CN115011689B - 一种预测结肠癌预后及辅助化疗获益的评估模型及应用 - Google Patents

一种预测结肠癌预后及辅助化疗获益的评估模型及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种预测结肠癌预后及辅助化疗获益的评估模型及应用；本发明检测到与结肠癌预后及辅助化疗获益相关的155个标志物，构建了风险模型HM_score进而获得风险评分，通过风险评分能预测结肠癌患者的预后和预测辅助化疗获益的适用性；HM_score是结肠癌患者无复发生存的独立预测因素，高评分的患者预示着显著更高的复发风险。HM_score在接受辅助化疗的结肠癌患者中与总生存时间显著相关；提示HM_score具有辅助术后化疗决策的作用。

Description

一种预测结肠癌预后及辅助化疗获益的评估模型及应用
技术领域
本发明属于生物医学技术领域，具体涉及一种预测结肠癌预后及辅助化疗获益的评估模型及应用。
背景技术
结肠癌仍然是全世界范围内高发病率与高死亡率的主要病种之一。迄今为止，病理分期(TNM分期)依旧是非转移性结肠癌患者临床分层与治疗策略制定的主要参考依据。然而，长期的临床实践表明TNM分期存在局限性，主要表现在同一TNM分期的结肠癌患者在治疗反应和预后方面存在较大差异，提示结肠癌是一种异质性疾病。近年来，随着人们对肿瘤的认识深入到分子层面以及高通量检测技术的进步，一些结肠癌分子分型方法不断被提出，例如“Colorectal Cancer Assigner,”“Colon Cancer Subtype,”和“ConsensusMolecular Subtype”等。然而一方面由于这些分型的判定需要用到全基因转录组且有赖于电脑黑箱判定使得临床应用成本高，难以开发成具有临床实用性的检测试剂盒、分型对于临床预后作用的研究结果不一致、对于术后辅助化疗疗效指导作用有限的相应研究数据等原因，这些分型均为成功转化为临床应用。因此，在肠癌辅助化疗获益人群筛选领域中有效的生物标志物依旧匮乏。开发预测精准、使用简便且易于转化的辅助治疗决策模型依旧是亟待解决的难题。
表观遗传修饰，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色体重塑和非编码RNA调控，在调节肿瘤发病机制和进展中发挥着关键作用。其中，组蛋白翻译后修饰是与基因表达有关的重要表观遗传调控机制之一，包括甲基化修饰、乙酰化修饰、磷酸化修饰、泛素化修饰以及SUMO化修饰等多种形式，负责精确调控染色质的结构改变以及基因转录表达。目前，组蛋白乙酰化和甲基化是组蛋白修饰中最主要也是研究最成熟的两种修饰形式。其中，组蛋白乙酰化指的是在组蛋白末端加上一个乙酰基的过程，由一对功能相互拮抗的蛋白酶，组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰酶负责维持动态平衡。组蛋白乙酰转移酶引起的组蛋白乙酰化可中和组蛋白的电荷，弱化组蛋白与DNA的相互作用，有利于DNA与组蛋白八聚体的解离，核小体结构松弛，从而使各种转录因子和协同转录因子能与DNA结合位点特异性结合，激活基因的转录。而组蛋白的去乙酰化则发挥相反的作用，使组蛋白与带负电荷的DNA紧密结合，染色质致密卷曲，基因的转录受到抑制。与乙酰化类似，组蛋白甲基化也是一类同时受到蛋白甲基转移酶与去甲基化酶双向调控的修饰类型，是指添加一个、两个或三个甲基到组蛋白中的某些氨基酸上，分别称为单甲基化、双甲基化和三甲基化。虽然组蛋白的很多位点都可以发生甲基化，但主要发生在尾部的赖氨酸(lysine，K)和精氨酸(arginine，R)残基上。组蛋白的甲基化直接影响基因的转录，可以抑制或激活转录，这取决于甲基化的位点、程度和模式以及甲基化发生的基因组环境：H3K4，H3K36和H3K79的双甲基化和三甲基化通常是促进基因激活的，H3K4三甲基化(H3K4me3)标记启动子而H3K36和H3K79甲基化主要在基因体(起始和终止位点之间的转录区域)上发生；H3K9和H3K27甲基化则通常是基因抑制性的。H3K27me3被认为是易于逆转的并且标记动态调节的基因，在发育中尤其重要，而H3K9me2在常染色质中的沉默或低表达基因中更常见。近年来研究表明，包括结直肠癌在内的多种肿瘤的发生发展及恶性生物学行为与核心组蛋白的乙酰化及甲基化失衡有着密切的关系，基于组蛋白修饰开发的药物(如组蛋白去乙酰化酶抑制剂等)已被证实在体内外具有抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤凋亡并增强化疗敏感性的作用，某些药物更是已进入临床研究阶段，用于恶性血液肿瘤与实体瘤的治疗。然而，虽然肿瘤领域组蛋白修饰的研究已取得了许多突破性的进展，其能否真正作为肿瘤精准诊疗的工具，还有待深入探索。
目前在结肠癌中，已有一些基于DNA甲基化谱、m6A甲基化修饰等表观遗传修饰的评分模型提出。如Wei Chong等基于23个m6A甲基化调控因子，使用NMF算法对23个m6A调控因子进行一致性分子亚型分析，确定结肠癌(CC)中m6A修饰模型和m6A相关基因特征，开发出基于m6A甲基化调控的m6Sig评分模型。根据m6Sig打分将CC患者分为高打分组和低打分组，低m6Sig评分组患者生存时间较高评分组显著延长，可成为结肠癌患者预后指示工具。Changshun Yang等人基于TCGA-COAD队列甲基化数据识别出具有预后预测效能的甲基化位点，并结合cox风险比例回归模型建立预后风险评分工具。但是上述评分工具均未就其预测患者辅助化疗疗效中的作用进行探讨。术后辅助化疗仍为非转移性结肠癌的主要治疗手段，可清楚微小残留病灶，显著降低肿瘤复发的风险。临床研究表明，与单纯手术相比，加入以5-FU为基础的辅助化疗，可以显著延长结肠癌病人的生存期。然而，耐药是肿瘤化疗失败的主要原因之一。触发化疗耐药的机制十分复杂，而组蛋白修饰异常调控是肿瘤耐药细胞的特征之一，如Kang等研究发现，在5-FU耐药的结肠癌细胞中存在组蛋白去乙酰化酶家族分子的表达上调和组蛋白乙酰转移酶的抑制。然而，目前尚无基于组蛋白修饰状态开发结肠癌辅助化疗决策模型的相关研究报道和专利。
发明内容
本发明的目的在于提供一种预测结肠癌预后和/或辅助化疗获益程度的标志物、模型及其应用。
本发明所采取的技术方案是：
本发明的第一方面，提供一种预测结肠癌预后和/或辅助化疗获益程度的标志物组合，包括如下A类基因和B类基因：
A类基因：PEL、CCPG1、GNAQ、PTBP2、FGD4、FOXP1、CDC42BPA、MEF2A、REEP3、RAB27A、SWAP70、EDEM3、CPEB2、IDS、PEAK1、EPAS1、PJA2、XYLT1、KIAA1109、DMXL2、FRMD4B、SH3PXD2A、SECISBP2L、MACF1、FAM214A、BMPR2、MYOF、CRYBG3、STOM、LYST、CREBRF、ATXN1、ELK3、ITGAV、AKAP13、SGMS2、SVIL、PDE4D、IL6ST、ANTXR2、LPP、ETS1、CEP85L、ATP2B4、LIMCH1、WIPF1、AHNAK、A2M、FAM63B、DST、TCF4、IGFBP5、SDPR、FRY、KLF9、MPDZ、CLIP4、SETBP1、WWTR1、SYNE1、GOLGA8N、SLC16A7、SPARCL1、ZEB1、DDR2、MEIS2、ABI3BP和C7；
B类基因：PRR7、TMEM160、MRPL12、RNASEH2A、AGMAT、ZNF593、SAC3D1、BIRC5、SLC25A10、CDC45、GINS2、ZNHIT2、ENDOG、ECE2、AHCY、C16orf59、CENPM、CD320、NME1、CCNE1、RRP9、ACTL10、WDR4、EXOSC4、SLC5A6、CDC25C、TIMM10、FAM173A、NLE1、PDCD2L、CYC1、RPP40、STRA13、GADD45GIP1、MRPL4、TRAP1、NOC4L、MRPL38、SUV39H1、DTYMK、TMEM177、SLC25A39、POLD2、CHCHD6、TOMM34、MRPL23、DCXR、GINS3、RUVBL2、POLR2I、TRAIP、POLR3K、PHB、MARS2、HMBS、C16orf91、MRPL11、DHCR7、NOP16、RANBP1、TIMM50、DDX28、TEAD4、NAA10、MRTO4、C17orf89、MRPS23、BYSL、RCC1、MMAB、C1QBP、PRDX2、SKA1、MRPL2、CKS1B、CLPP、OXLD1、ZMYND19、SFXN4、LSM2、CLPB、LSM4、NABP2、STOML2、NHP2、FAM96B和THOP1。
在本发明的一些实施方式中，所述标志物用于预测结肠癌预后和/或辅助化疗获益程度的风险评分的计算公式为：风险评分＝A类基因表达量的平均值-B类基因表达量的平均值。
所述风险评分的cut-off值是将风险评分由大到小排位后前1/3与后2/3的交界值。
在本发明的一些实施方式中，所述预后为经过辅助化疗之后的预后。
在本发明的一些实施方式中，所述辅助化疗为以5-FU为基础的辅助化疗。
本发明的第二方面，提供本发明第一方面所述标志物在制备预测结肠癌预后和/或辅助化疗获益程度的产品中的应用。
本发明的第三方面，提供检测本发明第一方面所述标志物的物质在制备预测结肠癌预后和/或辅助化疗获益程度的产品中的应用。
在本发明一些实施方式中，所述物质包括通过测序技术、核酸杂交技术、核酸扩增技术的方法检测标志物基因表达水平的物质。
本发明的第四方面，提供一种检测试剂，所述检测试剂用于检测本发明第一方面所述的标志物。
本发明的第五方面，提供一种试剂盒，所述试剂盒中包含本发明第四方面所述的检测试剂。
本发明的第六方面，提供一种用于预测结肠癌预后和/或辅助化疗获益程度的系统，其特征在于，包括：
获取模块，用于获取本发明第一方面所述的标志物的表达水平；
预测模块，用于根据所述获取模块获得的表达水平预测结肠癌预后和/或辅助化疗获益程度的风险评分，并输出风险评分：所述预测模块包括一个结肠癌患者预后和/或辅助化疗获益程度的评分模型，所述评分模型的公式为：风险评分＝A类基因表达量的平均值-B类基因表达量的平均值；
输出模块，根据所述风险评分获得预测结果。
本发明的第七方面，提供一种计算机可读存储介质，其存储有计算机程序，其特征在于，所述计算机程序被处理器执行时，可实现如权本发明第六方面所述的系统的功能。
本发明的第八方面，提供本发明第一方面所述的标志物、本发明的第四方面所述的检测试剂、本发明的第五方面所述的试剂盒、本发明第六方面所述的系统、本发明第七方面所述的存储介质在制备预测结肠癌预后和/或辅助化疗获益程度的产品中的应用。
本发明的有益效果是：
本发明通过生物信息学的技术找到与结肠癌预后及辅助化疗获益相关的155个标志物，然后根据标志物构建了风险模型HM_score，进而获得风险评分，通过风险评分能预测肠癌的预后和预测化疗疗效的适用性；HM_score是结肠癌患者无复发生存的独立预测因素，高评分的患者预示着显著更高的复发风险。而在对于总生存的预测方面，HM_score仅在接受辅助化疗的结肠癌患者中与总生存时间显著相关，高HM_score预示着更高的死亡风险。术后辅助化疗仅可为低HM_score评分组患者带来获益，而在高HM_score评分组中，术后辅助化疗反而增加了患者的死亡风险，提示HM_score具有辅助术后化疗决策的作用。
而且，HM_score可量化非转移性肠癌患者肿瘤组织的组蛋白修饰状态，后者与患者对化疗药物的敏感性息息相关；HM_score可鉴别出一类具有特定组蛋白修饰分子特征的结肠癌患者群体，这类群体表现为肿瘤组织中高表达与氟尿嘧啶抵抗相关的组蛋白修饰分子，HM_score鉴别这类患者的ROC曲线下面积高达95％；因此，HM_score也可以鉴别对氟尿嘧啶化疗不敏感的患者群体，将成为TNM分期的有力补充；所开发评分工具HM_score仅基于155个基因的转录表达水平，可开发成临床检验的试剂盒等诊断产品；而且HM_score的计算仅需通过将2组基因的平均表达值相减，方法简便，对非专业生信工作者及普通医务工作者均友好。
附图说明
图1是结肠癌组蛋白乙酰化及甲基化修饰分子的表达及预后相关性圈图。图1A为组蛋白乙酰化酶；图1B为组蛋白去乙酰化酶；图1C为组蛋白甲基化酶；图1D为组蛋白去甲基化酶。
图2为结肠癌患者最佳组蛋白修饰分型的聚类矩阵图。图2A为meta-GEO数据集中的聚类矩阵；图2B为TCGA-COAD数据集中的聚类矩阵；图2C为GEO-TCGA联合数据集聚类矩阵。
图3为meta-GEO、TCGA-COAD、meta-GEO-TCGA联合数据集中组蛋白修饰分子在4种组蛋白修饰分型的组成热图。
图4为结肠癌患者最佳组蛋白修饰分型的meta-GEO-TCGA联合数据集聚类热图。
图5为组蛋白分型与结肠癌患者预后RFS和OS的相关性。
图6为组蛋白分型与结肠癌患者预后OS的相关性。
图7为组蛋白分型与预后相关性及辅助化疗获益的森林图。
图8为不同组蛋白修饰分型氟尿嘧啶敏感性的堆积柱状图。
图9为基于差异分析的不同组蛋白修饰分型差异基因散点图。
图10为Boruta算法识别A类与B类特征基因的热图。
图11为HM_score对HMC4患者(具有化疗抵抗的特殊组蛋白分型)鉴别效能图。
图12为HM_score对meta-GEO、TCGA-COAD数据集中结肠癌患者的生存预测作用。
图13为HM_score在meta-GEO、TCGA-COAD数据集中与结肠癌患者预后及辅助化疗获益的森林图。
图14为HM_score对meta-GEO、TCGA-COAD数据集氟尿嘧啶抵抗患者的鉴别作用。
图15是HM_score在中山大学肿瘤医院数据集对结肠癌患者辅助化疗抵抗患者的鉴别作用。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
实施例1明确结肠癌患者组蛋白修饰调节分子的表达状况及临床相关性
(1)结肠癌公共数据集的下载与整理
申请人分别从NCBI的Gene Expression Omnibus(GEO)数据库(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)与TCGA数据库下载非转移肠癌患者的转录组数据。其中，从GEO数据库下载的数据集分别包括：GSE17538、GSE33113、GSE37892、GSE38832、GSE39582。这些数据集的共同特征为：①样品使用的检测芯片均为昂飞HG-U133 Plus 2.0(GEOaccession number GPL570)；②每个数据集包含的I-III期肠癌患者人数均大于50人；③数据集中的每个患者均有TNM分期信息。每个数据集所包含的患者临床信息将通过“GEOquery”包获取。各数据集的原始表达谱数据全部利用全局归一化(robust multiarrayaveraging，RMA)的方法进行预处理校正，并使用sva包的combat函数对批次效应进行去除合并，形成meta-GEO数据。
TCGA数据库中的结肠癌转录组count数据于UCSC xena网站中“TCGA ColonCancer(COAD)(25datasets)”条目栏下载并进行VOOM转化。GEO与TCGA数据集附带的临床数据分别通过“GEOquery”包和UCSC xena网站下载，整理对应至样本的转录组数据后去除IV期患者的数据形成待分析数据集。申请人也通过combat函数进一步将meta-GEO数据与TCGA-COAD数据合并为GEO-TCGA联合数据。最终申请人共获取1372例肿瘤样品及60例正常样品的转录组数据以及各患者的生存信息。
(2)明确非转移性结肠癌患者肿瘤组织中组蛋白修饰分子的表达特征与预后特征
申请人通过文献检索收集并汇总目前已被报道的组蛋白乙酰化与甲基化调节因子共88个，分别包括14种组蛋白乙酰转移酶，具体为KAT8、KAT7、KAT6B、KAT6A、KAT5、KAT2B、KAT2A、CREBBP、EP300、ELP3、HAT1、NCOA1、CLOCK、GTF3C4；18种组蛋白去乙酰化酶，具体为HDAC9、HDAC8、HDAC7、HDAC6、HDAC5、HDAC4、HDAC3、HDAC2、HDAC11、HDAC10、HDAC1、SIRT7、SIRT6、SIRT5、SIRT4、SIRT3、SIRT2、SIRT1；34种组蛋白甲基转移酶，具体为KMT2E、KMT2D、KMT2C、KMT2B、KMT2A、SUV39H2、SUV39H1、SETD9、SETD7、SETD6、SETD5、SETD4、SETD3、SETD2、SETD1B、SETD1A、PRDM9、SETDB2、SETDB1、EHMT2、EHMT1、NSD1、ASH1L、N6AMT1、SMYD5、SMYD4、SMYD3、SMYD2、SMYD1、DOT1L、EZH2、PRMT6、PRMT5、CARM1；以及22种组蛋白去甲基化酶，具体为KDM8、KDM7A、KDM6B、KDM6A、KDM5D、KDM5C、KDM5B、KDM5A、KDM4D、KDM4C、KDM4B、KDM4A、KDM3B、KDM3A、KDM2B、KDM2A、KDM1B、KDM1A、PHF8、PHF2、JMJD1C、UTY。申请人在上述获取的转录组数据中提取这88个基因的转录表达谱。在R软件中运用T检验分析组蛋白修饰基因在肿瘤与正常组织的表达差异，运用单变量COX回归分析评估组蛋白修饰基因是否与预后相关。
分析结果：组蛋白修饰基因的表达与预后情况的圈图如图1所示。其中，黄色圈代表该基因的表达在肿瘤组织高于正常组织，蓝色圈代表该基因在肿瘤组织的表达低于正常组织。绿色圈代表该基因高表达预示更好的预后，红色圈代表该基因表达预示不良预后。
实施例2明确结肠癌患者组蛋白修饰分型情况及组蛋白修饰分型的临床特征
(1)探索结肠癌患者的组蛋白修饰分型
为了评估上述88个组蛋白修饰因子是否有助于对非转结肠癌患者进行分类，申请人首先分别在实施例1的步骤(1)中整理好的meta-GEO、TCGA-COAD、GEO-TCGA联合数据集提取出的上述88个基因的转录表达谱中运用“ConsensuClusterPlus”包基于K-means无监督聚类的方法进行分型，参数设置为：maxK＝10,reps＝1000,pItem＝0.95,and pFeature＝1。结果显示在3个数据集中均以四分类最为稳健(图2A-图2C)，且88个组蛋白修饰基因在不同分类中构成模式在三个数据集中基本一致图3，表明申请人的分析具有稳健性。申请人将4种聚类分型分别命名为HMC1、HMC2、HMC3、HMC4，四种分型组蛋白修饰基因的表达热图见图4。
(2)明确非转移性结肠癌患者肿瘤组织组蛋白修饰分型的临床意义
接下来申请人探讨不同组蛋白修饰分型是否有临床意义。申请人在GEO数据库中绘制了四分型患者的生存曲线并计算。四类分型的患者在无复发生存预后有显著性差异(log-rank比较结果：p＝0.0032(图5)。其中，以HMC4型患者复发风险最高，四型患者的五年无复发生存率分别为(以HMC1、HMC2、HMC3、HMC4的顺序，下同)：76.9％，75.6％，71.0％，63.9％。而在总生存期方面，虽然HMC4表现出更高死亡风险的倾向，但四型患者不论是在meta-GEO还是在TCGA-COAD数据库中总体患者的总生存差异均未达到统计学显著性(图5-图6)，但是在接受辅助化疗的患者群体中，HMC4患者的死亡风险较非HMC4型患者明显升高，在GEO数据库中达到1.92倍，在TCGA中达3.09倍(图7)。
而在化疗获益方面，通过pRRophetic包运用岭回归基于CTRP2.0数据库对meta-GEO数据集及TCGA-COAD数据集患者的氟尿嘧啶(非转移性结肠癌患者辅助化疗的基础用药)化疗敏感性预测显示，HMC4型患者对于5-FU化疗的敏感性在所有分型中最低，差异具有统计学意义(图8)。生存分析结果同样显示基于5-FU的辅助化疗在meta-GEO及TCGA-COAD数据集中均不仅未给HMC4型患者带来获益，相反更增加了患者的死亡风险(图7)。以上结果提示HMC4型患者是一类预后较差且对氟尿嘧啶化疗存在抵抗的群体，这类患者不适宜单用辅助化疗进行治疗，开发一种可有效识别HMC4型患者的工具具有重要的临床意义。
分析结果：组蛋白分型的结果及临床意义如图2-图8所示。
实施例3基于结肠癌组蛋白修饰分型建立组蛋白修饰评分模型建立与评估
(1)分析不同组蛋白分型的差异基因
鉴于HMC4型患者的特殊临床特征(预后最差且具有5-FU化疗抵抗特性)，申请人拟开发一个评分工具以量化非转移性肠癌患者组蛋白修饰状态并精准识别出HMC4型患者。为达到这一目的，申请人首先通过“LIMMA”包在meta-GEO-TCGA联合数据集中行差异分析以查找在HMC4中特异表达的基因。使用R软件的LIMMA包对meta-GEO-TCGA联合数据集中每个分型相较其余分型的差异基因进行分析，差异基因的筛选标准为|log2FC|>0.5和矫正p<0.01。其中，申请人将HMC4型组织与其余分型组织想比较获取的差异基因定为候选建模基因。结合筛选标准，申请人共获取1003个差异基因(801个在HMC4中上调及202个下调)，对这些差异基因进行本体分析显示上调基因在与间充质发育、基质激活等相关的生物学过程显著富集；而下调的差异基因则与细胞代谢过程相关(图9)。
(2)运用Boruta算法构建组蛋白修饰评分模型HM_score
随后，申请人在R软件中应用“Boruta”包，运用Bboruta算法在meta-GEO数据集(训练集)中在对HMC4中高表达与低表达的差异基因群体进行分别降维，运算参数设置为：doTrace＝2,maxRuns＝100,ntree＝500。通过降维，申请人将在HMC4中高表达的801个基因群缩减为68个基因，申请人命名为A类基因；而在HMC4中低表达基因群降维后剩余87个基因，申请人命名为B类基因；总共155个基因。这155个基因在meta-GEO-TCGA联合数据集中的表达情况如热图所示(图10)。申请人运用这155个基因构建评分模型HM_score，并运用ROC分析首先在meta-GEO数据集中判断HM_score模型对HMC4型患者鉴别的准确性。结果显示，在meta-GEO数据集中，HM_score鉴别HMC4型患者的AUC为0.94。(图11)。
接着申请人以TCGA-COAD数据集和中山大学肿瘤医院数据集(30名II-III期结肠癌患者)作为验证集，通过ROC分型在验证集中进一步明确模型对HMC4型患者鉴别的准确性。其中，中山大学肿瘤医院数据集申请人将先基于HMC4型的差异基因采用GENE PATTERN网站的“最近模块预测法NTP”算法对患者进行分型，后运用HM_score进行鉴别。结果显示，在TCGA-COAD数据集中，HM_score鉴别HMC4型患者的AUC为0.95(图11)，而在在中山大学肿瘤医院数据集(SYSUCC)中，HM_score鉴别HMC4型患者的AUC为0.98(图11)。
本发明的模型(命名为HM_score)公式具体如下：HM_score＝(A类基因表达平均值)-(B类基因表达平均值)。
其中，基因签名A中所包含的基因有：REL、CCPG1、GNAQ、PTBP2、FGD4、FOXP1、CDC42BPA、MEF2A、REEP3、RAB27A、SWAP70、EDEM3、CPEB2、IDS、PEAK1、EPAS1、PJA2、XYLT1、KIAA1109、DMXL2、FRMD4B、SH3PXD2A、SECISBP2L、MACF1、FAM214A、BMPR2、MYOF、CRYBG3、STOM、LYST、CREBRF、ATXN1、ELK3、ITGAV、AKAP13、SGMS2、SVIL、PDE4D、IL6ST、ANTXR2、LPP、ETS1、CEP85L、ATP2B4、LIMCH1、WIPF1、AHNAK、A2M、FAM63B、DST、TCF4、IGFBP5、SDPR、FRY、KLF9、MPDZ、CLIP4、SETBP1、WWTR1、SYNE1、GOLGA8N、SLC16A7、SPARCL1、ZEB1、DDR2、MEIS2、ABI3BP、C7；
基因签名B中所包含的基因有：PRR7、TMEM160、MRPL12、RNASEH2A、AGMAT、ZNF593、SAC3D1、BIRC5、SLC25A10、CDC45、GINS2、ZNHIT2、ENDOG、ECE2、AHCY、C16orf59、CENPM、CD320、NME1、CCNE1、RRP9、ACTL10、WDR4、EXOSC4、SLC5A6、CDC25C、TIMM10、FAM173A、NLE1、PDCD2L、CYC1、RPP40、STRA13、GADD45GIP1、MRPL4、TRAP1、NOC4L、MRPL38、SUV39H1、DTYMK、TMEM177、SLC25A39、POLD2、CHCHD6、TOMM34、MRPL23、DCXR、GINS3、RUVBL2、POLR2I、TRAIP、POLR3K、PHB、MARS2、HMBS、C16orf91、MRPL11、DHCR7、NOP16、RANBP1、TIMM50、DDX28、TEAD4、NAA10、MRTO4、C17orf89、MRPS23、BYSL、RCC1、MMAB、C1QBP、PRDX2、SKA1、MRPL2、CKS1B、CLPP、OXLD1、ZMYND19、SFXN4、LSM2、CLPB、LSM4、NABP2、STOML2、NHP2、FAM96B、THOP1。
其中，HM_score的分界阈值是将风险评分由大到小排位后前1/3与后2/3的交界值。当风险评分高于阈值时为高HM_score评分患者，提示该结肠癌患者预后不良，生存期短，对氟尿嘧啶存在抵抗，且无法从辅助化疗中获益；当风险评分低于阈值时为高HM_score评分患者，提示该结肠癌患者预后较好，生存期长，对氟尿嘧啶敏感，可以从辅助化疗中获益。
分析结果：HM_score的建立与在不同数据集中对HMC4型患者的鉴别能力评估如图9-图11所示。
实施例4运用组蛋白修饰模型HM_score在meta-GEO数据集中对结肠癌患者预后、辅助化疗获益及氟尿嘧啶敏感性进行预测
申请人首先在meta-GEO数据集中探索HM_score的使用效果，发现HM_score与GEO数据集肠癌患者的无复发生存显著相关。高HM_score评分的患者复发风险显著高于低HM_score评分患者(HR＝1.71,95％CI＝1.37-2.29)，且HM_score是无复发风险的独立预测因素(图12)。
而在总生存期方面，森林图显示HM_score对于总生存期的指示作用取决于患者接受辅助化疗与否，仅有在接受辅助化疗(adjuvant chemotherapy，ADJC)的患者中高HM_score得分显著预示不良预后(HR＝1.88，95％CI＝1.39-2.53)，提示HM_score与辅助化疗存在交互作用，具有指示辅助化疗获益的作用(图13)。
进一步申请人探索了辅助化疗在不同HM_score评分组对患者生存的影响发现：高HM_score的结肠癌患者中辅助化疗的实施增加了患者的死亡风险(HR＝1.38，95％CI＝0.81-2.33)，而在低HM_score的结肠癌患者中辅助化疗的实施带来了生存获益(HR＝0.47，95％CI＝0.30-0.76)，提示HM_score可预测辅助化疗获益，指导辅助化疗实施的决策。最后，申请人使用通过pRRophetic包运用岭回归基于CTRP2.0数据库对GSE39582数据集患者的氟尿嘧啶(非转移性结肠癌患者辅助化疗的基础用药)化疗敏感性预测显示氟尿嘧啶不反应的患者HM_score得分显著升高，运用HM_score可有效鉴别氟尿嘧啶不反应患者，ROC分析显示鉴别的AUC为0.81(图14)。
分析结果：HM_score在GEO数据集的临床应用情况如图12-图14所示。
实施例5运用组蛋白修饰模型HM_score在TCGA-COAD数据集中对结肠癌患者预后及辅助化疗获益进行预测
为了进一步明确HM_score的使用效果，申请人在TCGA-COAD数据库行进一步探索，同样发现在TCGA-COAD数据集中，HM_score对于总生存期的指示作用同样与辅助化疗存在交互，在接受了辅助化疗的患者中高HM_score得分显著预示不良预后(HR＝2.54，95％CI＝1.47-4.38，图12,、图13)。
进一步申请人探索了辅助化疗在不同HM_score评分组对患者生存的影响发现：高HM_score的结肠癌患者中辅助化疗的实施增加了患者的死亡风险(HR＝1.33，95％CI＝0.52-3.36)，而在低HM_score的结肠癌患者中辅助化疗的实施带来了生存获益(HR＝0.39，95％CI＝0.13-1.12)，提示HM_score在TCGA-COAD数据集中也可预测辅助化疗获益，指导辅助化疗实施的决策。最后，申请人使用通过pRRophetic包运用岭回归基于CTRP2.0数据库对GEO数据集及TCGA-COAD数据集患者的氟尿嘧啶化疗敏感性预测显示氟尿嘧啶不反应的患者HM_score得分显著升高，运用HM_score可有效鉴别氟尿嘧啶不反应患者，ROC分析显示鉴别的AUC值为0.76(图14)。
分析结果：HM_score在TCGA-COAD数据集的临床应用情况如图12-图14所示。
实施例6运用组蛋白修饰模型HM_score在中山大学肿瘤医院数据集中对结肠癌患者氟尿嘧啶敏感性进行预测
为了进一步确认HM_score的临床价值，申请人在中山大学肿瘤医院数据集中验证HM_score对患者氟尿嘧啶敏感性的预测作用。申请人使用通过pRRophetic包运用岭回归基于CTRP2.0数据库对中山大学肿瘤医院数据集患者的氟尿嘧啶化疗敏感性预测显示氟尿嘧啶不反应的患者HM_score得分显著升高，运用HM_score可有效鉴别氟尿嘧啶不反应患者，ROC分析显示鉴别的AUC值为0.84(图15)。以上数据表明HM_score在识别氟尿嘧啶抵抗的非转移性结肠癌患者方面的作用具有良好的可重复性和稳健性。
分析结果：HM_score的建立与在中山大学肿瘤医院数据集中对HMC4型患者的鉴别能力评估如图15所示。
上述具体实施方式对本发明作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

Claims (9)

1.一种预测结肠癌预后和/或辅助化疗获益程度的标志物组合，其特征在于，包括如下A类基因和B类基因：
A类基因：PEL、CCPG1、GNAQ、PTBP2、FGD4、FOXP1、CDC42BPA、MEF2A、REEP3、RAB27A、SWAP70、EDEM3、CPEB2、IDS、PEAK1、EPAS1、PJA2、XYLT1、KIAA1109、DMXL2、FRMD4B、SH3PXD2A、SECISBP2L、MACF1、FAM214A、BMPR2、MYOF、CRYBG3、STOM、LYST、CREBRF、ATXN1、ELK3、ITGAV、AKAP13、SGMS2、SVIL、PDE4D、IL6ST、ANTXR2、LPP、ETS1、CEP85L、ATP2B4、LIMCH1、WIPF1、AHNAK、A2M、FAM63B、DST、TCF4、IGFBP5、SDPR、FRY、KLF9、MPDZ、CLIP4、SETBP1、WWTR1、SYNE1、GOLGA8N、SLC16A7、SPARCL1、ZEB1、DDR2、MEIS2、ABI3BP和C7；
B类基因：PRR7、TMEM160、MRPL12、RNASEH2A、AGMAT、ZNF593、SAC3D1、BIRC5、SLC25A10、CDC45、GINS2、ZNHIT2、ENDOG、ECE2、AHCY、C16orf59、CENPM、CD320、NME1、CCNE1、RRP9、ACTL10、WDR4、EXOSC4、SLC5A6、CDC25C、TIMM10、FAM173A、NLE1、PDCD2L、CYC1、RPP40、STRA13、GADD45GIP1、MRPL4、TRAP1、NOC4L、MRPL38、SUV39H1、DTYMK、TMEM177、SLC25A39、POLD2、CHCHD6、TOMM34、MRPL23、DCXR、GINS3、RUVBL2、POLR2I、TRAIP、POLR3K、PHB、MARS2、HMBS、C16orf91、MRPL11、DHCR7、NOP16、RANBP1、TIMM50、DDX28、TEAD4、NAA10、MRTO4、C17orf89、MRPS23、BYSL、RCC1、MMAB、C1QBP、PRDX2、SKA1、MRPL2、CKS1B、CLPP、OXLD1、ZMYND19、SFXN4、LSM2、CLPB、LSM4、NABP2、STOML2、NHP2、FAM96B和THOP1；
所述预后为无复发生存预后；所述辅助化疗为以5-FU为基础的辅助化疗。
2.根据权利要求1所述的标志物组合，其特征在于，所述标志物组合用于预测结肠癌预后和/或辅助化疗获益程度的风险评分的计算公式为：风险评分＝A类基因表达量的平均值-B类基因表达量的平均值。
3.检测标志物组合的表达水平的物质在制备预测结肠癌预后和/或辅助化疗获益程度的产品中的应用，其特征在于，所述标志物组合如权利要求1或2所述；所述预后为无复发生存预后；所述辅助化疗为以5-FU为基础的辅助化疗。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述物质包括通过测序技术、核酸杂交技术、核酸扩增技术的方法检测标志物组合基因表达水平的物质。
5.一种检测试剂，所述检测试剂用于检测权利要求1所述的标志物组合的表达水平。
6.一种试剂盒，其特征在于，所述试剂盒中包含权利要求5所述的检测试剂。
7.一种用于预测结肠癌预后和/或辅助化疗获益程度的系统，其特征在于，包括：
获取模块，用于获取权利要求1所述的标志物组合的表达水平；
预测模块，用于根据所述获取模块获得的表达水平预测结肠癌预后和/或辅助化疗获益程度的风险评分，并输出风险评分：所述预测模块包括一个结肠癌患者预后和/或辅助化疗获益程度的评分模型，所述评分模型的公式为：风险评分＝A类基因表达量的平均值-B类基因表达量的平均值；
输出模块，根据所述风险评分获得预测结果；
所述预后为无复发生存预后；所述辅助化疗为以5-FU为基础的辅助化疗。
8.一种计算机可读存储介质，其存储有计算机程序，其特征在于，所述计算机程序被处理器执行时，可实现如权利要求7所述的系统的功能。
9.权利要求6所述的试剂盒、权利要求7所述的系统、权利要求8所述的存储介质在制备预测结肠癌预后和/或辅助化疗获益程度的产品中的应用；所述预后为无复发生存预后；
所述辅助化疗为以5-FU为基础的辅助化疗。
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