CN101838375A

CN101838375A - 温度和pH值双重刺激响应性智能聚合物微囊及其制备

Info

Publication number: CN101838375A
Application number: CN 201010154563
Authority: CN
Inventors: 邢志敏; 查刘生
Original assignee: Donghua University
Current assignee: Donghua University
Priority date: 2010-04-23
Filing date: 2010-04-23
Publication date: 2010-09-22
Anticipated expiration: 2030-04-23
Also published as: CN101838375B

Abstract

本发明涉及一种温度和pH值双重刺激响应性智能聚合物微囊及其制备，微囊包括：对温度和pH敏感的两种聚合物，且两种聚合物之间形成互穿网络结构；制备包括：(1)将正硅酸四乙酯、氨水、水与无水乙醇混合均匀，再加入表面改性剂；(2)将温敏性单体与交联剂加入上述改性后的分散液中，加入引发剂反应；(3)将上述乳液稀释5～15倍后，加入pH值敏感性单体，交联剂，加入引发剂反应；(4)将上述壳层为互穿聚合物网络结构的核壳复合粒子的白色乳液分散在的氢氟酸中，经离心分离或透析纯化处理。本发明的微囊分别对温度和pH做出刺激响应性反应，且两种刺激响应性相互独立性好，彼此之间的干扰小；制备方法简单，适合于工业化生产。

Description

温度和pH值双重刺激响应性智能聚合物微囊及其制备

技术领域

本发明属聚合物微囊及其制备领域，特别是涉及一种温度和pH值双重刺激响应性智能聚合物微囊及其制备。

背景技术

对于药物的负载与释放体系，国内外的研究者们一直都在寻找一种可以将药物直接送达人体内病灶部位，而不会对人体其他部位产生毒副作用的药物输送系统(Drug DeliverySystem，DDS)。自1978年Tanaka等人发现水凝胶的尺寸越小，达到溶胀或收缩平衡的时间就越短后，能对温度、pH值等环境因素作出刺激响应且粒径尺度在微米级或纳米级的智能微凝胶就成为炙手可热的研究宠儿，如在1986年，加拿大的Pelton就率先报道了智能微凝胶的研制，开启了智能微凝胶的研究热潮。智能微凝胶中研究得最多的就是温度刺激响应性微凝胶，例如中国专利No.1212342C和No.1275999C，以及美国专利No.2004156906的报道。但是他们都不可避免地使用了司盘(Span)和吐温(Tween)等乳化剂，并以甲苯等有毒有机物作溶剂，这些有害物的使用使得制备工艺中必须包含多次的水洗分离等步骤，成本较高。而部分研究者采用无皂乳液聚合法后，有效地改善了制备环境，但是得到的微凝胶收缩比较小，粒径较大，且稳定性差(如文献：Polymer Intemational，2005，54：83，Materials Letters，2004，58：3400)。除温度刺激响应性微凝胶外，pH、光或特定离子识别等刺激响应性微凝胶的研究也取得较大进展。由于人体生理环境非常复杂，这种单一刺激响应性微凝胶的应用受到较大限制，可以同时对多重刺激产生响应的智能微凝胶的研究近年来受到高度关注，其中研究得最多的是温度与pH值双重刺激响应性微凝胶，这是由于温度和pH值是人体环境中最常见也最易发生变化的环境条件。

目前文献中已公开发表的大多是温度与pH值双重刺激响应性智能微凝胶，如加拿大Pelton的论文Macromolecules，2004，37：2544，美国Lyon的论文Macromolecules，2000.33：8301，英国Vincent的论文Colloid and Polymer Science，2000.278：74，以及国际专利WO03063909，中国专利ZL 2007 1 0038964.5，均对温度和pH值具有双重刺激响应性的微凝胶进行了报道。但由于他们大多采用共聚等方法，使得温度刺激响应性组分与pH值刺激响应性组分之间的相互干扰比较明显，即在不同pH值时微凝胶的相变温度不同，无法保持其温度刺激响应性的相对独立性。

相对于智能微凝胶，智能聚合物微囊因其内部空腔尺寸大，可以预计智能聚合物微囊将能更有效地负载药物等并用于药物载体、化学分离、生物传感器等相关领域。但由于技术等原因，智能聚合物微囊的研究相对较少。已报道的智能聚合物微囊有楮良银等人的专利No.01129003.X，它们是由多孔微囊壁、囊壁上各孔道中所设置的环境情报感应型开关阀门以及位于囊壁内的环境情报感应型微粒几部分组成的，为了保证“泵”的工作正常，处于囊壁内的环境情报感应型微粒与处于囊壁中的环境情报感应型开关阀门的体积变化必须相反，由于这些限制，所以该法只能实现单一刺激响应性变化。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种温度和pH值双重刺激响应性智能聚合物微囊及其制备，该微囊分别对温度和pH做出刺激响应性反应，且两种刺激响应性相互独立性好，彼此之间的干扰小；制备方法简单，适合于工业化生产。

本发明的一种温度和pH值双重刺激响应性智能聚合物微囊，包括：对温度和pH敏感的两种聚合物，其质量比为90∶10～60∶40，且两种聚合物之间形成互穿网络结构。

所述对温度敏感的聚合物为N-异丙基丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺或N-正丙基丙烯酰胺；对pH敏感的聚合物为丙烯酸或甲基丙烯酸。

本发明的一种温度和pH值双重刺激响应性智能聚合物微囊的制备方法，包括：

(1)采用溶胶-凝胶法制备二氧化硅纳米粒子：将正硅酸四乙酯(TEOS)、氨水、水加入无水乙醇溶剂中，混合均匀，搅拌，得到不同粒径的二氧化硅纳米粒子乙醇分散液(浓度为0.3～1％wt)，随后再加入表面改性剂，搅拌；其中TEOS的浓度为0.05～1摩尔/升，氨水的浓度为0.05～1摩尔/升、水的浓度为1～10摩尔/升；

(2)将质量比为10∶0.1～2的温敏性单体与交联剂加入上述改性后的分散液中，温敏性单体与二氧化硅纳米粒子的质量比为5～1∶1；搅拌溶解并通氮除氧1h～5h，升温到50～80℃，加入与总质量比(总质量为：改性后的分散液+温敏性单体+交联剂)为0.1～1％的引发剂，搅拌速度为100～400转/分钟，反应1～8小时后得到以温度刺激响应性聚合物为壳层，二氧化硅粒子为核的核壳复合粒子的白色乳液；

(3)将上述乳液稀释5～15倍后，加入与稀释后乳液质量比为1～5％的pH值敏感性单体和0.1～0.5％的交联剂，搅拌溶解并通氮除氧1h～5h，控制温度在10～30℃，加入与稀释后乳液质量比的引发剂，搅拌速度为100～400转/分钟，反应0.2～10小时后得到壳层为互穿聚合物网络结构的核壳复合粒子的白色乳液；

(4)将上述壳层为互穿聚合物网络结构的核壳复合粒子的白色乳液分散在10～40％(质量)的氢氟酸中，室温下保持1～10小时，以完全除去复合粒子中的二氧化硅内核，然后经离心分离或透析纯化处理，即得对温度、pH值具有双重刺激响应性的智能聚合物微囊水分散液。

所述步骤(1)中的搅拌为室温下搅拌48小时，搅拌速度为100～400转/分钟。

所述步骤(1)中的表面改性剂为3-三甲氧基硅基丙基甲基丙烯酸酯、乙烯基三氯硅烷、乙烯基三乙氧基硅烷、γ-氨丙基三乙氧基硅烷、γ-环氧丙氧基丙基三甲氧基硅烷或N-β-氨乙基-γ-氨丙基三甲氧基硅烷。

所述步骤(2)中的温敏性单体为N-异丙基丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺或N-正丙基丙烯酰胺。由于其单体结构中含有酰胺基团，当环境温度低于智能聚合物微囊的相转变温度时，温敏性聚合物高分子骨架上的酰胺基团易与水分子形成氢键，此时智能聚合物微囊分子链处于亲水状态，微囊的水动力学直径D_h较大。而当环境温度高于其相变温度时，酰胺基团与水分子之间的氢键被破坏，而连在酰胺基团上的疏水基团之间发生疏水相互作用，聚合物微囊的分子链处于疏水状态，大量的结合水从囊壁中释放出来，囊壁发生收缩，聚合物微囊的水动力学直径明显下降。

所述步骤(2)或(3)中的交联剂O为亚甲基双丙烯酰胺。

所述步骤(2)或(3)中的引发剂是过硫酸钾、过硫酸胺、过氧化氢、焦硫酸钠、亚铁盐、四甲基乙二胺中的任意一种或几种。

所述步骤(3)中的pH值敏感性单体为丙烯酸或甲基丙烯酸。由于单体中含有羧基等基团，随着环境pH值的升高，羧基-COOH离解为亲水性较强的羧酸根离子COO-，智能聚合物微囊囊壁内的渗透压也随之增加，pH敏感性聚合物分子链伸展，微囊粒径增大。在环境pH值较低时，羧酸根离子质子化为羧基-COOH，微囊囊壁内的渗透压也下降，pH敏感性聚合物分子链卷曲，微囊粒径减小。

所述步骤(4)中的智能聚合物微囊水分散液在温度为4℃下存放1年无任何沉淀产生，微囊的粒径范围在80～600nm。

所述步骤(4)中的智能聚合物微囊水分散液经冷冻干燥后就可以得到固体粉末，该固体粉末可以室温下长期保存，而将其再用去离子水溶解超声分散后又可以重新得到智能聚合物微囊水分散液。

本发明的技术方案是：第一步通过溶胶-凝胶法制备二氧化硅纳米粒子模板；第二步采用无皂乳液聚合法制备出以温度刺激响应性聚合物为壳层、二氧化硅粒子为核的核壳复合粒子；第三步利用互穿聚合物网络技术使温度刺激响应性聚合物与pH刺激响应性聚合物在复合粒子壳层中形成互穿网络结构；第四步将复合粒子中的二氧化硅内核刻蚀掉，最后得到具有互穿聚合物网络结构的温度/pH双重刺激响应性智能聚合物微囊。

有益效果

(1)本发明的智能聚合物微囊囊壁结构分别对温度和pH做出刺激响应性反应，且两种刺激响应性相互独立性好，彼此之间的干扰小；该微囊能够用于生物大分子药物的保护和可控释放；做药物载体或微型反应器，在生物工程、医药卫生、化学工程等领域具有良好的应用前景；

(2)本发明智能微囊的制备方法中利用了模板法，这样就有效的保证了最终微囊的空心尺寸的均一，为在药物负载、缓释等环节的应用提供了可利用的空间；

(3)本发明中无需使用任何乳化剂，最终制得的智能聚合物微囊粒径均一，尺寸最小可以达到纳米级，使得制备工艺中省去了去除乳化剂的工序，节省了总成本和制备时间；

(4)本发明制备的智能聚合物微囊可以以水分散液和粉末两种状态保存，方便使用，稳定性高，4℃下存放1年无任何沉淀产生；

(5)本发明的制备方法适用范围广，且工艺简单，可规模化生产。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1

将2gTEOS，5g去离子水，1g氨水与80g乙醇混合均匀，室温搅拌48小时，搅拌速度为300转/分钟。随后加入0.3g3-三甲氧基硅基丙基甲基丙烯酸酯，继续搅拌48小时，搅拌速度为300转/分钟，形成改性的二氧化硅纳米粒子水分散液。

以上述改性后的二氧化硅纳米粒子水分散液为种子乳液，稀释1倍后，加入3gN-异丙基丙烯酰胺，0.3g亚甲基双丙烯酰胺，通氮气除氧1小时后，升温到60℃，加入过硫酸铵0.2g，反应6小时，搅拌速度400转/分钟，得到以温敏性聚合物为壳层、二氧化硅粒子为核的复合粒子乳液。

将上述得到的复合粒子乳液稀释8倍后，加入1g丙烯酸，0.3g亚甲基双丙烯酰胺，通氮气除氧1小时后，控制温度在15℃，加入过硫酸铵、四甲基乙二胺各0.2g，反应3小时，搅拌速度400转/分钟，得到壳层具有互穿聚合物网络结构的复合粒子乳液。

将上述复合粒子乳液离心沉淀后，加入20％氢氟酸反应6小时后，再经过3次离心沉淀-超声分散的纯化处理后得到最终的智能聚合物微囊的水分散液。

所得智能聚合物微囊中，对温度和pH敏感的两种聚合物的质量比为85∶15。

在温度为20～50℃和pH值为2.0～11.0的条件下，采用动态激光光散射仪测试该智能聚合物微囊的粒径大小，发现其粒径在90～280nm范围内发生变化，随温度增加而下降，随pH值增加而增加，且在不同pH值条件下其相转变温度一致。

实施例2

将3gTEOS，8g去离子水，2g氨水与100g乙醇混合均匀，室温搅拌48小时，搅拌速度为200转/分钟。随后加入0.5g3-三甲氧基硅基丙基甲基丙烯酸酯，继续搅拌48小时，搅拌速度为200转/分钟，形成改性的二氧化硅纳米粒子水分散液。

以上述改性后的二氧化硅纳米粒子水分散液为种子乳液，稀释2倍后，加入2g N-异丙基丙烯酰胺，0.4g亚甲基双丙烯酰胺，通氮气除氧1小时后，升温到40℃，加入过硫酸钾0.2g，反应8小时，搅拌速度300转/分钟，得到以温敏性聚合物为壳层、二氧化硅粒子为核的复合粒子乳液。

将上述得到的复合粒子乳液稀释5倍后，加入1.6g甲基丙烯酸，0.5g亚甲基双丙烯酰胺，通氮气除氧1小时后，控制温度在25℃，加入过硫酸钾、四甲基乙二胺各0.4g，反应2小时，搅拌速度300转/分钟，得到壳层具有互穿聚合物网络结构的复合粒子乳液。

将上述复合粒子乳液离心沉淀后，加入10％氢氟酸反应8小时后，再经过3周的透析纯化处理后得到最终的智能聚合物微囊的水分散液。

所得智能聚合物微囊中，对温度和pH敏感的两种聚合物的质量比为74∶26。

在温度为20～50℃和pH值为2.0～11.0的条件下，采用动态激光光散射测量仪测试该智能聚合物微囊的粒径大小，发现其粒径在120～400nm范围内发生变化，随温度增加而下降，随pH值增加而增加，且在不同pH值条件下其相转变温度一致。

实施例3

将5gTEOS，10g去离子水，2g氨水与60g乙醇混合均匀，室温搅拌48小时，搅拌速度为400转/分钟。随后加入0.6g3-三甲氧基硅基丙基甲基丙烯酸酯，继续搅拌48小时，搅拌速度为400转/分钟，形成改性的二氧化硅纳米粒子水分散液。

以上述改性后的二氧化硅纳米粒子水分散液为种子乳液，稀释4倍后，加入5g N-叔丁基丙烯酰胺，0.5g亚甲基双丙烯酰胺，通氮气除氧1小时后，升温到80℃，加入过氧化苯甲酰0.3g，反应4小时，搅拌速度300转/分钟，得到以温敏性聚合物为壳层、二氧化硅粒子为核的复合粒子乳液。

将上述得到的复合粒子乳液稀释8倍后，加入3g丙烯酸叔丁酯，0.3g亚甲基双丙烯酰胺，通氮气除氧1小时后，控制温度在20℃，加入过氧化氢0.1g，反应1小时，搅拌速度300转/分钟，得到壳层具有互穿聚合物网络结构的复合粒子乳液。

将上述复合粒子乳液离心沉淀后，加入30％氢氟酸反应3小时后，再经过3次离心沉淀-超声分散的纯化处理后得到最终的智能聚合物微囊的水分散液。

所得智能聚合物微囊中，对温度和pH敏感的两种聚合物的质量比为77∶23。

在温度为20～50℃和pH值为2.0～11.0的条件下，采用动态激光光散射测量仪测试该智能聚合物微囊的粒径大小，发现其粒径在200～500nm范围内发生变化，随温度增加而下降，随pH值增加而增加，且在不同pH值条件下其相转变温度一致。

Claims

1.一种温度和pH值双重刺激响应性智能聚合物微囊，包括：对温度和pH敏感的两种聚合物，其质量比为90∶10～60∶40，且两种聚合物之间形成互穿网络结构。

2.根据权利要求1所述的一种温度和pH值双重刺激响应性智能聚合物微囊，其特征在于：所述对温度敏感的聚合物为N-异丙基丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺或N-正丙基丙烯酰胺；对pH敏感的聚合物为丙烯酸或甲基丙烯酸。

3.一种温度和pH值双重刺激响应性智能聚合物微囊的制备方法，包括：

(1)采用溶胶-凝胶法制备二氧化硅纳米粒子：将正硅酸四乙酯TEOS、氨水、水加入无水乙醇溶剂中，混合均匀，搅拌，得到不同粒径的浓度为0.3％wt～1％wt的二氧化硅纳米粒子乙醇分散液，随后再加入表面改性剂，搅拌；其中TEOS的浓度为0.05～1摩尔/升，氨水的浓度为0.05～1摩尔/升、水的浓度为1～10摩尔/升；

(2)将质量比为10∶0.1～2的温敏性单体与交联剂加入上述改性后的分散液中，温敏性单体与二氧化硅纳米粒子的质量比为5～1∶1；搅拌溶解并通氮除氧1h～5h，升温到50～80℃，加入与总质量比为0.1～1％的引发剂，搅拌速度为100～400转/分钟，反应1～8小时后得到以温度刺激响应性聚合物为壳层，二氧化硅粒子为核的核壳复合粒子的白色乳液；所述总质量为改性后的分散液、温敏性单体和交联剂的质量和；

(3)将上述乳液稀释5～15倍后，加入与稀释后乳液质量比为1～5％的pH值敏感性单体和0.1～0.5％的交联剂，搅拌溶解并通氮除氧1h～5h，控制温度在10～30℃，加入与稀释后乳液质量比为0.01～0.1％的引发剂，搅拌速度为100～400转/分钟，反应0.2～10小时后得到壳层为互穿聚合物网络结构的核壳复合粒子的白色乳液；

(4)将上述壳层为互穿聚合物网络结构的核壳复合粒子的白色乳液分散在10～40％质量的氢氟酸中，室温下保持1～10小时，然后经离心分离或透析纯化处理，即得对温度、pH值具有双重刺激响应性的智能聚合物微囊水分散液。

4.根据权利要求3所述的一种温度和pH值双重刺激响应性智能聚合物微囊的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的搅拌为室温下搅拌48小时，搅拌速度为100～400转/分钟。

5.根据权利要求3所述的一种温度和pH值双重刺激响应性智能聚合物微囊的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的表面改性剂为3-三甲氧基硅基丙基甲基丙烯酸酯、乙烯基三氯硅烷、乙烯基三乙氧基硅烷、γ-氨丙基三乙氧基硅烷、γ-环氧丙氧基丙基三甲氧基硅烷或N-β-氨乙基-γ-氨丙基三甲氧基硅烷。

6.根据权利要求3所述的一种温度和pH值双重刺激响应性智能聚合物微囊的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的温敏性单体为N-异丙基丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺或N-正丙基丙烯酰胺。

7.根据权利要求3所述的一种温度和pH值双重刺激响应性智能聚合物微囊的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)或(3)中的交联剂O为亚甲基双丙烯酰胺。

8.根据权利要求3所述的一种温度和pH值双重刺激响应性智能聚合物微囊的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)或(3)中的引发剂是过硫酸钾、过硫酸胺、过氧化氢、焦硫酸钠、亚铁盐、四甲基乙二胺中的任意一种或几种。

9.根据权利要求3所述的一种温度和pH值双重刺激响应性智能聚合物微囊的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中的pH值敏感性单体为丙烯酸或甲基丙烯酸。

10.根据权利要求3所述的一种温度和pH值双重刺激响应性智能聚合物微囊的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中的智能聚合物微囊水分散液中微囊的粒径范围在80～600nm。