CN101879229A - 扶正化瘀药物组合物指纹图谱质量检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种扶正化瘀药物组合物指纹图谱质量检测方法，包括：将制备的扶正化瘀药物组合物供试品分别于280nm，254nm和261nm下进行流动相的梯度洗脱；选取10批不同批次的扶正化瘀药物组合物品，根据上述检测方法进行高效液相色谱指纹图谱分析，每个批次的药品获得3张不同波长下的指纹图谱，确定了18个共有峰；将样品的HPLC指纹图谱分别与280nm，254nm和261nm下的标准指纹图谱进行比较，以18个共有峰计算得到的相似度应不得小于0.8。本发明的检测方法能全面控制扶正化瘀药物组合物的质量，以确保产品的质量稳定。

Description

扶正化瘀药物组合物指纹图谱质量检测方法
技术领域
本发明属植物药的质量检测领域，特别是涉及一种扶正化瘀药物组合物指纹图谱质量检测方法。
背景技术
扶正化瘀药物组合物是由丹参、发酵虫草菌粉、桃仁、松花粉、绞股蓝、五味子六味药组成，目前上市有两种剂型：(1)扶正化瘀胶囊剂：2002年获得中国国家新药证书(国药证字Z20020053)，并批准国家药品标准WS3-459(Z-79)-2005(Z)；(2)扶正化瘀片剂：2005年获得国家新药证书(国药证字Z20050564)，并批准国家药品标准YBZ19332005-2009Z。扶正化瘀具有舒肝活血、益精养肝、化瘀解毒、软坚散结、增强机体免疫功能等作用，主治慢性乙型肝炎肝纤维化、早期肝硬化。
慢性肝病病程长，病情复杂，但从中医上来说主要是机体感染疫毒，引起正邪相搏，如正气虚则不能祛邪，至病情缠绵久致顽疾，其基本病机为正虚邪实、虚实共存。正虚主要是气阴两虚，而邪实则为蕴热化湿，血瘀络阻，气阴两虚、湿热疫毒内留。从西医角度来说肝纤维化是指肝细胞发生坏死及炎症刺激时，肝脏内纤维结缔组织异常增生的病理过程。慢性肝病绝大多数都有肝纤维化，肝纤维化是慢性肝病最重要的病理特征，肝纤维化与肝硬化既有联系又有区别，从病理上看，仅有弥漫性肝纤维沉积增加称肝纤维化，而弥漫性肝纤维化同时伴有肝小叶结构被破坏则为肝硬化。从发病学看，肝纤维化是肝硬化的前期病变、是可逆的、而肝硬化是肝纤维化进一步发展的结果。从临床观察看，肝纤维化和肝硬化是连续的发展过程，肝纤维化一般不致肝功能障碍，但可有门静脉高压。肝纤维化是肝损伤后的修复过程，引起肝脏细胞外基质(ECM)质和量的改变。
肝纤维化是各种慢性肝病发展为肝硬化所必经的病理过程，寻找阻止、延缓甚至逆转肝纤维化的药物，是肝病研究急待解决的问题。长期以来，中医药在抗肝纤维化方面发挥着重要的作用。中医认为，肝纤维化既有瘀滞的一面，也有正气虚损的一面，扶正化瘀是重要的治疗原则。扶正化瘀胶囊(片剂)正是针对慢性肝炎肝纤维化、肝硬化的“瘀血内结、正气虚弱”，在反复药理研究基础上而配伍组方研制的，由活血化瘀和益精补虚类药物组成。其中丹参活血化瘀，为君药；虫草菌丝补虚益精，桃仁去瘀破癓，为臣药；松花粉养肝散肝，绞股蓝清热解毒，为佐药；五味子酸温补肝，为使药。药理实验表明，该复方制剂具有抗肝纤维化，降低门脉压力，保护肝细胞，减轻脂质过氧化损伤，调整免疫功能，减轻肝脏炎症等功效。扶正化瘀胶囊经临床验证可使肝纤维化分期运转率达52％～58.3％，因此，扶正化瘀胶囊治疗肝硬化失代偿疗效明显。
近年来，指纹图谱技术已经成为中药复方质量控制与评价的重要手段，查阅国内外发表的文献，到目前为止没有扶正化瘀制剂指纹图谱分析的报道。因此本发明将弥补扶正化瘀成品指纹图谱研究的空白。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种扶正化瘀药物组合物指纹图谱质量检测方法，该方法能全面控制扶正化瘀药物组合物的质量，以确保产品的质量稳定。
本发明的一种扶正化瘀药物组合物指纹图谱质量检测方法，包括：
(一)检测方法A
(1)扶正化瘀药物的供试品制备
称取扶正化瘀药物1.00克，置10mL容量瓶中，加50％甲醇5～8ml，超声处理20min，加50％甲醇至刻度，摇匀，过0.45um微孔滤膜，取续滤液作为扶正化瘀药物的供试品溶液；
(2)梯度洗脱流动相
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，梯度洗脱条件为：
  时间(min)   A相：0.05％磷酸-水(％)   B相：乙腈(％)
  0   95   5
  60   60   40
  120   10   90
色谱柱C18柱，流动相A相为0.05％磷酸-水，B相为乙腈；梯度洗脱：A相0-60-120min，95-60-10％、B相5-40-90％，流速0.8-1.2ml/min，检测波长254nm、280nm，柱温20-40℃，进样量10-20ul；
(二)检测方法B
(1)扶正化瘀药物的供试品制备
称取扶正化瘀药物0.50克，置10mL容量瓶中，加水5～8ml，超声处理20min，加水至刻度，摇匀，过0.45um微孔滤膜，取续滤液作为扶正化瘀药物的供试品溶液；
(2)梯度洗脱流动相
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，梯度洗脱条件为：
  时间(min)   A相：水(％)   B相：乙腈(％)
[0021]
  0   100   0
  30   93   7
色谱柱C18柱，流动相A相为水，B相为乙腈；梯度洗脱：A相0-30min，100-93％、B相0-7％，流速0.8-1.2ml/min，检测波长261nm，柱温20-40℃，进样量10-20ul；
(三)标准指纹图谱的建立
选取10批不同批次的扶正化瘀药物组合物，根据上述两种检测方法进行高效液相色谱指纹图谱分析，每个批次的药品获得3张不同波长下的指纹图谱，对HPLC指纹图谱中所有峰进行比较，确定了18个共有峰，并按出峰时间先后次序进行编号，见图1；
其中，根据检测方法A于280nm波长下获取的指纹图谱a中，确定了10个共有峰(1～10号峰)，于254nm波长下获取的指纹图谱b中，确定了4个共有峰(11～14号峰)；根据检测方法B于261nm波长下获取的指纹图谱c中，确定了4个共有峰(15～18号峰)；
经对照品定性鉴定，确认共有峰中，1号峰为丹参素，2号峰为原儿茶醛，5号峰为迷迭香酸，8号峰为丹酚酸B，12号峰为五味子醇甲，13号峰为五味子醇乙，14号峰为五味子甲素，16号峰为尿苷，17号峰为鸟苷，18号峰为腺苷；
(四)指纹图谱的质量控制
根据检测方法A于280nm波长下获取的指纹图谱a，采用中药指纹图谱计算机辅助相似度评价软件(国家药典委员会)，将样品的HPLC指纹图谱与标准指纹图谱(或共有模式指纹图谱)进行比较，以10个共有峰计算得到的相似度应不得小于0.8；
根据检测方法A于254nm波长下获取指纹图谱b，采用中药指纹图谱计算机辅助相似度评价软件(国家药典委员会)，将样品的HPLC指纹图谱与标准指纹图谱(或共有模式指纹图谱)进行比较，以4个共有峰计算得到的相似度应不得小于0.8；
根据检测方法B于261nm波长下获取指纹图谱c，采用中药指纹图谱计算机辅助相似度评价软件(国家药典委员会)，将样品的HPLC指纹图谱与标准指纹图谱(或共有模式指纹图谱)进行比较，以4个共有峰计算得到的相似度应不得小于0.8。
本发明采用两种样品前处理方法和色谱条件，利用二极管阵列检测器的多波长同时测定能力，建立了3张HPLC指纹图谱。其中指纹图谱1着重表达了扶正化瘀制剂中丹参酚酸类成分的分布，指纹图谱2着重表达了扶正化瘀制剂中五味子木质素类成分的分布，指纹图谱3着重表达了扶正化瘀制剂中虫草核苷类成分的分布。通过色谱条件的优化，确定了色谱柱、流动相种类、流动相梯度、检测波长、柱温等色谱条件。
有益效果
1、用色谱的指纹特征，通过指纹图谱得到的量化参数，更有效地控制产品中间体的质量；
2、考察了供试品溶液的稳定性，结果表明，在室温下，24小时之内，扶正化瘀药物组合物供试品溶液保持稳定，精密度和重复性试验，都表明相似度在0.8以上；
3、经过对10批扶正化瘀制剂植物药的指纹图谱相似度进行计算，发现其相似度在0.8-1.0之间。说明建立的扶正化瘀药物组合物指纹图谱质控方法，重复性好，专属性强，操作简便，方法可靠，可以对扶正化瘀药物组合物质量进行科学、有效地评价，并且证实能够运用于实际生产中质量控制，满足企业对产品质量控制的需求。
4、为扶正化瘀制剂进行指纹图谱质量控制提供了条件，同时也保证了扶正化瘀药物组合物的质量稳定。
附图说明
图1为扶正化瘀药物组合物的标准HPLC指纹图谱；
其中，a为280nm，b为254nm，c为261nm；
其中，1号峰：丹参素，2号峰：原儿茶醛，5号峰：迷迭香酸，8号峰：丹酚酸B，12号峰：五味子醇甲，13号峰：五味子醇乙，14号峰：五味子甲素，16号峰：尿苷，17号峰：鸟苷，18号峰：腺苷；
图2为扶正化瘀胶囊样品HPLC指纹图谱图；
其中，a为280nm，b为254nm，c为261nm。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
成品、试剂及仪器的准备：
成品：扶正化瘀胶囊 来源：上海黄海制药有限责任公司
试剂：甲醇(分析纯) 来源：上海振兴化工一厂；
      磷酸(分析纯) 来源：上海联合化工厂；
        乙腈(色谱纯) 来源：Tedia company Inc；
        水为纯净水。
对照品：五味子甲素   来源：成都思科华生物技术有限公司；
        五味子醇乙   来源：成都思科华生物技术有限公司；
        五味子醇甲   来源：中国药品生物制品检定所；
        丹酚酸B      来源：中国药品生物制品检定所；
        丹参素钠     来源：中国药品生物制品检定所；
        原儿茶醛     来源：Sigma
        迷迭香酸     来源：Sigma
        腺苷         来源：中国药品生物制品鉴定所；
        尿苷         来源：中国药品生物制品鉴定所；
        鸟苷         来源：新乡拓新生化科技有限公司。
仪器
  仪器名称   型号   生产单位
  电子天平   AL104型   METTLER TOLEDO
  高效液相色谱仪   HP1200   Agilent
  色谱柱恒温箱   HT-130型   天津市恒奥科技发展有限公司
  水系微孔滤膜   0.45um   国产
  超声波清洗器   KQ-50E   昆山超声仪器有限公司
(一)指纹图谱(280nm，254nm)的检测方法
称取扶正化瘀胶囊1.00克，置10mL容量瓶中，加50％甲醇5～8ml，超声处理20min，加50％甲醇至刻度，摇匀，过0.45um微孔滤膜，取续滤液作为扶正化瘀胶囊的供试品溶液；
色谱条件：
柱温：30℃，检测波长：254nm，280nm，进样量：10μl，色谱柱：Alltima(250mm×4.6mm，5μm)。洗脱条件见表1，
表1指纹图谱1的洗脱条件
  时间(min)   A相：0.05％磷酸-水(％)  B相：乙腈(％)
  0   95   5
  60   60   40
[0068]
  120   10   90
(二)指纹图谱(261nm)的检测方法
称取扶正化瘀胶囊0.50克，置10mL容量瓶中，加水5～8ml，超声处理20min，加水至刻度，摇匀，过0.45um微孔滤膜，取续滤液作为扶正化瘀胶囊的供试品溶液；
色谱条件：
柱温：30℃，检测波长：261nm，进样量：10μl，色谱柱：Alltima(250mm×4.6mm，5μm)。洗脱条件见表2，
表2指纹图谱2的洗脱条件
  时间(min)   A相：水(％)   B相：乙腈(％)
  0   100   0
  30   93   7
在指纹图谱测定条件A确定后，通过对至少三批样品进行测定，计算相关参数，并在此基础上提出高效液相色谱系统的适用参数条件。即丹酚酸B对照品溶液(100μg/ml)的色谱峰面积重现性(RSD)不高于3％，保留时间重现性(RSD)不高于2％；色谱柱柱效以丹酚酸B计不少于15,000块理论塔板数。
在指纹图谱测定条件B确定后，通过对至少三批样品进行测定，计算相关参数，并在此基础上提出高效液相色谱系统的适用参数条件。即腺苷对照品溶液(100μg/ml)的色谱峰面积重现性(RSD)不高于3％，保留时间重现性(RSD)不高于2％；色谱柱柱效以腺苷计不少于15,000块理论塔板数。
扶正化瘀胶囊样品指纹图谱图见图2。
对10个批次的扶正化瘀胶囊进行指纹图谱分析，每个产品获得3张HPLC指纹图谱。采用中药指纹图谱计算机辅助相似度评价软件(2004A版，中国药典委员会)分别对3种指纹图谱的相似度进行计算。采用共有峰模式，设定时间窗宽度为0.1min，以平均数法生成对照指纹图谱，分别将样品的3张HPLC指纹图谱与相应的标准指纹图谱进行比较，结果表明，10批扶正化瘀胶囊的3张指纹图谱与相应的对照指纹图谱的相似度均在0.8-1.0之间。说明建立的扶正化瘀成品指纹图谱质控方法，操作简便，方法可靠，证实能够运用于实际生产中质量控制，满足企业对成品的鉴别和质量控制的需求。

Claims (1)

1.一种扶正化瘀药物组合物指纹图谱质量检测方法，包括：
(一)检测方法A
(1)扶正化瘀药物的供试品制备
(二)称取扶正化瘀药物1.00克，置10mL容量瓶中，加50％甲醇5～8ml，超声处理20min，加50％甲醇至刻度，摇匀，过0.45um微孔滤膜，取续滤液作为扶正化瘀药物的供试品溶液；
(2)梯度洗脱流动相
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，梯度洗脱条件为：流动相A相为0.05％磷酸-水，B相为乙腈；梯度洗脱：A相0-60-120min，95-60-10％、B相5-40-90％，流速0.8-1.2ml/min，检测波长254nm、280nm，柱温20-40℃，进样量10-20ul；
(二)检测方法B
(1)扶正化瘀药物的供试品制备
称取扶正化瘀药物0.50克，置10mL容量瓶中，加水5～8ml，超声处理20min，加水至刻度，摇匀，过0.45um微孔滤膜，取续滤液作为扶正化瘀药物的供试品溶液；
(2)梯度洗脱流动相
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，梯度洗脱条件为：流动相A相为水，B相为乙腈；梯度洗脱：A相0-30min，100-93％、B相0-7％，流速0.8-1.2ml/min，检测波长261nm，柱温20-40℃，进样量10-20ul；
(三)标准指纹图谱的建立
选取10批不同批次的扶正化瘀药物，根据上述两种检测方法进行高效液相色谱指纹图谱分析，每个批次的药品获得3张不同波长下的指纹图谱，对HPLC指纹图谱中所有峰进行比较，确定了18个共有峰，并按出峰时间先后次序进行编号；
其中，根据检测方法A于280nm波长下获取的指纹图谱a中，确定了10个共有峰(1～10号峰)，于254nm波长下获取的指纹图谱b中，确定了4个共有峰(11～14号峰)；根据检测方法B于261nm波长下获取的指纹图谱c中，确定了4个共有峰(15～18号峰)；
确认共有峰中，1号峰为丹参素，2号峰为原儿茶醛，5号峰为迷迭香酸，8号峰为丹酚酸B，12号峰为五味子醇甲，13号峰为五味子醇乙，14号峰为五味子甲素，16号峰为尿苷，17号峰为鸟苷，18号峰为腺苷；
(四)指纹图谱的质量控制
根据检测方法A于280nm波长下获取的指纹图谱a，将样品的HPLC指纹图谱与标准指纹图谱进行比较，以10个共有峰计算得到的相似度应不得小于0.8；
根据检测方法A于254nm波长下获取的指纹图谱b，将样品的HPLC指纹图谱与标准指纹图谱进行比较，以4个共有峰计算得到的相似度应不得小于0.8；
根据检测方法B于261nm波长下获取的指纹图谱c，将样品的HPLC指纹图谱与标准指纹图谱进行比较，以4个共有峰计算得到的相似度应不得小于0.8。
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