CN101835374A - 具有抗病毒和抗微生物性质的取代的核苷衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及显示出强抗HIV活性的脂肪酸和脂肪醇取代的核苷衍生物和在多价支架(例如，聚合物、肽、聚羧酸取代的化合物、含有多环Saligenyl基团的化合物)上取代的核苷和核苷衍生物。此外，它们显示出提高的对抗多药抗药性R5和细胞伴随病毒的活性。它们中的一些也显示出对抗其它性传播病原体和精子的活性。本发明提供它们的合成方法、物质组合物和使用方法。强调它们作为局部杀微生物剂用于治疗或预防疾病特别是HIV/AIDS的性传播的应用。

Description

具有抗病毒和抗微生物性质的取代的核苷衍生物
关于在联邦政府资助的研究和开发下作出的发明的权利的声明
本发明部分得到根据美国国际开发署(USAID)与东弗吉尼亚医学院之间的合作协议所管理的CONRAD计划(HRN-A-00-98-00020-00)的支持。政府可以享有本发明的特定权利。
发明领域
本发明一般地涉及显示出对抗HIV和其它性传播病原体的活性的脂肪酸或脂肪醇取代的核苷衍生物和在多价支架(例如，聚合物、肽、聚羧酸取代的化合物、含有聚环Saligenyl基团的化合物)上取代的核苷和核苷衍生物。这些物质可以作为治疗剂或预防剂全身使用，或者作为用来治疗、预防或减少传染性疾病特别是HIV/AIDS的性传播的局部杀微生物剂。
发明背景
性传播疾病(STD)越来越流行是一个严重的公共卫生问题，影响到发展中的资源有限的国家。对于后者，获得性免疫缺陷综合征(AIDS)传染病对人民生命造成了惨重的损失。根据世界卫生组织统计，到2006年底大约有4千万人患HIV，这一年有430万人新感染AIDS相关疾病，而有290万人死于这类疾病。大多数新感染发生在发展中国家，其中妇女最容易受到影响。例如，在撒哈拉以南非洲，HIV患者中的57％是妇女，15至24岁之间的年轻妇女为HIV阳性的可能性至少为年轻男性的3倍。
现在还没有生产出能够诱导消除性免疫和对抗HIV感染的候选疫苗。因此，迫切需要开发另外的安全、有效的预防策略。已知一种这样的策略是杀微生物剂，它们是预防或减少传染性疾病特别是HIV/AIDS传播的局部施用的药物(Lederman，M.M和Offord，R.E，Hartley，O.NatRev Immunol.2006.6：371-382)。
根据它们的作用机制，杀微生物剂包括杀病毒剂(即，直接灭活或破坏病毒的化合物)、进入抑制剂、复制抑制剂和整合和整合后抑制剂(Doncel，G.和Mauck，C.Curr HIV/AIDS Rep.2004.1：25-32)。只有极少数为复制或逆转录酶抑制剂(RTI)，即，UC-781(硫代甲酰苯胺(Thiocarboxanilide))、TMC-120(Dapivirine)和MIV-150(N-(5-氰基-2-吡啶基)-N′-[1S，2S)-2-[6-氟-2-羟基-3-(1-氧代丙基)苯基]环丙基]脲)，它们都是非核苷RTI，以及一种核苷酸类似物PMPA(替诺福韦)。尽管它们是开发中的最有效的杀微生物剂，但是这些药物，特别是非核苷类，具有较差的水溶性和较高的诱导抗药性病毒的可能性。这部分是由于它们通过非常特异而单一的作用机制起作用这一事实。它们对细胞伴随病毒的效果也较差。
使对抗流行病的问题复杂化的另一个因素是耐药性病毒的不断发展。由于现有疗法难以对抗新发展的耐药性病毒，因此不断需要新的、更强的抗HIV药物。
发明内容
本发明涉及新型核苷衍生物和核苷偶联物。本发明的化合物和组合物可以作为治疗剂或预防剂全身使用，或者作为显示出强抗HIV活性、包括对抗多药抗药性病毒和细胞伴随病毒的活性以及针对某些STD病原体的抗微生物活性的杀微生物剂局部使用。
除了显示抗病毒协同效应以外，本发明的化合物和组合物提供了对抗性的高遗传屏障、降低了毒性并且易于配制用于局部杀微生物应用。核苷的12-叠氮基十二烷酰基衍生物和12-乙硫基十二烷酰基衍生物是抗HIV和杀微生物剂的例子。这些脂肪酸可以以不同的方式连接到3′-氟-2′，3′-脱氧胸苷(FLT)、2′，3′-双脱氧-3′-硫代胞苷(拉米夫定，3TC)、2′，3′-双脱氢-2′，3′-双脱氧胸苷(司他夫定，d4T)、2′，3′-双脱氧-5-氟-3′-硫代胞苷(恩曲他滨，FTC)、2′，3′-双脱氧胞苷(扎西他滨，ddC)、3′-叠氮基-3′脱氧胸苷(齐多夫定，AZT)和替诺福韦上(图2)。
除了直接酯衍生物以外，脂肪酸或脂肪醇也可以通过其它连接体和/或支架与核苷连接，所述连接体和/或支架包括氨基磷酸酯、磷酸三酯、磷酸二酯、磷酸单酯、甘油三酯、线性肽骨架、环肽骨架、羟苯基二羧酸衍生物和含有多个环Saligenyl基的化合物。线性肽和环肽可以具有用于连接核苷的谷氨酸或天冬氨酸和用于连接脂肪酸的丝氨酸或苏氨酸。氨基酸的数目可以为希望的长度，优选为1-25个。氨基酸可以是L或D氨基酸。用作核苷偶联支架的聚羧酸衍生物包括三苯三乙酸、羟苯二羧酸、[(羟苯)二氧基]二乙酸、三(羧甲氧基)苯、(三嗪三氧基)三乙酸((triazinetriyltroxy)triacetic acid)、三嗪-三羧酸衍生物，如(三嗪三氧基)三乙酸和1，3，5-三嗪-2，4，6-三羧酸。含有一个到三个2-羟基苯甲醇的支架通过磷酸三酯(环Saligenyl磷酸三酯)与核苷和/或脂肪醇连接。
示例性的脂肪酸衍生物通过酯键直接连接到FTC、3TC、d4T、ddC、AZT和FLT上作为杀微生物剂。通过连接体连接到脂肪酸或脂肪醇上的FTC、3TC、d4T、ddC、AZT和FLT衍生物，如12-叠氮基十二烷酰衍生物和12-硫代十二烷酰衍生物，是预期的抗HIV和杀微生物剂。一方面，本发明涉及多价核苷偶联物的开发，如核苷的新型聚阴离子衍生物、核苷的肽衍生物、含有与核苷偶联的聚羧酸的小化学支架和2-羟苯甲醇-核苷磷酸二酯偶联物(环Saligenyl-核苷偶联物)。本发明涉及这些和其它重要的方面。
根据一个方面，本发明提供了被一个或多个核苷、核苷酸或核苷(酸)衍生物取代的化合物，其中其取代之一可以是长链脂肪酸或脂肪醇，其可以直接连接或通过连接体或支架间接连接到如式I-VIII所示的核苷/核苷酸上(图3a-3c)。
在示例性的方面，式I-VIII中的核苷类似物可以是基于3′-脱氧胸苷、3′-脱氧尿苷、3′-脱氧胞苷、3-硫代胞苷的结构的嘧啶衍生物、它们的立体异构体、它们在碳水化合物部分的位置5、6处具有取代和在位置1′、2′、3′、4′和5′处具有取代的修饰形式，基于3′-脱氧鸟苷、3′-脱氧腺苷结构的嘌呤核苷，它们在碱基部分的位置2、4、6、8和/或N4处具有取代、在碳水化合物部分的位置2′、3′和5′处具有取代和/或在碳水化合物部分的C3′和C4′之间具有双键的修饰形式，或其它本领域技术人员已知的核苷衍生物。
另一方面，式I-VIII中的核苷衍生物可以是3′-叠氮基-3′脱氧胸苷(AZT)、3′-氟-3′-脱氧胸苷(FLT)、2′，3′-双脱氧-3′-硫代胞苷(3TC)、2′，3′-双脱氧-双脱氢-2′，3′-脱氧胸苷(d4T)、2′，3′-双脱氧胞苷(ddC)或(-)-β-2′，3-双脱氧-5-氟-3′-硫代胞苷(FTC)。
另一方面，式I-VIII中的核苷酸衍生物可以是基于3′-脱氧胸苷、3′-脱氧尿苷、3′-脱氧胞苷、3-硫代胞苷的结构的嘧啶衍生物、它们的立体异构体、它们在碳水化合物部分的位置5、6处具有取代和在位置1′、2′、3′、4′和5′处具有取代的修饰形式，基于3′-脱氧鸟苷、3′-脱氧腺苷结构的嘌呤核苷，它们在碱基部分的位置2、4、6、8和/或N4处具有取代、在碳水化合物部分的位置2′、3′和5′处具有取代和/或在碳水化合物部分的C3′和C4′之间具有双键的修饰形式，或其它本领域技术人员已知的核苷衍生物，它们连接到磷酸酯基团上作为磷酸单酯、磷酸二酯、磷酸三酯、环磷酸三酯、环亚磷酸三酯或氨基磷酸三酯。
另一方面，式I-VIII中的脂肪酸可以是通式X(CH2)nY(CH2)nCOOH或CH3(CH2)nCH(Br)COOH，脂肪醇是X(CH2)nY(CH2)nCH2OH或CH3(CH2)nCH(Br)CH2OH，其中n＝0-18；X＝CH3、N3、烷基-S、烷基-O、芳基-O、芳基-S、烷基-NH、芳基-NH、Br、Cl、F、I、OH、NH2、COOH、CHO、CH3S、芳基、杂芳基、苯基、烯、炔、或取代的苯基；且Y＝CH2、O、S、NH或1，2，3-三唑。
支架被定义为多个官能团和部分可以连接在其上的结构的骨架、核心或模板。支架可以具有多个多价连接位置。支架的非限制性的例子可以是含有几个用于连接其它化合物的官能团(例如，羟基、氨基或羧酸基团)的聚合物或小分子。支架可以直接地或通过连接体间接地连接到偶联物的活性成分，如核苷或核苷衍生物。支架优选地能够直接地或通过连接体或间隔基间接地连接两个以上的分子。
连接体或间隔基是柔性的或刚性的部分，它们可以用来将支架与偶联物的官能团和取代基如核苷或核苷衍生物连接，或者直接连接两个或多个活性成分，如几个核苷或核苷衍生物。另一方面，式I-VIII中的连接体可以是具有不同长度的烷基和/或芳基链、磷酸甘油酸酯、氨基磷酸酯、磷酸单酯、磷酸二酯、磷酸三酯、环磷酸三酯、环亚磷酸三酯、2-羟基苯甲醇、环Saligenyl基、乙酸酯、二羧酸酯(-OOC-(CH2)n-COO-，n＝0-14，如琥珀酸酯或辛二酸酯)、L或D-氨基酰基(-NH-(CHR)n-CO-，R＝H或氨基酸的侧链，n＝1-25，如形成线性肽或环肽的γ-氨基丁酸、谷氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、苏氨酸)、聚醚(例如，乙二醇醚(-OCH2CH2O)n-，n＝1-14)、羧酸酯醚(-OOC-(CH2)n-CH2O-，n＝0-14)、聚酰胺或所述连接体的任何组合。
另一方面，式I-VIII中的支架可以是含有1-3个2-羟基苯甲醇的衍生物(例如，4，4′-二羟基-3，3′-二-(羟甲基)二苯基甲烷、4，6-二羟基-1，3-苯二甲醇、4，4′，4″-甲烷三基三(2-(羟甲基)苯酚))、聚羧酸(例如三苯三乙酸、羟基苯二羧酸、[(羟基亚苯基)二氧基]二乙酸、三(羧甲氧基)苯和三嗪-三羧酸衍生物，如(三嗪三氧基)三乙酸和1，3，5-三嗪-2，4，6-三羧酸)，和阴离子聚合物(硫酸纤维素、硫酸乙酸纤维素、硫酸葡聚糖、萘磺酸衍生物、聚苯乙烯磺酸、角叉菜胶、聚羧酸或聚乙烯吡咯烷酮，并且其中其它聚阴离子化合物是聚磷酸化聚合物、苏拉明、硫酸环糊精或多硫酸化和多磷酸化肽和烷基链)。
另一方面，式I-VIII的化合物显示抗病毒和/或抗微生物活性。
另一方面，式I-VIII的化合物显示抗HIV活性。
一方面，式I-VIII的化合物可以是包含载体、添加剂或赋形剂的组合物的形式。
另一方面，式I-VIII的化合物可以是可用于治疗或预防HIV/AIDS感染、传播或获得的组合物的形式。
另一方面，式I-VIII的化合物可以是经阴道、肛门、直肠和在阴茎和其它体表上给药以预防病原体特别是HIV性传播的组合物的形式。
另一方面，式I-VIII的化合物可以是可作为杀微生物剂用于预防或减少病原体的性传播的组合物的形式，所述病原体如HIV、单纯疱疹病毒(HSV)、人乳头瘤病毒(HPV)、沙眼衣原体(Chlamydiatrachomatis)(CT)、淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)(NG)、杜氏嗜血菌(Haemophilus ducreyi)(HD)等。
另一方面，式I-VIII的化合物可以是可用作避孕药、特别是用于阴道应用的组合物的形式。
另一方面，式I-VIII的化合物可以是在预防或减少病原体性传播的方法中可以使用的组合物的形式，所述方法是通过递送固体或半固体形式的式I-VIII物质的组合物，如片剂、凝胶、乳膏、软膏、阴道栓剂，或利用子宫颈/阴道装置如环、帽、隔膜等。
另一方面，式I-VIII的化合物或其母体核苷可以直接或通过连接体化学连接到另一个化合物上，其中该另一个化合物是另外一种核苷、聚合物或聚阴离子分子，其中该化合物是硫酸纤维素、硫酸纤维素乙酸酯、硫酸葡聚糖、萘磺酸酯衍生物、聚苯乙烯磺酸酯、角叉菜胶、聚羧酸、聚乙烯吡咯烷酮或硫酸环糊精，并且其中其它聚阴离子化合物是聚磷酸化聚合物、苏拉明或多硫酸化和多磷酸化肽和烷基链。
另一方面，可以利用多价支架连接式I-VIII的化合物或其母体核苷中的一个或多个，其中该支架可以是含有一个到三个2-羟基苯甲醇的衍生物(例如，4，4′-二羟基-3，3′-二-(羟甲基)二苯基甲烷、4，6-二羟基-1，3-苯二甲醇、4，4′，4″-甲烷三基三(2-(羟甲基)苯酚))、聚羧酸(例如，三苯三乙酸、羟基苯二羧酸、[(羟基亚苯基)二氧基]二乙酸、三(羧甲氧基)苯和三嗪-三羧酸衍生物，如(三嗪三氧基)三乙酸和1，3，5-三嗪-2，4，6-三羧酸)，和阴离子聚合物(硫酸纤维素、硫酸乙酸纤维素、硫酸葡聚糖、萘磺酸衍生物、聚苯乙烯磺酸、角叉菜胶、聚羧酸或聚乙烯吡咯烷酮，并且其中其它聚阴离子化合物是聚磷酸化聚合物、苏拉明、硫酸环糊精或多硫酸化和多磷酸化肽和烷基链)。
另一方面，式I-VIII的化合物或其母体核苷可以化学连接到另一个化合物上，其中该另一个化合物显示抗HIV性质，其中该抗HIV剂是硫酸纤维素、硫酸乙酸纤维素、乙酸纤维素、苏拉明、树状聚合物、环糊精或另外一种逆转录酶抑制剂(RTI)。在一个进一步的实施方案中，RTI可以是核苷(例如，AZT、FLT、3TC、4dT、FTC、ddC)、核苷酸(例如，替诺福韦)、非核苷(例如，依法韦仑、奈韦拉平、地拉韦定、dapivirine、UC-781、MIV-150)或其类似物之一。
另一方面，式I-VIII的化合物或一种或多种核苷或核苷酸类似物可以在存在或不存在脂肪酸或脂肪醇的条件下直接或通过连接体连接到支架上。
另一方面，式I-VIII的化合物或它们的母体核苷可以化学连接到另一个化合物上，以提供物质组合物，并且可以含有载体或赋形剂。另一方面，该物质组合物可以用来治疗或预防HIV/AIDS的感染或传播，并且可以经阴道、肛门、直肠和在阴茎和其它体表上给药，以预防病原体特别是HIV的性传播。另一方面，该物质组合物可以作为杀微生物剂使用，用来预防或减少病原体如HIV、HSV、HPV、CT、NG、HD等的性传播。另一方面，该物质组合物可以用作避孕药，特别是用于阴道应用。
另一方面，式I-VIII的化合物或它们的母体核苷可以化学连接到另一个化合物上，以提供物质组合物，并且可以含有载体或赋形剂，并且可以在治疗、预防或减少病原体性传播的方法中使用，该方法是通过递送固体或半固体形式的所述物质组合物，如片剂、薄膜、凝胶、乳膏、软膏、阴道栓剂，或利用子宫颈/阴道装置如环、帽、隔膜等。
另一方面，式I-VIII的化合物或它们的母体核苷可以化学连接到另一个化合物上，以提供物质组合物，并且可以含有载体或赋形剂，并且可以在防止妊娠和怀孕的方法中使用，该方法是通过阴道内递送固体或半固体形式的以上公开的物质组合物，或利用如环、帽、隔膜等装置。
另一方面，式I-VIII的化合物或它们的母体核苷可以化学连接到另一个化合物上，以提供物质组合物，并且可以含有载体或赋形剂，并且可以作为联合产品的一部分在预防或治疗HIV感染的方法中使用，其中该产品的其它成分是其它核苷、核苷酸和非核苷RTI或蛋白酶抑制剂或整合酶抑制剂或进入/融合抑制剂或本领域技术人员已知的其它HIV抑制剂。
附图说明
图1显示核苷、连接体、脂肪酸或脂肪醇和支架之间偶联的一般形式。
图2显示一些核苷-脂肪酸、核苷-脂肪醇、多价支架-核苷偶联物的一般化学结构。
图3a显示请求保护的化合物(式I-VI)的一般化学结构。
图3b显示请求保护的化合物(式VII)的一般化学结构。
图3c显示请求保护的化合物(式VIII)的一般化学结构。
图4显示合成核苷-脂肪酸偶联物和核苷-聚阴离子类似物偶联物的一般策略。
图5显示拉米夫定衍生物的合成。
图6显示AZT-琥珀酸酯-纤维素硫酸钠偶联物的合成。
图7显示FLT-琥珀酸酯-纤维素硫酸钠偶联物的合成。
图8显示AZT-苏拉明偶联物的合成。
图9显示用于合成核苷-聚阴离子衍生物偶联物的柔性或刚性连接体。
图10显示FLT的脂肪酸衍生物的阴道细胞毒性。
图11显示与FLT的脂肪酸衍生物一起孵育的人阴道细胞的IL-1α产生。
图12显示FLT和AZT的十四醇醚衍生物的化学结构。
图13显示通过不同连接体的FLT的5′-羧基荧光素衍生物的合成。
图14显示对于FLT的5(6)-羧基荧光素衍生物以及作为对照的FAM和DMSO在不同时间间隔下的细胞摄取研究。
图15证明对于FLT的5(6)-羧基荧光素衍生物以及作为对照的FAM和DMSO在不同浓度时的细胞摄取研究。
图16显示对于FLT的5(6)-羧基荧光素衍生物以及作为对照的FAM和DMSO在胰蛋白酶处理后的细胞摄取研究。
图17显示活CCRF-CEM细胞系的实时荧光显微镜检查。C＝对照，FAM＝5(6)-羧基荧光素。
图18显示具有两个或三个核苷和具有或不具有肉豆蔻酸的一些肽-核苷偶联物的化学结构。
图19显示含有肉豆蔻酸和一个核苷的肽-核苷偶联物的化学结构。
图20显示含有肉豆蔻酸和一个核苷的肽-核苷偶联物的合成。
图21显示FLT(肉豆蔻酰谷氨酰)-肉豆蔻酰赖氨酸(KPH-92)的合成。
图22-24显示具有两个或三个核苷(具有或不具有肉豆蔻酸)的一些肽-核苷偶联物的合成。
图25显示使用琥珀酸酯连接体合成非对称核苷-核苷偶联物。
图26显示使用琥珀酸酯和辛二酸酯连接体合成对称核苷-核苷偶联物。
图27-28显示含有两个核苷酸的环Saligenyl衍生物的合成。
图29显示含有三个核苷酸的环Saligenyl衍生物的合成。
图30显示核苷的三羧酸酯衍生物和核苷的脂肪酸-二羧酸酯偶联物的合成。
发明详述
为了有利于理解本发明的原理，现在参考优选实施方案，并且将使用特定语言描述这些实施方案。然而应当理解，并非意在限制本发明的范围，预期本发明的这些改变和进一步的变化，以及此处阐述的本发明原理的进一步应用，将是本发明所属领域的技术人员通常能够想到的。
此处使用的术语“烷基”是指含有1-18个碳原子的非支链或支链烃残基。此处使用的术语“芳基”是指任选取代的含有碳和氢原子的单环或多环芳香基团。合适的芳基的例子包括但不限于苯基和萘基(例如1-萘基或2-萘基)。此处使用的术语“氨基酸”是指天然存在的α氨基羧酸，及其光学异构体(对映异构体和非对映异构体)、合成类似物和衍生物。此处使用的术语“保护基”是指(a)防止反应基团参与不希望的化学反应；并且(b)在不再需要保护反应基团时能够容易地去除的化学基团。
“核苷”含有连接到核糖或脱氧核糖上的杂环含氮碱基，即腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、胞嘧啶(C)或尿嘧啶(U)。此处使用的“核苷”包括天然存在的或合成的核苷、核苷类似物或核苷衍生物。此处使用的“核苷类似物”包括核糖核苷和脱氧核糖核苷的类似物及其三磷酸酯。例如，任选地将结构基团添加到核苷的糖或碱基上，如糖上第2′-0位的甲基或烯丙基，或取代2′-O基团的氟基团，或核苷碱基上的溴基团。此处使用的“核苷衍生物”包括连接到磷酸酯基团上的核苷或核苷类似物，作为磷酸单酯、磷酸二酯、磷酸三酯、环磷酸三酯、环亚磷酸三酯或氨基磷酸三酯。
“复合物”是指在结构上由两个或多个化合物或离子构成的化合物，即，通过本身能够独立存在的物质组合形成的化合物。在一个方面，“复合物”描述了由此处公开的取代基中的两个或多个相互作用生成的化学部分。
支架被定义为多个官能团和部分可以连接在其上的结构的骨架、核心或模板。支架可以具有多个多价连接位置。支架可以是含有几个用于连接其它化合物的官能团(例如，羟基、氨基或羧酸基团)的聚合物或小分子。支架可以直接地或通过连接体间接地连接到偶联物的活性成分，如核苷或核苷衍生物。支架能够直接地或通过连接体或间隔基间接地连接两个以上的分子。
连接体或间隔基是柔性的或刚性的部分，用来将支架与偶联物的活性成分如核苷或核苷衍生物连接，或者直接连接两个或多个活性成分，如几个核苷或核苷衍生物。
本发明提供显示强抗HIV活性的新型脂肪酸或脂肪醇取代的核苷衍生物和核苷多价支架(例如，聚阴离子聚合物、肽、聚羧酸、聚环Saligeny基团)偶联物。这些物质可以全身使用，用于治疗或预防HIV/AIDS。它们也可以作为局部杀微生物剂使用，用于预防通过皮肤和粘膜获得HIV感染。本发明提供了作为预防获得性传播疾病的这种应用的理想候选物的化合物。
本发明提供了新发现的取代的核苷和核苷-多价支架偶联物的合成方法、物质组合物和应用。
核苷类似物的脂肪酸、脂肪醇、肽、聚羧酸、磷酸二酯和聚阴离子偶联物基于通式I-VIII(图3a-c)，其中一个或多个3’-脱氧核苷直接或通过连接体间接连接到长链脂肪酸、长链脂肪醇、肽、聚羧酸、聚阴离子分子(例如，聚硫酸化碳水化合物)上，在碳水化合物部分的5′-位和/或核苷类似物的碱基部分的N4位连接。
核苷类似物基于通式I-VIII，其中核苷类似物是基于3′-脱氧胸苷、3′-脱氧尿苷、3′-脱氧胞苷、3′-硫代胞苷的结构的嘧啶衍生物、它们的立体异构体、它们在碳水化合物部分的位置5、6处具有取代和在位置1′、2′、3′、4′和5′处具有取代的修饰形式，基于3′-脱氧鸟苷、3′-脱氧腺苷结构的嘌呤核苷，它们在碱基部分的位置2、4、6、8和/或N4处具有取代、在碳水化合物部分的位置1′、2′、3′、4′和5′处具有取代和/或在碳水化合物部分的C3′和C4′之间具有双键的修饰形式(图3)。
在一个方面，本发明提供了利用使用适当偶联试剂和连接体的偶联策略合成上述类似物的方法(Agarwal等人，1990；Parang等人，1998；Torrence等人，1993；Palomino等人，1989；Chu等人，1990；Seki等人，1990；Gao等人，1999；Vlieghe等人，2002)。这些方法包括在4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)的存在下用脂肪酰氯将适当保护的核苷酰化。在另一种策略中，合适的双官能连接体首先与适当保护的核苷偶联，然后与脂肪酸类似物或聚阴离子化合物进行第二偶联反应。在另一种策略中，合适的双官能连接体首先与脂肪酸或聚阴离子化合物偶联，然后与适当保护的核苷进行第二偶联反应(图4)。当需要时，核苷用合适的保护基保护，如用于保护氨基的DMTr，或用于保护羟基的叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)。
例如，为了合成脂肪酰取代的拉米夫定类似物，首先在无水DMF中在叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMS-Cl)、咪唑的存在下用TBDMS保护5′-羟基，生成5′-叔丁基二甲基甲硅烷基拉米夫定。N4取代的类似物如下合成：在无水苯中在脂肪酰氯和DMAP的存在下酰化，然后用叔丁基氟化铵(TBAF)将TBDMS基团脱保护。为了合成拉米夫定的5′-O-脂肪酰衍生物，在开始时用TBDMS保护拉米夫定的5′-OH后，在无水吡啶中的DMTr-Cl的存在下对5′-保护的拉米夫定的N4-氨基进行保护，生成N-DMTr-5’-叔丁基二甲基甲硅烷基拉米夫定。TBDMS在TBAF存在下脱保护，然后5′-羟基在脂肪酸、HBTU和N-甲基吗啉(NMM)存在下酯化，生成拉米夫定的5′-O-脂肪酰-N-4-DMTr衍生物。用乙酸进行DMTr的最终脱保护，生成拉米夫定的5′-O-脂肪酰衍生物。拉米夫定的二取代的衍生物通过在DMAP的存在下拉米夫定与脂肪酰氯在无水苯中反应而合成(图5)。类似的策略用于合成恩曲他滨的′-取代的类似物。司他夫定、AZT和FLT的5′-取代的类似物通过在DMAP的存在下核苷与制备的脂肪酰氯在无水苯中反应而合成。
另一方面，这些类似物是3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷(齐多夫定，AZT)、3′-氟-3′-脱氧胸苷、2′，3′-双脱氧-3′-硫代胞苷(拉米夫定，3TC)、2′，3′-双脱氢-2′3′-双脱氧胸苷(司他夫定，4dT)、2′，3′-双脱氧胞苷(扎西他滨，ddC)和(-)-β-2′，3-双脱氧-5-氟-3′-硫代胞苷(恩曲他滨，FTC)的脂肪酸衍生物、脂肪醇衍生物或聚阴离子衍生物。但是，本领域技术人员应当认识到，这些脂肪酸类似物可以由与这些脂肪酸或聚阴离子类似物偶联的任何合适的核苷衍生而来。
本发明的另一个目的是描述化学偶联或直接或间接连接到其它化合物如硫酸纤维素和苏拉明上的核苷的聚阴离子衍生物的合成和该核苷衍生物的生物活性(图6-8)。在一个策略中，合适的双官能连接体首先与适当保护的核苷偶联，然后与聚阴离子化合物进行第二偶联反应。
例如，AZT-琥珀酸偶联物与纤维素硫酸钠在PPh3和DIAD的存在下反应，生成AZT-琥珀酸-纤维素硫酸钠偶联物(图6)。类似地，FLT-琥珀酸与纤维素硫酸钠在DIC、DMAP和DIPEA的存在下反应(图7)。苏拉明直接与AZT和FLT在DMF中的P2O5的存在下反应，分别生成苏拉明-AZT和苏拉明-FLT偶联物(图8)。
在另外一种策略中，合适的双官能连接体首先与聚阴离子化合物偶联，然后与适当保护的核苷进行第二偶联反应。
连接体是本领域技术人员已知的。柔性或刚性连接体可以是不同长度的烷基和/或芳基链、磷酸甘油酸酯、氨基磷酸酯、磷酸单酯、磷酸二酯、磷酸三酯、甘油三酯、环磷酸三酯、环亚磷酸三酯、2-羟基苯甲醇、环Saligenyl基、乙酸酯、二羧酸酯(-OOC-(CH2)n-COO-，n＝0-14，如琥珀酸酯)、L或D-氨基酰基(-NH-(CHR)n-CO-，R＝H或氨基酸侧链，n＝1-25，如形成线性或环肽的γ-氨基丁酸、谷氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、苏氨酸)、聚醚(例如，乙二醇醚(-OCH2CH2O)n-、n＝1-14)、羧酸酯醚(-OOC-(CH2)n-CH2O-，n＝0-14)、聚酰胺，或所述连接体的任何组合(例如，-OOC(CH2)nCONH(CH2CH2O)nNHCO(CH2)nCOO-)。连接体的例子在图9中示出。
支架是本领域技术人员已知的。支架可以是含有1-3个2-羟基苯甲醇的衍生物(例如，4，4′-二羟基-3，3′-二-(羟甲基)二苯基甲烷、4，6-二羟基-1，3-苯二甲醇、4，4′，4″-甲烷三基三(2-(羟甲基)苯酚))、聚羧酸(例如三苯三乙酸、羟基苯二羧酸、[(羟基亚苯基)二氧基]二乙酸、三(羧甲氧基)苯和三嗪-三羧酸衍生物，如(三嗪三氧基)三乙酸和1，3，5-三嗪-2，4，6-三羧酸)，和阴离子聚合物(硫酸纤维素、硫酸乙酸纤维素、硫酸葡聚糖、萘磺酸衍生物、聚苯乙烯磺酸、角叉菜胶、聚羧酸、聚乙烯吡咯烷酮或硫酸环糊精，并且其中其它聚阴离子化合物是聚磷酸化聚合物、苏拉明或多硫酸化和多磷酸化肽和烷基链)。支架的例子在图9中示出。
与细胞接触后，连接体被切割，两个成分分离。对于大的阴离子聚合物如硫酸纤维素，该化合物保持在细胞以外，抑制HIV进入细胞，而核苷衍生物被快速吸收，抑制HIV逆转录酶和复制。
在一个方面，本发明提供了某些脂肪酸类似物对抗无细胞或细胞伴随HIV-1X4和R5变体的抗病毒活性的例子(表1)。某些发现的类似物比它们的母体核苷显示出更高的抗病毒活性。
大多数衍生物比AZT更有效。2′，3′-双脱氧-5-氟-3′-硫代胞苷衍生物是最有效的化合物，它们的活性显著高于相应化合物的物理混合物。此外，3′-氟-2′，3′-双脱氧胸苷衍生物也很有效，对Hela细胞、外周血单核细胞和人阴道细胞没有显示细胞毒性的迹象(图10和11)。与AZT不同，它们对多药抗药性病毒的效力没有降低(表2)，并且对细胞伴随病毒有高活性。通常，FLT的脂肪酯偶联物对抗细胞伴随HIV的表现好于相应的物理混合物。
被5′-十四醇取代的FLT和AZT的醚衍生物(图12)的有效性明显低于相应的酯衍生物(表1)。这些数据证明酯键在抗HIV活性方面是重要的。酯需要水解以使该化合物的母体核苷和脂肪酸表现出抗病毒活性。在醚衍生物中，水解是不可能的，因为醚键对酯酶的切割作用不敏感。
意外的是，发现FLT衍生物抑制杜氏嗜血菌的生长和增殖，杜氏嗜血菌是一种已知会引起软下疳的细菌，并且是获得HIV感染的危险因素(表3)。某些脂肪酸取代的核苷衍生物对HIV以外的性传播病原体显示抗微生物活性。
另一方面，本发明提供了核苷的5(6)-羧基荧光素(FAM)衍生物的合成和评价。例如，使用β-丙氨酸和12-氨基十二烷酸作为连接体将FLT连接到5(6)-羧基荧光素上。首先，FLT与相应的Fmoc-氨基酸在HBTU和DIPEA的存在下反应。然后，在哌啶的存在下实现N-Fmoc脱保护为游离氨基。最后，在HBTU和DIPEA的存在下FAM连接到游离氨基上，产生FLT的5(6)-羧基荧光素衍生物KPH-1.5和KPH-1.6(图13)。类似地，合成3TC的FAM衍生物。这些化合物用于细胞摄取研究，以确定FLT、3TC和其它核苷的脂肪酰基酯衍生物的细胞摄取谱。通过β-丙氨酸连接到FAM上的FLT(KPH-1.5)用作对照FLT类似物。通过12-氨基十二烷酸连接到FAM上的FLT(KPH-1.6)用作3′-氟-2′，3′-双脱氧-5′-O-(12-叠氮基十二烷酰)胸苷的类似物(KP-1)和FLT的其它脂肪酸酯类似物。3′-氟-2′，3′-双脱氧-5′-O-(12-氨基十二烷酰)胸苷显示与FLT的其它脂肪酰基衍生物相当的抗HIV活性。与未取代的12-氨基十二烷酰衍生物相比，KPH-1.6(3′-氟-2′，3′-双脱氧-5′-O-(12-(N-5(6)羧基荧光素氨基十二烷酰)胸苷)显示略低的抗HIV活性(表1)。
人T类淋巴母细胞系CCRF-CEM(ATCC no.CCL-119)用于该研究，并且在培养基中生长至70％汇合。细胞与荧光素-取代的偶联物(KPH-1.5和KPH-1.6)在不同时间期限、浓度和在存在或不存在胰蛋白酶的条件下孵育，DMSO和FAM用作研究的对照。使用FITC通道和CellQuest软件通过流式细胞术(FACSCalibur：Becton Dickinson)分析细胞。呈现的数据是基于采集的10000个细胞的平均荧光信号。所有测定都一式三份进行。
细胞与10μM化合物孵育不同的时间(0.5h、1h、2h、4h和8h，图14)。KPH-1.6显示比单独的KPH-1.5和FAM高10-15倍的细胞摄取。结果清楚地表明长链的存在通过提高亲脂性提高了FLT的细胞摄取。细胞与化合物连续孵育最多8小时没有显示细胞摄取的显著差异，提示大多数脂肪酰酯衍生物在前30分钟内被吸收到细胞中，细胞摄取不是时间依赖性的。
细胞也与不同浓度(5、10、20、40和100μM)的FLT的羧基荧光素衍生物KPH-1.5和KPH-1.6孵育1小时(图15)，数据提示细胞摄取是浓度依赖性的。
为了证实FLT的5(6)-羧基荧光素衍生物KPH-1.6的摄取提高不是由于吸附到细胞膜表面上，细胞与10μM DMSO、FAM、KPH-1.5和KPH-1.6孵育1小时，然后最终用胰蛋白酶处理5分钟，以从细胞膜上洗下吸附的分子(如果有的话)。胰蛋白酶处理后的细胞摄取研究显示KPH-1.6的细胞摄取仍然大大高于对照化合物FAM和KPH-1.5(图16)，提示KPH-1.6的较高的细胞摄取不是由于向细胞膜上的吸附。
细胞与10μM DMSO、FAM、KPH-1.5和KPH-1.6孵育1小时，然后使用配备有微分干涉相差法的透射光显微镜和Achroplan 40X物镜的光学显微镜(ZEISS Axioplan 2)成像。细胞与DMSO、FAM和KPH-1.5孵育时显示没有明显的荧光(图17)。另一方面，与KPH-1.6孵育的细胞显示荧光。该结果进一步证实了与单独的KPH-1.5和FAM相比，KPH-1.6(FLT的一种脂肪酰衍生物)有较高的细胞摄取。使用3TC的荧光素-取代的衍生物也观察到类似的结果。这些结果表明核苷的脂肪酰衍生物比它们的母体核苷具有更好的细胞摄取。
聚阴离子偶联物显示多种作用机制，导致协同的或累加的活性。例如，CS-AZT偶联物(乙酸酯连接体；1.73％负载)比CS更有效，特别是对于R5HIV-1实验室适应的BaL株。纤维素硫酸钠-乙酸酯比纤维素硫酸钠显示明显更高的对抗无细胞病毒的效力。与AZT(1.73％)偶联的纤维素硫酸钠-乙酸酯和纤维素硫酸钠-乙酸酯与AZT(1.73％)的物理混合物比纤维素硫酸钠、纤维素硫酸钠-琥珀酸酯-AZT(17.2％)和纤维素硫酸钠与AZT(1.73％)的物理混合物显示更高的对抗无细胞病毒的抗HIV活性。类似地，纤维素硫酸钠-乙酸酯-FLT和纤维素硫酸钠-乙酸酯与FLT的物理混合物比纤维素硫酸钠和纤维素硫酸钠与FLT的混合物显示更好的抗HIV谱(表4)。纤维素硫酸钠上存在乙酸酯连接体提高了抑制，这可能是由于在纤维素硫酸钠-乙酸酯-AZT或纤维素硫酸钠-乙酸酯-FLT水解后产生了新的负电荷(表4)。
这些偶联物特别适合局部杀微生物应用。硫酸纤维素和其它聚阴离子如角叉菜胶、卡波姆(carbopol)和萘聚合物目前正在进行或者最近已经完成了预防HIV性传播的临床效果试验。但是，这些化合物中的大多数对R5HIV-1病毒显示(较)弱的活性(Dezutti等人，2004；Moulard等人，2000)。CS-AZT偶联物也比AZT对X4和R5HIV-1病毒更有效。此外，上述偶联物具有不显示较弱的抗HIV活性的优点(表5)。尽管在重量上该偶联物和AZT对无细胞病毒具有相似的有效性，但是在摩尔上(基于CS～2×106道尔顿)，该偶联物的有效性高5个数量级(从μM到亚纳摩尔)。此外，不同于AZT，该偶联物一致地具有抗细胞伴随HIV的活性。
用AZT或FLT取代苏拉明使苏拉明的抗HIV活性提高了2-2.5倍。此外，苏拉明与FLT或AZT的物理混合物抗HIV-1IIIB的有效性至少比单独的苏拉明高55倍，提示阳性组合效应(表6)。
本发明提供了治疗、预防或减少性传播病原体传播的方法。性传播病原体的非限制性的例子包括：人免疫缺陷病毒(HIV)、单纯疱疹病毒(HSV)、人乳头瘤病毒(HPV)、沙眼衣原体(CT)、淋病奈瑟球菌(NG)和杜氏嗜血菌(HD)。本发明的方法包括给需要者施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐。
本发明的化合物可以配制在多种给药剂型和载体中。局部给药可以经阴道、肛门、直肠、在阴茎上或其它体表上应用。口服可以为片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬或软明胶胶囊、溶液、乳剂、糖浆或悬浮剂的形式。当通过其它给药途径施用时，本发明的化合物是有效的，在这些给药途径中尤其包括连续(静脉滴注)、肠胃外、肌内、静脉内、皮下、透皮(可包括渗透增强剂)、口腔、经鼻、吸入和栓剂给药。
另一方面，本发明提供上述衍生物和偶联物的物质组合物和应用，其作为局部杀微生物剂用于治疗或预防疾病尤其是HIV/AIDS、软下疳、淋病和衣原体、疱疹和乳头瘤病毒感染的性传播。
本发明的化合物以及它们的可药用盐与一种或多种常规赋形剂、载体或稀释剂一起可以组成药物组合物和单位剂量的形式。该药物组合物和单位剂量形式可以包含常规比例的常规成分，含有或不含额外的活性化合物或成分，单位剂量形式可以含有任何合适的对应于将要应用的每日剂量范围的有效量的活性成分。药物组合物可以作为固体使用，例如片剂、薄膜或填充胶囊，作为半固体、粉末、缓释制剂，或作为液体，如溶液、悬浮剂、乳剂、酏剂或填充胶囊，用于口服；或者为栓剂的形式，用于直肠或阴道给药；或者为无菌注射溶液的形式，用于肠胃外应用。
一种典型的制剂含有大约0.01％至大约99％的一种或多种活性化合物(w/w)。在本发明的一个实施方案中，制剂含有大约0.1％至大约10％的一种或多种活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂型”意图包括活性化合物的不同制剂，并且本领域技术人员应当理解活性成分可以存在于不同的制剂中，这取决于目标器官或组织并且取决于希望的剂量和药代动力学参数。
固体形式的制剂包括粉末、片剂、薄膜、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和散粒剂。固体载体可以是一种或多种也可以作为稀释剂、调味剂、稳定剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的物质。在粉末中，载体通常是磨碎的固体，它是与磨碎的活性成分的混合物。在片剂中，活性成分通常与具有必要的粘合能力的载体以适当的比例混合，并且压制为希望的形状和大小。合适的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。固体形式制剂除了活性成分以外还可以含有着色剂、香料、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
也适合口服的液体制剂包括液体制剂，包括乳剂、糖浆、酏剂、水溶液和水悬浮液。这些包括意图在使用前不久转化为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液中制备，例如，在丙二醇水溶液中制备，或者可以含有乳化剂，如卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯树胶。水溶液可以通过将活性成分溶解在水中并且添加合适的着色剂、香料、稳定剂和增稠剂制备。水悬浮液可以通过将磨碎的活性成分与粘稠材料如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的悬浮剂分散在水中制备。
本发明的化合物可以配制用于作为栓剂给药。首先熔化低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，并且例如通过搅拌均匀分散活性成分。然后将熔化的均匀混合物倾倒到适当大小的模具中，使其冷却，并且固化。本发明的化合物也可以配制用于阴道给药。除活性成分以外还含有这些载体的阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂是本领域已知的。当需要时，制剂可以用适合活性成分持续或控制释放给药的肠溶衣制备。
合适的制剂以及药物载体、稀释剂和赋形剂在E.W.Martin编著的Remington：The Science and Practice of Pharmacy 1995，Mack PublishingCompany，19th edition，Easton，Pa.中有描述。制药领域的熟练技术人员可以在说明书的教导内改变配方，以提供许多用于特定给药途径的制剂，而不使本发明的组合物不稳定或削弱其治疗活性。所有这些制剂含有防止微生物生长所需的量的防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、苯甲酸或抗坏血酸。
此处使用的术语“治疗有效量”是指减少个体的疾病症状或预防原发HIV感染所需的量。在每个特定情况中，可以按个体需要调节剂量。剂量可以在宽限度内变化，取决于许多因素，如所治疗的疾病的严重程度、患者的年龄和一般健康状况、治疗患者的其它药物、给药途径和形式和经治医生的偏好和经验。治疗此处所述疾病的普通技术人员将能够确定用于特定疾病和患者的有效量的治疗本发明化合物，而不需要过多的实验和依赖个人的知识、经验和本申请的公开内容。但是为了预防目的，剂量可以是固定的。
在一个方面，核苷类似物和偶联物可以溶解或分散在多种载体中。例如，它可以配制用于“独立”应用，其形式包括但不限于凝胶、泡沫、栓剂、乳膏、洗剂、片剂、薄膜、阴道栓剂等。本领域技术人员公知许多合适的载体，并且可以在本发明的实施中使用。所有这些载体的使用都包括在本发明中。
制剂可进一步包含其它本领域技术人员公知的成分，包括但不限于稳定剂、着色剂、防腐剂、香料、胶凝剂、抗氧化剂、其它活性成分等。本发明的物质组合物可以含有一种或多种上述核苷类似物。
另一方面，核苷类似物和偶联物可以通过递送系统施用，例如环、杆、隔膜和其它子宫颈阴道和直肠装置。它们的释放可以用构成这些装置的材料如硅酮弹性体、乙烯乙烯基乙酸酯和聚氨酯聚合物来控制。
本发明的物质组合物也可以与其它避孕装置一起使用。例子包括但不限于使用避孕套或子宫帽以提高它们的活性或者浸渗可以作为精子的机械和化学屏障和杀微生物剂的子宫颈阴道海绵。物质组合物可以通过子宫颈/阴道装置递送。
另一方面，本发明还提供了雌性哺乳动物的避孕方法，包括将避孕有效量的杀精子类似物或偶联物置于雌性哺乳动物的阴道腔内(表7)。本领域技术人员应当理解，已知多种手段可以用来经阴道内递送化合物，例如，柱塞型涂药器、子宫帽、片剂、喷雾剂、挤压管、子宫颈环、薄膜等。本发明包括所有这些用于阴道内递送的手段。在一个优选实施方案中，这些偶联物含有硫酸纤维素、聚羧酸或苏拉明。
另一方面，本发明提供了含有1至3个核苷、含或不含肉豆蔻酸类似物的肽衍生物的合成和可能的应用的方法(图18和19)。此处提供了一些化合物的合成的例子。
含有一个核苷和肉豆蔻酸的肽-核苷偶联物通过固相合成法合成。为了合成KPH-94和KPH-95，首先合成作为结构单元的Fmoc-Glu(核苷)-OH。Fmoc-Glu(OH)-tBu与核苷在HBTU和DIPEA的存在下反应，然后用TFA使tBu基脱保护，产生相应的Fmoc-Glu(核苷)-OH。Fmoc-Ser(OMys)OH，一种脂肪酸结构单元，通过Fmoc-Ser(OH)-OH与肉豆蔻酰氯在DIPEA的存在下反应而合成。结构单元在Fmoc-Gly-Wang树脂上进行固相反应，然后切割，产生肉豆蔻酰丝氨酸-核苷(谷氨酰)甘氨酸衍生物(KPH-94和KPH-95)(图20)。
Fmoc-固相肽方案用于使用Fmoc-Lys-4-甲基三苯甲基(Mtt)-Wang树脂、适当的Fmoc-βAla-OH、Fmoc-Glu(OFLT)、乙酸酐和肉豆蔻酸酐合成KPH-92和KPH 93(图21)。
含有两个核苷和肉豆蔻酸酯(KPH-97、KPH-99、KPH-910)或乙酸酯(KPH-96、KPH-98、KPH-911)的肽的合成如下完成：适当的结构单元如Fmoc-Glu(FLT)-OH或Fmoc-Glu(AZT)-OH与3TC-DMTr或AZT在DIPEA的存在下反应，然后用哌啶和1-辛硫醇对Fmoc基团脱保护，与肉豆蔻酸酐或乙酸酐在DIPEA的存在下进行偶联反应，并且用乙酸对DMTr基团脱保护(图22-24)。
为了合成含有三核苷和肉豆蔻酸酯的肽，NH2-Glu(AZT)-3TC-DMTr首先与FLT-琥珀酸酯在DIPEA的存在下反应，然后乙酸切割，产生KPH-914(图24)。
与只被核苷取代的肽相比，与脂肪酸和核苷偶联的肽显示较高的抗HIV活性。将肽链上抗HIV核苷的数目提高到2或3个增强了抗HIV能力。偶联中使用的核苷与氨基酸和脂肪酸的物理混合物也显示显著更高的能力。偶联物或物理混合物中存在一个肉豆蔻酸提高了抗HIV活性，但是向偶联物上添加两个肉豆蔻酸不是有利的(表8)。
另一方面，两个抗HIV核苷通过不同的连接体如琥珀酸酯和辛二酸酯连接在一起。核苷单琥珀酸酯由核苷(例如，AZT、FLT、3TC)与琥珀酸酐在吡啶存在下的反应而合成。DMF中的核苷琥珀酸酯在HBTU和DIPEA的存在下与第二核苷反应，生成非对称核苷-核苷琥珀酸酯衍生物(图25)。此外，核苷与琥珀酰氯在DMAP存在下或与辛二酸在HBTU和DIPEA存在下的反应生成对称核苷-核苷衍生物(图26)。
另一方面，两个或三个抗HIV核苷通过两个或三个在多价配体上取代的环Saligenyl基团连接在一起。例如，4，4′-二羟基-3，3′-二-(羟甲基)二苯基甲烷与三氯化磷在2，6-卢剔啶的存在下反应。中间产物分别与第一核苷、二异丙氨基二氯化磷和第二核苷反应。氧化反应生成二核苷二环Saligenyl核苷酸(图27)。类似策略使用其它多价配体，4，6-二羟基-1，3-苯二甲醇(图28)和4，4′，4″-甲烷三基三(2-(羟甲基)苯酚)(图29)。
另一方面，两个或三个抗HIV核苷通过聚羧酸(例如三苯三乙酸、羟苯二羧酸、[(羟基亚苯基)二氧基]二乙酸、三(羧甲氧基)苯和三嗪-三羧酸衍生物如(三嗪三氧基)三乙酸和1，3，5-三嗪-2，4，6-三羧酸)连接在一起。例如，三羧酸衍生物在碱(例如，DMAP)和草酰氯的存在下分别与三种核苷反应，生成被三个核苷取代的三羧酸衍生物(图30)。类似地，羟基二羧酸衍生物被第一脂肪酸类似物取代，然后被两个核苷取代，或者首先被两个核苷取代，然后被脂肪酸类似物取代，生成脂肪酸-二核苷偶联物(图30)。用于保护苯酚或羧酸基团的合适的保护基以这种顺序使用。
本发明还提供了中和病毒感染的方法，包括使靶细胞接触或在上皮上覆盖足以中和该感染的量的上述化合物。在本发明的一个优选实施方案中，所述病毒是HIV。
本发明还提供了抑制微生物生长的方法，包括使微生物接触足以抑制该微生物生长的量的上述化合物。生长可以被本发明的方法抑制的微生物的例子包括但不限于病毒、细菌、原生动物、真菌和寄生虫。
尽管本发明已经在附图和上述说明中描述，但是这些被认为是说明性的，而不是限制，应当理解，只显示和描述了优选实施方案，而希望保护在本发明的范围内的所有改变和修改。另外，此处引用的所有参考文献和专利都表示了本领域的技术水平，因此全文引入作为参考。
表1.脂肪酸取代的核苷衍生物的抗HIV-1活性
Figure GPA00001017989800221
数据表示IC50(50％抑制浓度)，单位为μg/mL。单轮感染测定，其中化合物、病毒和细胞孵育2小时。然后洗涤细胞，再培养48小时。通过HIV-LTR驱动的半乳糖苷酶表达检测感染。
表2.抗多药抗药性HIV的抗病毒活性
Figure GPA00001017989800231
IC50＝抑制HIV-诱导的致细胞病变效应达50％的最低药物浓度，利用半对数曲线拟合的回归分析程序计算。测定终点＝RT活性
HIV-1临床分离株：R5＝92TH014；MDR＝多药抗药性病毒7324-1。测定终点＝RT水平。化合物-病毒-细胞孵育＝6h。除去上清液后，细胞再孵育6天。
表3.抗杜氏嗜血菌的抗细菌活性
Figure GPA00001017989800232
数据表示MIC(最低抑制浓度)，单位为μg/mL
表4.硫酸纤维素-3′-叠氮基-2′，3′-双脱氧胸苷和硫酸纤维素-3′-氟-2′，3′-双脱氧胸苷偶联物的抗HIV活性
Figure GPA00001017989800241
数据表示EC50(50％有效浓度)，单位为μg/mL
表5.3′-叠氮基/3′-氟-2′，3′-双脱氧胸苷-硫酸纤维素偶联物针对R5和多药抗药性HIV-1临床分离株的抗病毒活性
测定终点＝p24水平(ELISA)。化合物-病毒-细胞孵育＝6h。除去上清液后，细胞进一步孵育6天。
IC50＝使用半对数曲线拟合的回归分析程序计算的抑制HIV-诱导的致细胞病变效应达50％的最低药物浓度
HIV-1临床分离株：R5＝92TH014；MDR＝多药抗药性病毒7324-1
表6.苏拉明-3′-叠氮基-2′，3′-双脱氧胸苷和苏拉明-3′-氟-2′，3′-双脱氧胸苷偶联物的抗HIV活性
Figure GPA00001017989800261
数据表示EC50(50％有效浓度)，单位为μg/mL
表7.3′-叠氮基-2′，3′-双脱氧胸苷-硫酸纤维素偶联物的避孕功效
Figure GPA00001017989800262
雌性兔子用含有1mg/mL测试化合物或培养基对照(TALP)的混合兔精液授精。
表8.具有或不具有脂肪酸取代的核苷的肽偶联物的抗HIV活性
Figure GPA00001017989800271
数据表示EC50(50％有效浓度)。单轮感染测定，其中化合物、病毒和细胞孵育2小时。然后洗涤细胞，再培养48小时。通过HIV-LTR驱动的半乳糖苷酶表达检测感染。

Claims (113)

1.包含至少一个选自式I-VI的取代的核苷的化合物：
其中
R1＝Z-CO-，与可切割的连接体复合的阴离子聚合物、脂肪酸类似物或脂肪醇类似物，或线性肽或环肽的羧酸酯侧链、芳族化合物或杂芳族化合物的聚羧酸酯衍生物如三羧酸衍生物、卡波姆和磷酸二酯衍生物；其中
Z＝X(CH2)nY(CH2)n-、CH3(CH2)nCH(Br)-、苏拉明、乙酸纤维素或阴离子聚合物；
X＝CH3、N3、烷基-S、烷基-O、芳基-O、芳基-S、烷基-NH、芳基NH、Br、Cl、F、I、OH、NH2、COOH、CHO、CH3S、芳基、杂芳基、苯基、取代的苯基、炔、烯、苏拉明、乙酸纤维素或阴离子聚合物；
Y＝CH2、O、S、NH、1，2，3-三唑；
n＝0-18；
R2＝H、N3、F、CN、Cl、Br、I、OH、NH2、SH；
R3＝H、Br、I、F、Cl、烷基、烯、炔、芳基、O-烷基、O-芳基；
R4＝H、Br、I、F、Cl、烷基、烯、炔、芳基、O-烷基、O-芳基；且
R5＝H或R1。
2.权利要求1的化合物，其中所述核苷是嘧啶或嘌呤衍生物。
3.权利要求1的化合物，其中所述核苷选自3′-氟-2′，3′-脱氧胸苷(FLT)、3′-叠氮基-3′脱氧胸苷(齐多夫定，AZT)、2′，3′-双脱氧-3′-硫代胞苷(3TC)、2′，3′-双脱氧-双脱氢-2′，3′-脱氧胸苷(d4T)、2’，3’-双脱氧胞苷(ddC)或(-)-β-2′，3′-双脱氧-5-氟-3′-硫代胞苷(FTC)。
4.权利要求1的化合物，其中所述聚硫酸化碳水化合物选自硫酸葡聚糖和纤维素硫酸钠。
5.包含至少一个选自下组的取代基的化合物：
Figure FPA00001017989700021
其中，
X＝O、S；
Y＝O、NH；
Z＝CH、N；
R＝H或长烷基链(取代的或未取代的)；
R′、R″＝长烷基链(取代的或未取代的)；
n＝1-8；且
R6、R7、R8＝核苷类似物或脂肪醇。
6.权利要求5的化合物，其中所述核苷类似物是嘧啶或嘌呤衍生物。
7.权利要求5的化合物，其中所述核苷类似物选自AZT、ddC、FLT、3TC、d4T、FTC或替诺福韦。
8.包含至少一个选自下组的取代的核苷的化合物：
Figure FPA00001017989700041
Figure FPA00001017989700051
其中，
R6、R7、R8＝核苷类似物；
R′＝长烷基链(取代的或未取代的)；
L或D氨基酸＝谷氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、苏氨酸；
n＝0-25；且
环肽中的氨基酸数＝3-10。
9.权利要求8的化合物，其中所述核苷类似物是嘧啶或嘌呤衍生物。
10.权利要求8的化合物，其中所述核苷类似物选自AZT、ddC、FLT、3TC、d4T、FTC或替诺福韦。
11.包含至少一个取代的核苷的化合物，其中所述核苷连接到长链脂肪酸或长链脂肪醇上。
12.权利要求11的化合物，其中所述脂肪酸选自X(CH2)nY(CH2)nCOOH和CH3(CH2)nCH(Br)COOH，脂肪醇选自X(CH2)nY(CH2)nCH2OH和CH3(CH2)nCH(Br)CH2OH，其中n＝0-18；X＝CH3、N3、烷基-S、烷基-O、芳基-O、芳基-S、烷基-NH、芳基-NH、Br、Cl、F、I、OH、NH2、COOH、CHO、CH3S、芳基、杂芳基、苯基、取代的苯基、烯或炔；且Y＝CH2、O、S、NH或1，2，3-三唑。
13.权利要求11的化合物，其中所述核苷是嘧啶或嘌呤衍生物。
14.权利要求11的化合物，其中所述核苷选自AZT、ddC、FLT、3TC、d4T、FTC或替诺福韦。
15.权利要求11的化合物，其中所述脂肪酸或脂肪醇直接连接到所述核苷上。
16.权利要求11的化合物，其中所述脂肪酸或脂肪醇通过连接体连接到所述核苷上。
17.权利要求16的化合物，其中所述连接体是选自下组的磷酸酯连接体：
Figure FPA00001017989700061
Figure FPA00001017989700071
其中，
X＝O、S；
Y＝O、NH；
R、R′、R″＝H或长烷基链；
n＝1-8；且
R6、R7、R8＝核苷类似物或脂肪醇。
18.权利要求16的化合物，其中所述连接体选自：烷基链、芳基链、磷酸甘油酸酯、氨基磷酸酯、磷酸单酯、磷酸二酯、磷酸三酯、甘油三酯、环Saligenyl基、环磷酸三酯、环亚磷酸三酯、乙酸酯、二羧酸酯、L或D-氨基酰基、聚醚、羧酸酯醚、聚酰胺或它们的任意组合。
19.权利要求11的化合物，其中所述脂肪酸或脂肪醇通过间隔基连接到核苷上。
20.权利要求19的化合物，其中所述间隔基是柔性间隔基，选自：
-CH2CO-、-OOC(CH2)n-COO-、-NH(CH2)nCO-、OCH2CH2O-、-OOC-(CH2)n-CH2O-、氨基酸、肽、
Figure FPA00001017989700072
Figure FPA00001017989700073
其中，
X＝COOH、OH、NH2、SH、CH2Br；
Y＝COOH、OH、NH2、SH、CH2Br；且
n＝1-14。
21.权利要求19的化合物，其中所述间隔基是刚性间隔基，选自：
Figure FPA00001017989700081
22.权利要求19的化合物，其中所述间隔基选自：烷基链、芳基链、磷酸甘油酸酯、氨基磷酸酯、磷酸单酯、磷酸二酯、磷酸三酯、甘油三酯、2-羟基苯甲醇、2-羟基苯甲醇、环Saligenyl基、环磷酸三酯、环亚磷酸三酯、乙酸酯、二羧酸酯、L或D-氨基酰基、聚醚、羧酸酯醚、聚酰胺或它们的任意组合。
23.权利要求11的化合物，其中所述脂肪酸或脂肪醇通过支架连接到核苷上。
24.权利要求23的化合物，其中所述支架选自：阴离子聚合
Figure FPA00001017989700082
其中，
Z＝CH或N。
25.权利要求23的化合物，其中所述支架选自：含有1-3个2-羟基苯甲醇的衍生物(例如，4，4′-二羟基-3，3′-二-(羟甲基)二苯基甲烷、4，6-二羟基-1，3-苯二甲醇、4，4′，4″-甲烷三基三(2-(羟甲基)苯酚))、聚羧酸(例如三苯三乙酸、羟基苯二羧酸、[(羟基亚苯基)二氧基]二乙酸、三(羧甲氧基)苯和三嗪-三羧酸衍生物，如(三嗪三氧基)三乙酸和1，3，5-三嗪-2，4，6-三羧酸)，和阴离子聚合物(硫酸纤维素、硫酸乙酸纤维素、硫酸葡聚糖、萘磺酸衍生物、聚苯乙烯磺酸、角叉菜胶、聚羧酸、聚乙烯吡咯烷酮或硫酸环糊精，并且其中其它聚阴离子化合物是聚磷酸化聚合物、苏拉明或多硫酸化和多磷酸化肽和烷基链)和它们的任意组合。
26.权利要求24的化合物，其中所述阴离子聚合物选自硫酸纤维素、硫酸乙酸纤维素、硫酸葡聚糖、萘磺酸衍生物、聚苯乙烯磺酸、角叉菜胶、聚羧酸或聚乙烯吡咯烷酮，并且其中其它聚阴离子化合物是聚磷酸化聚合物、苏拉明、硫酸环糊精或多硫酸化和多磷酸化肽和烷基链。
27.权利要求3、7、10和14中任一项的化合物，其中所述取代的核苷显示杀微生物剂活性，以治疗感染或预防或减少性传播病原体传播。
28.权利要求27的化合物，其中所述性传播病原体是选自人免疫缺陷病毒(HIV)、单纯疱疹病毒(HSV)、人乳头瘤病毒(HPV)、沙眼衣原体(CT)、淋病奈瑟球菌(NG)和杜氏嗜血菌(HD)中的至少一种。
29.一种药物组合物，其包含有效量的至少一种权利要求1、4、5、8和11中任一项的化合物与药学可接受的载体、添加剂或赋形剂的组合。
30.权利要求29的药物组合物，其中该组合物为溶液、悬浮液、胶囊、片剂、薄膜、阴道栓剂、凝胶、乳膏、软膏或喷雾剂的形式。
31.权利要求29的药物组合物，其中所述化合物的含量为大约0.01-99％重量。
32.权利要求31的药物组合物，其中所述化合物的含量为大约0.1-10％重量。
33.一种预防或减少性传播病原体的传播的方法，包括给需要者施用治疗有效量的权利要求27的化合物或其药学可接受的盐。
34.权利要求33的方法，其中所述性传播病原体是选自人免疫缺陷病毒(HIV)、单纯疱疹病毒(HSV)、人乳头瘤病毒(HPV)、沙眼衣原体(CT)、淋病奈瑟球菌(NG)和杜氏嗜血菌(HD)中的至少一种。
35.权利要求34的方法，其中所述性传播病原体是HIV。
36.权利要求33的方法，其中所述化合物经粘膜给药或者应用到粘膜上。
37.权利要求36的方法，其中所述粘膜是阴道、肛门、直肠或口内的粘膜。
38.权利要求33的方法，其中所述化合物在阴茎上施用。
39.一种治疗感染或预防或减少性传播病原体的传播的方法，包括给需要者施用治疗有效量的权利要求1、5、7、8和10中任一项的化合物或其药学可接受的盐，其中所述核苷是3′-氟-2′，3′-脱氧胸苷(FLT)、3′-叠氮基-3′脱氧胸苷(齐多夫定，AZT)、2′，3′-双脱氧-3′-硫代胞苷(3TC)、2′，3′-双脱氧-双脱氢-2′，3′-脱氧胸苷(d4T)、2′，3′-双脱氧胞苷(ddC)或(-)-β-2′，3′-双脱氧-5-氟-3′-硫代胞苷(FTC)。
40.权利要求39的方法，其中所述性传播病原体是选自人免疫缺陷病毒(HIV)、单纯疱疹病毒(HSV)、人乳头瘤病毒(HPV)、沙眼衣原体(CT)、淋病奈瑟球菌(NG)和杜氏嗜血菌(HD)中的至少一种。
41.权利要求40的方法，其中所述性传播病原体是HIV。
42.权利要求39的方法，其中所述化合物经粘膜给药或者应用到粘膜上。
43.权利要求42的方法，其中所述粘膜是阴道、肛门、直肠或口内的粘膜。
44.权利要求39的方法，其中所述化合物在阴茎上施用。
45.一种化合物，其包含化学连接到聚合物或多价支架上的至少一个核苷或取代的核苷，其中该化合物显示杀微生物剂活性，以治疗感染或预防或减少性传播病原体的传播。
46.权利要求45的化合物，其中所述性传播病原体是选自人免疫缺陷病毒(HIV)、单纯疱疹病毒(HSV)、人乳头瘤病毒(HPV)、沙眼衣原体(CT)、淋病奈瑟球菌(NG)和杜氏嗜血菌(HD)中的至少一种。
47.权利要求40的化合物，其中所述性传播病原体是HIV。
48.权利要求47的化合物，其中所述核苷选自FLT、AZT、FTC、3TC和d4T，且所述取代的核苷选自
Figure FPA00001017989700111
其中
R1＝Z-CO-，与可切割连接体复合的阴离子聚合物、脂肪酸类似物或脂肪醇类似物，或线性肽或环肽的羧酸酯侧链、芳族化合物或杂芳族化合物的聚羧酸酯衍生物如三羧酸衍生物和磷酸二酯衍生物；其中
Z＝X(CH2)nY(CH2)n-、CH3(CH2)nCH(Br)-、苏拉明、乙酸纤维素或阴离子聚合物；
X＝CH3、N3、烷基-S、烷基-O、芳基-O、芳基-S、烷基-NH、芳基NH、Br、Cl、F、I、OH、NH2、COOH、CHO、CH3S、芳基、杂芳基、苯基、取代的苯基、炔、烯、苏拉明、乙酸纤维素或阴离子聚合物；
Y＝CH2、O、S、NH、1，2，3-三唑；
n＝0-18；
R2＝H、N3、F、CN、Cl、Br、I、OH、NH2、SH；
R3＝H、Br、I、F、Cl、烷基、烯、炔、芳基、O-烷基、O-芳基；
R4＝H、Br、I、F、Cl、烷基、烯、炔、芳基、O-烷基、O-芳基；且
R5＝H或R1；或
Figure FPA00001017989700121
Figure FPA00001017989700131
其中，
R6、R7、R8＝核苷类似物；
R′＝长烷基链(取代的或未取代的)；
L或D氨基酸＝谷氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、苏氨酸；
n＝0-25；且
环肽中的氨基酸数＝3-10；或者
Figure FPA00001017989700132
Figure FPA00001017989700141
Figure FPA00001017989700151
其中，
X＝O、S；
Y＝O、NH；
Z＝CH、N；
R＝H或长烷基链(取代的或未取代的)；
R′、R″＝长烷基链(取代的或未取代的)；
n＝1-8；且
R6、R7、R8＝核苷类似物或脂肪醇。
49.权利要求45的化合物，其中所述聚合物选自硫酸纤维素、硫酸乙酸纤维素、硫酸葡聚糖、萘磺酸衍生物、聚苯乙烯磺酸、角叉菜胶、聚羧酸和聚乙烯吡咯烷酮。
50.权利要求49的化合物，其中所述聚合物是聚阴离子剂。
51.权利要求50的化合物，其中所述聚阴离子剂选自聚磷酸化聚合物、苏拉明、多硫酸化和多磷酸化肽和烷基链。
52.权利要求45的化合物，其中所述核苷或取代的核苷直接连接到所述聚合物上。
53.权利要求45的化合物，其中所述核苷或取代的核苷通过连接体连接到所述聚合物上。
54.权利要求53的化合物，其中所述连接体是磷酸酯连接体，选自：
Figure FPA00001017989700152
其中，
X＝O、S；
Y＝O、NH；
R、R′、R″＝H或长烷基链；
n＝1-8；且
R6、R7、R8＝核苷类似物或脂肪醇；或
Figure FPA00001017989700181
其中，
X＝O、S；
Y＝O、NH；
Z＝CH、N；
R＝H或长烷基链(取代的或未取代的)；
R′、R″＝长烷基链(取代的或未取代的)；
n＝1-8；且
R6、R7、R8＝核苷类似物或脂肪醇。
55.权利要求53的化合物，其中所述连接体选自：烷基链、芳基链、磷酸甘油酸酯、氨基磷酸酯、磷酸单酯、磷酸二酯、磷酸三酯、甘油三酯、环Saligenyl基、环磷酸三酯、环亚磷酸三酯、乙酸酯、二羧酸酯、L或D-氨基酰基、聚醚、羧酸酯醚、聚酰胺或它们的任意组合。
56.一种化合物，其包含化学连接到抗HIV剂上的至少一个核苷或取代的核苷，其中该化合物显示杀微生物剂活性，以治疗感染或预防或减少性传播病原体的传播。
57.权利要求56的化合物，其中所述性传播病原体是选自人免疫缺陷病毒(HIV)、单纯疱疹病毒(HSV)、人乳头瘤病毒(HPV)、沙眼衣原体(CT)、淋病奈瑟球菌(NG)和杜氏嗜血菌(HD)中的至少一种。
58.权利要求57的化合物，其中所述性传播病原体是HIV。
59.权利要求56的化合物，其中所述抗HIV剂选自硫酸纤维素、硫酸纤维素乙酸酯、乙酸纤维素、苏拉明、树状聚合物、环糊精、逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂和进入/融合抑制剂。
60.权利要求59的化合物，其中所述逆转录酶抑制剂选自核苷、核苷酸、非核苷和它们的类似物或衍生物。
61.一种药物组合物，其包含有效量的至少一种权利要求45的化合物与药学可接受的载体、添加剂或赋形剂的组合。
62.权利要求61的药物组合物，其中该组合物为溶液、悬浮液、胶囊、片剂、薄膜、阴道栓剂、凝胶、乳膏、软膏或喷雾剂的形式。
63.权利要求61的药物组合物，其中所述化合物的含量为大约0.01-99％重量。
64.权利要求63的药物组合物，其中所述化合物的含量为大约0.1-10％重量。
65.一种治疗感染或预防或减少性传播病原体的传播的方法，包括给需要者施用治疗有效量的权利要求45的化合物或其药学可接受的盐。
66.权利要求65的方法，其中所述性传播病原体是选自人免疫缺陷病毒(HIV)、单纯疱疹病毒(HSV)、人乳头瘤病毒(HPV)、沙眼衣原体(CT)、淋病奈瑟球菌(NG)和杜氏嗜血菌(HD)中的至少一种。
67.权利要求66的方法，其中所述性传播病原体是HIV。
68.权利要求65的方法，其中所述化合物经粘膜给药或者应用到粘膜上。
69.权利要求68的方法，其中所述粘膜是阴道、肛门、直肠或口内的粘膜。
70.权利要求65的方法，其中所述化合物在阴茎上施用。
71.一种化合物，其包含偶联到骨架上的至少一个核苷或取代的核苷，其中该化合物显示杀微生物剂活性，以治疗感染或预防或减少性传播病原体的传播。
72.权利要求71的化合物，其中所述核苷选自FLT、AZT、FTC、3TC、d4T和FTC和替诺福韦，且所述取代的核苷选自
其中
R1＝Z-CO-，与可切割连接体复合的阴离子聚合物、脂肪酸类似物或脂肪醇类似物，或线性或环肽的羧酸酯侧链、芳族化合物或杂芳族化合物的聚羧酸酯衍生物如三羧酸衍生物和磷酸二酯衍生物；其中
Z＝X(CH2)nY(CH2)n-、CH3(CH2)nCH(Br)-、苏拉明、乙酸纤维素或阴离子聚合物；
X＝CH3、N3、烷基-S、烷基-O、芳基-O、芳基-S、烷基-NH、芳基NH、Br、Cl、F、I、OH、NH2、COOH、CHO、CH3S、芳基、杂芳基、苯基、取代的苯基、炔、烯、苏拉明、乙酸纤维素或阴离子聚合物；
Y＝CH2、O、S、NH、1，2，3-三唑；
n＝0-18；
R2＝H、N3、F、CN、Cl、Br、I、OH、NH2、SH；
R3＝H、Br、I、F、Cl、烷基、烯、炔、芳基、O-烷基、O-芳基；
R4＝H、Br、I、F、Cl、烷基、烯、炔、芳基、O-烷基、O-芳基；且
R5＝H或R1；或
Figure FPA00001017989700211
Figure FPA00001017989700221
其中，
R6、R7、R8＝核苷类似物；
R′＝长烷基链(取代的或未取代的)；
L或D氨基酸＝谷氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、苏氨酸；
n＝0-25；且
环肽中的氨基酸数＝3-10。
73.权利要求72的化合物，其中所述骨架是聚合物、肽或小分子。
74.权利要求73的化合物，其中所述聚合物选自硫酸纤维素、硫酸乙酸纤维素、硫酸葡聚糖、聚羧酸、萘磺酸衍生物、聚苯乙烯磺酸、角叉菜胶和聚乙烯吡咯烷酮。
75.权利要求73的化合物，其中所述聚合物是选自聚磷酸化聚合物、苏拉明、多硫酸化和多磷酸化肽和烷基链的聚阴离子化合物。
76.权利要求73的化合物，其中所述肽是线性的。
77.权利要求73的化合物，其中所述肽是环肽。
78.权利要求73的化合物，其中所述肽选自聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚丝氨酸和聚苏氨酸。
79.权利要求73的化合物，其中所述小分子是聚羧酸。
80.权利要求79的化合物，其中所述聚羧酸选自三苯三乙酸、羟苯二羧酸、[(羟基亚苯基)二氧基]二乙酸、三(羧甲氧基)苯、(三嗪三氧基)三乙酸、三嗪-三羧酸衍生物和1，3，5-三嗪-2，4，6-三羧酸。
81.权利要求72的化合物，其中所述核苷或取代的核苷通过磷酸三酯偶联到骨架上，其中所述骨架包含1-3个2-羟基苯甲醇基团。
82.权利要求71的化合物，其中所述性传播病原体是选自人免疫缺陷病毒(HIV)、单纯疱疹病毒(HSV)、人乳头瘤病毒(HPV)、沙眼衣原体(CT)、淋病奈瑟球菌(NG)和杜氏嗜血菌(HD)中的至少一种。
83.一种药物组合物，其包含有效量的至少一种权利要求72的化合物与药学可接受的载体、添加剂或赋形剂的组合。
84.权利要求83的药物组合物，其中该组合物为溶液、悬浮液、胶囊、片剂、凝胶、薄膜、阴道栓剂、凝胶、乳膏、软膏或喷雾剂的形式。
85.权利要求83的药物组合物，其中所述化合物的含量为大约0.01-99％重量。
86.权利要求83的药物组合物，其中所述化合物的含量为大约0.1-10％重量。
87.一种治疗感染或预防或减少性传播病原体的传播的方法，包括给需要者施用治疗有效量的权利要求72的化合物或其药学可接受的盐。
88.权利要求87的方法，其中所述性传播病原体是选自人免疫缺陷病毒(HIV)、单纯疱疹病毒(HSV)、人乳头瘤病毒(HPV)、沙眼衣原体(CT)、淋病奈瑟球菌(NG)和杜氏嗜血菌(HD)中的至少一种。
89.权利要求88的方法，其中所述性传播病原体是HIV。
90.权利要求87的方法，其中所述化合物经粘膜给药或者应用到粘膜上。
91.权利要求90的方法，其中所述粘膜是阴道、肛门、直肠或口内的粘膜。
92.权利要求87的方法，其中所述化合物在阴茎上施用。
93.一种避孕方法，包括给需要者施用治疗有效量的核苷-硫酸纤维素偶联物、其药学可接受的盐，权利要求1的任何核苷、核苷酸、非核苷或化合物与显示避孕性质的硫酸纤维素或另一种阴离子化合物如聚羧酸基聚合物偶联。
94.权利要求93的方法，其中所述化合物经阴道给药。
95.一种合成脂肪酰基取代的核苷化合物的方法，包括以下步骤：
a.在无水DMF中的叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMS-Cl)、咪唑的存在下用TBDMS保护核苷的5′-羟基；
b.在无水苯中的脂肪酰氯和DMAP的存在下酰化；和
c.用叔丁基氟化铵(TBAF)将TBDMS基团脱保护，以生成脂肪酰取代的核苷化合物。
96.权利要求95的方法，其中所述核苷选自FLT、AZT、FTC、ddC、3TC、FTC和d4T。
97.一种合成3TC或FTC化合物的5′-O-脂肪酰衍生物的方法，包括以下步骤：
a.在无水DMF中的叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMS-Cl)、咪唑的存在下用TBDMS保护3TC或FTC的5′-羟基；
b.在无水吡啶中的DMTr-Cl的存在下保护N4-氨基，以生成N-DMTr-5′-叔丁基二甲基甲硅烷基拉米夫定或恩曲他滨；
c.用叔丁基氯化铵(TBAF)将TBDMS基团脱保护；
d.5′-羟基在脂肪酸、HBTU和N-甲基吗啉(NMM)的存在下酯化，生成拉米夫定或恩曲他滨的5′-O-脂肪酰-N-4-DMTr衍生物；和
e.用乙酸将DMTr基团脱保护，生成拉米夫定或恩曲他滨的5′-O-脂肪酰衍生物。
98.一种合成权利要求48的化合物的方法，包括以下步骤：
a.将连接体与核苷偶联；和
b.将核苷-连接体与聚合物偶联。
99.一种合成权利要求48的化合物的方法，包括以下步骤：
a.将连接体与聚合物偶联；和
b.将聚合物-连接体与核苷偶联。
100.一种合成AZT-琥珀酸-纤维素硫酸钠偶联物的方法，包括以下步骤：
a.在琥珀酸酐和吡啶的存在下处理AZT以生成AZT-琥珀酸；和
b.AZT-琥珀酸与纤维素硫酸钠在PPh3和DIAD的存在下反应，生成AZT-琥珀酸-纤维素硫酸钠偶联物。
101.一种合成FLT-琥珀酸-纤维素硫酸钠偶联物的方法，包括以下步骤：
a.在琥珀酸酐和吡啶的存在下处理FLT以生成FLT-琥珀酸；和
b.FLT-琥珀酸与纤维素硫酸钠在DIC、DMAP和DIPEA的存在下反应，生成FLT-琥珀酸-纤维素硫酸钠偶联物。
102.一种合成苏拉明-核苷偶联物的方法，包括使苏拉明与核苷在DMF中的P2O5的存在下反应的步骤。
103.权利要求102的方法，其中所述核苷是AZT、FLT、ddC、FTC或d4T。
104.一种合成下式化合物的方法：
Figure FPA00001017989700251
其中，
Nu选自FLT、AZT、3TC、FTC、ddC和d4T，
包括：
Figure FPA00001017989700261
其中W和W’可以相同或不同，并且各自是保护基，与Nu反应，然后通过脱保护除去W’，生成
Figure FPA00001017989700263
与肉豆蔻酰氯(或任何其它脂肪酰氯，如12-叠氮基十二烷酰氯和12-乙硫基十二烷酰氯)反应，生成
Figure FPA00001017989700264
然后
Figure FPA00001017989700265
与
Figure FPA00001017989700266
在W-βAla-OH的存在下在W-甘氨酸-Wang树脂上反应，产生下式的化合物：
Figure FPA00001017989700267
105.一种合成下式化合物的方法：
Figure FPA00001017989700271
其中，
Nu选自FLT、AZT、3TC、FTC、ddC和d4T，脂肪酸选自肉豆蔻酸、12-叠氮基十二烷酸和12-乙硫基十二烷酸和其它长链羧酸；
包括：
使单保护的βAla-OH、单保护的谷氨酸-O-Nu和有机酸酐或脂肪酰氯(例如，12-叠氮基十二烷酰氯和12-乙硫基十二烷酰氯)在保护的赖氨酸-Mtt-Wang树脂存在下反应。
106.一种合成下式化合物的方法：
其中，
Nu1、Nu2和Nu3各自独立地是FLT、AZT、3TC、FTC、ddC或d4T；且
Z是CH3-(C＝O)-、C13H27-(C＝O)-、N3(CH2)11-(C＝O)-、C2H5S(CH2)11-(C＝O)-、其它长链脂肪酰衍生物或Nu3-O-(C＝O)-CH2-CH2-(C＝O)-
包括：
Nu1与
Figure FPA00001017989700281
反应，其中W和W’可以相同或不同，并且各自是保护基；
通过除去W’使所述中间产物脱保护；
Figure FPA00001017989700282
与Nu2反应；并且
所述产物与乙酸酐、肉豆蔻酸酐、脂肪酰氯(例如，12-叠氮基十二烷酰氯或12-乙硫基十二烷酰氯)或核苷-琥珀酸酯反应，生成下式的化合物：
107.一种合成非对称核苷-核苷衍生物的方法，包括：
一当量的选自FLT、AZT、3TC、ddC和d4T的核苷与一当量的琥珀酸酐反应，生成核苷琥珀酸酯；
进一步地核苷琥珀酸酯与不同于第一核苷的、选自FLT、AZT、3TC、ddC、d4T的第二核苷反应。
108.一种合成对称核苷-核苷衍生物的方法，包括：
两当量的选自FLT、AZT、3TC、FTC、ddC和d4T的核苷与一当量的选自琥珀酰氯和辛二酸的连接体反应。
109.一种合成下式的连接的抗HIV核苷的方法：
Figure FPA00001017989700292
其中，
Nu1和Nu2各自独立地是FLT、AZT、3TC、ddC或d4T，包括：
4，4′-二羟基-3，3′-二-(羟甲基)二苯基甲烷上的一组二羟基与三氯化磷反应，并且其产物与Nu1-OH反应，生成：
Figure FPA00001017989700293
然后一组二羟基与二异丙氨基二氯化磷反应，并且其产物与Nu2-OH反应，生成下式的化合物：
Figure FPA00001017989700294
110.一种合成下式的连接的抗HIV核苷的方法：
其中，
Nu1和Nu2各自独立地是FLT、AZT、3TC、FTC、ddC或d4T，包括：
4，6-二羟基-1，3-苯二甲醇上的一组二羟基与三氯化磷反应，并且其产物与Nu1-OH反应，生成：
Figure FPA00001017989700302
然后另一组二羟基与二异丙氨基二氯化磷反应，并且其产物与Nu2-OH反应，生成下式的化合物：
Figure FPA00001017989700303
111.一种合成下式的连接的抗HIV核苷的方法：
Figure FPA00001017989700304
其中，
Nu1、Nu2、Nu3各自独立地是FLT、AZT、3TC、FTC、ddC或d4T，
包括：
4，4′，4″-甲烷三基三(2-(羟甲基)苯酚)与三氯化磷反应，生成三(2-氯-4H-苯并[d][1，3，2]二氧杂磷杂环己烯-6-基)甲烷，然后三(2-氯-4H-苯并[d][1，3，2]二氧杂磷杂环己烯-6-基)甲烷与Nu1-OH反应；
Nu1-OH反应产物与Nu2-OH反应；并且
Nu2-OH反应产物与Nu3-OH反应，生成下式的化合物：
Figure FPA00001017989700311
112.一种合成下式的连接的抗HIV核苷的方法：
Figure FPA00001017989700312
其中，
Nu1、Nu2、Nu3各自独立地是FLT、AZT、3TC、FTC、ddC或d4T；
Z＝CH或N；
包括：
使合适的核苷与三羧酸衍生物在偶联试剂的存在下反应。
113.一种合成下式的连接的抗HIV核苷的方法：
其中，
Nu1和Nu2各自独立地是FLT、AZT、3TC、FTC、ddC或d4T；
RCO＝脂肪酰衍生物，且
Z＝CH或N；
包括：
在偶联试剂的存在下，使用适当的保护基，使合适的核苷与二羧酸化合物的脂肪酰衍生物反应，或者二羧酸衍生物与核苷、然后与脂肪酸反应。
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