHC発現プロファイル中に含まれる1種もしくは複数種のタンパク質を過剰発現もしくは過小発現するがん細胞、
ii. 該マイクロアレイ発現プロファイル中に含まれる1種もしくは複数種の遺伝子を過剰発現もしくは過小発現するがん細胞、
iii. 該FISH突然変異プロファイル中に含まれる1種もしくは複数種の遺伝子において突然変異を有さないか、もしくは1つもしくは複数の突然変異を有するがん細胞、および/または
iv. 該配列決定突然変異プロファイル中に含まれる1種もしくは複数種の遺伝子において突然変異を有さないか、もしくは1つもしくは複数の突然変異を有するがん細胞
に対する生物活性が判明している治療についてのマッピングを含む規則データベースに対して、該IHC発現プロファイル、マイクロアレイ発現プロファイル、FISH突然変異プロファイル、および配列決定突然変異プロファイルを比較する段階;ならびに
(f) i. 段階(e)の比較によって、治療が該がんに対する生物活性を有するはずであることが示されて、かつ
ii. 段階(e)の比較によって、該がんの治療に関して該治療の禁忌が示されない場合に、候補治療を同定する段階。 - 以下の段階を含む、その治療を必要とする対象のがんに対する候補治療を同定する方法:
(a) 対象由来の試料において免疫組織化学(IHC)解析を行い、SPARC、PGP、Her2/neu、ER、PR、c-kit、AR、CD52、PDGFR、TOP2A、TS、ERCC1、RRM1、BCRP、TOPO1、PTEN、MGMT、およびMRP1からなる少なくともタンパク質群に関するIHC発現プロファイルを決定する段階;
(b) 該試料においてマイクロアレイ解析を行い、ABCC1、ABCG2、ADA、AR、ASNS、BCL2、BIRC5、BRCA1、BRCA2、CD33、CD52、CDA、CES2、DCK、DHFR、DNMT1、DNMT3A、DNMT3B、ECGF1、EGFR、EPHA2、ERBB2、ERCC1、ERCC3、ESR1、FLT1、FOLR2、FYN、GART、GNRH1、GSTP1、HCK、HDAC1、HIF1A、HSP90AA1、IL2RA、HSP90AA1、KDR、KIT、LCK、LYN、MGMT、MLH1、MS4A1、MSH2、NFKB1、NFKB2、OGFR、PDGFC、PDGFRA、PDGFRB、PGR、POLA1、PTEN、PTGS2、RAF1、RARA、RRM1、RRM2、RRM2B、RXRB、RXRG、SPARC、SRC、SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5、TK1、TNF、TOP1、TOP2A、TOP2B、TXNRD1、TYMS、VDR、VEGFA、VHL、YES1、およびZAP70からなる少なくとも遺伝子群に関するマイクロアレイ発現プロファイルを決定する段階;
(c) 該試料において蛍光インサイチューハイブリダイゼーション(FISH)解析を行い、EGFRおよびHER2からなる少なくとも遺伝子群に関するFISH突然変異プロファイルを決定する段階;
(d) 該試料においてDNA配列決定を行い、KRAS、BRAF、c-KIT、およびEGFRからなる少なくとも遺伝子群に関する配列決定突然変異プロファイルを決定する段階;ならびに
(e) i. 該IHC発現プロファイル中に含まれる1種もしくは複数種のタンパク質を過剰発現もしくは過小発現するがん細胞、
ii. 該マイクロアレイ発現プロファイル中に含まれる1種もしくは複数種の遺伝子を過剰発現もしくは過小発現するがん細胞、
iii. 該FISH突然変異プロファイル中に含まれる1種もしくは複数種の遺伝子において突然変異を有さないか、もしくは1種以上の突然変異を有するがん細胞、および/または
iv. 該配列決定突然変異プロファイル中に含まれる1種もしくは複数種の遺伝子において突然変異を有さないか、もしくは1種以上の突然変異を有するがん細胞
に対する生物活性が判明している治療についてのマッピングを含む規則データベースに対して、該IHC発現プロファイル、マイクロアレイ発現プロファイル、FISH突然変異プロファイル、および配列決定突然変異プロファイルを比較する段階;ならびに
(f) i. 段階(e)の比較によって、治療が該がんに対する生物活性を有するはずであることが示されて、かつ
ii. 段階(e)の比較によって、該がんの治療に関して該治療の禁忌が示されない場合に、候補治療を同定する段階。 - 試料が、ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)組織、新鮮凍結(FF)組織、または核酸もしくはタンパク質分子を保存する溶液中に含まれる組織を含む、請求項1、2、または3記載の方法。
- マイクロアレイ解析、FISH突然変異解析、または配列決定突然変異解析のうちのいずれか1つが行われない、請求項1、2、または3記載の方法。
- 試料が品質管理試験に合格している、請求項1、2、または3記載の方法。
- 品質管理試験がA260/A280比またはRPL13a mRNAのRT-PCRのCt値を含む、請求項6記載の方法。
- 品質管理試験が、1.5より低いA260/A280比または30より高いRPL13a Ct値を含む、請求項7記載の方法。
- IHC発現プロファイリングが、段階(a)に記載されるバイオマーカーの少なくとも50%、60%、70%、80%、または90%に関して行われる、請求項2記載の方法。
- マイクロアレイ発現プロファイリングが、段階(b)に記載されるバイオマーカーの少なくとも50%、60%、70%、80%、または90%に関して行われる、請求項2記載の方法。
- マイクロアレイ発現プロファイリングが、低密度マイクロアレイ、発現マイクロアレイ、比較ゲノムハイブリダイゼーション(CGH)マイクロアレイ、一塩基多型(SNP)マイクロアレイ、プロテオミクスアレイ、または抗体アレイを用いて行われる、請求項1、2、または3記載の方法。
- IHC発現プロファイリングが少なくともSPARC、TOP2A、および/またはPTENに関して行われる、請求項1、2、または3記載の方法。
- マイクロアレイ発現プロファイリングが少なくともCD52に関して行われる、請求項1、2、または3記載の方法。
- IHC発現プロファイリングがさらに、DCK、EGFR、BRCA1、CK 14、CK 17、CK 5/6、E-カドヘリン、p95、PARP-1、SPARC、およびTLE3のうちの1つまたは複数をアッセイすることからなる、請求項2記載の方法。
- IHC発現プロファイリングがさらに、Cox-2および/またはKi-67をアッセイすることからなる、請求項2記載の方法。
- マイクロアレイ発現プロファイリングがさらに、HSPCAをアッセイすることからなる、請求項2記載の方法。
- FISH突然変異プロファイリングがさらに、c-Mycおよび/またはTOP2Aをアッセイすることからなる、請求項2記載の方法。
- 配列決定突然変異プロファイリングがさらに、PI3Kをアッセイすることからなる、請求項2記載の方法。
- IHC発現プロファイリング、マイクロアレイ発現プロファイリング、FISH突然変異プロファイリング、および配列決定突然変異プロファイリングに用いられる遺伝子が、ABCC1、ABCG2、ACE2、ADA、ADH1C、ADH4、AGT、アンドロゲン受容体、AR、AREG、ASNS、BCL2、BCRP、BDCA1、BIRC5、B-RAF、BRCA1、BRCA2、CA2、カベオリン、CD20、CD25、CD33、CD52、CDA、CDK2、CDW52、CES2、CK 14、CK 17、CK 5/6、c-KIT、c-Myc、COX-2、サイクリンD1、DCK、DHFR、DNMT1、DNMT3A、DNMT3B、E-カドヘリン、ECGF1、EGFR、EPHA2、エピレギュリン、ER、ERBR2、ERCC1、ERCC3、EREG、ESR1、FLT1、葉酸受容体、FOLR1、FOLR2、FSHB、FSHPRH1、FSHR、FYN、GART、GNRH1、GNRHR1、GSTP1、HCK、HDAC1、Her2/Neu、HGF、HIF1A、HIG1、HSP90、HSP90AA1、HSPCA、IL13RA1、IL2RA、KDR、KIT、K-RAS、LCK、LTB、リンホトキシンβ受容体、LYN、MGMT、MLH1、MRP1、MS4A1、MSH2、Myc、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、ODC1、OGFR、p53、p95、PARP-1、PDGFC、PDGFR、PDGFRA、PDGFRB、PGP、PGR、PI3K、POLA、POLA1、PPARG、PPARGC1、PR、PTEN、PTGS2、RAF1、RARA、RRM1、RRM2、RRM2B、RXRB、RXRG、SPARC、SPARC MC、SPARC PC、SRC、SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5、サバイビン、TK1、TLE3、TNF、TOP1、TOP2A、TOP2B、TOPO1、TOPO2B、トポイソメラーゼII、TS、TXN、TXNRD1、TYMS、VDR、VEGF、VEGFA、VEGFC、VHL、YES1、およびZAP70のうちの1つまたは複数を独立して含む、請求項1記載の方法。
- IHC発現プロファイリングが、SPARC、PGP、Her2/neu、ER、PR、c-kit、AR、CD52、PDGFR、TOP2A、TS、ERCC1、RRM1、BCRP、TOPO1、PTEN、MGMT、およびMRP1のうちの1つまたは複数をアッセイすることを含む、請求項1記載の方法。
- マイクロアレイ発現プロファイリングが、ABCC1、ABCG2、ADA、AR、ASNS、BCL2、BIRC5、BRCA1、BRCA2、CD33、CD52、CDA、CES2、DCK、DHFR、DNMT1、DNMT3A、DNMT3B、ECGF1、EGFR、EPHA2、ERBB2、ERCC1、ERCC3、ESR1、FLT1、FOLR2、FYN、GART、GNRH1、GSTP1、HCK、HDAC1、HIF1A、HSP90AA1、IL2RA、HSP90AA1、KDR、KIT、LCK、LYN、MGMT、MLH1、MS4A1、MSH2、NFKB1、NFKB2、OGFR、PDGFC、PDGFRA、PDGFRB、PGR、POLA1、PTEN、PTGS2、RAF1、RARA、RRM1、RRM2、RRM2B、RXRB、RXRG、SPARC、SRC、SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5、TK1、TNF、TOP1、TOP2A、TOP2B、TXNRD1、TYMS、VDR、VEGFA、VHL、YES1、およびZAP70のうちの1つまたは複数をアッセイすることを含む、請求項1記載の方法。
- FISH突然変異プロファイリングが、EGFRおよび/またはHER2をアッセイすることを含む、請求項1記載の方法。
- 配列決定突然変異プロファイリングが、KRAS、BRAF、c-KIT、およびEGFRのうちの1つまたは複数をアッセイすることを含む、請求項1記載の方法。
- マイクロアレイ発現解析が、遺伝子が参照と比べて統計的有意性をもって上方制御されるかまたは下方制御されるかを同定することを含む、請求項1、2、または3記載の方法。
- 統計的有意性が、0.05、0.01、0.005、0.001、0.0005、または0.0001以下のp値で判定される、請求項24記載の方法。
- p値が多重比較に関して補正される、請求項25記載の方法。
- 多重比較の補正がボンフェローニ補正またはその改良法を含む、請求項26記載の方法。
- IHC解析が、試料の30%またはそれ以上が+2またはそれ以上の染色強度であるかどうかを判定することを含む、請求項1、2、または3記載の方法。
- 規則データベースが、表1および/または表2に記載される規則を含む、請求項1、2、または3記載の方法。
- 規則データベース内に含まれる規則が、標的遺伝子または遺伝子産物に特有の様々な治療の有効性に基づいている、請求項1、2、または3記載の方法。
- 候補治療の優先順位リストが同定される、請求項1、2、または3記載の方法。
- 優先順位づけが、マイクロアレイ解析、およびIHC解析またはFISH解析のいずれかに基づく治療;マイクロアレイ解析ではなく、IHC解析に基づく治療;ならびにIHC解析ではなく、マイクロアレイ解析に基づく治療に則して、優先順位の高いものから優先順位の低いものへと治療を順序づけることを含む、請求項31記載の方法。
- 治療が1つまたは複数の候補治療薬の投与を含む、請求項1、2、または3記載の方法。
- 1つまたは複数の候補治療薬が、5-フルオロウラシル、アバレリックス、アレムツズマブ、アミノグルテチミド、アナストラゾール(Anastrazole)、アロマターゼ阻害薬(アナストラゾール、レトロゾール)、アスパラギナーゼ、アスピリン、ATRA、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ボルテゾミブ、カルシトリオール、カペシタビン、カルボプラチン、セレコキシブ、セツキシマブ、化学内分泌療法、コレカルシフェロール、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、シクロホスファミド/ビンクリスチン、シタラビン、ダサチニブ、デシタビン、ドキソルビシン、エピルビシン、エピルビシン、エルロチニブ、エトポシド、エキセメスタン、フルオロピリミジン、フルタミド、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲフィチニブおよびトラスツズマブ、ゲムシタビン、ゴナドレリン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イマチニブ、イリノテカン、イクサベピロン、ラパチニブ、レトロゾール、リュープロリド、リポソームドキソルビシン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メトトレキサート、マイトマイシン、nab-パクリタキセル、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パニツムマブ、ペグアスパルガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ソラフェニブ、スニチニブ、タモキシフェン、タモキシフェンに基づく治療、テモゾロミド、トポテカン、トレミフェン、トラスツズマブ、VBMCP/シクロホスファミド、ビンクリスチン、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項33記載の方法。
- 1つまたは複数の候補治療薬が、5FU、ベバシズマブ、カペシタビン、セツキシマブ、セツキシマブ+ゲムシタビン、セツキシマブ+イリノテカン、シクロホスファミド、ジエチルスチベステロール(diethylstibesterol)、ドキソルビシン、エルロチニブ、エトポシド、エキセメスタン、フルオロピリミジン、ゲムシタビン、ゲムシタビン+エトポシド、ゲムシタビン+ペメトレキセド、イリノテカン、イリノテカン+ソラフェニブ、ラパチニブ、ラパチニブ+タモキシフェン、レトロゾール、レトロゾール+カペシタビン、マイトマイシン、nab-パクリタキセル、nab-パクリタキセル+ゲムシタビン、nab-パクリタキセル+トラスツズマブ、オキサリプラチン、オキサリプラチン+5FU+トラスツズマブ、パニツムマブ、ペメトレキセド、ソラフェニブ、スニチニブ、スニチニブ、スニチニブ+マイトマイシン、タモキシフェン、テモゾロミド、テモゾロミド+ベバシズマブ、テモゾロミド+ソラフェニブ、トラスズマブ、ビンクリスチン、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項33記載の方法。
- 試料ががん細胞を含む、請求項1または2記載の方法。
- 対象が、がんを治療するための1つまたは複数の治療薬で以前に治療を受けている、請求項1、2、または3記載の方法。
- 対象が、段階(f)で同定された1つまたは複数の候補治療薬で以前に治療を受けていない、請求項1、2、または3記載の方法。
- がんが転移性がんを含む、請求項1、2、または3記載の方法。
- がんが以前の治療に対して難治性である、請求項1、2、または3記載の方法。
- 以前の治療ががんの標準ケアを含む、請求項40記載の方法。
- がんが、前立腺癌、肺癌、黒色腫、小細胞癌(食道/後腹膜)、胆管癌、中皮腫、頭頸部癌(SCC)、膵癌、膵臓神経内分泌癌、小細胞癌、胃癌、腹膜偽粘液腫、肛門管癌(SCC)、腟癌(SCC)、子宮頸癌、腎癌、エクリン汗腺腺癌、唾液腺腺癌、子宮軟部組織肉腫(子宮)、GIST(胃)、または甲状腺未分化癌を含む、請求項1、2、または3記載の方法。
- がんが、副鼻腔(accessory, sinuses)、中耳、および内耳、副腎、虫垂、造血系、骨および関節、脊髄、乳房、小脳、子宮頸部、結合軟部組織、子宮体、食道、眼、鼻、眼球、卵管、肝外胆管、口腔、肝内胆管、腎臓、虫垂-結腸、喉頭、口唇、肝臓、肺および気管支、リンパ節、大脳、脊髄、鼻軟骨、網膜、眼、中咽頭、内分泌腺、女性生殖器、卵巣、膵臓、陰茎および陰嚢、脳下垂体、胸膜、前立腺、直腸 腎盂、尿管、腹膜、唾液腺、皮膚、小腸、胃、精巣、胸腺、甲状腺、舌、未知、膀胱、子宮、腟、陰唇、ならびに外陰のがんを含む、請求項1、2、または3記載の方法。
- 試料が、脂肪、副腎皮質、副腎、副腎-髄質、虫垂、膀胱、血液、血管、骨、骨軟骨、脳、乳房、軟骨、子宮頸部、結腸、S状結腸、樹状細胞、骨格筋、子宮内膜、食道、卵管、線維芽細胞、胆嚢、腎臓、喉頭、肝臓、肺、リンパ節、メラニン細胞、中皮内層、筋上皮細胞、骨芽細胞、卵巣、膵臓、耳下腺、前立腺、唾液腺、副鼻腔組織、骨格筋、皮膚、小腸、平滑筋、胃、滑膜、関節内層組織(joint lining tissue)、腱、精巣、胸腺、甲状腺、子宮、および子宮体からなる群より選択される細胞を含む、請求項1、2、または3記載の方法。
- がんが、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌、非小細胞肺癌、胆管癌、中皮腫、汗腺癌、またはGIST癌を含む、請求項1、2、または3記載の方法。
- 対象の無進行生存期間(PFS)または無病生存期間(DFS)が延長される、請求項1、2、または3記載の方法。
- PFSまたはDFSが、以前の治療と比較して少なくとも約10%、約15%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、または少なくとも約100%延長される、請求項46記載の方法。
- 候補治療の選択により対象の寿命が延長される、請求項1、2、または3記載の方法。
- 患者の寿命が、少なくとも1週間、2週間、3週間、4週間、1ヶ月、5週間、6週間、7週間、8週間、2ヶ月、9週間、10週間、11週間、12週間、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月、13ヶ月、14ヶ月、15ヶ月、16ヶ月、17ヶ月、18ヶ月、19ヶ月、20ヶ月、21ヶ月、22ヶ月、23ヶ月、24ヶ月、2年、2年半、3年、4年、または少なくとも5年延長される、請求項48記載の方法。
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