CN101809037A - 人cd20的人抗体及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

特异性结合人CD20的人抗体或抗体的抗原结合片段，能够诱导补体依赖的细胞毒性(CDC)，在人淋巴瘤的小鼠模型中相对于对照处理的动物能够增加无症状存活时间在约2倍至约9倍或更多。抗体或其抗原结合片段在处理CD20介导的疾病或病症的治疗方法中是有用的，所述疾病或病症例如非霍奇金淋巴瘤、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、局限性回肠炎、慢性淋巴细胞白血病和炎性疾病。

Description

人CD20的人抗体及其使用方法
发明领域
本发明涉及对人CD20特异性的人抗体和抗体片段、药物组合物及其治疗方法。
相关技术背景
CD20(也称为人B-淋巴细胞限制性分化抗原或Bp35；B-淋巴细胞表面抗原B1、Leu-16、BM5和LF5)是在前体B淋巴细胞和成熟B淋巴细胞上表达的分子量为-35kD的疏水跨膜蛋白(Valentine等人，(1989)J BiolChem 264：11282；Einfield等人，(1988)EMBO J 7：711-717)。人CD20的氨基酸序列显示在SEQ ID NO：1(基因文库登录号NP_690605)。抗-CD20抗体描述在，例如，US 5,736,137、WO 2004/056312和US 2004/0167319。
生产对人的治疗有用的抗体的方法包括产生嵌合抗体和人化的抗体(见，例如，US 6,949,24 5)。又见，例如，WO 94/02602和US 6,596,541描述了产生遗传修饰的小鼠的方法，该小鼠能够产生对于人治疗有用的抗体。
发明简述
在第一方面，本发明提供人抗体，优选特异性结合人CD20的重组人抗体。这些抗体特征为特异性结合人CD20和介导杀死表达CD20的B淋巴细胞。抗体可以是全长的(例如，IgG1或IgG4抗体)或可能仅包含抗原结合部分(例如，Fab、F(ab’)2或scFv片段)，且可以被修饰以影响其功能性，例如，消除或增强残留的效应功能(Reddy等人，(2000)J.Immunol.164：1925-1933)。
抗体或其抗原结合片段特异性结合人CD20，能够在补体存在下诱导表达CD20的细胞的补体依赖细胞毒性(CDC)，其中浓度为约10nM或更少的抗体在具有补体的5％正常人血清存在下诱导50％的Daudi和RL细胞的裂解。在优选的实施方案中，诱导50％裂解的抗体浓度是约5nM或更少；约2nM或更少；或约1nM或更少。在一个实施方案中，该抗体或其片段在Daudi细胞中测量的显示EC50为0.2nM或更少，或由RL细胞测量的显示EC50为0.4nM或更少。在多个实施方案中，在人淋巴瘤的小鼠模型中，相对于对照处理的动物，抗体或抗体片段能够增加无症状存活时间约2倍至约9倍或更多。
抗体或其片段特异性结合人CD20且能够在外周血单核细胞(PBMC)存在下诱导表达CD20的细胞的抗体依赖的细胞毒性(ADCC)，其中如在Daudi细胞中测量的，抗体呈现EC50约为1nM或更少。在优选的实施方案中，抗体呈现的EC50为约50pM或更少；约20pM或更少；约10pM或更少。在优选的实施方案中，呈现增强的ADCC活性的抗体可能包含减少水平的岩藻糖基化，例如约5％岩藻糖。
在一个实施方案中，本发明的抗体或抗体的抗原结合部分包含重链可变区(HCVR)序列，选自SEQ ID NO：3、19、23、27、43、47、51、67、71、75、91、95、99、115、119、123、139、143、147、163、167、171、187、191、195、211、215、219、235、239、243、259、263、267、283、287、291、307、311、315、331、335、339、355、359、363、379、383、387、395和403，或其基本相似的序列。在优选的实施方案中，抗体或片段包含选自SEQ ID NO：339、195和243的HCVR序列。
在更具体的实施方案中，抗体或其抗原结合片段还包含轻链可变区(LCVR)序列，选自SEQ ID NO：11、21、25、35、45、49、59、69、73、83、93、97、107、117、121、131、141、145、155、165、169、179、189、193、203、213、217、227、237、241、251、261、265、275、285、289、299、309、313、323、333、337、347、357、361、371、381和385，或其基本相似的序列。在优选的实施方案中，抗体或片段包含的LCVR选自SEQID NO：347、203和251。
在具体的实施方案中，抗体或其片段包含的HCVR/LCVR序列对选自SEQID NO：3/11、19/21、23/25、27/35、43/45、47/49、51/59、67/69、71/73、75/83、91/93、95/97、99/107、115/117、119/121、123/131、139/141、143/145、147/155、163/165、167/169、171/179、187/189、191/193、195/203、211/213、215/217、219/227、235/237、239/241、243/251、259/261、263/265、267/275、283/285、287/289、291/299、307/309、311/313、315/323、331/333、335/337、339/347、355/357、359/361、363/371、379/381和383/385。在优选的实施方案中，抗体或其片段包含的HCVR/LCVR序列对选自SEQ IDNO：339/347、195/203和243/251。
在第二方面，本发明提供编码抗体或其片段的分离的核酸分子。在具体的实施方案中，核酸分子编码HCVR，其中核酸序列选自SEQ ID NO：2、18、22、26、42、46、50、66、70、74、90、94、98、114、118、122、138、142、146、162、166、170、186、190、194、210、214、218、234、238、242、258、262、266、282、286、290、306、310、314、330、334、338、354、358、362、378、382、386、394和402，或其基本相同的序列。在有关方面，本发明提供编码LCVR的分离的核酸分子，其中核苷酸序列选自SEQ ID NO：10、20、24、34、44、48、58、68、72、82、92、96、106、116、120、130、140、144、154、164、168、178、188、192、202、212、216、226、236、240、250、260、264、274、284、288、298、308、312、322、332、336、346、356、360、370、380和384，或其基本相同的序列。在优选的实施方案中，抗体或抗体片段分别包含由选自SEQ ID NO：338、194和242的核酸分子编码的HCVR，和由选自SEQ ID NO：346、202和250的核酸分子编码的LCVR。
在第三方面，本发明涉及抗体或其抗原结合片段包括包含选自SEQ IDNO：9、33、57、81、104、129、153、177、201、225、249、273、297、321、345、369、393、401和409的氨基酸序列的重链CDR3(HCDR3)；和包含选自SEQ ID NO：17、41、65、89、113、137、161、185、209、233、257、281、305、329、353和377的氨基酸序列的轻链CDR3(LCDR3)。在优选的实施方案中，抗体或其片段包含的HCDR3和LCDR3序列选自HCDR3/LCDR3序列对SEQ ID NO：345/353、201/209和249/257。
在更具体的实施方案中，抗体或其片段还包含选自SEQ ID NO：5、29、53、77、101、125、149、173、197、221、245、269、293、317、341、365、389、397和405的重链CDR1(HCDR1)结构域序列；选自SEQ ID NO：7、31、55、79、103、127、151、175、199、223、247、271、295、319、343、367、391、399和407的重链CDR2(HCDR2)结构域序列；选自SEQ ID NO：13、37、61、85、109、133、157、181、205、229、253、277、301、325、349和373的轻链CDR1(LCDR1)结构域序列；和选自SEQ ID NO：15、39、63、87、111、135、159、183、207、231、255、279、303、327、351和375的轻链CDR2(LCDR2)结构域序列。在优选的实施方案中，抗体或其片段包含重链和轻链CDR序列，分别选自SEQ ID NO：341、343、345、349、351和353；197、199、201、205、207和209；以及245、247、249、253、255和257。
在第四方面，本发明特征为编码本发明的抗体或抗原结合片段的分离的核酸分子，其中编码HCDR3结构域和LCDR3结构域的核酸分子分别选自SEQ ID NO：9和16；33和41；57和65；81和89；104和113；129和137；153和161；177和185；201和209；225和233；249和257；273和281；297和305；321和329；345和353；以及369和377。
在第五方面，本发明特征为包含HCDR3结构域和LCDR3结构域的抗体或抗原结合片段，其中该HCDR3结构域包含式X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19(SEQID NO：412)的氨基酸序列，其中X1＝A、V或T；X2＝K；X3＝D；X4＝P、F或G；X5＝S或H；X6＝Y；X7＝G；X8＝S或H；X9＝G或F；X10＝S或Y；X11＝Y、N或S；X12＝Y、G或H；X13＝G、L或S；X14＝Y、M或D；X15＝Y、D或V；X16＝G、V或缺失；X17＝M或缺失；X18＝D或缺失；X19＝V或缺失；LCDR3结构域包含式X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9(SEQ ID NO：415)的氨基酸序列，其中X1＝Q；X2＝Q；X3＝R或S；X4＝N，Y或F；X5＝N，D，或Y；X6＝W；X7＝P；X8＝L；X9＝T。
在更具体的实施方案中，抗体或抗原结合片段还包含重链和轻链CDR1和CDR2结构域，其中HCDR1结构域包含式X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(SEQ ID NO：410)的氨基酸序列，其中X1＝G；X2＝F或I；X3＝T；X4＝F；X5＝H、R或Y；X6＝D；X7＝Y；X8＝T或A；HCDR2结构域包含式X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(SEQ ID NO：411)的氨基酸序列，其中X1＝I；X2＝S；X3＝W；X4＝N；X5＝S；X6＝G或D；X7＝S、Y或T；X8＝I或L；LCDR1结构域包含式X1-X2-X3-X4-X5-X6(SEQ ID NO：413)的氨基酸序列，其中X1＝Q；X2＝S；X3＝V或I；X4＝S；X5＝S或R；X6＝Y或N；和LCDR2结构域包含式X1-X2-X3(SEQ ID NO：414)的氨基酸序列，其中X1＝E、G或V；X2＝A；X3＝S。
在第六方面，本发明提供带有本发明的核酸分子的重组表达载体，和其中这类载体已经被引入的宿主细胞，以及通过培养本发明的宿主细胞获得的本发明的抗体或其片段的制备方法。该宿主细胞可以是原核细胞或真核细胞，优选宿主细胞是大肠杆菌细胞或哺乳动物细胞，例如CHO细胞。在优选的实施方案中，产生的抗体可以具有不同量的岩藻糖基化。例如，可以选择CHO细胞系以产生具有岩藻糖基化范围从最小约5％至最大约95％的抗体或抗体片段。
在第七方面，本发明特征为包含抗人CD20抗体或其片段和可药用载体的药物组合物。
在第八方面，本发明特征为能够与人CD20结合的全人抗体或抗体片段，具有如通过细胞结合实验测量的(描述如下)少于约10nM的EC50。在优选的实施方案中，当通过结合至细胞表面存在的抗原测量时，本发明的抗体呈现的EC50为约10-8至约10-12M或更高，例如，至少10-8M、至少10-9M、至少10-10M、至少10-11M、或至少10-12M。
本发明包括具有修饰的糖基化模式的抗CD20抗体。在一些应用中，移去不期望的糖基化位点的修饰可能是有用的，或，例如，在寡糖链上存在缺少岩藻糖部分的抗体以增加抗体依赖的细胞毒性(ADCC)功能(见Shield等人，(2002)JBC 277：26733)。在其它应用中，可以进行半乳糖苷化的修饰以修饰补体依赖的细胞毒性(CDC)。
在第九方面，本发明特征为用于在人中消弱或抑制CD20介导的疾病或病症的如上所述抗体或抗体的抗原结合片段。在优选的实施方案中，治疗的疾病或病症是非霍奇金淋巴瘤、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、局限性回肠炎、慢性淋巴细胞白血病、和炎性疾病。在相关的实施方案中，本发明包括减弱或抑制人中CD20介导的疾病或病症的方法，包括施用治疗有效量的如上所述的抗体或抗体的抗原结合片段。本发明还包括本发明的抗体或抗体的抗原结合片段在制备用于在人中减弱或抑制CD20介导的疾病或病症的药物制备中的用途。
其它目标和优点通过以下的详述是显而易见的。
附图简述
图1.无症状存活曲线。显示人Fc对照、对照抗体I和II，和抗体8G6-5、9D4-7、10F2-13和7E1-13的结果。
发明详述
在描述本发明的方法之前，应理解本发明不限于所描述的具体方法和实验条件，因为这些方法和条件可以改变。还应理解本文使用的术语目的仅在于说明具体的实施方案，而非限制性的，因为本发明的范围仅由随附的权利要求书限定。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学用语的含义与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的相同。尽管在对本发明的实施或测试中，可以使用与本文所描述的相似或等同的任何方法和材料，现仍对优选方法和材料加以说明。
定义
术语“CD20”包括由细胞天然表达的人CD20的变体和同工型。本发明的抗体与CD20抗原的结合介导杀死表达CD20的细胞(例如，肿瘤细胞)。可以以多种方式产生杀死表达CD20的细胞，包括表达CD20细胞的补体依赖的细胞毒性(CDC)、表达CD20细胞的凋亡、表达CD20细胞的效应细胞吞噬作用、或表达CD20细胞的效应细胞抗体依赖的细胞毒性(ADCC)。
本文中使用的术语“抗体”，旨在指免疫球蛋白分子，其包含四条多肽链：用二硫键互联的两条重(H)链和两条轻(L)链。各重链包含重链可变区(本文中缩写为HCVR或VH)和重链恒定区。重链恒定区包含三个结构域：CH1、CH2和CH3。各轻链包含轻链可变区(本文中缩写为LCVR或VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个结构域(CL1)。VH和VL区还可以再细分为高度可变区，称为互补决定区(CDR)，分散在更保守的、称为构架区(FR)的区域中。各VH和VL由三个CDR和四个FR组成，从氨基端到羧基端以下列顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。
本文中使用的术语抗体的“抗原结合部分”(或简单的“抗体部分”或“抗体片段”)，指保留了与抗原(例如hCD20)特异性结合能力的抗体的一个或多个片段。已证实抗体的抗原结合功能可以由全长抗体的片段完成。术语抗体的“抗原结合部分”所涵盖的结合片段的实例包括(i)Fab片段，为由VL、VH、CL1和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab’)2片段，为包含由铰链区的二硫键连接的两个F(ab)’片段的二价片段；(iii)Fd片段，由VH和CH1结构域组成；(iv)Fv片段，由抗体单臂的VL和VH结构域组成，(v)dAb片段(Ward等人，(1989)Nature 241：544-546)，由VH结构域组成；和(vi)分离的互补决定区(CDR)。此外，尽管Fv片段的两个结构域VL和VH由分离的基因编码，可以用重组方法将它们连接起来，使用合成接头可以将它们制成单个连续链，其中VL和VH区配对形成单价分子(称为单链Fv(scFv)；见例如，Bird等人，(1988)Science 242：423-426；和Huston等人，(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：5879-5883)。这样的单链抗体也旨在涵盖于术语抗体的“抗原结合部分”中。单链抗体的其它形式，如双抗体，也涵盖于其中(见例如Holliger等人，(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：6444-6448)。
“CDR”或互补决定区为分散在更保守的、称为构架区(FR)的区域中的高度可变区。在本发明的抗hCD20抗体或片段的不同实施方案中，FR可以与人种系序列相同，或可以经过天然或人工修饰。
本文中使用的术语“表面等离振子共振”指这样的光学现象，其允许例如使用BIAcoreTM系统(Pharmacia Biosensor AB)，通过检测生物传感器基质中的蛋白质浓度变化来分析蛋白质的实时相互作用。
术语“表位”为抗原决定簇，其与抗体分子可变区中称为互补位的特定抗原结合位点相互作用。单个抗原可以有不止一个表位。表位可以是构象表位或线性表位。构象表位由来自一个或多个线性多肽链的不同区段的空间上并列的氨基酸产生。线性表位由多肽链中相邻的氨基酸残基产生的表位。在某些情况下，表位可以包括其他部分，如抗原上的糖类、磷酰基或磺酰基。
当指核酸或其片段时，术语“实质同一性”或“实质上同一”表明，当以适当的核苷酸插入或缺失，与另一核酸(或其互补链)进行最佳比对时，用任何众所周知的序列同一性算法，如下文讨论的FASTA，BLAST或Gap测定，核苷酸碱基的核苷酸序列同一性为至少约95％，更优选至少约96％、97％、98％或99％。
当用在多肽上时，术语“实质相似性”或“实质上相似”指当两个肽序列用如GAP或BESTFIT程序使用默认空位权重进行最佳比对时，具有至少95％的序列同一性，甚至更优选至少98％或99％的序列同一性。优选不相同的残基位置的差别是保守氨基酸取代。“保守氨基酸取代”指氨基酸残基被具有相似化学性质(例如电荷或疏水性)的侧链(R基团)的另一氨基酸残基所取代。一般而言，保守氨基酸取代不会实质上改变蛋白质的功能性质。在两个或多个氨基酸序列与彼此的差别在于保守取代的情况下，百分比或相似性程度可以由于取代的保守性而向上校正。做此调整的方法为本领域技术人员所熟知。见例如Pearson(1994)Methods Mol.Biol.24：307-331。侧链具有相似化学性质的氨基酸组的例子包括：(1)脂肪族侧链：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸；(2)脂肪族羟基侧链：丝氨酸和苏氨酸；(3)含酰胺的侧链：天冬酰胺和谷氨酰胺；(4)芳香族侧链：苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸；(5)碱性侧链：赖氨酸、精氨酸和组氨酸；(6)酸性侧链：天冬氨酸和谷氨酸，和(7)含硫侧链：半胱氨酸和甲硫氨酸。优选的保守氨基酸取代组为：缬氨酸-亮氨酸-异亮氨酸，苯丙氨酸-酪氨酸，赖氨酸-精氨酸，丙氨酸-缬氨酸，谷氨酸-天冬氨酸，和天冬酰胺-谷氨酰胺。可选地，保守替换为在Gonnet等人，(1992)Science 256：144345中公开的PAM250对数似然性矩阵具有正值的任何改变。“适度保守性”替换为在PAM250对数似然矩阵中具有非负值的任何改变。
多肽的序列相似性通常用序列分析软件进行测定。蛋白质分析软件使用对包括保守氨基酸取代的多种取代、缺失和其它修饰赋值的相似性测量方法来匹配相似序列。例如，GCG软件包含程序如Gap和Bestfit，可用于以缺省参数测定密切相关的多肽之间的序列同源性或序列同一性，所述多肽如来自不同物种生物的同源多肽，或野生型蛋白和其突变蛋白。见例如GCG版本6.1。还可用FASTA以缺省或推荐的参数比较多肽序列，GCG版本6.1.中的程序FASTA(例如，FASTA2和FASTA3)提供查询和搜索序列之间最佳重叠区域的比对和序列同一性百分比(Pearson(2000)，同前)。当用本发明的序列与包含大量来自不同生物序列的数据库相比较时，另一优选算法是计算机程序BLAST，特别是BLASTP或TBLASTN，使用缺省参数。见例如Altschul等人，(1990)J.Mol.Biol.215：403-410和Altschul等人，(1997)Nucleic Acids Res.25：3389402。
术语“有效量”是其导致获得特定说明的目的的抗体或抗体的抗原结合片段的浓度或量。抗CD20抗体或其抗体的抗原结合片段的“有效量”可以被经验性的确定。此外，“治疗有效量”是有效获得说明的治疗效果的抗CD20抗体或其抗原结合片段的浓度或量。这一量也可以被经验性的确定。
人抗体的制备
产生人抗体的方法包括例如VeloclmmuneTM(RegeneronPharmaceuticals)、XenoMouseTM技术(Green等人，(1994)Nature Genetics7：13-21；Abgenix公司)、“微小基因座(minilocus)”方法和噬菌体展示(见，例如，US 5,545,807，US 6,787,637)。VeloclmmuneTM技术(US6,596,541)包含产生针对选定抗原的高特异性完全人抗体的方法。这一方法涉及建立转基因小鼠，其基因组包含人重链和轻链可变区，其与小鼠内源性恒定区基因座有效连接，从而小鼠响应抗原刺激产生包含人可变区和小鼠恒定区的抗体。分离编码抗体重链和轻链可变区的DNA，与编码人重链和轻链恒定区的DNA有效连接。而后DNA在能够表达完整人抗体的细胞中表达。在具体实施方案中，细胞为CHO细胞。
抗体可在治疗上用于阻断配体-受体相互作用或抑制受体组分相互作用，而不是通过补体结合(CDC)和参与抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)杀死细胞。抗体的恒定区对抗体结合补体和介导细胞依赖性细胞毒作用的能力十分重要。因此，可依据是否期望抗体介导细胞毒作用而选择抗体的同种型。
人免疫球蛋白可以以与铰链区异质性相关的两种形式存在。在一种形式中，免疫球蛋白分子包含约150-160kDa的稳定的四条链结构，其中二聚体通过链间的重链二硫键结合在一起。在第二种形式中，二聚体不通过链间的二硫键连接，并且形成约75-80kDa的分子，其包含共价偶联的轻链和重链(半抗体)。即使在亲和纯化之后，也极其难以分离这些形式。第二种形式在多种完整IgG同种型中出现的频率是由于但不限于与抗体的铰链区同种型相关的结构差异。事实上，人IgG4铰链的铰链区中单个氨基酸取代可显著减少第二种形式的出现(Angal等人，(1993)MolecularImmunology 30：105)，减少至使用人IgG1铰链时通常观察到的水平。本发明包含在铰链、CH2或CH3区具有一个或多个突变的抗体，其在例如制备中可期望提高期望抗体形式的产量。
本发明的抗体优选用VeloclmmuneTM技术制备。用目的抗原攻击这样的转基因小鼠：其中内源免疫球蛋白的重链和轻链可变区被替换为相应的人可变区，从表达抗体的小鼠中回收淋巴细胞(如B细胞)。淋巴细胞可与骨髓瘤细胞系融合以制备永生的杂交瘤细胞系，筛选和选择这样的杂交瘤细胞系，以鉴定生产特异于目的抗原的抗体的杂交瘤细胞系。可分离重链和轻链可变区的编码DNA，与重链和轻链的期望的同种型恒定区相连。可在细胞中，如CHO中制备这样的抗体蛋白。备选地，编码抗原特异性嵌合抗体或轻链和重链可变区的DNA可直接从抗原特异性淋巴细胞中分离。
通常，当通过结合至细胞表面呈现的抗原测量时，本发明的抗体具有高度亲和力，通常具有从约10-8至约10-12M或更高，例如，至少10-8M、至少10-9M、至少10-10M、至少10-11M或至少10-12M的KD或EC50。
最初，分离具有人可变区和小鼠恒定区的高亲和力嵌合抗体。如下所述，表征和选择具有包括亲和力、选择性、表位等期望特征的抗体。用期望的人恒定区替代小鼠恒定区以产生本发明的全人抗体，例如野生型或修饰的IgG1或IgG4(例如，SEQ ID NO：416、417、418)。尽管选择的恒定区可以根据具体用途而改变，但高亲和性抗原结合和靶标特异性特征存在于可变区中。
表位作图和相关技术
为筛选与特定表位结合的抗体，可使用常规交叉封闭测定法(cross-blocking assay)，如在Antibodies：A Laboratory Manual 1988ColdSpring Harbor Laboratory(Harlow和Lane编著)中描述的方法。其它方法包括丙氨酸扫描突变体、肽印迹(Reineke(2004)Methods Mol Biol248：443-63)、或肽切割分析，如下文实施例所述。此外，可使用诸如表位切除、表位提取和抗原的化学修饰(Tomer(2000)Protein Science：9：487-496)等方法。
为了确定抗体的结合特征，构建由选择的氨基酸替代组成的突变体CD20蛋白质。突变体CD20蛋白质含有相应于用在小鼠蛋白质中出现的氨基酸对在人蛋白质中出现的某些氨基酸的替代。这一方法帮助确保突变体CD20蛋白质保持其三级结构并假定保持其任何构象表位。通过FACS测量，将测试抗体对这些突变体CD20蛋白质的结合与对照(已知的)CD20抗体的结合进行比较。本发明的抗体都不呈现与任意对照抗体相同的结合谱(就每个突变体而言)。
免疫缀合物
本发明包括缀合于治疗部分，例如，细胞毒素、化学治疗药物、免疫抑制剂或放射性同位素的人抗CD20单克隆抗体(“免疫缀合物”)。细胞毒素剂包括对细胞有害的任何物质。形成免疫缀合物的适合的细胞毒性剂和化学治疗剂的实例是本领域公知的，见例如，WO 05/103081。
双特异性
本发明的抗体可以是单一特异性的、双特异性的或多特异性的。多特异性抗体可以是对一个靶标多肽的不同表位特异性的或可能含有对超过一个靶标多肽特异性的抗原结合结构域。见，例如，Tutt等人，(1991)J.Immunol.147：60-69。人抗CD20抗体可以与另一功能分子连接或共表达，例如，另一肽或蛋白质。例如，抗体或其片段可以被功能的连接(例如，通过化学偶联、基因融合、非共价结合或其它)于一个或多个其它的分子实体，例如另一抗体或抗体片段，以产生具有第二结合特异性的双特异性或多特异性抗体。本发明的多特异性抗体可以特异性结合表达CD20的细胞和表达多肽，例如人Fc受体，和/或T细胞受体复合物的组分的人效应细胞。在一个实施方案中，本发明的多特异性抗体包含CD20结合部分和细胞因子。
治疗用途
本发明的人抗体、抗体的抗原结合片段、免疫缀合物和双特异性分子在治疗人疾病的治疗方法中是有用的，所述疾病通过抑制表达CD20细胞的生长和/或杀死表达CD20的细胞而被抑制或减轻。本发明的治疗方法的作用机制通过以下实现，包括在效应细胞存在下杀死表达CD20的细胞，例如，通过CDC、凋亡、ADCC、吞噬作用，或通过两个或多个这些机制的组合。实现本发明分子的治疗效果的机制可能导致直接杀死或抑制表达CD20的细胞，或间接的通过抑制不表达CD20，例如表达结构相关的细胞表面抗原(即，与相关的但是功能不同的细胞表面抗原没有交叉反应性)的细胞。可以使用本发明的人抗体抑制或杀死的表达CD20的细胞包括，例如，致瘤B细胞。
能够用抗CD20抗体及其片段治疗或减轻的疾病和病症的实例包括，但不限于，致瘤疾病，例如B细胞淋巴瘤(NHL、前体B细胞成淋巴细胞白血病/淋巴瘤、成熟B细胞瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、B细胞早幼淋巴细胞性白血病、淋巴质浆细胞淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤、皮肤滤泡中心淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、多毛细胞白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、浆细胞瘤、浆细胞骨髓瘤、移植后淋巴增生性障碍、沃尔登斯特伦巨球蛋白血症、和退行发育大细胞淋巴瘤)；免疫疾病，例如自身免疫疾病(银屑病、银屑病关节炎、皮炎、系统性硬皮病和硬化、炎性肠病、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、呼吸窘迫综合征、脑膜炎、脑炎、眼色素层炎、肾小球肾炎、湿疹、哮喘、动脉粥样硬化、白血病粘附缺陷、多发性硬化、雷诺综合征、干燥综合征、青少年糖尿病、赖特尔病、贝切特病、免疫复合物肾炎、IgA肾病、IgM多神经病)；免疫介导的血小板减少症、急性特发性血小板减少性紫癜和慢性特发性血小板减少性紫癜、溶血性贫血、重症肌无力、狼疮肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、特应性皮炎、天庖疮、格雷夫斯病、乔本氏甲状腺炎、Wegener’s氏肉芽肿、Omenn’s综合征、慢性肾衰竭、急性传染性单核细胞增多症、HIV、和疱疹病毒相关的疾病；严重急性呼吸窘迫综合征和脉络膜视网膜炎；由病毒，例如爱泼斯坦-巴尔病毒感染B细胞产生的疾病和紊乱。
在具体的实施方案中，被施用抗体的受试者用化疗剂、放射、或调节(增强或抑制)Fc受体的表达或活性的物质，例如细胞因子额外的处理。通常，在治疗期间施用的细胞因子包括粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、干扰素γ(IFN-γ)、和肿瘤坏死因子(TNF)。其中，典型的治疗剂包括抗肿瘤物质，例如，多柔比星、顺铂、博来霉素、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、和环磷酰胺。
治疗施用和制剂
本发明提高包含本发明的人抗CD20抗体或其抗原结合片段的治疗组合物。根据本发明的治疗组合物应该与合适的载体、赋形剂和被掺入制剂以提供改良的转移、递送、耐药性等的其它物质一起施用。通常，载体、赋形剂或其它物质可以包括，例如，油(例如，芸苔、棉籽、花生、红花、芝麻、大豆)、脂肪酸及其盐和酯(例如，油酸、硬脂酸、棕榈酸)、醇(例如，乙醇、苯甲醇)、多元醇(例如，甘油、丙二醇和聚乙二醇，例如，PEG 3350)、聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80)、明胶、白蛋白(例如，人血清白蛋白)、盐(例如，氯化钠)、琥珀酸及其盐(例如，琥珀酸钠)、氨基酸及其盐(例如，丙氨酸、组氨酸、甘氨酸、精氨酸、赖氨酸)、乙酸及其盐或酯(例如，乙酸钠、乙酸铵)、柠檬酸及其盐(例如，柠檬酸钠)、苯甲酸及其盐、磷酸及其盐(例如，磷酸二氢钠、磷酸氢二钠)、乳酸及其盐、聚乳酸、谷氨酸及其盐(例如，谷氨酸钠)、钙及其盐(例如，氯化钙、醋酸钙)、苯酚、糖(例如，葡萄糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖)、赤藓醇、阿糖醇、异麦芽酮糖醇(isomalt)、拉克替醇、麦芽糖醇、甘露醇、山梨醇、木糖醇、非离子型表面活性剂(例如，吐温
Figure GPA00001077223000141
20、吐温
Figure GPA00001077223000142
80)、离子型表面活性剂(例如，十二烷硫酸钠)、三氯叔丁醇、DMSO、氢氧化钠、甘油、间-甲酚、咪唑、鱼精蛋白、锌及其盐(例如，硫酸锌)、硫柳汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、羧甲基纤维素、三氯叔丁醇、和肝素。其它非治疗物质被描述于US 7,001,892，特别在表A中。多种合适的配方可以在全部药剂师公知的处方中找到：Remington′s Pharmaceutical Sciences(MackPubklishing Company，Easton，Pa)。这些剂型包括，例如，粉剂、糊剂、膏剂、胶冻剂、腊类、油类、脂类、含脂(阳离子或阴离子)的囊泡(如LipofectinTM)、DNA缀合物、无水吸收糊剂、水包油乳剂和油包水乳剂、碳蜡(多种分子量的聚乙二醇)乳化剂、半固体凝胶剂、和含碳蜡的半固体混合物。只要制剂中的活性成份不由于配制失活，且制剂对于给药路径是生理相容和耐受的，任何上述混合物均可适合根据本发明的治疗和疗法。关于药剂师所熟知的赋形剂和载体的额外信息，也见Powell等人，PDA(1998)J Pharm Sci Technol.52：238-311和其中引述的文献。
治疗组合物的剂量可以依赖于被施用的受试者的年龄和身材、靶标疾病、病症、施用途径等而改变。当在成人患者中使用本发明的抗体治疗与CD20活性有关的多种病症和疾病(包括非霍奇金淋巴瘤、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、局限性回肠炎、慢性淋巴细胞白血病、炎性疾病等)时，通常以单个剂量为约0.01至约20mg/kg体重，优选约0.1至约10mg/kg体重，和更优选约0.1至约5mg/kg体重，静脉内施用本发明的抗体是有利的。由病症或疾病的严重性决定，可以调节治疗的频率和持续时间。在其它胃肠道外施用和口服施用中，可以以根据以上给出的剂量施用抗体。
多种递送系统是公知的，可以被用于施用本发明的药物组合物，例如，包封在脂质体中、微粒、微胶囊、能够表达突变体病毒的重组细胞、受体介导的内吞作用(见，例如，Wu等人，(1987)J.Biol.Chem.262：4429-4432)。引入的方法包括，但不限于，真皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外和口服途径。可以通过任何方便的途径施用组合物，例如通过输注或团注，通过上皮或皮肤粘膜衬料(lining)吸收(例如，口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)和可以与其它生物活性物质一起被施用。施用可以优选是全身的或局部的。
也可以以囊泡，特别是脂质体递送药物组合物(见Langer(1990)Science 249：1527-1533)。在某些情况下，可以以控制释放系统递送药物组合物。在一个实施方案中，可以使用泵(见Langer，同上；Sefton(1987)CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201)。在另一实施方案中，可以使用聚合材料(见Medical Applications of Controlled Release，Langer和Wise(编辑)，CRC Pres.，Boca Raton，Florida(1974)；ControlledDrug Bioavailability，Drug Product Design and Performance，Smolen和Ball(编辑)，Wiley，New York(1984)。在另一实施方案中，控制释放系统可以被置于组合物靶标的邻近，因此仅需要全身剂量的一部分(见，例如，Goodson，in Medical Applications of Controlled Release，同上，卷2，115-138页，1984)。
可注射制剂可以包括静脉内、皮下、皮内和肌肉内注射点滴输注等剂型。可以通过公知的方法制备这些可注射的制剂。例如，可以例如通过在常规用于注射的无菌水介质或油介质中溶解、悬浮或乳化以上抗体或其盐来制备可注射的制剂。作为注射的水介质，有例如生理盐水、含有葡萄糖和其它辅剂的等渗溶液等，其可以与合适的增溶剂例如醇(例如，乙醇)、多元醇(例如，丙二醇、聚乙二醇)、非离子表面活性剂(例如，聚山梨醇80、HCO-50(氢化蓖麻油的聚氧乙烯(50摩尔)加合物))等组合使用。作为油介质，使用例如，芝麻油、大豆油等，其可以与增溶剂例如苯甲酸苄酯、苯甲醇等组合使用。如此制备的注射剂优选装在合适的安瓿瓶中。
有利的，以适合活性成分剂量的单位剂量形式制备以上所述口服或胃肠道外使用的药物组合物。在单位剂量的这类剂量形式包括，例如，片剂、丸剂、胶囊、注射剂(安瓿)、栓剂等。含有的上述抗体的量通常是在单位剂量中每剂型约5至500mg；尤其是在注射剂形式中，优选含有上述抗体约5至100mg，对于其它剂型在约10至250mg。
实施例
下列实施例意在为本领域普通技术人员提供如何制备和使用本发明的方法和组合物的完整公开和说明，而不是限制发明人所认为的本发明的范围。就使用的数字(例如，量、温度等)而言，已尽力确保精确，但应说明有一定实验误差和偏差。除非另有说明，份为重量份，分子量为平均分子量，温度为摄氏度，压力等于或接近大气压。
实施例1.产生人CD20的人抗体
可以用领域内任何公知的方法进行啮齿类的免疫(见，例如，Harlow&Lane，编辑(1988)Antibodies：A Laboratory Manual，Cold SpringHarbor Press，New York；Malik和Lillehoj，Antibody techniques：Academic Press，1994，San Diego)。在一个实施方案中，将表达CD20的细胞直接施用于小鼠，该小鼠具有编码人Ig重链可变区和κ轻链可变区的DNA基因座(VelocImmuneTM，Regeneron Pharmaceuticals，Inc.；US6,596,541)，与佐剂一同施用以刺激免疫应答。这类佐剂可以包括完全的和不完全的弗氏佐剂、MPL+TDM佐剂系统(Sigma)、或RIBI(胞壁酰基二肽)(见O’Hagan，Vaccine Adjuvant，by Human Press，2000，Totawa，NJ)。为了获得细胞表面人CD20的高表达水平，用编码人CD20的质粒转染鼠细胞系MG87和/或NS/0细胞，使用FACS技术富集表达高水平CD20的细胞。在一个实施方案中，以含有CD20基因的DNA质粒间接施用CD20，使用宿主蛋白质表达体系表达CD20体内产生抗原蛋白质。在两种方法中，为了获得最佳抗体免疫应答，每3～4周给予小鼠加强注射。通过如下所述基于细胞的免疫测定监测免疫应答，其中免疫测定以1至3倍系列稀释的血清样品。血清滴定被定义为产生超过背景2倍测定信号的血清样品的稀释。当动物到达其最大免疫应答时，收获表达抗体的B细胞，与小鼠骨髓瘤融合以形成杂交瘤。
实施例2.筛选抗原特异性杂交瘤
在初步筛选中，用人CD20基因转染NS/0细胞(ATCC)，汇集高表达细胞(NS/0-hCD20细胞)，培养在用于筛选杂交瘤的条件培养基中，通常至融合之后约11至14天。将在具有10％胎牛血清的RPMI中的NS/0-hCD20细胞以每孔50,000细胞密度铺于96孔聚D-赖氨酸平板中。将杂交瘤条件培养基稀释5倍和允许结合细胞30分钟。然后用加入等体积的8％甲醛将细胞固定于平板20分钟，继之以四次连续的PBST洗涤。用5％BSA在室温(RT)孵育平板2小时。洗涤之后，用HRP-缀合的山羊抗小鼠IgG Fcγ-特异性多克隆抗体孵育平板结合的抗体30分钟，和在最后洗涤之后使用3.3’，5.5’-四甲基联苯胺(TMB)底物(BD Pharmigen)显影平板。用等体积的1M磷酸终止HRP反应。通过在450nm光密度测量抗体结合信号。使用不具有可检测的CD20表达的NS/0亲本细胞作为背景对照以排除具有非特异性细胞表面结合的杂交瘤上清液。对于NS/0亲本细胞和表达CD20的细胞的均为阳性的孔被排除。
实施例3.抗CD20的人抗体的测序
在测序之前，抗原特异性的杂交瘤细胞使用MOFLOTM流式细胞计进行单细胞亚克隆的。通过标准方法进行可变轻链区和重链区的测序(见例如，US 2004/0167319A1)。使用RNEASYTM试剂盒(Qiagen)从各个杂交瘤细胞系制备总RNA。使用SMART RACETM cDNA扩增试剂盒(Clonetech)制备cDNA。测序HCVR和LCVR的DNA序列，为选择的抗体提供HCVR和LCVR的预测的氨基酸序列，所述选择的抗体为(HCVR/LCVR SEQ ID NO)：3B9-10N(3/11)；3B9-10GSP(19/21)；3B9-10FGL(23/25)；9C11-14N(27/35)；9C11-14GSP(43/45)；9C11-14FGL(47/49)；2B7-7N(51/59)；2B7-7GSP(67/69)；2B7-7FGL(71/73)；2C11-4N(75/83)；2C11-4GSP(91/93)；2C11-4FGL(95/97)；3H7-6N(99/107)；3H7-6GSP(115/117)；3H7-6FGL(119/121)；5H2-17N(123/131)；5H2-17GSP(139/141)；5H2-17FGL(143/145)；6B9-4N(147/155)；6B9-4GSP(163/165)；6B9-4FGL(167/169)；6F6-1N(171/179)；6F6-1GSP(187/189)；6F6-1FGL(191/193)；8G6-5N(“8G6-5”)(195/203)；8G6-5GSP(211/213)；8G6-5FGL(215/217)；9C3-8N(219/227)；9C3-8GSP(235/237)；9C3-8FGL(239/241)；9D4-7N(“9D4-7”)(243/251)；9D4-7GSP(259/261)；9D4-7FGL(263/265)；9E4-20N(267/275)；9E4-20GSP(283/285)；9E4-20FGL(287/289)；9H4-12N(291/299)；9H4-12GSP(307/309)；9H4-12FGL(311/313)；10E3-17N(315/323)；10E3-17GSP(331/333)；10E3-17FGL(335/337)；10F2-13N(“10F2-13”)(339/347)；10F2-13GSP(355/357)；10F2-13FGL(359/361)；7E1-13N(363/371)；7E1-13GSP(379/381)；7E1-13FGL(383/385)。
实施例4.抗CD20抗体的抗原结合特异性
嵌合抗体被转化为全人IgG之后，除了使用HRP缀合的山羊抗-hIgGFcγ-特异性多克隆作为检测抗体和使用Daudi细胞系(其表达内源CD20)作为抗原来源之外，使用与以上描述操作相似的ELISA操作确定特异性抗原结合特性。全部测试抗体以范围从约0.4nM至约20nM的EC50值特异性结合于Daudi细胞。
使用以下描述的流式细胞计用人CD20转染的MG87细胞检验全人抗CD20抗体的抗原结合特异性。简言之，用15个人抗体和两个对照抗体各在4℃孵育亲本MG87和人CD20-转染的MG87细胞30分钟，继之与PE-缀合的抗人IgG抗体孵育。通过流式细胞计评估结合。同与亲本细胞系和对照同种型配对样本的结合比较荧光强度。结果总结在表1中。全部抗体结合于人CD20-转染的MG87细胞，而观察到没有结合至亲本MG87细胞，说明该抗体是CD20-特异性的。对照I：嵌合(鼠/人)抗-CD20mAb、利妥昔单抗、(RITUXAN
Figure GPA00001077223000191
IDEC Pharmaceuticals Corp.)；对照II：人抗-CD20mAb，2F2，描述于WO 2005/103081)。
表1
Figure GPA00001077223000192
实施例5.人抗-CD20抗体结合于人CD20突变体
使用Strategene诱变试剂盒通过用相应小鼠氨基酸替代人CD20氨基酸序列产生人CD20突变体(表2)。然后将包含人CD20突变体、CMV启动子和潮霉素抗性基因-IRES-GFP标记的质粒载体转染进入MG87细胞。对于各个人CD20突变体，收集呈现高GFP表达的潮霉素抗性细胞集合，产生用于抗体结合测定的稳定系。
表2
Figure GPA00001077223000211
简言之，从各表达人CI)20突变体的稳定转染细胞系收集约1x 106个细胞，用10μg/ml的各个抗人抗体在冰上孵育1小时，继之用10μg/ml的APC-缀合的山羊抗人IgG(Jackson Immunolabs)在冰上孵育45分钟。对于各个抗体，通过细胞流式计评估至各个人CD20突变体的结合。当门控呈现中间水平GFP表达的细胞的小群体(约20％)以最小化由于各个细胞系内可变的CD20突变体表达水平产生的影响，评估平均荧光强度水平。对于各个CD20突变体，指定呈现最高平均荧光强度的抗体为100％结合。表3显示各个抗CD20抗体与各个人CD20突变体的结合百分数。
表3
Figure GPA00001077223000221
实施例6.补体依赖的细胞毒性(CDC)潜能
使用人淋巴瘤细胞系Daudi和RL作为靶标细胞系检测抗人CD20人抗体促进补体依赖的细胞毒性(CDC)的能力。抗体被系列稀释(终浓度范围50nM至0.85pM加缓冲液对照)至培养基中，加入到接种在96孔平板的靶标细胞。将具有补体成分(Quidel)的人血清加入各个孔以给出5％的终血清浓度。将细胞与检测抗体和具有补体成分的人血清在37℃孵育2小时，然后通过ALAMARBLUETM检测细胞存活。使用激发波长560nm和发射波长590nm测量荧光(表4).
表4
  抗体   Daudi EC50(nM)   n   RL EC50(nM)   N
  10F2-13   0.17±0.08   3   0.36±0.10   4
  8G6-5   0.21±0.08   3   1.06±0.43   4
  9D4-7   0.22±0.21   4   0.83±0.60   5
  2B7-7   0.24±0.09   4   1.03±0.40   5
  对照II   0.28±0.11   5   0.77±0.41   6
  6B9-4   0.34±0.25   3   0.97±0.32   4
  3H7-6   0.44±0.27   2   3.66±3.85   2
  6F6-1   0.56±0.35   3   1.20±0.43   4
  10E3-17   0.59±0.24   2   7.80±8.64   3
  对照I   0.84±0.60   6   ＞50   4
  9E4-20   1.53±0.87   3   1.70±1.80   4
  7E1-13   1.59±0.71   3   5.81±3.77   4
  3B9-10   1.86±0.96   3   8.84±6.94   4
  9C3-8   2.22±1.62   2   11.13±9.29   2
  9C11-14   7.14±6.63   3   12.01±6.61   4
  9H4-12   51.10±38.4   2   29.60±23.76   2
  2C11-4   ＞50   2   5.19±3.10   3
实施例7.人抗CD20抗体的功能解离率(Off-Rate)
在CDC测定中分析抗CD20mAb的解离率。以分开的3组执行该实验。在每组内，在时间0、1和6小时确定5个抗体相对于对照I和II的细胞裂解的百分数。通过将2μg的各个抗体与106Daudi细胞孵育45分钟(RT)使抗体结合于细胞。在零时间点，洗涤细胞并立即在含有20％正常人血清补体的100μl培养基中重悬，然后在37℃，5％CO2孵育45分钟。对于1和6小时时间点，在抗体结合之后洗涤106细胞，重悬在15ml Falcon管内的12ml新鲜培养基中，分别在机械倒相器(inverter)中孵育1和6小时。细胞在选择的时间点结束时被洗涤，在含有20％正常人血清补体的培养基中孵育，孵育45分钟。血清孵育之后，将7-氨基-放线菌素D(7AAD)加入各个样品在室温孵育15分钟以评估细胞存活力。通过设定区域为相对于代表7AAD阳性和阴性细胞的7AAD二维散射图的前向散射，碎片排除在两个区域外，在各个时间点确定细胞毒性百分数。绘制各个时间点的细胞毒性百分数为100减7AAD-阴性细胞百分数(表5-7)。
表5
Figure GPA00001077223000231
Figure GPA00001077223000241
表6
Figure GPA00001077223000242
表7
Figure GPA00001077223000243
实施例8.人抗CD20抗体的生化解离率
确定选择的检测抗CD20抗体的生化解离率并与对照抗体I和II进行比较。将两个选择的人抗体，对照I或II(各自2μg/ml)与106/ml的表达CD20的Raji细胞在室温孵育2小时。然后洗涤细胞，除去多余的抗体，在含有1％血清的培养基中重悬，在37℃孵育。在0、15、30、45、60、90、120和180分钟的时间，移取1ml等分试样的细胞，洗涤，用PE标记的抗hFc抗体染色，进行FACS分析。使用平均荧光强度(MFI)作为结合于细胞表面的抗体量的指示。通过设定时间零的结合百分数为100％，计算生化解离率。另外重复实验5次，确定12个检测抗体的生化解离率并与对照I和II比较(表8-13)。
表8
Figure GPA00001077223000251
表9
Figure GPA00001077223000252
Figure GPA00001077223000261
表10
Figure GPA00001077223000262
表11
Figure GPA00001077223000271
表12
Figure GPA00001077223000272
表13
Figure GPA00001077223000273
实施例9.抗体依赖的细胞介导的细胞毒性(ADCC)测定
使用Daudi细胞(细胞来自内源表达CD20的人淋巴瘤细胞系)评估由选择的人抗CD20抗体诱导的ADCC。简言之，将Daudi细胞(在50μl中10,000细胞/孔)先与等体积的系列稀释的人抗CD20抗体混合，产生终抗体浓度范围从0.169pM至10nM，在96孔平板在室温孵育10分钟(对照＝没有抗体的孔)。单独的，按照常规蔗聚糖-泛影葡胺梯度离心富集操作制备人外周血单核细胞(PBMC，效应细胞)。富集的PBMC被收集、洗涤和铺板在含有10％热灭活的FBS、2mM谷氨酰胺和50nM β-巯基乙醇的RPMI1640中。然后用5ng/ml人IL-2刺激细胞三天，在培养基中洗涤一次，然后直接用于ADCC测定中。将大约300,000PBMC加入抗体和靶标细胞的各个混合物中以给出效应子比靶标细胞大约30∶1的最终比率。然后孵育96孔平板4小时，在250xg离心。采集上清液，使用CYTOTOX 96非放射细胞毒性测定系统(Promega)测定乳酸脱氢酶(LDH)活性(表14)。
表14
  抗体   EC50(pM)   N
  9C11-14   10.22   4
  9E4-20   2.37   3
  3B9-10   6.77   2
  8G6-5   14.83   5
  10F2-13   6.68   7
  抗体   EC50(pM)   N
  6F6-1   5.15   4
  7E1-13   2.14   3
  9D4-7   1.53   3
  2C11-4   1.45   1
  10E3-17   1.20   3
  2B7-7   1.99   3
  6B9-4   4.27   3
  9C3-8   11.02   3
  3H7-6   11.11   3
  9H4-12   33.82   1
实施例10.使用人淋巴瘤异种移植小鼠模型研究抗CD20抗体的治疗活性。
使用人非霍奇金B细胞淋巴瘤异种移植小鼠模型对选择的抗CD20抗体进行体内效率研究。购买6周龄的雌性严重联合型免疫缺陷(SCID)小鼠。适应一周之后，将2.5百万新鲜采集的Raji细胞(细胞来自人非霍奇金B细胞淋巴瘤细胞系)静脉内注射进入各个小鼠。然后在移植物植入3、6和9天之后通过侧尾静脉内注射，用各自为10mg/kg的人FC(hFC)、对照I、对照II、8G6-5、9D4-7、10F2-13或7E1-13处理各个Raji细胞移入的小鼠。监测小鼠时间长达180天。通过CO2窒息对呈现包括后肢瘫痪、恶病质和偶然性巨大局部肿瘤物质的疾病病征的小鼠进行安乐死。使用Kaplan-Meier方法构建无症状存活曲线(图1)。结果用作为无症状存活时间的函数的存活百分数表达。这些结果显示，抗体10F2-13在动物模型中显著增加存活时间，从约20天(hFc对照处理的动物)至约180天(存活率增长超过9倍)(50％的处理动物存活约20天(hFc对照)、约40天(对照I)、约85天(对照II)，和超过180天(10F2-13))。这些增加的存活时间是至少大2倍(相对于对照II)，大约4.5倍(相对于对照I)，或相对于hFc-处理的动物至少大约9倍或更多。
序列表
<110>瑞泽恩制药公司
<120>人CD20的人抗体及其使用方法
<130>6022A-WO
<140>待指定
<141>2008-07-31
 
<150>60/962,811
<151>2007-07-31
 
<150>61/067,994
<151>2008-03-03
 
<160>418
 
<170>FastSEQ for Windows Version 4.0
 
<210>1
<211>297
<212>PRT
<213>智人(Homo sapiens)
 
<400>1
Met Thr Thr Pro Arg Asn Ser Val Asn Gly Thr Phe Pro Ala Glu Pro
 1               5                  10                  15
Met Lys Gly Pro Ile Ala Met Gln Ser Gly Pro Lys Pro Leu Phe Arg
            20                  25                  30
Arg Met Ser Ser Leu Val Gly Pro Thr Gln Ser Phe Phe Met Arg Glu
        35                  40                  45
Ser Lys Thr Leu Gly Ala Val Gln Ile Met Asn Gly Leu Phe His Ile
    50                  55                  60
Ala Leu Gly Gly Leu Leu Met Ile Pro Ala Gly Ile Tyr Ala Pro Ile
65                  70                  75                  80
Cys Val Thr Val Trp Tyr Pro Leu Trp Gly Gly Ile Met Tyr Ile Ile
                85                  90                  95
Ser Gly Ser Leu Leu Ala Ala Thr Glu Lys Asn Ser Arg Lys Cys Leu
            100                 105                 110
Val Lys Gly Lys Met Ile Met Asn Ser Leu Ser Leu Phe Ala Ala Ile
        115                 120                 125
Ser Gly Met Ile Leu Ser Ile Met Asp Ile Leu Asn Ile Lys Ile Ser
    130                 135                 140
His Phe Leu Lys Met Glu Ser Leu Asn Phe Ile Arg Ala His Thr Pro
145                 150                 155                 160
Tyr Ile Asn Ile Tyr Asn Cys Glu Pro Ala Asn Pro Ser Glu Lys Asn
                165                 170                 175
Ser Pro Ser Thr Gln Tyr Cys Tyr Ser Ile Gln Ser Leu Phe Leu Gly
            180                 185                 190
Ile Leu Ser Val Met Leu Ile Phe Ala Phe Phe Gln Glu Leu Val Ile
        195                 200                 205
Ala Gly Ile Val Glu Asn Glu Trp Lys Arg Thr Cys Ser Arg Pro Lys
    210                 215                 220
Ser Asn Ile Val Leu Leu Ser Ala Glu Glu Lys Lys Glu Gln Thr Ile
225                 230                 235                 240
Glu Ile Lys Glu Glu Val Val Gly Leu Thr Glu Thr Ser Ser Gln Pro
                245                 250                 255
Lys Asn Glu Glu Asp Ile Glu Ile Ile Pro Ile Gln Glu Glu Glu Glu
            260                 265                 270
Glu Glu Thr Glu Thr Asn Phe Pro Glu Pro Pro Gln Asp Gln Glu Ser
        275                 280                 285
Ser Pro Ile Glu Asn Asp Ser Ser Pro
    290                 295
 
<210>2
<211>382
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>2
gaagtacagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60
tcctgtgtag cctctggatt cacctttaat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120
ccagggaagg gcctggaatg ggtctcagtt attagttgga atagtgatag cataggctat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatgc acagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgtgc aaaagataat 300
cactatggtt cggggagtta ttactactac caatacggta tggacgtctg gggccaaggg 360
accacggtca ccgtc tcctc ag                                         382
 
<210>3
<211>127
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>3
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asp Tyr
            20                  25                  30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Val Ile Ser Trp Asn Ser Asp Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met His Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Asp Asn His Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Gln Tyr
            100                 105                 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120                 125
 
<210>4
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>4
ggattcacct ttaatgatta tgcc    24
 
<210>5
<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>5
Gly Phe Thr Phe Asn Asp Tyr Ala
 1               5
 
<210>6
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>6
attagttgga atagtgatag cata    24
 
<210>7
<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>7
Ile Ser Trp Asn Ser Asp Ser Ile
 1               5
 
<210>8
<211>60
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>8
gcaaaagata atcactatgg ttcggggagt tattactact accaatacgg tatggacgtc 60
 
<210>9
<211>20
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>9
Ala Lys Asp Asn His Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Gln Tyr
 1               5                  10                  15
Gly Met Asp Val
            20
 
<210>10
<211>322
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>10
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc cccgactcct catctatggt acatccacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcaacaa tataataact ggccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa ac                                          322
 
<210>11
<211>107
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成的
 
<400>11
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Thr Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
 
<210>12
<211>18
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>12
cagagtgtta gcagcaac    18
 
<210>13
<211>6
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>13
Gln Ser Val Ser Ser Asn
 1               5
 
<210>14
<211>9
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
<400>14
ggtacatcc                        9
 
<210>15
<211>3
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>15
Gly Thr Ser
 1
 
<210>16
<211>27
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>16
caacaatata ataactggcc gctcact    27
 
<210>17
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>17
Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu Thr
 1               5
 
<210>18
<211>382
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>18
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60
tcctgtgtag cctctggatt cacctttaat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120
ccagggaagg gcctggaatg ggtctcagtt attagttgga atagtgatag cataggctat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatgc acagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgtgc aaaagataat 300
cactatggtt cggggagtta ttactactac caatacggta tggacgtctg ggggcaaggg 360
accacggtca ccgtctcctc ag                                          382
 
<210>19
<211>127
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>19
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asp Tyr
            20                  25                  30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Val Ile Ser Trp Asn Ser Asp Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met His Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Asp Asn His Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Gln Tyr
            100                 105                 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120                 125
 
<210>20
<211>322
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>20
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc cccgactcct catctatggt acatccacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcaacaa tataataact ggccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa ac                                          322
 
<210>21
<211>107
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成的
 
<400>21
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Thr Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
 
<210>22
<211>382
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>22
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttaat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120
ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtgatag cataggctat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgtgc aaaagataat 300
cactatggtt cggggagtta ttactactac caatacggta tggacgtctg ggggcaaggg 360
accacggtca ccgtctcctc ag                                          382
 
<210>23
<211>127
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>23
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asp Tyr
            20                  25                  30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Asp Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Asp Asn His Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Gln Tyr
            100                 105                 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120                 125
 
<210>24
<211>322
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>24
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt acatccacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcaacaa tataataact ggccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa ac                                          322
 
<210>25
<211>107
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>25
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Thr Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210>26
<211>367
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>26
caggtgcagc tggtggagtc tgggggagac tcggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactcctaca tgacttggat ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtttcattc attagtagta gtggaagtac catatattat 180
gcagactctg tgaagggccg attcaccatt tccagggaca acgtcaagaa gtcattgtat 240
ctgcagatga acagactgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagaagaa 300
ccaggaaact acgtctatta cggtatggac gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc 360
tcctcag                                                           367
 
<210>27
<211>122
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>27
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Ser Val Lys Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser
            20                  25                  30
Tyr Met Thr Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Phe Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Val Lys Lys Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Arg Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Glu Pro Gly Asn Tyr Val Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp
            100                 105                 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
 
<210>28
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>28
ggattcacct tcagtgactc ctac                            24
 
<210>29
<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>29
Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser Tyr
 1               5
 
<210>30
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>30
attagtagta gtggaagtac cata                            24
 
<210>31
<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>31
Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile
 1               5
 
<210>32
<211>45
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>32
gcgagagaag aaccaggaaa ctacgtctat tacggtatgg acgtc     45
<210>33
<211>15
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>33
Ala Arg Glu Glu Pro Gly Asn Tyr Val Tyr Tyr Gly Met Asp Val
 1               5                  10                  15
 
<210>34
<211>319
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>34
gaaattgtgg tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca ggaccagtca gactactacc agctacttag cctggtaccg acagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccgctgg catcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcaacag cctagagcct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagctg cgtaccaact ggatcacctt cggccaaggg 300
acacgactgg agattaaac                                              319
 
<210>35
<211>106
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>35
Glu Ile Val Val Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Thr Ser Gln Thr Thr Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Arg Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Ala Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Leu Arg Thr Asn Trp Ile Thr
                85                  90                  95
Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
            100                 105
 
<210>36
<211>18
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>36
cagactacta ccagctac           18
 
<210>37
<211>6
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>37
Gln Thr Thr Thr Ser Tyr
 1               5
 
<210>38
<211>9
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>38
gatgcatcc                     9
 
<210>39
<211>3
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>39
Asp Ala Ser
 1
 
<210>40
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>40
cagctgcgta ccaactggat cacc    24
 
<210>41
<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>41
Gln Leu Arg Thr Asn Trp Ile Thr
 1               5
 
<210>42
<211>367
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>42
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactcctaca tgacttggat ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtttcattc attagtagta gtggaagtac catatattat 180
gcagactctg tgaagggccg attcaccatt tccagggaca acgtcaagaa gtcattgtat 240
ctgcagatga acagactgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagaagaa 300
ccaggaaact acgtctatta cggtatggac gtctgggggc aagggaccac ggtcaccgtc 360
tcctcag                                                           367
 
<210>43
<211>122
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>43
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser
            20                  25                  30
Tyr Met Thr Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Phe Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Val Lys Lys Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Arg Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Glu Pro Gly Asn Tyr Val Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp
            100                 105                 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
 
<210>44
<211>319
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>44
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca ggaccagtca gactactacc agctacttag cctggtaccg acagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccgctgg catcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcaacag cctagagcct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagctg cgtaccaact ggatcacctt cggccaaggg 300
acacgactgg agattaaac                                              319
 
<210>45
<211>106
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>45
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Thr Ser Gln Thr Thr Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Arg Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Ala Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Leu Arg Thr Asn Trp Ile Thr
                85                  90                  95
Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
            100                 105
 
<210>46
<211>367
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>46
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactcctaca tgagctggat ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attagtagta gtggaagtac catatactac 180
gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagggaca acgccaagaa ctcactgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagaagaa 300
ccaggaaact acgtctatta cggtatggac gtctgggggc aagggaccac ggtcaccgtc 360
tcctcag                                                           367
 
<210>47
<211>122
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>47
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser
            20                  25                  30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Glu Pro Gly Asn Tyr Val Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp
            100                 105                 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
 
<210>48
<211>319
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的
 
<400>48
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gactactacc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagctg cgtaccaact ggatcacctt cggccaaggg 300
acacgactgg agattaaac                                              319
 
<210>49
<211>106
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>49
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Thr Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Leu Arg Thr Asn Trp Ile Thr
                85                  90                  95
Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
            100                 105
 
<210>50
<211>370
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>50
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgcgactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttcga gattatacca tgcactgggt ccggcaaggt 120
ccagggaagg gcctggaatg ggtctcaggt attagttgga atagtgatta cataggctat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag agttgaggac acggccttgt attactgtgc aaagctcagt 300
gggacctaca gggactactt ctacggagtg gacgtctggg gccaagggac cacggtcacc 360
gtctcctcag                     370
 
<210>51
<211>123
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>51
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr
            20                  25                  30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Gly Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Asp Tyr Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Leu Ser Gly Thr Tyr Arg Asp Tyr Phe Tyr Gly Val Asp Val
            100                 105                 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
 
<210>52
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>52
ggattcacct ttcgagatta tacc     24
 
<210>53
<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>53
Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr Thr
 1               5
<210>54
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>54
attagttgga atagtgatta cata                           24
 
<210>55
<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>55
Ile Ser Trp Asn Ser Asp Tyr Ile
 1               5
 
<210>56
<211>48
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>56
gcaaagctca gtgggaccta cagggactac ttctacggag tggacgtc 48
 
<210>57
<211>16
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>57
Ala Lys Leu Ser Gly Thr Tyr Arg Asp Tyr Phe Tyr Gly Val Asp Val
1                5                  10                  15
 
<210>58
<211>322
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>58
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccgcc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc aactacttag cctggtacca acagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cgtagcaact ggccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcag ac                                          322
 
<210>59
<211>107
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>59
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Ala Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
                 85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Arg
            100                 105
 
<210>60
<211>18
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>60
cagagtgtta gcaactac    18
 
<210>61
<211>6
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>61
Gln Ser Val Ser Asn Tyr
 1               5
 
<210>62
<211>9
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>62
gatgcatcc                        9
 
<210>63
<211>3
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>63
Asp Ala Ser
 1
 
<210>64
<211>27
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>64
cagcagcgta gcaactggcc gctcact    27
 
<210>65
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
<400>65
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr
 1               5
 
<210>66
<211>370
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>66
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgcgactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttcga gattatacca tgcactgggt ccggcaaggt 120
ccagggaagg gcctggaatg ggtctcaggt attagttgga atagtgatta cataggctat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag agttgaggac acggccttgt attactgtgc aaagctcagt 300
gggacctaca gggactactt ctacggagtg gacgtctggg ggcaagggac cacggtcacc 360
gtctcctcag                                                        370
 
<210>67
<211>123
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>67
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr
            20                  25                  30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Gly Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Asp Tyr Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Leu Ser Gly Thr Tyr Arg Asp Tyr Phe Tyr Gly Val Asp Val
            100                 105                 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
 
<210>68
<211>322
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>68
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccgcc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc aactacttag cctggtacca acagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cgtagcaact ggccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa ac                                          322
 
<210>69
<211>107
<212>PRT    
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>69
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Ala Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
 
<210>70
<211>370
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>70
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttcga gattatacca tgcactgggt ccggcaagct 120
ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtgatta cataggctat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgtgc aaagctcagt 300
gggacctaca gggactactt ctacggagtg gacgtctggg ggcaagggac cacggtcacc 360
gtctcctcag                                                        370
 
<210>71
<211>123
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>71
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr
            20                  25                  30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Asp Tyr Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Leu Ser Gly Thr Tyr Arg Asp Tyr Phe Tyr Gly Val Asp Val
            100                 105                 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
 
<210>72
<211>322
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>72
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc aactacttag cctggtacca acagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cgtagcaact ggccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa ac                                          322
 
<210>73
<211>107
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成的
 
<400>73
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
 
<210>74
<211>370
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>74
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacaac ctggcaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttcgt gattatgcca tgcactgggt ccggcaaggt 120
ccagggaagg gcctggagtg ggtctccggc attagttgga atactgatta cataggctat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tcaagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag acctgaagac acggccttgt attactgtgc aaaagacgcc 300
cgatatggac gggacaatta ctacggtatg gacgtctggg gccaagggac cacggtcacc 360
gtctcctcag                                                        370
 
<210>75
<211>123
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>75
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr
            20                  25                  30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Gly Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Thr Asp Tyr Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Asp Ala Arg Tyr Gly Arg Asp Asn Tyr Tyr Gly Met Asp Val
            100                 105                 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
 
<210>76
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>76
ggattcacct ttcgtgatta tgcc    24
 
<210>77
<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>77
Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr Ala
 1               5
 
<210>78
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>78
attagttgga atactgatta cata    24
 
<210>79
<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成的
 
<400>79
Ile Ser Trp Asn Thr Asp Tyr Ile
 1               5
 
<210>80
<211>48
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>80
gcaaaagacg cccgatatgg acgggacaat tactacggta tggacgtc    48
 
<210>81
<211>16
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>81
Ala Lys Asp Ala Arg Tyr Gly Arg Asp Asn Tyr Tyr Gly Met Asp Val
 1               5                  10                  15
 
<210>82
<211>322
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>82
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc aggtatttag cctggtacca acagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catccatgat gcatccaaca gggccactgg cattccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcaccag cctagagcct 240
gaagattttg tagtttatta ctgtcagcag cgtagcgact ggcctatcac cttcggccaa 300
gggacacgac tggagattaa ac                                          322
 
<210>83
<211>107
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成的
 
<400>83
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr
             20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
His Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Ser Leu Glu Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Val Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asp Trp Pro Ile
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
            100                 105
 
<210>84
<211>18
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>84
cagagtgtta gcaggtat    18
 
<210>85
<211>6
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>85
Gln Ser Val Ser Arg Tyr
 1               5
 
<210>86
<211>9
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
<400>86
gatgcatcc                        9
 
<210>87
<211>3
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>87
Asp Ala Ser
 1
 
<210>88
<211>27
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>88
cagcagcgta gcgactggcc tatcacc    27
 
<210>89
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>89
Gln Gln Arg Ser Asp Trp Pro Ile Thr
 1               5
 
<210>90
<211>370
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>90
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacaac ctggcaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttcgt gattatgcca tgcactgggt ccggcaaggt 120
ccagggaagg gcctggagtg ggtctccggc attagttgga atactgatta cataggctat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tcaagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag acctgaagac acggccttgt attactgtgc aaaagacgcc 300
cgatatggac gggacaatta ctacggtatg gacgtctggg ggcaagggac cacggtcacc 360
gtctcctcag                                                        370
 
<210>91
<211>123
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>91
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr
            20                  25                  30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Gly Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Thr Asp Tyr Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Asp Ala Arg Tyr Gly Arg Asp Asn Tyr Tyr Gly Met Asp Val
            100                 105                 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
 
<210>92
<211>322
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>92
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc aggtatttag cctggtacca acagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catccatgat gcatccaaca gggccactgg cattccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcaccag cctagagcct 240
gaagattttg tagtttatta ctgtcagcag cgtagcgact ggcctatcac cttcggccaa 300
gggacacgac tggagattaa ac                                          322
 
<210>93
<211>107
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>93
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
His Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Ser Leu Glu Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Val Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asp Trp Pro Ile
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
            100                 105
 
<210>94
<211>370
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>94
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttcgt gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120
ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atactgatta cataggctat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgtgc aaaagacgcc 300
cgatatggac gggacaatta ctacggtatg gacgtctggg ggcaagggac cacggtcacc 360
gtctcctcag                                                        370
 
<210>95
<211>123
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>95
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr
            20                  25                  30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Thr Asp Tyr Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Asp Ala Arg Tyr Gly Arg Asp Asn Tyr Tyr Gly Met Asp Val
            100                 105                 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
 
<210>96
<211>322
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>96
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc aggtatttag cctggtacca acagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cgtagcgact ggcctatcac cttcggccaa 300
gggacacgac tggagattaa ac                                          322
 
<210>97
<211>107
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>97
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asp Trp Pro Ile
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
              100                 105
 
<210>98
<211>367
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>98
gaagtgcaac tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttttat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120
ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtggtta cataggctat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgtgc aaaagataac 300
agctatggaa agttctacta cggtttggac gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc 360
tcctcag                                                           367
 
<210>99
<211>122
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>99
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Tyr Asp Tyr
            20                  25                  30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Tyr Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Asp Asn Ser Tyr Gly Lys Phe Tyr Tyr Gly Leu Asp Val Trp
            100                 105                 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
 
<210>100
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的
 
<400>100
ggattcacct tttatgatta tgcc    24
 
<210>101
<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>101
Gly Phe Thr Phe Tyr Asp Tyr Ala
 1               5
 
<210>102
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>102
attagttgga atagtggtta cata    24
 
<210>103
<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>103
Ile Ser Trp Asn Ser Gly Tyr Ile
 1               5
 
<210>104
<211>45
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>104
gcaaaagata acagctatgg aaagttctac tacggtttgg acgtc      45
 
<210>105
<211>15
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>105
Ala Lys Asp Asn Ser Tyr Gly Lys Phe Tyr Tyr Gly Leu Asp Val
 1               5                  10                  15
 
<210>106
<211>322
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>106
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagaaccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacct tcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcattctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataact ggccgatcac cttcggccaa 300
gggacacggc tggagattaa ac                                          322
 
<210>107
<211>107
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>107
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Thr Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Ile Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Ile
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
        100                 105
 
<210>108
<211>18
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>108
cagagtgtta gcagcaac                    18
 
<210>109
<211>6
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>109
Gln Ser Val Ser Ser Asn
 1               5
 
<210>110
<211>9
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>110
ggtgcatcc                              9
 
<210>111
<211>3
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>111
Gly Ala Ser
 1
<210>112
<211>27
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
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cagcagtata ataactggcc gatcacc    27
 
<210>113
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>113
Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Ile Thr
 1               5
 
<210>114
<211>367
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>114
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttttat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120
ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtggtta cataggctat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgtgc aaaagataac 300
agctatggaa agttctacta cggtttggac gtctgggggc aagggaccac ggtcaccgtc 360
tcctcag                                                           367
 
<210>115
<211>122
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>115
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Tyr Asp Tyr
            20                  25                  30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Tyr Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp AsnAla Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Asp Asn Ser Tyr Gly Lys Phe Tyr Tyr Gly Leu Asp Val Trp
            100                 105                 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
 
<210>116
<211>322
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>116
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagaaccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacct tcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcattctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataact ggccgatcac cttcggccaa 300
gggacacgac tggagattaa ac                                          322
 
<210>117
<211>107
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>117
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Thr Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Ile Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Ile
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
            100                 105
 
<210>118
<211>367
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>118
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttttat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120
ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtggtta cataggctat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgtgc aaaagataac 300
agctatggaa agttctacta cggtttggac gtctgggggc aagggaccac ggtcaccgtc 360
tcctcag                                                           367
 
<210>119
<211>122
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>119
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Tyr Asp Tyr
            20                  25                  30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Tyr Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Asp Asn Ser Tyr Gly Lys Phe Tyr Tyr Gly Leu Asp Val Trp
            100                 105                 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
 
<210>120
<211>322
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>120
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataact ggccgatcac cttcggccaa 300
gggacacgac tggagattaa ac                                          322
 
<210>121
<211>107
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>121
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Ile
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
            100                 105
 
<210>122
<211>385
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>122
caggttcagc tggtggagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcgagg cttctggtta cacctttaat agttatggaa tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagaactt acaatggtaa cacaaactat 180
gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240
atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagatgag 300
gcccgtatag tagtggctgg tacaactcct tactactacg gtatggacgt ctggggccaa 360
gggaccacgg tcaccgtctc ctcag                                       385
 
<210>123
<211>128
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>123
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
 1               5                  10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Glu Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Arg Thr Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Glu Ala Arg Ile Val Val Ala Gly Thr Thr Pro Tyr Tyr
            100                 105                 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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<210>124
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
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ggttacacct ttaatagtta tgga    24
 
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<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>125
Gly Tyr Thr Phe Asn Ser Tyr Gly
 1               5
<210>126
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>126
atcagaactt acaatggtaa caca    24
 
<210>127
<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>127
Ile Arg Thr Tyr Asn Gly Asn Thr
 1               5
 
<210>128
<211>63
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>128
gcgagagatg aggcccgtat agtagtggct ggtacaactc cttactacta cggtatggac 60
gtc                                                               63
 
<210>129
<211>21
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>129
Ala Arg Asp Glu Ala Arg Ile Val Val Ala Gly Thr Thr Pro Tyr Tyr
 1               5                  10                  15
Tyr Gly Met Asp Val
            20
<210>130
<211>322
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>130
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataact ggccgatcac cttcggccaa 300
gggacacgac tggagattaa ac                                          322
 
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<211>107
<212>PRT
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<220>
<223>合成的
 
<400>131
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Ile
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
            100                 105
 
<210>132
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<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
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<210>133
<211>6
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
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 1               5
 
<210>134
<211>9
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<213>人工序列
 
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<212>PRT
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Gly Ala Ser
 1
 
<210>136
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<212>DNA
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<223>合成的
 
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cagcagtata ataactggcc gatcacc    27
 
<210>137
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>137
Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Ile Thr
 1               5
 
<210>138
<211>385
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>138
caggttcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcgagg cttctggtta cacctttaat agttatggaa tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagaactt acaatggtaa cacaaactat 180
gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240
atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagatgag 300
gcccgtatag tagtggctgg tacaactcct tactactacg gtatggacgt ctgggggcaa 360
gggaccacgg tcaccgtctc ctcag                                       385
 
<210>139
<211>128
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>139
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
 1               5                  10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Glu Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Arg Thr Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Glu Ala Arg Ile Val Val Ala Gly Thr Thr Pro Tyr Tyr
            100                 105                 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120                 125
<210>140
<211>322
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>140
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataact ggccgatcac cttcggccaa 300
gggacacgac tggagattaa ac                                          322
 
<210>141
<211>107
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>141
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Ile
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
            100                 105
 
<210>142
<211>385
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>142
caggttcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggtta cacctttaat agttatggaa tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagaactt acaatggtaa cacaaactat 180
gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240
atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagatgag 300
gcccgtatag tagtggctgg tacaactcct tactactacg gtatggacgt ctgggggcaa 360
gggaccacgg tcaccgtctc ctcag                                       385
 
<210>143
<211>128
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>143
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
 1               5                  10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Arg Thr Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Glu Ala Arg Ile Val Val Ala Gly Thr Thr Pro Tyr Tyr
            100                 105                 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120                 125
 
<210>144
<211>322
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>144
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataact ggccgatcac cttcggccaa 300
gggacacgac tggagattaa ac                                          322
 
<210>145
<211>107
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>145
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Ile
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
            100                 105
 
<210>146
<211>379
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>146
gaagagcaac tggtggagtc tgggggagac ttggtacagc ctggcaggtc cctgaggctc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttcat gattacacca tgcactgggt ccggcaagct 120
ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtggtag cataggctat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag aattgaggac acggccttgt attactgtgc aaaagatccc 300
tcctatggtt cggggtcgta ttactactac tacggaatgg acgtctgggg ccaagggacc 360
acggtcaccg tctcctcag                                              379
 
<210>147
<211>126
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>147
Glu Glu Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe His Asp Tyr
            20                  25                  30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ile Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Asp Pro Ser Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
            100                 105                  110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120                 125
 
<210>148
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>148
ggattcacct ttcatgatta cacc    24
 
<210>149
<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>149
Gly Phe Thr Phe His Asp Tyr Thr
 1               5
 
<210>150
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>150
attagttgga atagtggtag cata    24
 
<210>151
<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>151
Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile
 1               5
 
<210>152
<211>57
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>152
gcaaaagatc cctcctatgg ttcggggtcg tattactact actacggaat ggacgtc    57
 
<210>153
<211>19
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>153
Ala Lys Asp Pro Ser Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
 1               5                  10                  15
Met Asp Val
 
<210>154
<211>322
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>154
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctatttag tctggtacca acagagacct 120
ggccaggcac ccaggctcct catctatgaa gcatccaaca gggccaccgg catcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagtct 240
gaagattttg cagtttatta ttgtcagcag cgtagcaact ggcctctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa ac                       322
 
<210>155
<211>107
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>155
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Val Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Glu Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
 
<210>156
<211>18
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>156
cagagtgtta gcagctat                            18
 
<210>157
<211>6
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>157
Gln Ser Val Ser Ser Tyr
 1               5
 
<210>158
<211>9
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>158
gaagcatcc                           9
 
<210>159
<211>3
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>159
Glu Ala Ser
 1
 
<210>160
<211>27
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>160
cagcagcgta gcaactggcc tctcact       27
 
<210>161
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>161
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr
 1               5
 
<210>162
<211>379
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的
 
<400>162
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgaggctc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttcat gattacacca tgcactgggt ccggcaagct 120
ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtggtag cataggctat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag aattgaggac acggccttgt attactgtgc aaaagatccc 300
tcctatggtt cggggtcgta ttactactac tacggaatgg acgtctgggg gcaagggacc 360
acggtcaccg tctcctcag                                              379
 
<210>163
<211>126
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>163
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe His Asp Tyr
            20                  25                  30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ile Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Asp Pro Ser Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
            100                 105                 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
         115                 120                 125
 
<210>164
<211>322
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>164
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ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctatttag tctggtacca acagagacct 120
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gaagattttg cagtttatta ttgtcagcag cgtagcaact ggcctctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa ac                                          322
 
<210>165
<211>107
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>165
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
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Leu Val Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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Tyr Glu Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
 
<210>166
<211>379
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>166
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttcat gattacacca tgcactgggt ccggcaagct 120
ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtggtag cataggctat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgtgc aaaagatccc 300
tcctatggtt cggggtcgta ttactactac tacggaatgg acgtctgggg gcaagggacc 360
acggtcaccg tctcctcag                                              379
<210>167
<211>126
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
<400>167
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe His Asp Tyr
            20                  25                  30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
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Ala Lys Asp Pro Ser Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
            100                 105                 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120                 125
 
<210>168
<211>322
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>168
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctatttag cctggtacca acagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatgaa gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cgtagcaact ggcctctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa ac                                          322
 
<210>169
<211>107
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>169
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Glu Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
 
<210>170
<211>370
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>170
gcagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacaac ctggcaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttcgt gattatgcca tgcactgggt ccggcaaggt 120
ccagggaagg gcctggagtg ggtctccggc attagttgga atactgatta cataggctat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tcaagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag acctgaagac acggccttgt attactgtgc aaaagacgcc 300
cgatatggac gggacaatta ctacggtatg gacgtctggg gccaagggac cacggtcacc 360
gtctcctcag                                                        370
 
<210>171
<211>123
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>171
Ala Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr
            20                  25                  30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Gly Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Thr Asp Tyr Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Asp Ala Arg Tyr Gly Arg Asp Asn Tyr Tyr Gly Met Asp Val
            100                 105                 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210>172
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>172
ggattcacct ttcgtgatta tgcc    24
 
<210>173
<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>173
Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr Ala
 1               5
 
<210>174
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>174
attagttgga atactgatta cata    24
 
<210>175
<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>175
Ile Ser Trp Asn Thr Asp Tyr Ile
 1               5
 
<210>176
<211>48
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>176
gcaaaagacg cccgatatgg acgggacaat tactacggta tggacgtc    48
 
<210>177
<211>16
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>177
Ala Lys Asp Ala Arg Tyr Gly Arg Asp Asn Tyr Tyr Gly Met Asp Val
 1               5                  10                  15
 
<210>178
<211>322
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>178
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccaggcga aagagccacc 60
ctctcctgta gggccagtca gagtgttagt cataacttag cctggtacca gcagaagcct 120
ggccaggctc ccagactcct catctatggt gcatacacca gggccactgg tattccagac 180
aggttcagtg gcactgggtc tgggacagag ttcactctca ccattagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttttta ctgtcagcag tataataact ggccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tagagatcaa ac                                          322
 
<210>179
<211>107
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>179
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser His Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Tyr Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Thr Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Phe Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
 
<210>180
<211>18
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>180
cagagtgtta gtcataac                         18
 
<210>181
<211>6
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>181
Gln Ser Val Ser His Asn
 1               5
 
<210>182
<211>9
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>182
ggtgcatac                                   9
 
<210>183
<211>3
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
<400>183
Gly Ala Tyr
 1
 
<210>184
<211>27
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>184
cagcagtata ataactggcc gctcact    27
 
<210>185
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>185
Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu Thr
 1               5
 
<210>186
<211>370
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>186
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacaac ctggcaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttcgt gattatgcca tgcactgggt ccggcaaggt 120
ccagggaagg gcctggagtg ggtctccggc attagttgga atactgatta cataggctat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tcaagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag acctgaagac acggccttgt attactgtgc aaaagacgcc 300
cgatatggac gggacaatta ctacggtatg gacgtctggg ggcaagggac cacggtcacc 360
gtctcctcag                                                        370
 
<210>187
<211>123
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成的
 
<400>187
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr
            20                  25                  30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Gly Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Thr Asp Tyr Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Asp Ala Arg Tyr Gly Arg Asp Asn Tyr Tyr Gly Met Asp Val
            100                 105                 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
 
<210>188
<211>322
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>188
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgta gggccagtca gagtgttagt cataacttag cctggtacca gcagaagcct 120
ggccaggctc ccagactcct catctatggt gcatacacca gggccactgg tattccagac 180
aggttcagtg gcactgggtc tgggacagag ttcactctca ccattagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttttta ctgtcagcag tataataact ggccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa ac                                          322
 
<210>189
<211>107
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>189
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser His Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Tyr Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Thr Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Phe Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
 
<210>190
<211>370
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>190
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttcgt gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120
ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atactgatta cataggctat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgtgc aaaagacgcc 300
cgatatggac gggacaatta ctacggtatg gacgtctggg ggcaagggac cacggtcacc 360
gtctcctcag                                                        370
 
<210>191
<211>123
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>191
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr
            20                  25                  30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Thr Asp Tyr Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Asp Ala Arg Tyr Gly Arg Asp Asn Tyr Tyr Gly Met Asp Val
            100                 105                 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
 
<210>192
<211>322
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>192
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagt cataacttag cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatacacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataact ggccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa ac                                          322
 
<210>193
<211>107
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>193
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser His Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Tyr Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
 
<210>194
<211>370
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
<400>194
gaagtgcaac tggcggagtc tgggggagac ttggtacagt ctggcaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggaat cacctttcat gattatgcca tgcactgggt ccggcaacct 120
ccagggaagg gcctcgagtg ggtctcaggt attagttgga atagtgatta cataggttat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa atccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag acctgatgac acggccttgt attactgtgt aaaagatttt 300
cattatggtt cggggtccaa ctacggcatg gacgtctggg gccaagggac cacggtcacc 360
gtctccccag                                                        370
 
<210>195
<211>123
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>195
Glu Val Gln Leu Ala Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Ser Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Phe His Asp Tyr
            20                  25                  30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Asp Tyr Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Asp Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Val Lys Asp Phe His Tyr Gly Ser Gly Ser Asn Tyr Gly Met Asp Val
            100                 105                 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Pro
        115                 120
 
<210>196
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>196
ggaatcacct ttcatgatta tgcc        24
 
<210>197
<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成的
 
<400>197
Gly Ile Thr Phe His Asp Tyr Ala
 1               5
 
<210>198
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>198
attagttgga atagtgatta cata                              24
 
<210>199
<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>199
Ile Ser Trp Asn Ser Asp Tyr Ile
 1               5
 
<210>200
<211>48
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>200
gtaaaagatt ttcattatgg ttcggggtcc aactacggca tggacgtc    48
 
<210>201
<211>16
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>201
Val Lys Asp Phe His Tyr Gly Ser Gly Ser Asn Tyr Gly Met Asp Val
 1               5                  10                  15
 
<210>202
<211>322
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>202
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctatgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agaaacttag cctggtacca gcagaaagtt 120
ggccaggctc ccaggctcct catctctggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcaacag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ttgtcagcag tctaatgact ggcctctcac cttcggccaa 300
gggacacgac tggagattaa ac                                          322
 
<210>203
<211>107
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>203
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Met Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Val Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Ser Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Asp Trp Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
            100                 105
 
<210>204
<211>18
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
<400>204
cagagtgtta gcagaaac              18
 
<210>205
<211>6
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>205
Gln Ser Val Ser Arg Asn
 1               5
 
<210>206
<211>9
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>206
ggtgcatcc                        9
 
<210>207
<211>3
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>207
Gly Ala Ser
 1
 
<210>208
<211>27
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>208
cagcagtcta atgactggcc tctcacc    27
<210>209
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>209
Gln Gln Ser Asn Asp Trp Pro Leu Thr
 1               5
 
<210>210
<211>370
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>210
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagt ctggcaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggaat cacctttcat gattatgcca tgcactgggt ccggcaacct 120
ccagggaagg gcctcgagtg ggtctcaggt attagttgga atagtgatta cataggttat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa atccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag acctgatgac acggccttgt attactgtgt aaaagatttt 300
cattatggtt cggggtccaa ctacggcatg gacgtctggg ggcaagggac cacggtcacc 360
gtctcctcag                                                        370
 
<210>211
<211>123
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>211
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ser Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Phe His Asp Tyr
            20                  25                  30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Asp Tyr Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Asp Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Val Lys Asp Phe His Tyr Gly Ser Gly Ser Asn Tyr Gly Met Asp Val
            100                 105                 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
 
<210>212
<211>322
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>212
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agaaacttag cctggtacca gcagaaagtt 120
ggccaggctc ccaggctcct catctctggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcaacag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ttgtcagcag tctaatgact ggcctctcac cttcggccaa 300
gggacacgac tggagattaa ac                                          322
 
<210>213
<211>107
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>213
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Val Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Ser Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Asp Trp Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
            100                 105
 
<210>214
<211>370
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>214
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggaat cacctttcat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120
ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtgatta cataggctat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgtgt aaaagatttt 300
cattatggtt cggggtccaa ctacggcatg gacgtctggg ggcaagggac cacggtcacc 360
gtctcctcag                                                        370
 
<210>215
<211>123
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>215
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Phe His Asp Tyr
            20                  25                  30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Asp Tyr Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Val Lys Asp Phe His Tyr Gly Ser Gly Ser Asn Tyr Gly Met Asp Val
            100                 105                 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
 
<210>216
<211>322
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>216
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agaaacttag cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tctaatgact ggcctctcac cttcggccaa 300
gggacacgac tggagattaa ac                     322
 
<210>217
<211>107
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>217
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Asp Trp Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
            100                 105
 
<210>218
<211>382
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>218
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cagctttcat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120
ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtgatag cttagggtat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgtgc aaaagataat 300
cactatggtt cggggagtca ttactactac aagtacggta tggacgtctg gggccaaggg 360
accacggtca ccgtctcctc ag                                          382
 
<210>219
<211>127
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
<400>219
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe His Asp Tyr
            20                  25                  30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Asp Ser Leu Gly Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Asp Asn His Tyr Gly Ser Gly Ser His Tyr Tyr Tyr Lys Tyr
            100                 105                 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120                 125
 
<210>220
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>220
ggattcagct ttcatgatta tgcc    24
 
<210>221
<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>221
Gly Phe Ser Phe His Asp Tyr Ala
 1               5
 
<210>222
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>222
attagttgga atagtgatag ctta    24
 
<210>223
<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>223
Ile Ser Trp Asn Ser Asp Ser Leu
 1               5
 
<210>224
<211>60
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>224
gcaaaagata atcactatgg ttcggggagt cattactact acaagtacgg tatggacgtc 60
 
<210>225
<211>20
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>225
Ala Lys Asp Asn His Tyr Gly Ser Gly Ser His Tyr Tyr Tyr Lys Tyr
 1               5                  10                  15
Gly Met Asp Val
            20
 
<210>226
<211>322
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>226
gaaatagtga tgacgcagtc cccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca acaaaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcttccacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataact ggcctctcac cttcggccaa 300
gggacacgac tggagattaa ac                                          322
 
<210>227
<211>107
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>227
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
            100                 105
 
<210>228
<211>18
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>228
cagagtgtta gcagcaac                        18
 
<210>229
<211>6
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>229
Gln Ser Val Ser Ser Asn
 1               5
 
<210>230
<211>9
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>230
ggtgcttcc                               9
 
<210>231
<211>3
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>231
Gly Ala Ser
 1
 
<210>232
<211>27
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>232
cagcagtata ataac tggcc tctcacc          27
 
<210>233
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>233
Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu Thr
 1               5
 
<210>234
<211>382
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>234
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cagctttcat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120
ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtgatag cttagggtat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgtgc aaaagataat 300
cactatggtt cggggagtca ttactactac aagtacggta tggacgtctg ggggcaaggg 360
accacggtca ccgtctcctc ag                                          382
 
<210>235
<211>127
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>235
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe His Asp Tyr
            20                  25                  30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Asp Ser Leu Gly Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Asp Asn His Tyr Gly Ser Gly Ser His Tyr Tyr Tyr Lys Tyr
            100                 105                 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120                 125
 
<210>236
<211>322
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>236
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca acaaaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcttccacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataact ggcctctcac cttcggccaa 300
gggacacgac tggagattaa ac                                          322
 
<210>237
<211>107
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>237
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
            100                 105
 
<210>238
<211>382
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>238
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cagctttcat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120
ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtgatag cttaggctat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgtgc aaaagataat 300
cactatggtt cggggagtca ttactactac aagtacggta tggacgtctg ggggcaaggg 360
accacggtca ccgtctcctc ag                                          382
 
<210>239
<211>127
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>239
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe His Asp Tyr
            20                  25                  30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Asp Ser Leu Gly Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Asp Asn His Tyr Gly Ser Gly Ser His Tyr Tyr Tyr Lys Tyr
            100                 105                 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120                 125
 
<210>240
<211>322
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>240
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataact ggcctctcac cttcggccaa 300
gggacacgac tggagattaa ac                                          322
 
<210>241
<211>107
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>241
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
            100                 105
 
<210>242
<211>367
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>242
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttttat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120
ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagctgga atagtgatac cataggctat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttat attactgtac aaaagatggc 300
agctatggtc acttctactc cggtttggac gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc 360
tcctcag                                                           367
<210>243
<211>122
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>243
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Tyr Asp Tyr
            20                  25                  30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Asp Thr Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Thr Lys Asp Gly Ser Tyr Gly His Phe Tyr Ser Gly Leu Asp Val Trp
            100                 105                 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
 
<210>244
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>244
ggattcacct tttatgatta tgcc    24
 
<210>245
<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>245
Gly Phe Thr Phe Tyr Asp Tyr Ala
 1               5
 
<210>246
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>246
attagctgga atagtgatac cata    24
 
<210>247
<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>247
Ile Ser Trp Asn Ser Asp Thr Ile
 1               5
<210>248
<211>45
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>248
acaaaagatg gcagctatgg tcacttctac tccggtttgg acgtc       45
 
<210>249
<211>15
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>249
Thr Lys Asp Gly Ser Tyr Gly His Phe Tyr Ser Gly Leu Asp Val
 1               5                  10                  15
 
<210>250
<211>322
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>250
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acaaaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catttatgtt gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag ccttgagcct 240
gacgattttg cagtttatta ctgtcagcag cgttactact ggccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tagagatcaa ac                                          322
 
<210>251
<211>107
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>251
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Val Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65                  70                  75                  80
Asp Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Tyr Tyr Trp Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
 
<210>252
<211>18
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>252
cagagtgtta gcagctac                     18
 
<210>253
<211>6
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>253
Gln Ser Val Ser Ser Tyr
 1               5
 
<210>254
<211>9
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>254
gttgcatcc                               9
 
<210>255
<211>3
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>255
Val Ala Ser
 1
 
<210>256
<211>27
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>256
cagcagcgtt actactggcc gctcact    27
 
<210>257
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>257
Gln Gln Arg Tyr Tyr Trp Pro Leu Thr
 1               5
 
<210>258
<211>367
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>258
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttttat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120
ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagctgga atagtgatac cataggctat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttat attactgtac aaaagatggc 300
agctatggtc acttctactc cggtttggac gtctgggggc aagggaccac ggtcaccgtc 360
tcctcag                                                           367
 
<210>259
<211>122
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>259
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Tyr Asp Tyr
            20                  25                  30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Asp Thr Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Thr Lys Asp Gly Ser Tyr Gly His Phe Tyr Ser Gly Leu Asp Val Trp
            100                 105                 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
 
<210>260
<211>322
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>260
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acaaaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catttatgtt gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag ccttgagcct 240
gacgattttg cagtttatta ctgtcagcag cgttactact ggccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa ac                                          322
 
<210>261
<211>107
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>261
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Val Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65                  70                  75                  80
Asp Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Tyr Tyr Trp Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
 
<210>262
<211>367
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>262
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttttat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120
ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagctgga atagtgatac cataggctat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgtac aaaagatggc 300
agctatggtc acttctactc cggtttggac gtctgggggc aagggaccac ggtcaccgtc 360
tcctcag                                                           367
 
<210>263
<211>122
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>263
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Tyr Asp Tyr
            20                  25                  30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Asp Thr Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Thr Lys Asp Gly Ser Tyr Gly His Phe Tyr Ser Gly Leu Asp Val Trp
            100                 105                 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
 
<210>264
<211>322
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>264
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatgtt gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cgttactact ggccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa ac                                          322
 
<210>265
<211>107
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>265
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Val Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Tyr Tyr Trp Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
 
<210>266
<211>370
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的
 
<400>266
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttttat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120
ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtgatta cataggctat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgtgc aaaagacgcc 300
cggtatggac ggaataacta ctacggtatg gacgtctggg gcccagggac cacggtcacc 360
gtctcctcag                                                        370
 
<210>267
<211>123
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>267
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Tyr Asp Tyr
            20                  25                  30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Asp Tyr Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Asp Ala Arg Tyr Gly Arg Asn Asn Tyr Tyr Gly Met Asp Val
            100                 105                 110
Trp Gly Pro Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
 
<210>268
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>268
ggattcacct tttatgatta tgcc                     24
 
<210>269
<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>269
Gly Phe Thr Phe Tyr Asp Tyr Ala
 1               5
 
<210>270
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>270
attagttgga atagtgatta cata                              24
 
<210>271
<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>271
Ile Ser Trp Asn Ser Asp Tyr Ile
 1               5
 
<210>272
<211>48
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>272
gcaaaagacg cccggtatgg acggaataac tactacggta tggacgtc    48
 
<210>273
<211>16
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成的
 
<400>273
Ala Lys Asp Ala Arg Tyr Gly Arg Asn Asn Tyr Tyr Gly Met Asp Val
 1               5                  10                  15
 
<210>274
<211>322
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>274
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatctacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcaa tataataact ggccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa ac                                          322
 
<210>275
<211>107
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>275
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
 
<210>276
<211>18
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>276
cagagtgtta gcagcaac           18
 
<210>277
<211>6
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>277
Gln Ser Val Ser Ser Asn
 1               5
 
<210>278
<211>9
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>278
ggtgcatct                     9
 
<210>279
<211>3
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>279
Gly Ala Ser
 1
 
<210>280
<211>27
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
<400>280
cagcaatata ataactggcc gctcact             27
 
<210>281
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>281
Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu Thr
 1               5
 
<210>282
<211>370
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>282
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttttat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120
ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtgatta cataggctat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgtgc aaaagacgcc 300
cggtatggac ggaataacta ctacggtatg gacgtctggg ggcaagggac cacggtcacc 360
gtctcctcag                                                        370
 
<210>283
<211>123
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>283
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Tyr Asp Tyr
            20                  25                  30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Asp Tyr Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Asp Ala Arg Tyr Gly Arg Asn Asn Tyr Tyr Gly Met Asp Val
            100                 105                 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
 
<210>284
<211>322
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>284
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatctacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcaa tataataact ggccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa ac                                          322
 
<210>285
<211>107
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>285
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
 
<210>286
<211>370
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>286
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttttat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120
ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtgatta cataggctat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgtgc aaaagacgcc 300
cggtatggac ggaataacta ctacggtatg gacgtctggg ggcaagggac cacggtcacc 360
gtctcctcag                                                        370
 
<210>287
<211>123
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>287
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Tyr Asp Tyr
            20                  25                  30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Asp Tyr Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Asp Ala Arg Tyr Gly Arg Asn Asn Tyr Tyr Gly Met Asp Val
            100                 105                 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
 
<210>288
<211>322
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>288
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatctacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcaa tataataact ggccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa ac                                          322
 
<210>289
<211>107
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>289
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
 
<210>290
<211>370
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>290
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagtt 120
ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtggaag tataggctat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgtgc aaaagatatg 300
ggctacggga actactacca ctacggtatg gacgtctggg gtcaagggac cacggtcacc 360
gtctcctcag                                                        370
 
<210>291
<211>123
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成的
 
<400>291
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
            20                  25                  30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Asp Met Gly Tyr Gly Asn Tyr Tyr His Tyr Gly Met Asp Val
            100                 105                 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
 
<210>292
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>292
ggattcacct ttgatgatta tgcc    24
 
<210>293
<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>293
Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala
 1               5
 
<210>294
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的
 
<400>294
attagttgga atagtggaag tata                           24
 
<210>295
<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>295
Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile
 1               5
 
<210>296
<211>48
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>296
gcaaaagata tgggctacgg gaactactac cactacggta tggacgtc 48
 
<210>297
<211>16
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>297
Ala Lys Asp Met Gly Tyr Gly Asn Tyr Tyr His Tyr Gly Met Asp Val
 1               5                  10                  15
 
<210>298
<211>322
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>298
gatattgtat tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctatttag cctggtacca acagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctgtgat gcatcccaca gggccactcg catcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cgtagcaact ggcctatcac cttcggccaa 300
gggacacgac tggagattaa ac                                          322
 
<210>299
<211>107
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>299
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Cys Asp Ala Ser His Arg Ala Thr Arg Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Ile
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
            100                 105
 
<210>300
<211>18
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>300
cagagtgt ta gcagctat                     18
 
<210>301
<211>6
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>301
Gln Ser Val Ser Ser Tyr
 1               5
 
<210>302
<211>9
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>302
gatgcatcc                         9
 
<210>303
<211>3
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>303
Asp Ala Ser
 1
 
<210>304
<211>27
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>304
cagcagcgta gcaactggcc tatcacc     27
 
<210>305
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>305
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Ile Thr
 1               5
<210>306
<211>370
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>306
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagtt 120
ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtggaag tataggctat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgtgc aaaagatatg 300
ggctacggga actactacca ctacggtatg gacgtctggg ggcaagggac cacggtcacc 360
gtctcctcag                                                        370
 
<210>307
<211>123
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>307
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
            20                  25                  30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Asp Met Gly Tyr Gly Asn Tyr Tyr His Tyr Gly Met Asp Val
            100                 105                 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
 
<210>308
<211>322
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
<400>308
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctatttag cctggtacca acagaaacct 120
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gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cgtagcaact ggcctatcac cttcggccaa 300
gggacacgac tggagattaa ac                                          322
 
<210>309
<211>107
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>309
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Cys Asp Ala Ser His Arg Ala Thr Arg Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Ile
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
            100                 105
 
<210>310
<211>370
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>310
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gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgtgc aaaagatatg 300
ggctacggga actactacca ctacggtatg gacgtctggg ggcaagggac cacggtcacc 360
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<211>123
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>311
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
            20                  25                  30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
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                85                  90                  95
Ala Lys Asp Met Gly Tyr Gly Asn Tyr Tyr His Tyr Gly Met Asp Val
            100                 105                 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
 
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<211>322
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>312
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ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180
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gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cgtagcaact ggcctatcac cttcggccaa 300
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<210>313
<211>107
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>313
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Ile
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
            100                 105
 
<210>314
<211>370
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>314
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<211>123
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>315
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr
            20                  25                  30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Arg Gly Thr Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
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                85                  90                  95
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            100                 105                 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
 
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<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
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<220>
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<211>24
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<220>
<223>合成的
 
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<211>8
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<220>
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 1               5
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<220>
<223>合成的
 
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<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
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<211>322
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>322
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gaagattttg cactttatta ctgtcagcag agtagcaact ggccgatcac cttcggccaa 300
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<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>323
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ala Leu Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Lys Tyr
            20                  25                  30
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        35                  40                  45
Tyr Asp Ala Ser Lys Arg Val Thr Gly Ile Pro Gly Arg Leu Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
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                85                  90                  95
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<210>324
<211>18
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>324
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<210>325
<211>6
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>325
Gln Ser Val Ser Lys Tyr
 1               5
 
<210>326
<211>9
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
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gatgcatcc                               9
 
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<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
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Asp Ala Ser
 1
 
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<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
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<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>329
Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Ile Thr
 1               5
 
<210>330
<211>370
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>330
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<211>123
<212>PRT
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<220>
<223>合成的
 
<400>331
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr
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Ala Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Lys Asp His Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Pro Tyr Gly Met Asp Val
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Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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<210>333
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<220>
<223>合成的
 
<400>333
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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tactatggtt cggggagtcc ctacggtatg gacgtctggg ggcaagggac cacggtcacc 360
gtctcctcag                                                        370
 
<210>335
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<212>PRT
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<220>
<223>合成的
 
<400>335
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
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<220>
<223>合成的
 
<400>336
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc aagtacttag cctggtacca acagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag agtagcaact ggccgatcac cttcggccaa 300
gggacacgac tggagattaa ac                                          322
 
<210>337
<211>107
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>337
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Lys Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Ile
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
            100                 105
 
<210>338
<211>379
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>338
gaagagcaac tggtggagtc tgggggagac ttggtacagc ctggcaggtc cctgaggctc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttcat gattacacca tgcactgggt ccggcaagct 120
ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtggaag tctaggctat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa gtccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttat attactgtgc aaaagatccc 300
tcttatggtt cggggtcgta tcactcctac tacggaatgg acgtctgggg ccaagggacc 360
acggtcactg tctcctcag                                              379
 
<210>339
<211>126
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>339
Glu Glu Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe His Asp Tyr
            20                  25                  30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Leu Gly Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Asp Pro Ser Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr His Ser Tyr Tyr Gly
            100                 105                 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120                 125
 
<210>340
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>340
ggattcacct ttcatgatta cacc    24
<210>341
<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>341
Gly Phe Thr Phe His Asp Tyr Thr
 1               5
 
<210>342
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>342
attagttgga atagtggaag tcta                                        24
 
<210>343
<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>343
Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Leu
 1               5
 
<210>344
<211>57
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>344
gcaaaagatc cctcttatgg ttcggggtcg tatcactcct actacggaat ggacgtc    57
 
<210>345
<211>19
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成的
 
<400>345
Ala Lys Asp Pro Ser Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr His Ser Tyr Tyr Gly
 1               5                  10                  15
Met Asp Val
 
<210>346
<211>322
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>346
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgct gggccagtca gagtattagc aggtacttag tctggtacca acagaaatgt 120
ggccaggcac ccagactcct catctatgaa gcatctaaga gggccaccgg catcccagtc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagtct 240
gaagattttg cagtttatta ttgtcagcag cgtttcaatt ggcctctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa ac                                          322
 
<210>347
<211>107
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>347
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Trp Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Tyr
            20                  25                  30
Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Cys Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Glu Ala Ser Lys Arg Ala Thr Gly Ile Pro Val Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Phe Asn Trp Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210>348
<211>18
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>348
cagagtatta gcaggtac                      18
 
<210>349
<211>6
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>349
Gln Ser Ile Ser Arg Tyr
 1               5
 
<210>350
<211>9
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>350
gaagcatct                                9
 
<210>351
<211>3
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>351
Glu Ala Ser
 1
 
<210>352
<211>27
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的
 
<400>352
cagcagcgtt tcaattggcc tctcact                                     27
 
<210>353
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>353
Gln Gln Arg Phe Asn Trp Pro Leu Thr
 1               5
 
<210>354
<211>379
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>354
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgaggctc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttcat gattacacca tgcactgggt ccggcaagct 120
ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtggaag tctaggctat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa gtccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttat attactgtgc aaaagatccc 300
tcttatggtt cggggtcgta tcactcctac tacggaatgg acgtctgggg gcaagggacc 360
acggtcaccg tctcctcag                                              379
 
<210>355
<211>126
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>355
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe His Asp Tyr
            20                  25                  30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Leu Gly Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Asp Pro Ser Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr His Ser Tyr Tyr Gly
            100                 105                 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120                 125
 
<210>356
<211>322
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>356
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgct gggccagtca gagtattagc aggtacttag tctggtacca acagaaatgt 120
ggccaggcac ccagactcct catctatgaa gcatctaaga gggccaccgg catcccagtc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagtct 240
gaagattttg cagtttatta ttgtcagcag cgtttcaatt ggcctctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa ac                                          322
 
<210>357
<211>107
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>357
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Trp Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Tyr
            20                  25                  30
Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Cys Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Glu Ala Ser Lys Arg Ala Thr Gly Ile Pro Val Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Phe Asn Trp Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210>358
<211>379
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>358
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttcat gattacacca tgcactgggt ccggcaagct 120
ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtggaag tctaggctat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgtgc aaaagatccc 300
tcttatggtt cggggtcgta tcactcctac tacggaatgg acgtctgggg gcaagggacc 360
acggtcaccg tctcctcag                                              379
 
<210>359
<211>126
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>359
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe His Asp Tyr
            20                  25                  30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Leu Gly Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Asp Pro Ser Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr His Ser Tyr Tyr Gly
            100                 105                 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120                 125
 
<210>360
<211>322
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
<400>360
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtattagc aggtacttag cctggtacca acagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatgaa gcatctaaca gggccactgg catcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cgtttcaatt ggcctctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa ac                                          322
 
<210>361
<211>107
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>361
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Glu Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Phe Asn Trp Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
 
<210>362
<211>382
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>362
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgaggctc 60
tcctgtacag cctctggatt cacctttggt gattttccca tgcactgggt ccggcaagct 120
cccgggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attacttgga atagtggtag catagtctat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag aactgaggac acggccttgt attactgtgc aaaagatagt 300
cactatggtt cggggaattt ttactactac tactacggta tggacgtctg gggccaaggg 360
accacggtca ccgtctcctc ag                                          382
 
<210>363
<211>127
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>363
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Asp Phe
            20                  25                  30
Pro Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Thr Trp Asn Ser Gly Ser Ile Val Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Asp Ser His Tyr Gly Ser Gly Asn Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr
            100                 105                 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120                 125
 
<210>364
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>364
ggattcacct ttggtgattt tccc    24
 
<210>365
<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>365
Gly Phe Thr Phe Gly Asp Phe Pro
 1               5
 
<210>366
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>366
attacttgga atagtggtag cata                                        24
 
<210>367
<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>367
Ile Thr Trp Asn Ser Gly Ser Ile
 1               5
 
<210>368
<211>60
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>368
gcaaaagata gtcactatgg ttcggggaat ttttactact actactacgg tatggacgtc 60
 
<210>369
<211>20
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>369
Ala Lys Asp Ser His Tyr Gly Ser Gly Asn Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr
 1               5                  10                  15
Gly Met Asp Val
            20
 
<210>370
<211>322
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>370
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaagttag cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataact ggccgatcac cttcggccaa 300
gggacacgac tggagattaa ac                                          322
 
<210>371
<211>107
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>371
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Lys
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Ile
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
            100                 105
 
<210>372
<211>18
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>372
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<210>373
<211>6
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>373
Gln Ser Val Ser Ser Lys
 1               5
 
<210>374
<211>9
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>374
ggtgcatcc                        9
 
<210>375
<211>3
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>375
Gly Ala Ser
 1
 
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<211>27
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>376
cagcagtata ataactggcc gatcacc    27
 
<210>377
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
<400>377
Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Ile Thr
 1               5
 
<210>378
<211>382
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>378
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgaggctc 60
tcctgtacag cctctggatt cacctttggt gattttccca tgcactgggt ccggcaagct 120
cccgggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attacttgga atagtggtag catagtctat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag aactgaggac acggccttgt attactgtgc aaaagatagt 300
cactatggtt cggggaattt ttactactac tactacggta tggacgtctg ggggcaaggg 360
accacggtca ccgtctcctc ag                                          382
 
<210>379
<211>127
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>379
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Asp Phe
            20                  25                  30
Pro Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Thr Trp Asn Ser Gly Ser Ile Val Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Asp Ser His Tyr Gly Ser Gly Asn Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr
            100                 105                 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120                 125
 
<210>380
<211>322
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>380
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaagttag cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataact ggccgatcac cttcggccaa 300
gggacacgac tggagattaa ac                                          322
 
<210>381
<211>107
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>381
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Lys
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Ile
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
            100                 105
 
<210>382
<211>382
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>382
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttggt gattttccca tgcactgggt ccggcaagct 120
ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attacttgga atagtggtag cataggctat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgtgc aaaagatagt 300
cactatggtt cggggaattt ttactactac tactacggta tggacgtctg ggggcaaggg 360
accacggtca ccgtctcctc ag                                          382
 
<210>383
<211>127
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>383
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Asp Phe
            20                  25                  30
Pro Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Thr Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Asp Ser His Tyr Gly Ser Gly Asn Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr
            100                 105                 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120                 125
 
<210>384
<211>322
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>384
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaagttag cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataact ggccgatcac cttcggccaa 300
gggacacgac tggagattaa ac                                          322
 
<210>385
<211>107
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成的
 
<400>385
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Lys
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Ile
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
            100                 105
 
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<211>355
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>386
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tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc ttctatggta tcacctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcggcgctt acaatggtga cacaagctat 180
gcacagaagg tccagggcag agtcacaatg acaacagatt catccacgaa cacagcctac 240
atggaactga ggagcctgag atctgacgat acggccgtgt attactgtgc gagaagtaca 300
actacaaccc cctttgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctcag      355
 
<210>387
<211>118
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>387
Gln Val Gln Leu Phe Gln Ser Gly Thr Glu Val Lys Lys Thr Gly Ala
 1               5                  10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Phe Tyr
            20                  25                  30
Gly Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Gly Ala Tyr Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Val
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Ser Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Ser Thr Thr Thr Thr Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
 
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<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
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<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>389
Gly Tyr Thr Phe Thr Phe Tyr Gly
 1               5
 
<210>390
<211>24
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<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
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<210>391
<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>391
Ile Gly Ala Tyr Asn Gly Asp Thr
 1               5
 
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<211>33
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
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<211>11
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>393
Ala Arg Ser Thr Thr Thr Thr Pro Phe Asp Tyr
 1               5                  10
 
<210>394
<211>355
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>394
caggttcagc tgtttcagtc tggaactgag gtgaagaaga ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc ttctatggta tcacctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcggcgctt acaatggtga cacaaactat 180
gcacagaagg tccagggcag agtcacaatg acaacagatt catccacgaa cacagcctac 240
atggaactga ggagcctgag atctgacgat acggccgtat attactgtgc gagaagtaca 300
actacaaccc cctttgacta ttggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctcag      355
 
<210>395
<211>118
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成的
 
<400>395
Gln Val Gln Leu Phe Gln Ser Gly Thr Glu Val Lys Lys Thr Gly Ala
 1               5                  10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Phe Tyr
            20                  25                  30
Gly Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Gly Ala Tyr Asn Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Val
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Ser Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp ThrAla Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Ser Thr Thr Thr Thr Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
 
<210>396
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>396
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<210>397
<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>397
Gly Tyr Thr Phe Thr Phe Tyr Gly
 1               5
 
<210>398
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>398
atcggcgctt acaatggtga caca                                        24
 
<210>399
<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>399
Ile Gly Ala Tyr Asn Gly Asp Thr
 1               5
 
<210>400
<211>33
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>400
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<210>401
<211>11
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>401
Ala Arg Ser Thr Thr Thr Thr Pro Phe Asp Tyr
 1               5                  10
 
<210>402
<211>355
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>402
caggttcagc tggtgcagtc tggacctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgagggtc 60
tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc atctatagta tcacctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg aacagcgctt acaatgggaa cacaaactat 180
gcacagaagg tccagggcag agtcaccatg aacacagaca catccacgag cacagcctac 240
atggaactga ggagcctgag atctgacgac acggccgttt attactgtgc gagaagtaca 300
actgtaaccc cctttgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctcag      355
 
<210>403
<211>118
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>403
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
 1               5                  10                  15
Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ile Tyr
            20                  25                  30
Ser Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Asn Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Val
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Asn Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Ser Thr Thr Val Thr Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
 
<210>404
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>404
ggttacacct ttaccatcta tagt    24
 
<210>405
<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
<400>405
Gly Tyr Thr Phe Thr Ile Tyr Ser
 1               5
 
<210>406
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>406
aacagcgctt acaatgggaa caca              24
 
<210>407
<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>407
Asn Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr
 1               5
 
<210>408
<211>33
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>408
gcgagaagta caactgtaac cccctttgac tac    33
 
<210>409
<211>11
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>409
Ala Arg Ser Thr Thr Val Thr Pro Phe Asp Tyr
 1               5                  10
<210>410
<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<220>
<221>变体
<222>(1)...(8)
<223>Xaa＝任何氨基酸
 
<400>410
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
 1               5
 
<210>411
<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<220>
<221>变体
<222>(1)...(8)
<223>Xaa＝任何氨基酸
 
<400>411
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
 1               5
 
<210>412
<211>19
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<220>
<221>变体
<222>(1)...(19)
<223>Xaa＝任何氨基酸
 
<400>412
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
 1               5                  10                  15
Xaa Xaa Xaa
 
<210>413
<211>6
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<220>
<221>变体
<222>(1)...(6)
<223>Xaa＝任何氨基酸
 
<400>413
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
 1               5
 
<210>414
<211>3
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<220>
<221>变体
<222>(1)...(3)
<223>Xaa＝任何氨基酸
 
<400>414
Xaa Xaa Xaa
 1
 
<210>415
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<220>
<221>变体
<222>(1)...(9)
<223>Xaa＝任何氨基酸
 
<400>415
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
 1               5
 
<210>416
<211>330
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>416
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
 1               5                  10                  15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
            20                  25                  30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
        35                  40                  45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
    50                  55                  60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
                85                  90                  95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
            100                 105                 110
ProAla Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
       115                 120                 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
    130                 135                 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145                 150                 155                 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
                165                 170                 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
            180                 185                 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
        195                 200                 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
    210                 215                 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225                 230                 235                 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
                245                 250                 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
            260                 265                 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
        275                 280                 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
    290                 295                 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305                 310                 315                 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
                325                 330
 
<210>417
<211>327
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>417
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
 1               5                  10                  15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
            20                  25                  30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
        35                  40                  45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
    50                  55                  60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
                85                  90                  95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro
            100                 105                 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
        115                 120                 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
    130                 135                 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145                 150                 155                 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
                165                 170                 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
            180                 185                 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
        195                 200                 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
    210                 215                 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225                 230                 235                 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
                245                 250                 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
            260                 265                 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
        275                 280                 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
    290                 295                 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305                 310                 315                 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
                325
 
<210>418
<211>327
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成的
 
<400>418
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
 1               5                  10                  15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
            20                  25                  30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
        35                  40                  45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
    50                  55                  60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
                85                  90                  95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
            100                 105                 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
        115                 120                 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
    130                 135                 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145                 150                 155                 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
                165                 170                 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
            180                 185                 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
        195                 200                 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
    210                 215                 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225                 230                 235                 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
                245                 250                 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
            260                 265                 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
        275                 280                 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
    290                 295                 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305                 310                 315                 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
                325

Claims (16)

1.人抗体或抗体的抗原结合片段，其特异性结合人CD20，能够用约5nM或更少的抗体浓度诱导补体依赖细胞毒性(CDC)，能在人淋巴瘤的小鼠模型中相对对照处理的动物增加无症状存活时间约2倍至约9倍或更多，其中该抗体或抗体片段包含重链互补决定区3(HCDR3)和轻链CDR3(LCDR3)，其中HCDR3和LCDR3选自SEQ ID NO：345和353；201和209；以及249和257。
2.人抗体或抗体的抗原结合片段，其特异性结合人CD20，能够用约5nM或更少的抗体浓度诱导补体依赖细胞毒性(CDC)，其中抗体或其片段包含重链可变区(HCVR)序列和轻链可变区(LCVR)序列，其中该HCVR和LCVR序列选自SEQ ID NO：339和347；195和203；以及243和251。
3.权利要求1或2的人抗体或抗原结合片段，其中诱导CDC需要的抗体浓度是1nM或更少。
4.根据权利要求3的人抗体或抗原结合片段，特征还在于在Daudi细胞中测量呈现EC50为0.2nM或更少，或通过RL细胞测量EC50为0.4nM或更少。
5.人抗体或其抗原结合片段，其结合人CD20，用RL或Daudi细胞测量，能够用约5nM或更少的抗体浓度诱导补体依赖细胞毒性(CDC)，其包含重链互补决定区3(HCDR3)结构域和轻链CDR3(LCDR3)结构域，
其中该HCDR3结构域包含式X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19(SEQ ID NO：412)的氨基酸序列，其中X1＝A、V或T；X2＝K；X3＝D；X4＝P、F或G；X5＝S或H；X6＝Y；X7＝G；X8＝S或H；X9＝G或F；X10＝S或Y；X11＝Y、N或S；X12＝Y、G或H；X13＝G、L或S；X14＝Y、M或D；X15＝Y、D或V；X16＝G、V或缺乏；X17＝M或缺乏；X18＝D或缺乏；X19＝V或缺乏；和
该LCDR3结构域包含式X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9(SEQ ID NO：415)的氨基酸序列，其中X1＝Q；X2＝Q；X3＝R或S；X4＝N、Y或F；X5＝N、D或Y；X6＝W；X7＝P；X8＝L；X9＝T。
6.根据权利要求1-5的任一项的人抗体或抗原结合片段，当通过结合于细胞表面呈现的抗原测量时，其表征为呈现KD或EC50为至少10-11M。
7.核酸分子，其编码根据权利要求6的人抗体或抗体片段。
8.表达载体，包含根据权利要求7的核酸分子。
9.产生抗人CD20抗体或抗体的抗原结合片段的方法，包括将根据权利要求8的表达载体引入分离的宿主细胞、在允许产生抗体和抗体片段的条件下生长细胞、和回收这样产生的抗体或抗体片段的步骤。
10.根据权利要求9的方法，其中该宿主细胞是大肠杆菌细胞、CHO细胞、或COS细胞。
11.药物组合物，包含根据权利要求1-6的任一项的抗体或其抗原结合片段。
12.根据权利要求1-6的任一项的抗体或抗体的抗原结合片段，其用于消弱或抑制在人中的CD20介导的疾病或病症。
13.根据权利要求12的抗体或抗体的抗原结合片段，其中治疗的疾病或病症选自非霍奇金淋巴瘤、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、局限性回肠炎、慢性淋巴细胞白血病和炎性疾病。
14.消弱或抑制在人中CD20介导的疾病或病症的方法，包括施用治疗有效量的根据权利要求1-6的任一项的抗体或抗体的抗原结合片段。
15.根据权利要求1-6的任一项的抗体或抗体的抗原结合片段在制备药物中的用途，所述药物用于在人中减弱或抑制CD20介导的疾病或病症。
16.根据权利要求15的用途，其中治疗的疾病或病症是非霍奇金淋巴瘤、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、局限性回肠炎、慢性淋巴细胞白血病和炎性疾病。
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