CN114129568A - 用于治疗癌症的5-溴-2,6-二-(1h-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于治疗癌症的5‑溴‑2,6‑二‑(1H‑吡唑‑1‑基)嘧啶‑4‑胺。具体的，本发明涉及5‑溴‑2,6‑二‑(1H‑吡唑‑1‑基)嘧啶‑4‑胺，其药学上可接受的盐和共晶体以及包含所述化合物的药物组合物，用于治疗癌症。
Description
本申请为2016年8月10日提交的、发明名称为“用于治疗癌症的5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺”的PCT申请PCT/IB2016/054834的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2018年4月10日，申请号为201680059231.7。
序列表
本申请含有已经通过电子方式以ASCII格式提交并因而通过引用的方式完整并入的序列表。2016年5月5日创建的所述ASCII副本命名为PAT057215-US-PSP_SL.txt并且大小为207,763比特。
技术领域
本发明涉及5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺，其药学上可接受的盐和共晶体以及包含所述化合物的药物组合物，用于治疗癌症，尤其是癌，特别用于治疗肺癌，更特别用于治疗非小细胞肺癌。
本发明的其它目的是提供通过施用式(I)的化合物或通过施用包含式(I)化合物的药物组合物或组合产品来治疗癌症，尤其是癌，特别是肺癌，更特别是非小细胞肺癌的方法。
背景技术
癌症是世界范围内的主要公共卫生问题。它目前是美国和一些发达国家的第二大死因，预计在未来几年内超过心脏病成为死亡的主要原因。(Siegel R L等人，CancerStatistics，2015，CA Cancer J Clin 2015；65：5-29。VC 2015American Cancer Society以及其中的文献)。
癌症被认为是由癌细胞内在和细胞外在过程决定的复杂疾病。在各种体外和动物模型，包括例如，肺转移，人肺腺癌细胞，鼠黑素瘤细胞，鼠卵巢癌细胞，鼠乳腺癌细胞进行了多次研究，已经证实，靶向腺苷能系统对于开发不同治疗具有巨大的潜力。许多证据线强调了腺苷作为在肿瘤微环境中累积的关键调节性自分泌和旁分泌因子的重要性。在癌症组织中通常以高浓度存在的细胞外腺苷是改变癌症中免疫细胞功能的关键介质。这可能是因为严格调节的免疫细胞腺苷受体途径在肿瘤中发生实质性改变，从而将这些细胞的功能从免疫监视和宿主防御切换到促进癌细胞转化和生长。(Antonioli L等人，Immunity，inflammation and cancer：a leading role for adenosine，Nature，842，2013年12月，第13卷，及其中的参考文献)。
因为已知肿瘤使用大量免疫机制来促进肿瘤生长(Koebel CM等人，Adaptiveimmunity maintains occult cancer in an equilibrium state,Nature.2007,450,7171：903–907和Schreiber RD.等人，Cancer immunoediting：Integrating immunity’sroles in cancer suppression and promotion,Science.2011,331,6024：1565–1570)。还有研究建立成使一个这样的机制由胞外AMP的代谢成免疫抑制腺苷所介导(Ohta A.等人，A2A adenosine receptor protects tumors from antitumor T cells.Proc Natl AcadSci U S A.2006；103：13132–13137和Ohta A.等人，A2A adenosine receptor may allowexpansion of T cells lacking effector functions in extracellular adenosine-rich microenvironments.J Immunol.2009,183,9：5487–5493)。首先，细胞外ATP将被胞外酶CD39转化为AMP。AMP通过CD73胞外酶进一步去磷酸化将导致细胞外腺苷产生。
在此过程中，腺苷激酶的活性也受到抑制，从而造成该酶的补救活性抑制和腺苷水平增加。例如，在炎症期间或肿瘤微环境内的低氧条件下，腺苷激酶的抑制导致腺苷细胞外以及细胞内水平都增加15-20倍(Decking UK.等人，Hypoxia-induced inhibition ofadenosine kinase potentiates cardiac adenosine release.Circ.Res.1997；81(2)：154–164.doi：10.1161/01.RES.81.2.154)。所生成的细胞外腺苷结合被在多个免疫子集上表达的四种已知的细胞表面受体(A1，A2A，A2B，和A3)，所述免疫子集包括T细胞天然杀伤(NK)细胞、自然杀伤T细胞、巨噬细胞、树突细胞和骨髓来源的抑制细胞(MDSC)。A2A和A2B受体亚型主要负责腺苷的免疫抑制作用。它们共享共同的信号传导途径，都导致腺苷酸环化酶的活化和细胞内cAMP的积聚。已经进一步提供了一些证据，证明细胞内cAMP是在T细胞受体触发的T细胞激活途径的早期和晚期阶段抑制T细胞受体信号传导的信号分子。(Ohta A，Sitkovsky M，Role of G-protein-coupled adenosine receptors in downregulationof inflammation and protection from tissue damage，Nature，2001,414：916-920)。
已经提出，基因消除A2a受体或使用A2a受体拮抗剂抑制A2a受体信号传导防止了抗肿瘤T细胞的抑制并改善了肿瘤排斥(Ohta A.等人，A2a adenosine receptor protectstumors from antitumor T cells.Proc Natl Acad Sci U S A.2006；103：13132–13137)。
A2a受体作为活化T细胞的非冗余负调节物起作用，以保护正常组织免受过度的附带炎性损伤。有人提出，A2a受体也可能“误导”保护癌组织。推论如果确实如此，则A2a受体的遗传失活或药理学拮抗作用将阻止抗肿瘤T细胞的抑制，从而通过这些去抑制的T细胞来改善肿瘤排斥(Sitkovsky M.et al，Adenosine A2a receptor antagonists：blockade ofadenosinergic effects and T regulatory cells,British Journal of Pharmacology,2008,153,S457–S464)。
肺癌是全球癌症死亡的主要原因，自1985年以来，它一直是全世界最常见的癌症，无论是发病率还是死亡率。在全球范围内，肺癌是新癌症诊断(新癌症病例总数的12.4％)和癌症死亡(癌症死亡总数的17.6％)的最大贡献者。
肺癌起源于呼吸道上皮细胞，并且可以分为两大类。小细胞肺癌(SCLC)是一种高度恶性肿瘤，来源于具有神经内分泌特征的细胞，占肺癌病例的15％。占其余85％病例的非小细胞肺癌(NSCLC)进一步分为3种主要病理亚型：腺癌，鳞状细胞癌和大细胞癌。腺癌本身占所有肺癌病例的38.5％，鳞状细胞癌占20％，大细胞癌占2.9％。在过去的几十年中，腺癌的发病率大大增加，并且腺癌已经取代鳞状细胞癌成为最普遍的NSCLC类型。(De la Cruz，C等人，Lung Cancer：Epidemiology，Etiology，and Prevention，Clin Chest Med。2011年12月；32(4))。
特别是在NSCLC的情形下，疾病分期决定了治疗，包括手术、放疗、基于铂类的双联化疗以及最近通过中断负责细胞增殖和生存的信号通路的靶向治疗。早期阶段的疾病受益于全身化疗(铂双联、紫杉烷、吉西他滨、培美曲塞)(Azzoli CG等人，2011Focused Updateof 2009American Society of Clinical Oncology Clinical Practice GuidelineUpdate on Chemotherapy for Stage IV Non-Small-Cell Lung Cancer,J OncolPract.2012；8：63-6doi：10.1200/JOP.2011.000374)，这导致适度的功效，因此多模式治疗策略已成为NSCLC患者的重要治疗选择。在一些研究中，两种或更多种药物组合被证明具有优异的功效，但以增加的毒性为代价(Yoshida T.等人，Comparison of adverse eventsand efficacy between gefitinib and erlotinib in patients with non-small-celllung cancer：a retrospective analysis,Med Oncol.2013；30：349)。
最近，正在开发几种方法来提高T细胞的抗癌反应，并恢复其检测和攻击癌细胞的能力，其中已经开发出阻断细胞毒性淋巴细胞相关抗原4(CTLA4)和程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)介导的T细胞事件的mAbs。
易匹木单抗(Ipilimumab)，一种抗CTLA4的完全人mAb，在SQCLC患者中显示出更大临床益处的趋势(Lynch TJ等人，Ipilimumab in combination with paclitaxel andcarboplatin as first-line treatment in stage IIIB/IV non-small-cell lungcancer：Results from a randomized,double-blind,multicenter phase II study,JClin Oncol.2012；30：2046–54)。PD-1mAb(MEDI4735，BMS-936558，BMS-936559)已经在严重预治疗的晚期NSCLC患者中证实了显著的持续肿瘤消退(Brahmer JR等人，Safety andactivity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer,N Engl JMed.2012；366：2455–65)。
有研究显示引起细胞外肿瘤微环境变化的改变。这种细胞外改变之一是增加的腺苷浓度，其损害T细胞介导的排斥反应并支持血管生成。该研究显示大量表达腺苷A2a受体的肺腺癌，支持了腺苷A2a受体拮抗剂作为抗癌疗法的测试。(Mediavilla-Varela，M等人，Antagonism of adenosine A2a receptor expressed by lung adenocarcinoma tumorcells and cancer associated fibroblasts inhibits their growth，Cancer Biology&Therapy，2013年9月，14：9,860-868)。
尽管开发了新的治疗方法，但NSCLC的5年生存率仍然只有14％，这意味着需要继续研究新型治疗方法(Spira A.等人，Multidisciplinary management of lung cancer,NEngl J Med.2004；350：379-92doi：10.1056/NEJMra035536)。
发明内容
仍然需要治疗癌症的新治疗和疗法。国际专利申请WO2011/121418A1公开了一组作为A2a受体拮抗剂的4-氨基嘧啶衍生物及其在治疗通过拮抗所述腺苷受体而易于改善的病症或疾病中的用途。虽然在WO2011/121418A1中没有具体陈述癌症的治疗，但是本发明人已经研究了WO2011/121418A1中描述的化合物在治疗癌症中的有效性，并且意外地发现并非所有由WO2011/121418A1的权利要求所覆盖的A2A拮抗剂在治疗癌症，特别是癌，特别是肺癌中有效。
本发明的发明人现在出人意料地发现与在所述专利申请WO2011/121418A1中公开的其他腺苷A2a受体拮抗剂相比，式(I)的5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
对于治疗癌症，特别是癌，更特别是肺癌，更特别是非小细胞肺癌显著更有效。另外，式(I)化合物已经证明与其他免疫治疗剂刺激免疫系统用于治疗癌症的协同效果。
一方面，本发明提供式(I)的5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺，其药学上可接受的盐和共晶体，用于治疗癌症，特别是癌，更特别是肺癌，更特别是非小细胞肺癌。5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺具有增强免疫系统并阻断肿瘤使用的逃避机制之一的能力。与传统化学疗法和现有技术中已知的其他腺苷受体拮抗剂相比，所述化合物的低毒性谱给出了另一优点，已经在不同的动物模型中进行了测试。另一个不同点是口服施用的可能性。
本发明涉及5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺及其药学上可接受的盐和共晶体，包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物与一种或多种可用于治疗癌症的免疫治疗剂的组合，用于治疗癌症，特别是用于治疗癌，特别是用于治疗肺癌，更特别是用于治疗的非小细胞肺癌。
本发明进一步提供治疗、预防或改善癌症的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的式I化合物；或其药学上可接受的盐。此外，本发明提供了治疗、预防或改善癌症的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的式I化合物；或其药学上可接受的盐，与一种或多种如本文所述的免疫治疗剂。
在另一个实施方案中，本发明提供包含治疗有效量的根据式(I)的定义的化合物或其药学上可接受的盐或其共晶体，和一种或多种如本文所述的免疫治疗活性剂的组合，特别是药物组合。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含治疗可接受量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其共晶体，和一种或多种免疫治疗活性剂的药物组合的用途，其用于制备用于治疗癌症的药物。
还公开了试剂盒，例如包含免疫治疗剂和式(I)化合物以及使用说明的治疗试剂盒。
在一个实施方案中，本文所述的组合包括PD-1抑制剂作为免疫治疗剂。在一些实施方案中，该组合用于治疗癌症，例如本文所述的癌症，例如实体瘤或血液恶性肿瘤。
在该实施方案的一个方面，PD-1抑制剂是选自纳武单抗(Nivolumab)、Pembrolizumab和Pidilizumab的抗PD-1抗体分子。
在上述实施方案的另一方面，PD-1抑制剂是公开于2015年7月30日的名称为“Antibody Molecules to PD-1and Uses Thereof”的US 2015/0210769中公开的抗PD-1抗体分子，其整体引入作为参考。
在又一个实施方案中，本文所述的组合包括PD-L1抑制剂作为免疫治疗剂。在一些实施方案中，该组合用于治疗癌症，例如本文所述的癌症，例如实体瘤或血液恶性肿瘤。
在上述实施方案的一个方面，PD-L1抑制剂是选自YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0010718C和MDX-1105的抗PD-L1抗体。
在上述实施方案的另一方面，PD-L1抑制剂是2015年10月13日提交的名称为“Antibody Molecules to PD-L1 and Uses Thereof”的US2016/0108123中公开的抗PD-L1抗体分子，其整体引入作为参考。
附图说明
-图1a示出了在两种癌症同基因小鼠模型中口服施用的式(I)化合物的抗肿瘤活性。(示出9-10只小鼠/组的平均肺结节±标准误差；*：通过Student T检验，P＜0.05)。
-图1b和1c示出了在两种癌症的同基因小鼠模型中口服施用的化合物A和化合物B的抗肿瘤活性。(示出9-10只小鼠/组的平均肺结节±标准误差；*：通过Student T检验，P＜0.05)。
-图2示出了式(I)化合物和抗PD-L1抗体组合显著增加未刺激的肺肿瘤细胞的干扰素γ分泌的能力。
-图3示出了用IL-2刺激的肺肿瘤细胞的干扰素γ分泌可以通过用式(I)化合物处理显著增加。当用式(I)化合物和抗PD-1抗体的组合处理细胞时，效果更加显著。
-图4-7示出了用化合物A或化合物B，或化合物A或B与抗PD-L1或抗-PD-1抗体的相应组合处理用IL-2刺激的肿瘤细胞都不能增加产生的干扰素γ的量。
-图8a-8g示出了由于用式(I)的化合物的刺激，与不同白细胞介素(IL-5，IL-17，IL-1b，IL-13，IL-10，TNFα和MIP 1b)向培养基中的分泌有关的结果。
-图9绘示了人源化BAP049克隆的结构分析(a，b，c，d和e代表各种类型的构架区序列)。还示出了样品中mAb的浓度。
-图10绘示了基于FACS数据、竞争结合和结构分析的人源化BAP049克隆的等级。还示出了样品中mAb的浓度。
在图2-8的图例中使用以下缩写：
Tu＝肺肿瘤细胞(未经治疗)；IFNg＝干扰素γ；IL1b＝白细胞介素-1b；IL13＝白细胞介素-13；IL10＝白细胞介素-10；IL5＝白细胞介素-5；IL17＝白细胞介素-17；TNFα＝肿瘤坏死因子α；MIP1b＝巨噬细胞炎症蛋白1β。
抗PD-L1＝针对PD-L1受体的人单克隆抗体，功能级纯化的100μg，购自eBioscience，#16-5983-82。
抗PD-1＝针对PD-1受体人单克隆抗体，功能级纯化的100μg，购自eBioscience，#16-9989-82。
发明详述
一方面，本发明涉及式(I)的5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺，
其药学上可接受的盐或其共晶体，用于治疗癌症，尤其是癌，特别是肺癌，并且更特别是非小细胞肺癌。
另一方面，本发明涉及式(I)的5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺，其药学上可接受的盐或其共晶体的用途，其用于制备治疗癌症，尤其是癌，更特别是肺癌，更特别是非小细胞肺癌的药物。
又另一方面，本发明涉及包含式(I)的5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺，其药学上可接受的盐或其共晶体的用途，其用于治疗癌症，尤其是癌，特别是肺癌，并且更特别是非小细胞肺癌。
又另一方面，本发明涉及包含式(I)的5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺，其药学上可接受的盐或其共晶体的用途，其用于制备治疗癌症，尤其是癌，特别是肺癌，并且更特别是非小细胞肺癌的药物。
再又另一方面，本发明涉及药物组合，其包含式(I)的5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺，其药学上可接受的盐或共晶体和一种或多种可用于治疗癌症的免疫治疗剂。
又另一方面，本发明涉及如本文所述的组合，用于治疗癌症，尤其是癌，特别是肺癌，并且更特别是非小细胞肺癌。
再另一方面，本发明涉及药物组合用于制备治疗癌症的药物的用途，所述药物组合包含式(I)的5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺，其药学上可接受的盐或其共晶体和一种或多种可用于治疗癌症的免疫治疗剂。
本发明的又另一方面涉及通过施用以下物质治疗癌症，尤其是癌，特别是肺癌，并且更特别是非小细胞肺癌的方法：
-式(I)化合物或其药学上可接受的盐或共晶体，或
-包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或共晶体的药物组合物，或
-包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或共晶体的组合产品。
在一个优选的实施方案中，式(I)的5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺，其药学上可接受的盐或其共晶体，包含所述化合物和一种或多种可用于治疗癌症的免疫治疗剂的组合和包含所述化合物的药物组合物用于治疗肺癌，更优选非小细胞肺癌。
在本发明的一个优选实施方案中，包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或共晶体的组合产品用于治疗肺癌，特别是非小细胞肺癌。在本发明更优选的实施方案中，包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或共晶体和抗PD-L1抗体如MPDL3280A、MEDI4736、MDX-1105或在US 2016/0108123-A1中描述的抗PD-L1抗体用于治疗肺癌，特别是非小细胞肺癌。
根据本发明的另一个实施方案，包含式(I)化合物或其药学可接受的盐或共晶体和抗PD-1抗体如MDX-1106、MK3475、CT-011、AMP-224或如WO2015/112900中所述的抗PD-1抗体分子用于治疗肺癌，特别是非小细胞肺癌。
本发明可以用于人或动物受试者，更优选哺乳动物，更优选人受试者。
定义
如本文所用，术语癌症用于指代涉及异常细胞生长的一组疾病，其可能侵入或蔓延到身体的其他部位。癌症根据肿瘤细胞类似的细胞类型进行分类，所述细胞类型因此推测是肿瘤的起源。这些类型包括癌、肉瘤、淋巴瘤和白血病、生殖细胞瘤和母细胞瘤。
如本文中所用，术语癌被用于指示来源于上皮细胞的癌症。该组包括许多最常见的癌症，特别是在老年人中，并且包括几乎所有在乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌和结肠癌中发展的癌症。
例如，术语“癌症”包括但不限于实体瘤、血液学癌(例如，白血病、淋巴瘤、骨髓瘤，例如，多发性骨髓瘤)及转移性病灶。在一个实施方案中，癌是实体瘤。实体瘤的例子包括恶性肿瘤，例如，肉瘤和癌，例如多个器官系统的腺癌，如侵袭肺、乳房、卵巢、淋巴样、胃肠道的(例如，结肠)、肛门、生殖器和生殖泌尿道(例如，肾、膀胱上皮、膀胱细胞、前列腺)、咽、CNS(例如，脑、神经的或神经胶质细胞)、头和颈、皮肤(例如黑素瘤)和胰腺，以及包括恶性肿瘤例如结肠癌，直肠癌，肾细胞癌，肝癌，非小细胞肺癌，小肠癌和食管癌。癌症可以处于早期、中期或晚期或是转移性癌。
在一个实施方案中，癌选自肺癌(非小细胞肺癌(NSCLC)(例如，伴鳞状和/或非鳞状组织学结构的NSCLC、或NSCLC腺癌))、黑素瘤(例如，晚期黑素瘤)、肾癌(例如，肾细胞癌)、肝癌、骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤)、前列腺癌，乳腺癌(例如，不表达雌激素受体、孕酮受体或Her2/neu中一者、两者或全部的乳腺癌，例如，三阴性乳腺癌)、结直肠癌、胰腺癌、头颈癌(例如，头颈鳞状细胞癌(HNSCC)、直肠癌、胃-食管癌、甲状腺癌、宫颈癌、淋巴细胞增生病(例如，移植后淋巴细胞增生病)或血液学癌、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或白血病(例如，髓样白血病或淋巴样白血病)。
在另一个实施方案中，癌症可以是例如本文所述的癌症，诸如肺癌(鳞状)、肺癌(腺癌)、头颈癌、宫颈癌(鳞状)、胃癌、甲状腺癌、黑素瘤、鼻咽癌癌症(例如分化的或未分化的转移或局部复发的鼻咽癌)或乳腺癌。
在另一个实施方案中，癌症选自癌(例如晚期或转移性癌)，黑素瘤或肺癌，例如非小细胞肺癌。
在一个实施方案中，癌症是肺癌，例如非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
如本文所用，术语肺癌(也称为肺癌(lung carcinoma)或肺癌(pulmonarycarcinoma))被用于指定以肺组织中不受控制的细胞生长为特征的恶性肺肿瘤。
如本文所用，术语非小细胞肺癌(NSCLC)用于指定除小细胞肺癌(SCLC)以外的任何类型的肺癌。
如本文中所用，术语免疫治疗性治疗是指被指定用于引发肿瘤细胞的免疫介导破坏的一大类治疗。在所述疗法中使用免疫治疗剂。
如本文中所用，术语免疫治疗剂是指可用于进行癌症免疫治疗的化合物，例如选自抗-CTLA4抗体如Ipilimumab和Tremelimumab，抗PD-1抗体例如MDX-1106，MK3475，CT-011，AMP-224或如WO2015/112900中所述的抗PD-1抗体分子；以及抗PD-L1抗体如MEDI4736，MDX-1105或US 2016/0108123中描述的抗PD-L1抗体。
如本文所用，术语“程序性死亡1”或“PD-1”包括同种型，哺乳动物例如人PD-1，人PD-1的物种同源物，以及包含至少一个与PD-1共同表位的类似物。PD-1(例如人PD-1)的氨基酸序列是本领域已知的，例如Shinohara T等人(1994)Genomics 23(3)：704-6；FingerLR等人Gene(1997)197(1-2)：177-87。
如本文所用，术语“程序性死亡配体1”或“PD-L1”包括同种型，哺乳动物例如人PD-L1，人PD-1的物种同源物，以及包含至少一个与PD-L1共同表位的类似物。PD-L1(例如人PD-1)的氨基酸序列在本领域中是已知的，例如Dong等人(1999)Nat Med.5(12)：1365-9；Freeman等人(2000)J Exp Med.192(7)：1027-34)。
如本文所用，术语共晶体用于表示由相同晶格的两种或更多种分子组成的结晶材料，更具体地，由式(I)的5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺、其药学上可接受的盐和药学上可接受单-二-或三-羧酸形成的共晶体，所述羧酸例如扁桃酸，苯甲酸、乙酸，1-羟基-2-萘甲酸，焦谷氨酸，苯甲酸，甲酸，马尿酸，乳酸，丙酸，葡糖醛酸，丙酮酸，山梨酸，丁酸，戊酸，己酸，辛酸，乙醇酸、唾液酸、水杨酸、富马酸、马来酸、苹果酸、草酸，琥珀酸，酒石酸，丙二酸，葡糖酸，戊二酸，己二酸，庚二酸，谷氨酸，甲基富马酸，柠康酸，衣康酸，粘酸，苯二甲酸，草酰乙酸，天冬氨酸，谷氨酸，乙酰乙酸，乙酰丙酸，柠檬酸，异柠檬酸，乌头酸，丙烷-1,2,3-三羧酸，更优选药学上可接受的二羧酸，例如富马酸，马来酸，苹果酸，草酸，琥珀酸，酒石酸，丙二酸，葡糖酸，戊二酸，己二酸，庚二酸，谷氨酸，甲基富马酸，柠康酸，衣康酸，粘酸，苯二甲酸，草酰乙酸，天冬氨酸，谷氨酸，乙酰乙酸和乙酰丙酸，以及更具体地琥珀酸，富马酸和邻苯二甲酸。
如本文所用，术语“盐”是指本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留本发明化合物的生物有效性和性质并且通常不是生物学上或其他方面不合需要的盐。在许多情况下，本发明的化合物由于存在氨基和/或羧基或与其类似的基团而能够形成酸和/或碱盐。
药学上可接受的酸加成盐可以用无机酸和有机酸形成。无机酸的例子包括盐酸，硫酸，磷酸，二磷酸，氢溴酸，氢碘酸和硝酸，并且有机酸的实例包括柠檬酸，富马酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，抗坏血酸，草酸，琥珀酸，酒石酸，苯甲酸，乙酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，苯磺酸或对甲苯磺酸。药学上可接受的碱包括碱金属(例如钠或钾)，碱土金属(例如钙或镁)氢氧化物和有机碱，例如烷基胺，芳基烷基胺和杂环胺。
根据本发明的其它优选的盐是季铵化合物，其中阴离子(X-)的当量与N原子的正电荷相关联。X-可以是各种无机酸的阴离子，例如氯离子，溴离子，碘离子，硫酸根，硝酸根，磷酸根，或有机酸的阴离子，例如乙酸根，马来酸根，富马酸根，柠檬酸根，草酸根，琥珀酸根，酒石酸根，苹果酸根，扁桃酸根，三氟乙酸根，甲磺酸根和对甲苯磺酸根。X-优选为选自氯离子，溴离子，碘离子，硫酸根，硝酸根，乙酸根，马来酸根，草酸根，琥珀酸根或三氟乙酸根的阴离子。更优选地，X-是氯离子，溴离子，三氟乙酸根或甲磺酸根。
如本文所用，术语“组合”是指以一种剂量单位形式的固定组合，或者其中式I化合物和组合伴侣(即免疫治疗剂)可以同时或在时间间隔内分别独立施用的组合施用，尤其是在这些时间间隔允许组合伴侣显示协作，例如，协同效应时。单个组分可以包装在试剂盒中或分开使用。一种或两种组分(例如粉末或液体)可以在施用前重构或稀释至所需剂量。
本文使用的术语“共同施用”或“组合施用”等意在包括将选择的组合伴侣施用于有需要的单个受试者(例如患者)，并且旨在包括治疗方案，其中活性剂不一定通过相同的施用途径或同时施用。
术语“药物组合”和“组合产品”可互换使用，并且是指一种剂量单位形式的固定组合或非固定组合或用于组合施用的部分的试剂盒，其中两种或更多种治疗剂可以独立地在同一时间或在时间间隔内分开施用，尤其是在这些时间间隔允许组合伴侣展示协作，例如，协同效应时。术语“固定组合”是指式I化合物和组合伴侣(即免疫治疗剂)以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”意指式I化合物和组合伴侣(即免疫治疗剂)作为分开的实体同时、并行或依次施用于患者，没有特定的时间限制，其中这样的施用提供了患者体内两种化合物的治疗有效水平。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或更多种治疗剂。在一个优选的实施方案中，药物组合是非固定组合。
术语“组合疗法”是指施用两种或更多种治疗剂以治疗如本公开所述的癌症。这种施用包括以基本上同时的方式共同施用这些治疗剂，例如以具有固定比例的活性成分的单一胶囊。或者，这种施用包括对于各个活性成分在多种或在分开的容器(例如片剂、胶囊、粉末和液体)中的共同施用。粉末和/或液体可以在施用前重构或稀释至所需剂量。此外，这种施用还包括以大致相同的时间或在不同的时间以顺序的方式使用每种类型的治疗剂。在任一情况下，治疗方案将提供药物组合在治疗本文所述的病症或病状中的有益作用。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的运载体”可互换使用并且包括如本领域技术人员所知的任何和所有溶剂，分散介质，包衣，表面活性剂，抗氧化剂，防腐剂(例如抗菌剂，抗真菌剂)，等渗剂，吸收延迟剂，盐，防腐剂，药物稳定剂，粘合剂，赋形剂，崩解剂，润滑剂，甜味剂，调味剂，染料等及其组合(参见例如，Remington'sPharmaceutical Sciences，第18版，Mack Printing Company，1990，第1289-1329页)。除了任何常规载体与活性成分不相容之外，也考虑其在治疗或药物组合物中的用途。
术语本发明化合物(式I化合物)的“治疗有效量”是指将引起受试者的生物或医学反应的式I化合物的量，例如减少或抑制酶或蛋白质活性，或改善症状，减轻病症，减缓或延缓疾病进展或预防疾病等。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指式I的化合物当给予受试者时，对于以下有效的量：(1)至少部分缓解、抑制、预防和/或缓解由(i)A2a受体介导的，或(ii)与A2a受体活性相关联的，或(iii)以A2a受体的活性(正常或异常)为特征的病症或病状或疾病；或(2)减少或抑制A2a受体的活性。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当施用于细胞或组织或非细胞生物材料或介质时，对于至少部分地降低或抑制A2a受体的活性或至少部分地减少或抑制A2a受体的表达有效的式I化合物的量。
如本文所用，术语“受试者”是指动物。通常，动物是哺乳动物。受试者还指例如灵长类动物(例如人，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，受试者是灵长类动物。在又其他实施方案中，受试者是人。
如本文所用，术语任何疾病或病状的“治疗”(及其各种词性形式)在一个实施方案中指改善疾病或病状(即，减缓或阻止或减少疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”(及其各种词性形式)是指减轻或改善至少一个身体参数，包括那些患者可能无法辨别的身体参数。在另一个实施方案中，“治疗”(及其各种词性形式)是指在身体上(例如，稳定可辨别的症状)、生理上(例如，稳定身体参数)或两者调节疾病或病状。在又一个实施方案中，“治疗”(及其各种词性形式)是指预防或延迟疾病或病状的发作或发展或进展。
如本文所用，如果受试者将从治疗中在生物学、医学或生活质量上获益，则这样的受试者有“需要”这种治疗。
联合疗法
在一个实施方案中，药物组合(或组合产品)包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或共晶体和一种或多种选自以下的免疫治疗剂：抗CTLA4抗体，例如Ipilimumab和Tremelimumab，抗-PD-1抗体如WO2015/112900中所述的MDX-1106(nivolumab)，MK3475(pembrolizumab)，CT-011(pidilizumab)，AMP-224或WO2015/112900(US2015/0210769)所述的抗PD-1抗体分子；和抗PD-L1抗体如MPDL3280A，MEDI4736和MDX-1105或公开于2015年10月13日提交的名称为“Antibody Molecules to PD-L1 and Use Thereof”的US 2016/0108123的抗PD-L1抗体分子。
组合产品的组分处于相同的制剂或分开的制剂中。
在一个优选的实施方案中，组合产品包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或共晶体以及一种或多种可用于治疗癌症的免疫治疗剂，特别是在癌症的免疫治疗性治疗中，该治疗剂选自抗PD-1PD-1抗体如MDX-1106，MK3475，CT-011，AMP-224或WO2015/112900(US2015/0210769)中所述的抗PD-1抗体；和抗PD-1抗体如MPDL3280A，MEDI4736，MDX-1105或在US2016/0108123中公开的抗PD-L1抗体分子。
抗PD-L1抗体分子的实例
在一个实施方案中，组合产物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或共晶体和抗PD-L1抗体分子，例如本文所述的那些。
程序性死亡配体1(PD-L1)已被描述为免疫抑制性受体程序性死亡1(PD-1)的配体。PD-L1与PD-1的结合导致抑制T细胞受体介导的淋巴细胞增殖和细胞因子分泌(Freeman等人(2000)J Exp Med 192：1027-34)。因此，阻断PD-L1可以导致增强抗肿瘤免疫。
几个细胞类型表达PD-L1。例如，PD-L1在活化的T细胞、树状细胞(DC)、天然杀伤(NK细胞)、巨噬细胞、B细胞、单核细胞和血管内皮细胞上表达。PD-L1在许多癌中表达，包括人肺癌、卵巢癌和结肠癌及各种骨髓瘤(Iwai等人(2002)PNAS 99：12293-7；Ohigashi等人(2005)Clin Cancer Res 11：2947-53；Okazaki等人(2007)Intern.Immun.19：813-24；Thompson等人(2006)Cancer Res.66：3381-5)。PD-L1表达与多种类型癌(包括肾癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌和胰腺癌)中的不利预后强相关。
与正常组织中的T淋巴细胞和外周血T淋巴细胞相比，许多肿瘤浸润性T淋巴细胞优势地表达PD-1。这表明，肿瘤反应性T细胞上PD-1的上调可能促成抗肿瘤免疫应答受损(Ahmadzadeh等人(2009)Blood 114：1537-44)。因此，由表达PD-L1的肿瘤细胞与表达PD-1的T细胞相互作用所介导的PD-L1信号传导可能导致T细胞活化衰减及免疫监视逃避(Sharpe等人(2002)Nat Rev Immunol.2：116-26；Keir等人(2008)Annu Rev Immunol.26：677-704)。阻断PD-1可以通过增强效应T细胞的招募，抑制免疫原性不良的肿瘤细胞的血源性扩散(Iwai等人(2005)Int.Immunol.17：133-144)。
抗PD-L1可以例如通过阻断其与PD-1和B7-1的抑制性相互作用，增强T细胞免疫。抗PD-1还可以通过PD-L2/PD-1允许免疫调节。PD-1和B7-1均表达在T细胞、B细胞、DC和巨噬细胞上，这提供了这些细胞类型上B7-1和PD-L1之间双向相互作用的可能性。非造血细胞上的PD-L1可以与T细胞上的B7-1以及PD-1相互作用。
在一些实施方案中，抗PD-L1抗体分子选自YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0010718C或MDX-1105。
在一些实施方案中，抗PD-L1抗体是MSB0010718C。MSB0010718C(也称作A09-246-2；Merck Serono)是与PD-L1结合的单克隆抗体。MSB0010718C和其他人源化抗PD-L1抗体在WO2013/079174中公开，并且具有本文公开的序列(或与其基本上相同或相似的序列，例如与指定序列至少85％、90％、95％同一或更高的序列)。MSB0010718C的重链和轻链氨基酸序列至少包括以下：
重链(如WO2013/079174中公开的SEQ ID NO：24)
轻链(如WO2013/079174中公开的SEQ ID NO：25)
在一个实施方案中，PD-L1抑制剂是YW243.55.S70。YW243.55.S70抗体是WO2010/077634中描述的抗PD-L1(分别在SEQ ID NO：20和21中示出的重链和轻链可变区序列)，并且具有其中公开的序列(或序列基本上与其相同或相似，例如与指定序列至少85％，90％，95％同一或更高的序列)。
在一个实施方案中，PD-L1抑制剂是MDX-1105。MDX-1105，也称为BMS-936559，是WO2007/005874中描述的抗PD-L1抗体，并且具有其中公开的序列(或与其基本上相同或相似的序列，例如，与指定序列至少85％，90％，95％同一或更高的序列)。
在一个实施方案中，PD-L1抑制剂是MDPL3280A(Genentech/Roche)。MDPL3280A是与PD-L1结合的人Fc优化的IgG1单克隆抗体。美国专利号：7,943,743和美国公开号20120039906中公开了MDPL3280A和其他针对PD-L1的人单克隆抗体。
在另一个实施方案中，PD-L1抑制剂是2015年10月13日提交的名称为“AntibodyMolecules to PD-L1 and Uses Thereof”的US 2016/0108123中公开的抗PD-L1抗体分子，其全文引入作为参考。
在一个实施方案中，抗PD-L1抗体分子包含至少一个或两个重链可变结构域(任选地包含恒定区)，至少一个或两个轻链可变结构域(任选地包含恒定区)或两者，其包含BAP058-hum01，BAP058-hum02，BAP058-hum03，BAP058-hum04，BAP058-hum05，BAP058-hum06，BAP058-hum07，BAP058-hum08，BAP058-hum09，BAP058-hum10，BAP058-hum11，BAP058-hum12，BAP058-hum13，BAP058-hum14，BAP058-hum15，BAP058-hum16，BAP058-hum17，BAP058-Clone--K，BAP058-Clone--L，BAP058-Clone--M，BAP058-Clone--N或BAP058-Clone—O之任何的氨基酸序列；或如US2016/0108123的表1所述，或由表1中的核苷酸序列编码的任何的氨基酸序列；或与任何上述序列基本相同(例如，至少80％，85％，90％，92％，95％，97％，98％，99％或更高相同的)的序列。
在又另一个实施方案中，抗PD-L1抗体分子包括来自本文所述抗体的重链可变区和/或轻链可变区的至少一个、两个或三个互补决定区(CDR)，例如，选自BAP058-hum01，BAP058-hum02，BAP058-hum03，BAP058-hum04，BAP058-hum05，BAP058-hum06，BAP058-hum07，BAP058-hum08，BAP058-hum09，BAP058-hum10，BAP058-hum11，BAP058-hum12，BAP058-hum13，BAP058-hum14，BAP058-hum15，BAP058-hum16，BAP058-hum17，BAP058-Clone--K，BAP058-Clone--L，BAP058-Clone--M，BAP058-Clone--N或BAP058-Clone—O之任何抗体的抗体；或如US2016/0108123的表1所述，或由US2016/0108123的表1中的核苷酸序列编码的任何抗体的抗体；或与任何上述序列基本相同(例如，至少80％，85％，90％，92％，95％，97％，98％，99％或更高相同的)的序列。
在又另一个实施方案中，抗PD-L1抗体分子包含来自包含US2016/0108123的表1中所示或由US 2016/0108123的表1中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列的重链可变区的至少一个、两个或三个CDR(或共同地全部CDR)。在一个实施方案中，一个或多个CDR(或者共同地全部CDR)相对于US2016/0108123的表1中所示或由美国专利2016/0108123的表1所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列具有一、二、三、四、五、六或更多变化，例如氨基酸取代或缺失。
在又另一个实施方案中，抗PD-L1抗体分子包括来自包含US2016/0108123的表1中所示或由表1中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列的轻链可变区的至少一个、两个或三个CDR(或共同地全部CDR)。在一个实施方案中，一个或多个CDR(或共同地全部CDR)相对于US2016/0108123的表1中所示或由美国专利2016/0108123的表1所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列具有一、二、三、四、五、六或更多变化，例如氨基酸取代或缺失。在某些实施方案中，抗PD-L1抗体分子包括轻链CDR中的取代，例如轻链的CDR1，CDR2和/或CDR3中的一个或多个取代。
在另一个实施方案中，抗PD-L1抗体分子包括来自包含US2016/0108123的表1中所示或由表1中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列的重链和轻链可变区的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个CDR(或共同地全部CDR)。在一个实施方案中，一个或多个CDR(或者共同地全部CDR)相对于US2016/0108123的表1中所示或由US2016/0108123的表1所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列具有一、二、三、四、五、六或更多变化，例如氨基酸取代或缺失。
在一个实施方案中，抗PD-L1抗体分子包括来自本文所述抗体的重链可变区的至少一个、两个或三个CDR或超变环，例如选自BAP058-hum01,BAP058-hum02,BAP058-hum03,BAP058-hum04,BAP058-hum05,BAP058-hum06,BAP058-hum07,BAP058-hum08,BAP058-hum09,BAP058-hum10,BAP058-hum11,BAP058-hum12,BAP058-hum13,BAP058-hum14,BAP058-hum15,BAP058-hum16,BAP058-hum17,BAP058-Clone--K,BAP058-Clone--L,BAP058-Clone--M,BAP058-Clone--N或BAP058-Clone—O之任何的抗体，根据Kabat和Chothia定义(例如，根据US 2016/0108123的表1中列出的Kabat和Chothia定义的至少一个、两个或三个CDR或超变环)；或由US2016/0108123的表1中的核苷酸序列编码的任何的抗体；或与任何上述序列基本上相同(例如，至少80％，85％，90％，92％，95％，97％，98％，99％或更高相同)的序列；或相对于US 2016/0108123的表1中的所示的根据Kabat和/或Chothia的一个、两个或三个CDR或超变环具有至少一个氨基酸改变但不超过两个、三个或四个改变(例如，取代、缺失或插入，例如保守取代)的抗体。
在一个实施方案中，抗PD-L1抗体分子可以包含根据Kabat等人((1991),“Sequences of Proteins of Immunological Interest,”第5版.Public HealthService,National Institutes of Health,Bethesda,MD)的VH CDR1或根据Chothia等人(1992)J.Mol.Biol.227：799-817的VH超变环1或其组合，例如，如US 2016/0108123的表1中所示。在一个实施方案中，VH CDR1的Kabat和Chothia CDR的组合包含氨基酸序列GYTFTSYWMY(SEQ ID NO：244)或与其基本上相同的氨基酸序列(例如，具有至少一个氨基酸改变但不超过两个、三个或四个改变(例如，取代、缺失或插入，例如保守取代))。抗PD-L1抗体分子可以进一步包括例如根据Kabat等人的VH CDR2-3和根据Kabat等人的VL CDR 1-3，例如，如US 2016/0108123的表1中所示。
在一个优选的实施方案中，用于本发明的抗PD-L1抗体分子包含：
(a)包含SEQ ID NO：228的VHCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO：229的VHCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO：227的VHCDR3氨基酸序列的重链可变区(VH)，和包含SEQ ID NO：233的VLCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO：234的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO：235的VLCDR3氨基酸序列的轻链可变区(VL)；
(b)包含SEQ ID NO：225的VHCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO：226的VHCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO：227的VHCDR3氨基酸序列的VH；以及包含SEQ ID NO：230的VLCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO：231的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO：232的VLCDR3氨基酸序列的VL；
(c)包含SEQ ID NO：244的VHCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO：229的VHCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO：227的VHCDR3氨基酸序列的VH；以及包含SEQ ID NO：233的VLCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO：234的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO：235的VLCDR3氨基酸序列的VL；或
(d)包含SEQ ID NO：244的VHCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO：226的VHCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO：227的VHCDR3氨基酸序列的VH；和包含SEQ ID NO：230的VLCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO：231的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO：232的VLCDR3氨基酸序列的VL。
在上述实施方案的一个方面，用于本发明的抗PD-L1抗体分子包含含有SEQ IDNO：236的氨基酸序列的重链可变结构域和含有SEQ ID NO：239的氨基酸序列的轻链可变结构域。
在上述实施方案的一个方面，用于本发明的抗PD-L1抗体分子包含含有SEQ IDNO：243的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO：241的氨基酸序列的轻链。
表A.人源化抗PD-L1 mAb BAP058-hum013的氨基酸和核苷酸序列。显示了重链和轻链CDR，重链和轻链可变区以及重链和轻链的氨基酸和核苷酸序列。
抗PD-1抗体分子的例子
在一个优选的实施方案中，组合产品包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或共晶体和抗PD-1抗体分子，例如本文所述的那些。
PD-1是例如在活化的CD4+和CD8+T细胞，Treg和B细胞上表达的CD28/CTLA-4家族成员。它负调节效应T细胞信号传导和功能。PD-1在肿瘤浸润T细胞上被诱导，并且可导致功能衰竭或功能障碍(Keir等(2008)Annu.Rev.Immunol.26：677-704；Pardoll等(2012)Nat RevCancer 12(4)：252-64)。PD-1在与其两种配体，程序性死亡配体1(PD-L1)或程序性死亡配体2(PD-L2)中的任一个结合时发出共抑制信号。PD-L1在多种细胞类型上表达，包括T细胞，自然杀伤(NK)细胞，巨噬细胞，树突细胞(DC)，B细胞，上皮细胞，血管内皮细胞以及许多类型的肿瘤。PD-L1在鼠和人类肿瘤上的高表达与各种癌症的不良临床结果有关(Keir等(2008)Annu.Rev.Immunol.26：677-704；Pardoll等(2012)Nat Rev Cancer 12(4)：252-64)。PD-L2在树突状细胞，巨噬细胞和一些肿瘤上表达。PD-1途径的阻断已经在临床前和临床上验证用于癌症免疫疗法。临床前和临床研究都证明抗PD-1阻断剂可以恢复效应T细胞的活性并导致强大的抗肿瘤反应。例如，阻断PD-1途径可以恢复用尽的/功能失调的效应T细胞功能(例如增殖，IFN-γ分泌或细胞溶解功能)和/或抑制Treg细胞功能(Keir等(2008)Annu.Rev。Immunol.26：677-704；Pardoll等(2012)Nat Rev Cancer 12(4)：252-64)。用抗体，其抗原结合片段，免疫粘附素，融合蛋白或PD-1，PD-L1和/或PD-L2的寡肽可以实现对PD-1途径的阻断。
在一个实施方案中，PD-1抑制剂是选自Nivolumab，Pembrolizumab或Pidilizumab的抗PD-1抗体。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体是Nivolumab。Nivolumab的替代名称包括MDX-1106，MDX-1106-04，ONO-4538或BMS-936558。在一些实施方案中，抗PD-1抗体是Nivolumab(CAS登记号：946414-94-4)。Nivolumab是特异性阻断PD-1的完全人IgG4单克隆抗体。US 8,008,449和WO2006/121168中公开了Nivolumab(克隆5C4)和与PD-1特异性结合的其他人单克隆抗体。在一个实施方案中，PD-1抑制剂是Nivolumab，并且具有本文公开的序列(或与其基本上相同或相似的序列，例如与指定序列至少85％，90％，95％同一或更高的序列)。
Nivolumab的重链和轻链氨基酸序列如下：
重链
轻链
在一些实施方案中，抗PD-1抗体是Pembrolizumab。Pembrolizumab(也称为Lambrolizumab，MK-3475，MK03475，SCH-900475或
Merck)是与PD-1结合的人源化IgG4单克隆抗体。Pembrolizumab和其他人源化抗PD-1抗体公开于Hamid，O.等人，(2013)New England Journal of Medicine 369(2)：134-44，US 8,354,509和WO2009/114335。Pembrolizumab的重链和轻链氨基酸序列如下：
重链(SEQ ID NO：249)
轻链(SEQ ID NO：250)
在一个实施方案中，PD-1的抑制剂是在例如US 8,354,509和WO 2009/114335中公开的Pembrolizumab，并且具有本文公开的序列(或与其基本上相同或相似的序列，例如与指定序列至少85％，90％，95％同一或更高)。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体是Pidilizumab。Pidilizumab(CT-011；CureTech)是与PD-1结合的人源化IgG1k单克隆抗体。Pidilizumab和其他人源化抗PD-1单克隆抗体在WO2009/101611中公开。
其他抗PD-1抗体包括AMP 514(Amplimmune)等，例如US 8,609,089，US2010028330和/或US 20120114649中公开的抗PD-1抗体。
在一些实施方案中，PD-1抑制剂是免疫粘附素(例如免疫粘附素，其包含与恒定区(例如免疫球蛋白序列的Fc区)融合的PD-L1或PD-L2的细胞外或PD-1结合部分。在一些实施方案中，PD-1抑制剂是AMP-224(B7-DCIg；Amplimmune；例如公开于WO2010/027827和WO2011/066342中)，其是阻断PD-1和B7-H1相互作用的PD-L2Fc融合可溶性受体。
在更优选的实施方案中，抗PD-1抗体是如2015年7月30日公布的名称为“AntibodyMolecules to PD-1and Uses Thereof,”的WO2015/112900(US2015/0210769)中所述的抗PD-1抗体分子，通过整体引用作为参考。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体分子(例如分离的或重组的抗体分子)具有一种或多种以下性质：
(i)以高亲和力，例如，至少约107M-1，通常约108M-1，并且更常见地，约109M-1至1010M-1的亲和力常数、或更强亲和力，结合PD-1，例如，人PD-1；
(ii)基本上不结合CD28、CTLA-4、ICOS或BTLA；
(iii)抑制或降低PD-1与PD-1配体(例如，PD-L1或PD-L2，或两者)的结合；
(iv)特异性地结合PD-1上的表位，例如，与鼠单克隆抗体BAP049或嵌合抗体BAP049(例如，BAP049-chi或BAP049-chi-Y)识别的表位相同或相似的表位；
(v)显示出与BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP049-Clone-D或BAP049-Clone-E中的任一个相同或相似的结合亲和力或特异性，或两者，
(vi)显示出与表B中所述的抗体分子(例如，重链可变区和轻链可变区)相同或相似的结合亲和力或特异性，或两者；
(vii)显示出与具有表B中所示氨基酸序列的抗体分子(例如，重链可变区和轻链可变区)相同或相似的结合亲和力或特异性，或两者；
(viii)显示出与表B中所示的核苷酸序列编码的抗体分子(例如，重链可变区和轻链可变区)相同或相似的结合亲和力或特异性，或两者；
(ix)抑制，例如，竞争性地抑制，第二抗体分子与PD-1的结合，其中第二抗体分子是本文中所述的抗体分子，例如选自BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP049-Clone-D或BAP049-Clone-E中的任一个的抗体分子；
(x)与PD-1的第二抗体分子结合相同或重叠的表位，其中第二抗体分子是本文中所述的抗体分子，例如选自BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP049-Clone-D或BAP049-Clone-E中的任一个的抗体分子；
(xi)与PD-1的第二抗体分子竞争结合、和/或结合相同的表位，其中第二抗体分子是本文中所述的抗体分子，例如选自BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP049-Clone-D或BAP049-Clone-E中的任一个的抗体分子；
(xii)具有本文中所述抗体分子的一个或多个生物特性，所述抗体分子例如为，选自BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP049-Clone-D或BAP049-Clone-E中的任一个的抗体分子；
(xiii)具有本文中所述抗体分子的一个或多个药物动力学特性，所述抗体分子例如为，选自BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP049-Clone-D或BAP049-Clone-E中的任一个的抗体分子；
(xiv)抑制PD-1的一种或多种活性，例如，导致以下之一或多项：肿瘤浸润淋巴细胞的提高，T-细胞受体介导的增殖的增加、或由癌性细胞引起的免疫逃避的降低；
(xv)结合人PD-1并且与猕猴PD-1交叉反应；
(xvi)结合PD-1的C链、CC’环、C’链或FG环，或PD-1的C链、CC’环、C’链或FG环中的两个、三个或全部的组合中的一个或多个残基，例如，其中使用ELISA或Biacore测定结合；或
(xvii)具有比VH区对PD-1的结合具有更大贡献的VL区。
在一些实施方案中，抗体分子以高亲和力结合PD-1，例如，其KD与鼠或嵌合抗PD-1抗体分子(例如，本文中所述的鼠或嵌合抗PD-1抗体分子)的KD大致相同，或比鼠或嵌合抗PD-1抗体分子(例如，本文中所述的鼠或嵌合抗PD-1抗体分子)的KD高或低至少约10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％或90％。在一些实施方案中，鼠或嵌合抗PD-1抗体分子的KD低于约0.4，0.3，0.2，0.1或0.05nM，例如，通过Biacore方法测量的。在一些实施方案中，鼠或嵌合抗PD-1抗体分子的KD低于约0.2nM，例如，约0.135nM。在其他实施方案中，鼠或嵌合抗PD-1抗体分子的KD低于约10，5，3，2或1nM，例如，通过在表达PD-1的细胞(例如，300.19细胞)上的结合测量的。在一些实施方案中，鼠或嵌合抗PD-1抗体分子的KD低于约5nM，例如，约4.60nM(或约0.69μg/mL)。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体分子以慢于1×10-4，5×10-5或1×10-5s-1，例如，约1.65×10-5s-1的Koff结合PD-1。在一些实施方案中，抗PD-1抗体分子以快于1×104，5×104或1×105，或5×105M-1s-1，例如，约1.23×105M-1s-1的Kon结合PD-1。
在一些实施方案中，抗体分子的表达水平高于鼠或嵌合抗体分子(例如，本文中所述的鼠或嵌合抗PD-1抗体分子)的表达水平，例如，高至少约0.5，1，2，3，4，5，6，7，8，9或10倍。在一些实施方案中，抗体分子在CHO细胞中表达。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体分子降低一个或多个PD-1相关活性，具有与鼠或嵌合抗PD-1抗体分子(例如，本文中所述的鼠或嵌合抗PD-1抗体分子)大致相同或较低的IC50(50％抑制的浓度)，例如，比鼠或嵌合抗PD-1抗体分子(例如，本文中所述的鼠或嵌合抗PD-1抗体分子)的IC50低至少约10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％或90％。在一些实施方案中，鼠或嵌合抗PD-1抗体分子的IC50低于约6，5，4，3，2，或1nM，例如，通过在表达PD-1的细胞(例如，300.19细胞)上的结合测量的。在一些实施方案中，鼠或嵌合抗PD-1抗体分子的IC50低于约4nM，例如，约3.40nM(或约0.51μg/mL)。在一些实施方案中，降低的PD-1相关活性是PD-L1和/或PD-L2与PD-1的结合。在一些实施方案中，抗PD-1抗体分子结合被葡萄球菌肠毒素B(SEB)激活的外周血单个核细胞(PBMC)。在其他实施方案中，抗PD-1抗体分子提高IL-2在SEB激活的全血上的表达。例如，与使用同种型对照(例如，IgG4)时IL-2的表达相比，抗PD-1抗体将IL-2的表达提高至少约2、3、4或5倍。
在一些实施方案中，与鼠或嵌合抗PD-1抗体分子，例如，本文中所述的鼠或嵌合抗PD-1抗体分子相比，本发明抗PD-1抗体分子具有提高的稳定性，例如，高至少约0.5，1，2，4，5，6，7，8，9或10倍的体内或体外稳定性。
在一个实施方案中，抗PD-1抗体分子是人源化抗体分子，并且具有300至700，400至650，450至600的基于T细胞表位分析的风险评分，或本文中所述的风险评分。
在另一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括至少一个来自本文中所述抗体的抗原结合区，例如，可变区或其抗原结合片段，所述抗体例如是选自BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP049-Clone-D或BAP049-Clone-E中的任一个的抗体；或如表B中所述的抗体，或由表B中的核苷酸序列编码的抗体；或与上述序列中的任何一个基本上相同的(例如，至少80％，85％，90％，92％，95％，97％，98％，99％或更高同一性)序列。
在再一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括至少一个，两个，三个或四个来自本文中所述抗体的可变区，所述抗体例如是选自BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP049-Clone-D或BAP049-Clone-E中的任一个的抗体；或如表B中所述的抗体，或由表B中的核苷酸序列编码的抗体；或与上述序列中的任何一个基本上相同的(例如，至少80％，85％，90％，92％，95％，97％，98％，99％或更高同一性)序列。
在再一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括至少一个或两个来自本文中所述抗体的重链可变区，所述抗体例如是选自BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP049-Clone-D或BAP049-Clone-E中的任一个的抗体；或如表B中所述的抗体，或由表B中的核苷酸序列编码的抗体；或与上述序列中的任何一个基本上相同(例如，至少80％，85％，90％，92％，95％，97％，98％，99％或更高同一性)的序列。
在再一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括至少一个或两个来自本文中所述抗体的轻链可变区，所述抗体例如是选自BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP049-Clone-D或BAP049-Clone-E中的任一个的抗体；或如表B中所述的，或由表B中的核苷酸序列编码的抗体；或与上述序列中的任何一个基本上相同(例如，至少80％，85％，90％，92％，95％，97％，98％，99％或更高同一性)的序列。
在再一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括IgG4(例如，人IgG4)的重链恒定区。在一个实施方案中，人IgG4包括根据EU编号的位置228的置换(例如，Ser至Pro的置换)。在再另一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括IgG1(例如，人IgG1)的重链恒定区。在一个实施方案中，人IgG1包括根据EU编号的位置297的置换(例如，Asn至Ala的置换)。在一个实施方案中，人IgG1包括根据EU编号的位置265的置换，根据EU编号的位置329的置换，或两者(例如，位置265的Asp至Ala置换和/或位置329的Pro至Ala置换)。在一个实施方案中，人IgG1包括根据EU编号的位置234的置换，根据EU编号的位置235的置换，或两者(例如，位置234的Leu至Ala置换和/或位置235的Leu至Ala置换)。在一个实施方案中，重链恒定区包括表D中所列的氨基序列，或与其基本上相同(例如，至少80％，85％，90％，92％，95％，97％，98％，99％或更高同一性)的序列。
在再另一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括κ轻链恒定区，例如，人κ轻链恒定区。在一个实施方案中，轻链恒定区包括表D中所列的氨基序列，或与其基本上相同(例如，至少80％，85％，90％，92％，95％，97％，98％，99％或更高同一性)的序列。
在另一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括IgG4(例如，人IgG4)的重链恒定区和κ轻链恒定区(例如，人κ轻链恒定区)，例如，包括表D中所列氨基序列、或与其基本上相同(例如，至少80％，85％，90％，92％，95％，97％，98％，99％或更高同一性)的序列的重链和轻链恒定区。在一个实施方案中，人IgG4包括根据EU编号的位置228的置换(例如，Ser至Pro的置换)。在再另一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括IgG1(例如，人IgG1)的重链恒定区和κ轻链恒定区(例如，人κ轻链恒定区)，例如，包括表D中所列氨基序列、或与其基本上相同(例如，至少80％，85％，90％，92％，95％，97％，98％，99％或更高同一性)的序列的重链和轻链恒定区。在一个实施方案中，人IgG1包括根据EU编号的位置297的置换(例如，Asn至Ala的置换)。在一个实施方案中，人IgG1包括根据EU编号的位置265的置换，根据EU编号的位置329的置换，或两者(例如，位置265的Asp至Ala置换和/或位置329的Pro至Ala置换)。在一个实施方案中，人IgG1包括根据EU编号的位置234的置换，根据EU编号的位置235的置换，或两者(例如，位置234的Leu至Ala置换和/或位置235的Leu至Ala置换)。
在另一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括重链可变结构域和恒定区、轻链可变结构域和恒定区、或两者，包括BAP049-Clone-A，BAP049-Clone-B，BAP049-Clone-C，BAP049-Clone-D或049-Clone-E的氨基酸序列，或如表B中所述的，或由表B中的核苷酸序列编码的序列；或与上述序列中的任何一个基本上相同(例如，至少80％，85％，90％，92％，95％，97％，98％，99％或更高同一性)的序列。
在再另一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括来自本文中所述抗体的重链可变区的至少一个、两个或三个互补决定区(CDR)，所述抗体例如是选自BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP049-Clone-D或BAP049-Clone-E中的任一个的抗体；或如表B中所述的抗体，或由表1中的核苷酸序列编码的抗体；或与上述序列中的任何一个基本上相同(例如，至少80％，85％，90％，92％，95％，97％，98％，99％或更高同一性)的序列。
在再另一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括来自以下重链可变区的至少一个、两个或三个CDR(或总地全部的CDR)，所述重链可变区包括表B中所示的氨基酸序列，或由表B中所示的核苷酸序列编码。在一个实施方案中，一个或多个CDR(或总地全部的CDR)相对于表B中所示的氨基酸序列、或由表B中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列，具有一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个变化，例如，氨基酸置换或缺失。
在再另一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括来自本文中所述抗体的轻链可变区的至少一个、两个或三个CDR，例如，所述抗体是选自BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP049-Clone-D或BAP049-Clone-E中的任一个的抗体；或如表B中所述的，或由表B中的核苷酸序列编码的抗体；或与上述序列中的任何一个基本上相同(例如，至少80％，85％，90％，92％，95％，97％，98％，99％或更高同一性)的序列。
在再另一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括来自以下轻链可变区的至少一个、两个或三个CDR(或总地全部的CDR)，所述轻链可变区包括表B中所示的氨基酸序列、或由表B中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列。在一个实施方案中，一个或多个CDR(或总地全部的CDR)相对于表B中所示的氨基酸序列、或由表B中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列，具有一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个变化，例如，氨基酸置换或缺失。在特定实施方案中，抗PD-1抗体分子包括轻链CDR中的置换，例如，轻链的CDR1、CDR2和/或CDR3中的一个或多个置换。在一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括在轻链可变区的位置102的轻链CDR3中的置换，例如，在根据表B的轻链可变区(例如，针对鼠或嵌合的、未修饰的序列，SEQID NO:16或24；或针对修饰的序列，SEQ ID NO:34，42，46，54，58，62，66，70，74或78中的任一个)的位置102，半胱氨酸至酪氨酸的置换、或半胱氨酸至丝氨酸残基的置换。
在另一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括来自以下重链和轻链可变区的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个CDR(或总地全部的CDR)，所述重链和轻链可变区包括表B中所示的氨基酸序列，或由表B中所示的核苷酸序列编码。在一个实施方案中，一个或多个CDR(或总地全部的CDR)相对于表B中所示的氨基酸序列，或由表B中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列，具有一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个变化，例如，氨基酸置换或缺失。
在一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括来自本文中所述抗体的全部六个CDR，例如，所述抗体是选自BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP049-Clone-D或BAP049-Clone-E中的任一个的抗体；或如表B中所述的抗体，或由表B中的核苷酸序列编码的抗体，或密切相关的CDR，例如，相同或具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如，保守性置换)的CDR。在一个实施方案中，抗PD-1抗体分子可以包括本文中所述的任何CDR。在特定实施方案中，抗PD-1抗体分子包括在轻链CDR中的置换，例如，在轻链的CDR1、CDR2和/或CDR3中的一个或多个置换。在一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括在轻链可变区的位置102的轻链CDR3中的置换，例如，在根据表B的轻链可变区(例如，针对鼠或嵌合的、未修饰的序列，SEQ ID NO:16或24；或针对修饰的序列，SEQ IDNO:34，42，46，54，58，62，66，70，74或78中的任一个)的位置102，半胱氨酸至酪氨酸的置换，或半胱氨酸至丝氨酸残基的置换。
在另一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括来自本文中所述抗体的重链可变区的根据Kabat等的至少一个、两个或三个CDR(例如，表B中所列的根据Kabat定义的至少一个、两个或三个CDR)，例如，所述抗体是选自BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP049-Clone-D或BAP049-Clone-E中的任一个的抗体；或如表B中所述的，或由表B中的核苷酸序列编码的抗体；或与上述序列中的任何一个基本上相同(例如，至少80％，85％，90％，92％，95％，97％，98％，99％或更高同一性)的序列；或相对于表B中所示的根据Kabat等的一个、两个或三个CDR，具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如，保守性置换)的序列。
在另一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括来自本文中所述抗体的轻链可变区的根据Kabat等的至少一个、两个或三个CDR(例如，表B中所列的根据Kabat定义的至少一个、两个或三个CDR)，例如，所述抗体是选自BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP049-Clone-D或BAP049-Clone-E中的任一个的抗体；或如表B中所述的，或由表B中的核苷酸序列编码的抗体；或与上述序列中的任何一个基本上相同(例如，至少80％，85％，90％，92％，95％，97％，98％，99％或更高同一性)的序列；或相对于表B中所示的根据Kabat等的一个、两个或三个CDR，具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如，保守性置换)的序列。
在再另一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括来自本文中所述抗体的重链和轻链可变区的根据Kabat的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个CDR(例如，表B中所列的根据Kabat定义的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个CDR)，例如，所述抗体是选自BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP049-Clone-D或BAP049-Clone-E中的任一个的抗体；或如表B中所述的，或由表B中的核苷酸序列编码的抗体；或与上述序列中的任何一个基本上相同(例如，至少80％，85％，90％，92％，95％，97％，98％，99％或更高同一性)的序列；或相对于表B中所示的根据Kabat等的一个、两个、三个、四个、五个或六个CDR，具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如，保守性置换)的序列。
在再另一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括来自本文中所述抗体的重链和轻链可变区的根据Kabat等的全部六个CDR(例如，表B中所列的根据Kabat定义的全部六个CDR)，例如，所述抗体是选自BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP049-Clone-D或BAP049-Clone-E中的任一个的抗体；或如表B中所述的，或由表B中的核苷酸序列编码的抗体；或与上述序列中的任何一个基本上相同(例如，至少80％，85％，90％，92％，95％，97％，98％，99％或更高同一性)的序列；或相对于表B中所示的根据Kabat等的全部六个CDR，具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如，保守性置换)的序列。在一个实施方案中，抗PD-1抗体分子可以包括本文中所述的任何CDR。
在另一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括来自本文中所述抗体的重链可变区的至少一个、两个或三个Chothia超变环(例如，表B中所列的根据Chothia定义的至少一个、两个或三个超变环)，例如，所述抗体是选自BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP049-Clone-D或BAP049-Clone-E中的任一个的抗体；或如表1中所述的，或由表B中的核苷酸序列编码的抗体；或至少是来自接触PD-1的那些超变环的氨基酸；或相对于表B中所示的根据Chothia等的一个、两个或三个超变环，具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如，保守性置换)的序列。
在另一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括来自本文中所述抗体的轻链可变区的至少一个、两个或三个Chothia超变环(例如，表B中所列的根据Chothia定义的至少一个、两个或三个超变环)，例如，所述抗体是选自BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP049-Clone-D或BAP049-Clone-E中的任一个的抗体；或如表B中所述的，或由表B中的核苷酸序列编码的抗体；或至少是来自接触PD-1的那些超变环的氨基酸；或相对于表B中所示的根据Chothia等的一个、两个或三个超变环，具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如，保守性置换)的序列。
在再另一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括来自本文中所述抗体的重链和轻链可变区的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个超变环(例如，表B中所列的根据Chothia定义的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个超变环)，例如，所述抗体是选自BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP049-Clone-D或BAP049-Clone-E中的任一个的抗体；或如表B中所述的，或由表B中的核苷酸序列编码的抗体；或至少是来自接触PD-1的那些超变环的氨基酸；或相对于表B中所示的根据Chothia等的一个、两个、三个、四个、五个或六个超变环，具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如，保守性置换)的序列。
在一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括本文中所述抗体的全部六个超变环(例如，表B中所列的根据Chothia定义的全部六个超变环)，例如，所述抗体是选自BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP049-Clone-D或BAP049-Clone-E中的任一个的抗体，或密切相关的超变环，例如，相同或具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如，保守性置换)的超变环；或相对于表B中所示的根据Chothia等的全部六个超变环，具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如，保守性置换)的序列。在一个实施方案中，抗PD-1抗体分子可以包括本文中所述的任何超变环。
在再另一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括与本文中所述抗体的相应超变环具有相同的规范结构(canonical structures)的至少一个、两个或三个超变环，例如，所述抗体是选自BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP049-Clone-D或BAP049-Clone-E中的任一个的抗体，例如，具有与本文中所述抗体的重链和/或轻链可变结构域的至少环1和/或环2相同的规范结构。对于超变环规范结构的描述，参见，例如，Chothia等，(1992)J.Mol.Biol.227:799-817；Tomlinson等，(1992)J.Mol.Biol.227:776-798。可以通过检查这些参考文献中给出的表格来确定这些结构。
在特定的实施方案中，抗PD-1抗体分子包括根据Kabat等和Chothia等定义的CDR或超变环的组合。
在一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括来自本文中所述抗体的重链可变区的根据Kabat和Chothia定义的至少一个、两个或三个CDR或超变环(例如，表B中所列的根据Kabat和Chothia定义的至少一个、两个或三个CDR或超变环)，例如，所述抗体是选自BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP049-Clone-D或BAP049-Clone-E中的任一个的抗体；或由表B的核苷酸序列编码的抗体；或与上述序列中的任何一个基本上相同(例如，至少80％，85％，90％，92％，95％，97％，98％，99％或更高同一性)的序列；或相对于表B中所示的根据Kabat和/或Chothia的一个、两个或三个CDR或超变环，具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如，保守性置换)的序列。
例如，抗PD-1抗体分子可以包括根据Kabat等的VH CDR1或根据Chothia等的VH超变环1，或其组合，例如，如表B中所示的。在一个实施方案中，VH CDR1的Kabat和Chothia的组合包括氨基酸序列GYTFTTYWMH(SEQ ID NO:224)，或与其基本上相同的氨基酸序列(例如，具有至少一个氨基酸改变，但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，例如，保守性置换)。抗PD-1抗体分子可以进一步包括，例如，根据Kabat等的VH CDR2-3和根据Kabat等的VL CDR1-3，例如，如表B中所示的。因此，在一些实施方案中，基于根据Kabat等定义的CDR和根据Chothia等定义的超变环的组合来限定构架区。例如，抗PD-1抗体分子可以包括基于根据Chothia等的VH超变环1限定的VH FR1和基于根据Kabat等的VH CDR1-2限定的VH FR2，如表B中所示的。抗PD-1抗体分子可以进一步包括例如，基于根据Kabat等的VHCDR2-3限定的VH FR3-4和基于根据Kabat等的VL CDR1-3限定的VL FR1-4。
抗PD-1抗体分子可以含有根据Kabat和Chothia定义的CDR或超变环的任何组合。在一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括来自本文中所述抗体的轻链可变区的根据Kabat和Chothia定义的至少一个、两个或三个CDR(例如，表B中所列的根据Kabat和Chothia定义的至少一个、两个或三个CDR)，例如，所述抗体是选自BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP049-Clone-D或BAP049-Clone-E中的任一个的抗体。
在一个实施方案中，例如，在包括可变区、CDR(例如，Chothia CDR或Kabat CDR)、或本文中(例如，表B中)提及的其他序列的实施方案中，抗体分子是单特异性抗体分子、双特异性抗体分子，或是包括抗体的抗原结合片段的抗体分子，例如，半抗体或半抗体的抗原结合片段。在特定实施方案中，抗体分子是具有针对PD-1的第一结合特异性和针对TIM-3、LAG-3、CEACAM(例如，CEACAM-1和/或CEACAM-5)、PD-1或PD-L2的第二结合特异性的双特异性抗体分子。
在一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括：
(a)包括SEQ ID NO:4的VHCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:5的VHCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:3的VHCDR3氨基酸序列的重链可变区(VH)；和包括SEQ ID NO:13的VLCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:14的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:33的VLCDR3氨基酸序列的轻链可变区(VL)；
(b)包括选自SEQ ID NO:1的VHCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO:2的VHCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:3的VHCDR3氨基酸序列的VH；以及包括SEQ ID NO:10的VLCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:11的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:32的VLCDR3氨基酸序列的VL；
(c)包括SEQ ID NO:224的VHCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:5的VHCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:3的VHCDR3氨基酸的VH；以及包括SEQ ID NO:13的VLCDR1氨基酸序列，SEQ IDNO:14的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:33的VLCDR3氨基酸序列的VL；或
(d)包括SEQ ID NO:224的VHCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:2的VHCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:3的VHCDR3氨基酸的VH；以及包括SEQ ID NO:10的VLCDR1氨基酸序列，SEQ IDNO:11的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:32的VLCDR3氨基酸序列的VL。
在一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括包含SEQ ID NO:4的VHCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:5的VHCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:3的VHCDR3氨基酸序列的VH；以及包含SEQID NO:13的VLCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:14的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:33的VLCDR3氨基酸序列的VL。
在一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括包含SEQ ID NO:1的VHCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:2的VHCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:3的VHCDR3氨基酸序列的VH；以及包含SEQID NO:10的VLCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:11的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:32的VLCDR3氨基酸序列的VL。
在一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括包含SEQ ID NO:224的VHCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:5的VHCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:3的VHCDR3氨基酸序列的VH；以及包含SEQ ID NO:13的VLCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:14的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:33的VLCDR3氨基酸序列的VL。
在一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括包含SEQ ID NO:224的VHCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:2的VHCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:3的VHCDR3氨基酸序列的VH；以及包含SEQ ID NO:10的VLCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:11的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:32的VLCDR3氨基酸序列的VL。
在一个实施方案中，抗体分子是人源化抗体分子。在另一个实施方案中，抗体分子是单特异性抗体分子。在再另一个实施方案中，抗体分子是双特异性抗体分子。
在一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括：
(i)包括选自SEQ ID NO:1，SEQ ID NO:4或SEQ ID NO:224的VHCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO:2的VHCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:3的VHCDR3氨基酸序列的重链可变区(VH)；和
(ii)包括SEQ ID NO:10的VLCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:11的VLCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:32的VLCDR3氨基酸序列的轻链可变区(VL)。
在另一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括：
(i)包括选自SEQ ID NO:1，SEQ ID NO:4或SEQ ID NO:224的VHCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO:5的VHCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:3的VHCDR3氨基酸序列的重链可变区(VH)；和
(ii)包括SEQ ID NO:13的VLCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:14的VLCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:33的VLCDR3氨基酸序列的轻链可变区(VL)。
在一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括SEQ ID NO:1的VHCDR1氨基酸序列。在另一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括SEQ ID NO:4的VHCDR1氨基酸序列。在再另一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括SEQ ID NO:224的VHCDR1氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗PD-1抗体分子的轻链或重链可变构架(例如，包括至少FR1、FR2、FR3和任选FR4的区域)可以选自：(a)包括来自人轻链或重链可变构架的氨基酸残基(例如，来自人成熟抗体、人种系序列或人共有序列的轻或重链可变构架残基)的至少80％，85％，87％，90％，92％，93％，95％，97％，98％或优选100％的轻链或重链可变构架；(b)包括来自人轻链或重链可变构架的氨基酸残基(例如，来自人成熟抗体、人种系序列或人共有序列的轻或重链可变构架残基)的20％至80％，40％至60％，60至90％，或70％至95％的轻链或重链可变构架；(c)非人构架(例如，啮齿动物构架)；或(d)已经修饰的非人构架，例如，修饰以除去抗原性或细胞毒性决定簇，例如，去免疫的，或部分人源化的。在一个实施方案中，轻链或重链可变构架区(特别是FR1、FR2和/或FR3)包括与人种系基因的VL或VH区段的构架至少70，75，80，85，87，88，90，92，94，95，96，97，98，99％相同或同一的轻链或重链可变构架序列。
在某些实施方案中，抗PD-1抗体分子包括自BAP049-chi-HC的氨基酸序列(例如，整个可变区中的FR区的氨基酸序列，例如，SEQ ID NO:18、20、22或30)变化至少一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、十个、十五个、二十个或更多个氨基酸(例如，氨基酸置换或缺失)的重链可变结构域。在一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括具有以下之一或多项的重链可变结构域：BAP049-chi-HC的氨基酸序列(例如，整个可变区中的FR区的氨基酸序列，例如，SEQ ID NO:18、20、22或30)的位置1的E，位置5的V，位置9的A，位置11的V，位置12的K，位置13的K，位置16的E，位置18的L，位置19的R，位置20的I或V，位置24的G，位置37的I，位置40的A或S，位置41的T，位置42的S，位置43的R，位置48的M或L，位置68的V或F，位置69的T，位置70的I，位置71的S，位置72的A或R，位置74的K或N，位置76的T或K，位置77的S或N，位置79的L，位置81的L，位置82的E或Q，位置83的M，位置84的S或N，位置87的R，位置88的A，或位置91的T。
备选地，或结合本文中所述的BAP049-chi-HC的重链置换，抗PD-1抗体分子包括自BAP049-chi-LC的氨基酸序列(例如，SEQ ID NO:24或26中所示的氨基酸序列)改变至少一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、十个、十五个、二十个或更多氨基酸(例如，氨基酸置换或缺失)的轻链可变结构域。在一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括具有以下之一或多项的重链可变结构域：BAP049-chi-LC的氨基酸序列(例如，SEQ ID NO:24或26中所示的氨基酸序列)的位置1的E，位置2的V，位置3的Q，位置4的L，位置7的T，位置9的D或L或A，位置10的F或T，位置11的Q，位置12的S或P，位置13的L或A，位置14的S，位置15的P或L或V，位置16的K，位置17的Q或D，位置18的R，位置19的A，位置20的S，位置21的I或L，位置22的T，位置43的L，位置48的K，位置49的A或S，位置51的R或Q，位置55的Y，位置64的I，位置66的S或P，位置69的S，位置73的Y，位置74的G，位置76的E，位置79的F，位置82的N，位置83的N，位置84的L或I，位置85的E，位置86的S或P，位置87的D，位置89的A或F或I，位置91的T或Y，位置93的F，或位置102的Y。
在其他实施方案中，抗PD-1抗体分子包括一个、两个、三个或四个重链构架区(例如，表C中所示的VHFW氨基酸序列，或由表C中所示的核苷酸序列编码的)，或基本上与其相同的序列。
在再其他实施方案中，抗PD-1抗体分子包括一个、两个、三个或四个轻链构架区(例如，表C中所示的VLFW氨基酸序列，或由表C中所示的核苷酸序列编码的)，或基本上与其相同的序列。
在其他实施方案中，抗PD-1抗体分子包括一个、两个、三个或四个重链构架区(例如，表C中所示的VHFW氨基酸序列，或由表C中所示的核苷酸序列编码的)，或基本上与其相同的序列；以及一个、两个、三个或四个轻链构架区(例如，表2中所示的VLFW氨基酸序列，或由表C中所示的核苷酸序列编码的)，或基本上与其相同的序列。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体分子包括BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP049-Clone-D或BAP049-Clone-E的重链构架区1(VHFW1)(例如，SEQ ID NO:147)。在一些实施方案中，抗体分子包括BAP049-hum14或BAP049-hum15的重链构架区1(VHFW1)(例如，SEQ ID NO:151)。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体分子包括BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum09、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C或BAP049-Clone-E的重链构架区2(VHFW2)(例如，SEQ ID NO:153)。在一些实施方案中，抗体分子包括BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum08、BAP049-hum10、BAP049-hum14、BAP049-hum15或BAP049-Clone-D的重链构架区2(VHFW2)(例如，SEQ ID NO:157)。在一些实施方案中，抗体分子包括BAP049-hum16的重链构架区2(VHFW2)(例如，SEQ ID NO:160)。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体分子包括BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum09、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C或BAP049-Clone-E的重链构架区3(VHFW3)(例如，SEQ ID NO:162)。在一些实施方案中，抗体分子包括BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum08、BAP049-hum10、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16或BAP049-Clone-D的重链构架区3(VHFW3)(例如，SEQ ID NO:166)。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体分子包括BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP049-Clone-D或BAP049-Clone-E的重链构架区4(VHFW4)(例如，SEQ ID NO:169)。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体分子包括BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum15、BAP049-hum16或BAP049-Clone-C的轻链构架区1(VLFW1)。在一些实施方案中，抗体分子包括BAP049-hum01、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum07、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum14、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-D或BAP049-Clone-E的轻链构架区1(VLFW1)(例如，SEQ ID NO:177)。在一些实施方案中，抗体分子包括BAP049-hum06的轻链构架区1(VLFW1)(例如，SEQ ID NO:181)。在一些实施方案中，抗体分子包括BAP049-hum13的轻链构架区1(VLFW1)(例如，SEQ ID NO:183)。在一些实施方案中，抗体分子包括BAP049-hum02、BAP049-hum03或BAP049-hum12的轻链构架区1(VLFW1)(例如，SEQ ID NO:185)。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体分子包括BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum06、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-D或BAP049-Clone-E的轻链构架区2(VLFW2)(例如，SEQ ID NO:187)。在一些实施方案中，抗体分子包括BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum07、BAP049-hum13或BAP049-Clone-C的轻链构架区2(VLFW2)(例如，SEQ ID NO:191)。在一些实施方案中，抗体分子包括BAP049-hum12的轻链构架区2(VLFW2)(例如，SEQ ID NO:194)。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体分子包括BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-Clone-C、BAP049-Clone-D或BAP049-Clone-E的轻链构架区3(VLFW3)(例如，SEQ ID NO:196)。在一些实施方案中，抗体分子包括BAP049-hum02或BAP049-hum03的轻链构架区3(VLFW3)(例如，SEQ ID NO:200)。在一些实施方案中，抗体分子包括BAP049-hum01或BAP049-Clone-A的轻链构架区3(VLFW3)(例如，SEQID NO:202)。在一些实施方案中，抗体分子包括BAP049-hum04、BAP049-hum05或BAP049-Clone-B的轻链构架区3(VLFW3)(例如，SEQ ID NO:205)。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体分子包括BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP049-Clone-D或BAP049-Clone-E的轻链构架区4(VLFW4)(例如，SEQ ID NO:208)。
在一些实施方案中，抗体PD-1抗体分子包括BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum09、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C或BAP049-Clone-E的重链构架区1-3(例如，SEQ ID NO:147(VHFW1)、SEQ ID NO:153(VHFW2)和SEQ IDNO:162(VHFW3))。在一些实施方案中，抗体分子包括BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum08、BAP049-hum10或BAP049-Clone-D的重链构架区1-3(例如，SEQ ID NO:147(VHFW1)，SEQ ID NO:157(VHFW2)和SEQ ID NO:166(VHFW3))。在一些实施方案中，抗体分子包括BAP049-hum14或BAP049-hum15的重链构架区1-3(例如，SEQ ID NO:151(VHFW1)、SEQ IDNO:157(VHFW2)和SEQ ID NO:166(VHFW3))。在一些实施方案中，抗体分子包括BAP049-hum16的重链构架区1-3(例如，SEQ ID NO:147(VHFW1)、SEQ ID NO:160(VHFW2)和SEQ IDNO:166(VHFW3))。在一些实施方案中，抗体分子进一步包括BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP049-Clone-D或BAP049-Clone-E的重链构架区4(VHFW4)(例如，SEQ ID NO:169)。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体分子包括BAP049-hum01或BAP049-Clone-A的轻链构架区1-3(例如，SEQ ID NO:177(VLFW1)、SEQ ID NO:187(VLFW2)和SEQ ID NO:202(VLFW3))。在一些实施方案中，抗体分子包括BAP049-hum02或BAP049-hum03的轻链构架区1-3(例如，SEQ ID NO:185(VLFW1)、SEQ ID NO:187(VLFW2)和SEQ ID NO:200(VLFW3))。在一些实施方案中，抗体分子包括BAP049-hum04、BAP049-hum05或BAP049-Clone-B的轻链构架区1-3(例如，SEQ ID NO:177(VLFW1)、SEQ ID NO:191(VLFW2)和SEQ ID NO:205(VLFW3))。在一些实施方案中，抗体分子包括BAP049-hum06的轻链构架区1-3(例如，SEQ IDNO:181(VLFW1)、SEQ ID NO:187(VLFW2)和SEQ ID NO:196(VLFW3))。在一些实施方案中，抗体分子包括BAP049-hum07的轻链构架区1-3(例如，SEQ ID NO:177(VLFW1)、SEQ ID NO:191(VLFW2)和SEQ ID NO:196(VLFW3))。在一些实施方案中，抗体分子包括BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum15、BAP049-hum16或BAP049-Clone-C的轻链构架区1-3(例如，SEQ ID NO:174(VLFW1)、SEQ ID NO:187(VLFW2)和SEQ ID NO:196(VLFW3))。在一些实施方案中，抗体分子包括BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum14、BAP049-Clone-D或BAP049-Clone-E的轻链构架区1-3(例如，SEQ ID NO:177(VLFW1)、SEQ ID NO:187(VLFW2)和SEQ ID NO:196(VLFW3))。在一些实施方案中，抗体分子包括BAP049-hum12的轻链构架区1-3(例如，SEQ ID NO:185(VLFW1)、SEQ ID NO:194(VLFW2)和SEQ ID NO:196(VLFW3))。在一些实施方案中，抗体分子包括BAP049-hum13的轻链构架区1-3(例如，SEQ ID NO:183(VLFW1)、SEQ ID NO:191(VLFW2)和SEQ ID NO:196(VLFW3))。在一些实施方案中，抗体分子进一步包括BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP049-Clone-D或BAP049-Clone-E的轻链构架区4(VLFW4)(例如，SEQ ID NO:208)。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体分子包括BAP049-hum01或BAP049-Clone-A的重链构架区1-3(例如，SEQ ID NO:147(VHFW1)、SEQ ID NO:153(VHFW2)和SEQ ID NO:162(VHFW3))和BAP049-hum01或BAP049-Clone-A的轻链构架区1-3(例如，SEQ ID NO:177(VLFW1)、SEQ ID NO:187(VLFW2)和SEQ ID NO:202(VLFW3))。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体分子包括BAP049-hum02的重链构架区1-3(例如，SEQ ID NO:147(VHFW1)、SEQ ID NO:153(VHFW2)和SEQ ID NO:162(VHFW3))和BAP049-hum02的轻链构架区1-3(例如，SEQ ID NO:185(VLFW1)、SEQ ID NO:187(VLFW2)和SEQ IDNO:200(VLFW3))。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体分子包括BAP049-hum03的重链构架区1-3(例如，SEQ ID NO:147(VHFW1)、SEQ ID NO:157(VHFW2)和SEQ ID NO:166(VHFW3))和BAP049-hum03的轻链构架区1-3(例如，SEQ ID NO:185(VLFW1)、SEQ ID NO:187(VLFW2)和SEQ IDNO:200(VLFW3))。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体分子包括BAP049-hum04的重链构架区1-3(例如，SEQ ID NO:147(VHFW1)、SEQ ID NO:157(VHFW2)和SEQ ID NO:166(VHFW3))和BAP049-hum04的轻链构架区1-3(例如，SEQ ID NO:177(VLFW1)、SEQ ID NO:191(VLFW2)和SEQ IDNO:205(VLFW3))。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体分子包括BAP049-hum05或BAP049-Clone-B的重链构架区1-3(例如，SEQ ID NO:147(VHFW1)、SEQ ID NO:153(VHFW2)和SEQ ID NO:162(VHFW3))和BAP049-hum05或BAP049-Clone-B的轻链构架区1-3(例如，SEQ ID NO:177(VLFW1)、SEQ ID NO:191(VLFW2)和SEQ ID NO:205(VLFW3))。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体分子包括BAP049-hum06的重链构架区1-3(例如，SEQ ID NO:147(VHFW1)、SEQ ID NO:153(VHFW2)和SEQ ID NO:162(VHFW3))和BAP049-hum06的轻链构架区1-3(例如，SEQ ID NO:181(VLFW1)、SEQ ID NO:187(VLFW2)和SEQ IDNO:196(VLFW3))。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体分子包括BAP049-hum07的重链构架区1-3(例如，SEQ ID NO:147(VHFW1)、SEQ ID NO:153(VHFW2)和SEQ ID NO:162(VHFW3))和BAP049-hum07的轻链构架区1-3(例如，SEQ ID NO:177(VLFW1)、SEQ ID NO:191(VLFW2)和SEQ IDNO:196(VLFW3))。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体分子包括BAP049-hum08的重链构架区1-3(例如，SEQ ID NO:147(VHFW1)、SEQ ID NO:157(VHFW2)和SEQ ID NO:166(VHFW3))和BAP049-hum08的轻链构架区1-3(例如，SEQ ID NO:174(VLFW1)、SEQ ID NO:187(VLFW2)和SEQ IDNO:196(VLFW3))。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体分子包括BAP049-hum09或BAP049-Clone-C的重链构架区1-3(例如，SEQ ID NO:147(VHFW1)、SEQ ID NO:153(VHFW2)和SEQ ID NO:162(VHFW3))和BAP049-hum09或BAP049-Clone-C的轻链构架区1-3(例如，SEQ ID NO:174(VLFW1)、SEQ ID NO:187(VLFW2)和SEQ ID NO:196(VLFW3))。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体分子包括BAP049-hum10或BAP049-Clone-D的重链构架区1-3(例如，SEQ ID NO:147(VHFW1)、SEQ ID NO:157(VHFW2)和SEQ ID NO:166(VHFW3))和BAP049-hum10或BAP049-Clone-D的轻链构架区1-3(例如，SEQ ID NO:177(VLFW1)、SEQ ID NO:187(VLFW2)和SEQ ID NO:196(VLFW3))。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体分子包括BAP049-hum11或BAP049-Clone-E的重链构架区1-3(例如，SEQ ID NO:147(VHFW1)、SEQ ID NO:153(VHFW2)和SEQ ID NO:162(VHFW3))和BAP049-hum11或BAP049-Clone-E的轻链构架区1-3(例如，SEQ ID NO:177(VLFW1)、SEQ ID NO:187(VLFW2)和SEQ ID NO:196(VLFW3))。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体分子包括BAP049-hum12的重链构架区1-3(例如，SEQ ID NO:147(VHFW1)、SEQ ID NO:153(VHFW2)和SEQ ID NO:162(VHFW3))和BAP049-hum12的轻链构架区1-3(例如，SEQ ID NO:185(VLFW1)、SEQ ID NO:194(VLFW2)和SEQ IDNO:196(VLFW3))。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体分子包括BAP049-hum13的重链构架区1-3(例如，SEQ ID NO:147(VHFW1)、SEQ ID NO:153(VHFW2)和SEQ ID NO:162(VHFW3))和BAP049-hum13的轻链构架区1-3(例如，SEQ ID NO:183(VLFW1)、SEQ ID NO:191(VLFW2)和SEQ IDNO:196(VLFW3))。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体分子包括BAP049-hum14的重链构架区1-3(例如，SEQ ID NO:151(VHFW1)、SEQ ID NO:157(VHFW2)和SEQ ID NO:166(VHFW3))和BAP049-hum14的轻链构架区1-3(例如，SEQ ID NO:177(VLFW1)、SEQ ID NO:187(VLFW2)和SEQ IDNO:196(VLFW3))。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体分子包括BAP049-hum15的重链构架区1-3(例如，SEQ ID NO:151(VHFW1)、SEQ ID NO:157(VHFW2)和SEQ ID NO:166(VHFW3))和BAP049-hum15的轻链构架区1-3(例如，SEQ ID NO:174(VLFW1)、SEQ ID NO:187(VLFW2)和SEQ IDNO:196(VLFW3))。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体分子包括BAP049-hum16的重链构架区1-3(例如，SEQ ID NO:147(VHFW1)、SEQ ID NO:160(VHFW2)和SEQ ID NO:166(VHFW3))和BAP049-hum16的轻链构架区1-3(例如，SEQ ID NO:174(VLFW1)、SEQ ID NO:187(VLFW2)和SEQ IDNO:196(VLFW3))。
在一个实施方案中，抗PD-1抗体分子进一步包括BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP049-Clone-D或BAP049-Clone-E的重链构架区4(VHFW4)(例如，SEQ ID NO:169)和BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP049-Clone-D或BAP049-Clone-E的轻链构架区4(VLFW4)(例如，SEQ ID NO:208)。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体分子包括具有构架区FW1、FW2和FW3组合的重链构架区，如图9或10中所示。在其他实施方案中，抗体分子包括具有构架区FW1、FW2和FW3组合的轻链构架区，如图9或10中所示。在再其他实施方案中，抗体分子包括具有如图9或10中所示的构架区FW1、FW2和FW3组合的重链构架区、和具有如图9或10中所示的构架区FW1、FW2和FW3组合的轻链构架区。
在一个实施方案中，抗PD-1抗体分子的重链或轻链可变结构域、或两者包括氨基酸序列，所述氨基酸序列与本文中公开的氨基酸序列基本上相同，例如，与本文中所述抗体的可变区至少80％，85％，90％，92％，95％，97％，98％，99％或更高相同，所述抗体例如是选自BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP049-Clone-D或BAP049-Clone-E中的任一个的抗体；或如表B中所述的，或由表B中的核苷酸序列编码的抗体；或与本文中所述抗体的可变区有至少1个或5个残基，但少于40，30，20或10个残基的不同。
在一个实施方案中，抗PD-1抗体分子的重链或轻链可变区，或两者，包括由本文中所述的核酸序列或与本文中所述的核酸序列(例如，表B和2中所示的核酸序列)或其互补序列在例如低严格、中等严格或高严格条件或本文中所述的其他杂交条件下杂交的核酸编码的氨基酸序列。
在另一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括至少一个、两个、三个或四个抗原结合区，例如，可变区，其具有表B中所列的氨基酸序列，或与其基本上相同的序列(例如，与其至少约85％，90％，95％，99％或更高相同的序列，或与表B中所示的序列有不超过1，2，5，10或15个氨基酸残基的不同)。在另一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括由核酸编码的VH和/或VL结构域，所述核酸具有表B中所列的核苷酸序列，或与其基本上相同的序列(例如，与其至少约85％，90％，95％，99％或更高相同的序列，或与表B中所示的序列有不超过3，6，15，30或45个核苷酸的不同)。
在再另一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括来自如下重链可变区的至少一个、两个或三个CDR，所述重链可变区具有表B中所列的氨基酸序列，或与其基本上相同的序列(例如，与其至少约85％，90％，95％，99％或更高相同，和/或具有一个、两个、三个或更多置换、插入或缺失，例如，保守性置换的序列)。在再另一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括来自如下轻链可变区的至少一个、两个或三个CDR，所述轻链可变区具有表B中所列的氨基酸序列，或与其基本上相同的序列(例如，与其至少约85％，90％，95％，99％或更高相同，和/或具有一个、两个、三个或更多置换、插入或缺失，例如，保守性置换的序列)。在再另一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括来自如下重链和轻链可变区的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个CDR，所述重链和轻链可变区具有表B中所列的氨基酸序列，或与其基本上相同的序列(例如，与其至少约85％，90％，95％，99％或更高相同，和/或具有一个、两个、三个或更多个置换、插入或缺失，例如，保守性置换的序列)。
在一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括来自重链可变区的至少一个、两个或三个CDR和/或超变环，所述重链可变区具有本文中所述抗体(例如选自BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP049-Clone-D或BAP049-Clone-E之任一的抗体，如表B中总结)的氨基酸序列，或与其基本上相同的序列(例如，与其至少85％，90％，95％，99％或更高相同，和/或具有一个、两个、三个或更多个置换、插入或缺失，例如，保守性置换的序列)。在另一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括来自轻链可变区的至少一个、两个或三个CDR和/或超变环，所述轻链可变区具有本文中所述抗体的氨基酸序列(所述抗体例如是选自BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP049-Clone-D或BAP049-Clone-E中的任一个的抗体，如表B中总结的)，或与其基本上相同的序列(例如，与其至少85％，90％，95％，99％或更高相同，和/或具有一个、两个、三个或更多个置换、插入或缺失，例如，保守性置换的序列)。在一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括本文中所述的全部六个CDR和/或超变环，例如，表B中所述的。
在一个实施方案中，抗PD-1抗体分子具有与本文中所述的可变区(例如，本文中公开的FR区)序列相同或有1，2，3或4个氨基酸不同的可变区。
在一个实施方案中，抗PD-1抗体分子是完整抗体或其片段(例如，Fab、F(ab’)2、Fv，或单链Fv片段(scFv))。在特定实施方案中，抗PD-1抗体分子是单克隆抗体或具有单个特异性的抗体。抗PD-1抗体分子还可以是人源化、嵌合、驼类、鲨鱼或体外产生的抗体分子。在一个实施方案中，其抗PD-1抗体分子是人源化抗体分子。抗PD-1抗体分子的重链和轻链可以是全长的(例如，抗体可以包括至少一个，优选两个，完全的重链，和至少一个，并且优选两个，完全的轻链)或可以包括抗原结合片段(例如，Fab、F(ab’)2、Fv、单链Fv片段、单结构域抗体、双抗(dAb)、二价抗体或双特异性抗体或其片段，其单结构域变体，或驼类抗体)。
在再其他实施方案中，抗PD-1抗体分子具有选自例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD和IgE的重链恒定区；特别选自例如IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的重链恒定区；更特别，IgG1或IgG2(例如，人IgG1、IgG2、或IgG4)的重链恒定区的重链恒定区(Fc)。在一个实施方案中，重链恒定区是人IgG1。在另一个实施方案中，抗PD-1抗体分子具有选自例如κ或λ，优选κ(例如，人κ)的轻链恒定区的轻链恒定区。在一个实施方案中，恒定区是改变的，例如，突变的，以改变抗PD-1抗体分子的特性(例如，提高或降低以下的一或多项：Fc受体结合、抗体糖基化、半胱氨酸残基的数量、效应细胞功能或补体功能)。例如，恒定区在位置296(M至Y)、298(S至T)、300(T至E)、477(H至K)和478(N至F)突变，以改变Fc受体结合(例如，突变的位置对应于SEQ ID NO:212或214的位置132(M至Y)，134(S至T)，136(T至E)，313(H至K)和314(N至F)；或SEQ ID NO:215，216，217或218的位置135(M至Y)，137(S至T)，139(T至E)，316(H至K)和317(N至F))。在另一个实施方案中，IgG4(例如，人IgG4)的重链恒定区在根据EU编号的位置228突变(例如，S至P)，例如，如表D中所示。在特定实施方案中，抗PD-1抗体分子包括根据EU编号在位置228突变的人IgG4(例如，S至P)，例如，如表D中所示；和κ轻链恒定区，例如，如表D中所示。在再另一个实施方案中，IgG1(例如，人IgG1)的重链恒定区在根据EU编号的位置297(例如，N至A)，根据EU编号的位置265(例如，D至A)，根据EU编号的位置329(例如，P至A)，根据EU编号的位置234(例如，L至A)或根据EU编号的位置235(例如，L至A)中的一个或多个突变，例如，如表D中所示。在特定实施方案中，抗PD-1抗体分子包括在上述位置的一个或多个突变的人IgG1，例如，如表D中所示；和κ轻链恒定区，例如，如表D中所示。
在一个实施方案中，抗PD-1抗体分子是分离的或重组的。
在一个实施方案中，抗PD-1抗体分子是人源化抗体分子。
在一个实施方案中，抗PD-1抗体分子具有低于700，600，500，400或更低的基于T细胞表位分析的风险评分。
在一个实施方案中，抗PD-1抗体分子是人源化抗体分子并且具有300至700，400至650，450至600的基于T细胞表位分析的风险评分，或如本文中所述的风险评分。
在一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包括：
(a)包括SEQ ID NO:4的VHCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:5的VHCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:3的VHCDR3氨基酸序列的重链可变区(VH)；和包括SEQ ID NO:13的VLCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:14的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:33的VLCDR3氨基酸序列的轻链可变区(VL)；
(b)包括选自SEQ ID NO:1的VHCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO:2的VHCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:3的VHCDR3氨基酸序列的VH；以及包括SEQ ID NO:10的VLCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:11的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:32的VLCDR3氨基酸序列的VL；
(c)包括SEQ ID NO:224的VHCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:5的VHCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:3的VHCDR3氨基酸的VH；以及包括SEQ ID NO:13的VLCDR1氨基酸序列，SEQ IDNO:14的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:33的VLCDR3氨基酸序列的VL；或
(d)包括SEQ ID NO:224的VHCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO:2的VHCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:3的VHCDR3氨基酸的VH；以及包括SEQ ID NO:10的VLCDR1氨基酸序列，SEQ IDNO:11的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:32的VLCDR3氨基酸序列的VL。
在特定实施方案中，抗PD-1抗体分子包括：
(i)包括选自SEQ ID NO:1，SEQ ID NO:4或SEQ ID NO:224的VHCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO:2的VHCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:3的VHCDR3氨基酸序列的重链可变区(VH)；和
(ii)包括SEQ ID NO:10的VLCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:11的VLCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:32的VLCDR3氨基酸序列的轻链可变区(VL)。
在其他实施方案中，抗PD-1抗体分子包括：
(i)包括选自SEQ ID NO:1，SEQ ID NO:4或SEQ ID NO:224的VHCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO:5的VHCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:3的VHCDR3氨基酸序列的重链可变区(VH)；和
(ii)包括SEQ ID NO:13的VLCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:14的VLCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:33的VLCDR3氨基酸序列的轻链可变区(VL)。
在上述抗体分子的实施方案中，VHCDR1包括SEQ ID NO:1的氨基酸序列。在其他实施方案中，VHCDR1包括SEQ ID NO:4的氨基酸序列。在再另一个实施方案中，VHCDR1包括SEQID NO:224的氨基酸序列。
在一些实施方案中，上述抗体分子具有包括至少一个构架(FW)区的重链可变区，所述构架区包括SEQ ID NO:147，151，153，157，160，162，166或169中的任一个氨基酸序列，或与其至少90％相同的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:147，151，153，157，160，162，166或169中的任一个氨基酸序列相比，具有不超过两个氨基酸置换、插入或缺失。
在其他实施方案中，上述抗体分子具有包括至少一个构架区的重链可变区，所述构架区包括SEQ ID NO:147，151，153，157，160，162，166或169中任一个的氨基酸序列。
在再其他实施方案中，上述抗体分子具有包括至少两个、三个或四个构架区的重链可变区，所述构架区包括SEQ ID NO:147，151，153，157，160，162，166或169中任一个的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括SEQ ID NO:147或151的VHFW1氨基酸序列，SEQ ID NO:153，157或160的VHFW2氨基酸序列和SEQ ID NO:162或166的VHFW3氨基酸序列，和任选进一步包括SEQ ID NO:169的VHFW4氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子具有包括至少一个构架区的轻链可变区，所述构架区包括SEQ ID NO:174，177，181，183，185，187，191，194，196，200，202，205或208中任一个的氨基酸序列，或与其至少90％相同的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:174，177，181，183，185，187，191，194，196，200，202，205或208中任一个的氨基酸序列相比，具有不超过两个氨基酸置换、插入或缺失。
在其他实施方案中，上述抗体分子具有包括至少一个构架区的轻链可变区，所述构架区包括SEQ ID NO:174，177，181，183，185，187，191，194，196，200，202，205或208中任一个的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子具有包括至少两个、三个或四个构架区的轻链可变区，所述构架区包括SEQ ID NO:174，177，181，183，185，187，191，194，196，200，202，205或208中任一个的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括SEQ ID NO:174，177，181，183或185的VLFW1氨基酸序列，SEQ ID NO:187，191或194的VLFW2氨基酸序列，和SEQ ID NO:196，200，202或205的VLFW3氨基酸序列和任选进一步包括SEQ ID NO:208的VLFW4氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体包括重链可变结构域，其包括与SEQ ID NO:38，50，82或86中的任一个至少85％相同的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括重链可变区，其包括SEQ ID NO:38，50，82或86的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括轻链可变区，其包括与SEQ ID NO:42，46，54，58，62，66，70，74或78中的任一个至少85％相同的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:42，46，54，58，62，66，70，74或78中的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括重链可变结构域，其包括SEQ ID NO:38的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括重链，其包括SEQ ID NO:40的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括重链，其包括SEQ ID NO:91的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括重链可变结构域，其包括SEQ ID NO:50的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括重链，其包括SEQ ID NO:52或SEQ ID NO:102的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括重链可变结构域，其包括SEQ ID NO:82的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括重链，其包括SEQ ID NO:84的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括重链可变区，其包括SEQ ID NO:86的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括重链，其包括SEQ ID NO:88的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:42的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括轻链，其包括SEQ ID NO:44的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:46的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括轻链，其包括SEQ ID NO:48的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:54的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括轻链，其包括SEQ ID NO:56的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:58的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括轻链，其包括SEQ ID NO:60的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:62的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体包括轻链，其包括SEQ ID NO:64的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:66的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括轻链，其包括SEQ ID NO:68的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:70的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括轻链，其包括SEQ ID NO:72的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:74的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括轻链，其包括SEQ ID NO:76的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:78的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括轻链，其包括SEQ ID NO:80的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括重链可变结构域，其包括SEQ ID NO:38的氨基酸序列；以及轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:42的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括重链可变结构域，其包括SEQ ID NO:38的氨基酸序列；以及轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:66的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括重链可变结构域，其包括SEQ ID NO:38的氨基酸序列；以及轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:70的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括重链可变结构域，其包括SEQ ID NO:50的氨基酸序列；以及轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:70的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括重链可变结构域，其包括SEQ ID NO:38的氨基酸序列；以及轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:46的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括重链可变结构域，其包括SEQ ID NO:50的氨基酸序列；以及轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:46的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括重链可变结构域，其包括SEQ ID NO:50的氨基酸序列；以及轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:54的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括重链可变结构域，其包括SEQ ID NO:38的氨基酸序列；以及轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:54的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括重链可变结构域，其包括SEQ ID NO:38的氨基酸序列；以及轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:58的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括重链可变结构域，其包括SEQ ID NO:38的氨基酸序列；以及轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:62的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括重链可变结构域，其包括SEQ ID NO:50的氨基酸序列；以及轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:66的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括重链可变结构域，其包括SEQ ID NO:38的氨基酸序列；以及轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:74的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括重链可变结构域，其包括SEQ ID NO:38的氨基酸序列；以及轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:78的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括重链可变结构域，其包括SEQ ID NO:82的氨基酸序列；以及轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:70的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括重链可变结构域，其包括SEQ ID NO:82的氨基酸序列；以及轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:66的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括重链可变结构域，其包括SEQ ID NO:86的氨基酸序列；以及轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:66的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括重链，其包括SEQ ID NO:91的氨基酸序列；以及轻链，其包括SEQ ID NO:44的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括重链，其包括SEQ ID NO:91的氨基酸序列；以及轻链，其包括SEQ ID NO:56的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括重链，其包括SEQ ID NO:91的氨基酸序列；以及轻链，其包括SEQ ID NO:68的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括重链，其包括SEQ ID NO:91的氨基酸序列；以及轻链，其包括SEQ ID NO:72的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括重链，其包括SEQ ID NO:102的氨基酸序列；以及轻链，其包括SEQ ID NO:72的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括重链，其包括SEQ ID NO:40的氨基酸序列；以及轻链，其包括SEQ ID NO:44的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括重链，其包括SEQ ID NO:40的氨基酸序列；以及轻链，其包括SEQ ID NO:48的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括重链，其包括SEQ ID NO:52的氨基酸序列；以及轻链，其包括SEQ ID NO:48的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括重链，其包括SEQ ID NO:52的氨基酸序列；以及轻链，其包括SEQ ID NO:56的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括重链，其包括SEQ ID NO:40的氨基酸序列；以及轻链，其包括SEQ ID NO:56的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括重链，其包括SEQ ID NO:40的氨基酸序列；以及轻链，其包括SEQ ID NO:60的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括重链，其包括SEQ ID NO:40的氨基酸序列；以及轻链，其包括SEQ ID NO:64的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括重链，其包括SEQ ID NO:52的氨基酸序列；以及轻链，其包括SEQ ID NO:68的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括重链，其包括SEQ ID NO:40的氨基酸序列；以及轻链，其包括SEQ ID NO:68的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括重链，其包括SEQ ID NO:52的氨基酸序列；以及轻链，其包括SEQ ID NO:72的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括重链，其包括SEQ ID NO:40的氨基酸序列；以及轻链，其包括SEQ ID NO:72的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括重链，其包括SEQ ID NO:40的氨基酸序列；以及轻链，其包括SEQ ID NO:76的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括重链，其包括SEQ ID NO:40的氨基酸序列；以及轻链，其包括SEQ ID NO:80的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括重链，其包括SEQ ID NO:84的氨基酸序列；以及轻链，其包括SEQ ID NO:72的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括重链，其包括SEQ ID NO:84的氨基酸序列；以及轻链，其包括SEQ ID NO:68的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括重链，其包括SEQ ID NO:88的氨基酸序列；以及轻链，其包括SEQ ID NO:68的氨基酸序列。
在其他实施方案中，上述抗体分子选自Fab、F(ab’)2、Fv或单链Fv片段(scFv)。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括选自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的重链恒定区。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括选自κ或λ的轻链恒定区的轻链恒定区。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括人IgG4重链恒定区和κ轻链恒定区，其中所述人IgG4重链恒定区在根据EU编号的SEQ ID NO:212或214的位置228或位置108具有突变。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括人IgG4重链恒定区和κ轻链恒定区，其中所述人IgG4重链恒定区在根据EU编号的SEQ ID NO:212或214的位置228具有丝氨酸至脯氨酸突变。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括人IgG1重链恒定区和κ轻链恒定区，其中所述人IgG1重链恒定区在根据EU编号的SEQ ID NO:216的位置297或位置180具有天冬酰胺至丙氨酸突变。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括人IgG1重链恒定区以及κ轻链恒定区，其中所述人IgG1重链恒定区在根据EU编号的SEQ ID NO:217的位置256或位置148具有天冬氨酸至丙氨酸突变、及在根据EU编号的SEQ ID NO:217的位置329或位置212具有脯氨酸至丙氨酸突变。
在其他实施方案中，上述抗体分子包括人IgG1重链恒定区以及κ轻链恒定区，其中所述人IgG1重链恒定区在根据EU编号的SEQ ID NO:218的位置234或位置117具有亮氨酸至丙氨酸突变、及在根据EU编号的SEQ ID NO:218的位置235或位置118具有亮氨酸至丙氨酸突变。
在其他实施方案中，上述抗体分子能够以低于约0.2nM的解离常数(KD)结合人PD-1。
在一些实施方案中，上述抗体分子以低于约0.2nM，0.15nM，0.1nM，0.05nM或0.02nM，例如，约0.13nM至0.03nM，例如，约0.077nM至0.088nM，例如，约0.083nM的KD结合人PD-1，如通过Biacore方法测量的。
在其他实施方案中，上述抗体分子以低于约0.2nM，0.15nM，0.1nM，0.05nM或0.02nM，例如，约0.11nM至0.08nM，例如，约0.093nM的KD结合猕猴PD-1，如通过Biacore方法测量的。
在特定实施方案中，上述抗体分子以例如nM范围的相似KD结合人PD-1和猕猴PD-1，例如，如通过Biacore方法测量的。在一些实施方案中，上述抗体分子以低于约0.1nM，0.075nM，0.05nM，0.025nM或0.01nM，例如，约0.04nM的KD结合人PD-1-Ig融合蛋白，如通过ELISA测量的。
在一些实施方案中，上述抗体分子以低于约0.1nM，0.075nM，0.05nM，0.025nM或0.01nM，例如，约0.06nM的KD结合表达人PD-1的Jurkat细胞(例如，人PD-1转染的Jurkat细胞)，例如，通过FACS分析测量的。
在一些实施方案中，上述抗体分子以低于约1nM，0.75nM，0.5nM，0.25nM或0.1nM，例如，约0.4nM的KD结合猕猴T细胞，如通过FACS分析测量的。
在一些实施方案中，上述抗体分子以低于约1nM，0.75nM，0.5nM，0.25nM或0.01nM，例如，约0.6nM的KD结合表达猕猴PD-1的细胞(例如，用猕猴PD-1转染的细胞)，例如，通过FACS分析测量的。
在特定实施方案中，上述抗体分子不与小鼠或大鼠PD-1交叉反应。在其他实施方案中，上述抗体与恒河猴PD-1交叉反应。例如，可以使用表达PD-1的细胞(例如，表达人PD-1的300.19细胞)通过Biacore方法或结合试验来测量交叉反应性。在其他实施方案中，上述抗体分子结合PD-1的胞外Ig-样结构域。
在其他实施方案中，上述抗体分子能够降低PD-1与PD-L1、PD-L2或两者，或表达PD-L1、PD-L2或两者的细胞的结合。在一些实施方案中，上述抗体分子降低(例如，阻断)PD-L1结合表达PD-1的细胞(例如，人PD-1表达性300.19细胞)，具有低于约1.5nM，1nM，0.8nM，0.6nM，0.4nM，0.2nM或0.1nM的IC50，例如，约0.79nM至约1.09nM，例如，约0.94nM，或约0.78nM或更低，例如，约0.3nM。在一些实施方案中，上述抗体降低(例如，阻断)PD-L2与表达PD-1的细胞(例如，人PD-1表达性300.19细胞)结合，具有低于约2nM，1.5nM，1nM，0.5nM或0.2nM的IC50，例如，约1.05nM至约1.55nM，或约1.3nM或更低，例如，约0.9nM。
在其他实施方案中，上述抗体分子能够增强抗原特异性T细胞应答。
在一些实施方案中，抗体分子是单特异性抗体分子或双特异性抗体分子。在一些实施方案中，抗体分子具有针对PD-1的第一结合特异性和针对TIM3、LAG-3、CEACAM(例如，CEACAM-1、CEACAM-3和/或CEACAM-5)、PD-L1或PD-L2的第二结合特异性。在一些实施方案中，抗体分子包括抗体的抗原结合片段，例如，半抗体或半抗体的抗原结合片段。
在一些实施方案中，与使用同种型对照(例如，IgG4)时的IL-2表达相比，上述抗体分子将葡萄球菌肠毒素B(SEB)(例如，以25μg/mL)激活的细胞的IL-2表达提高至少约2，3，4，5倍，例如，约2至3倍，例如，约2至2.6倍，例如，约2.3倍，例如在SEB T细胞激活试验或人全血离体试验中测量的。
在一些实施方案中，与使用同种型对照(例如，IgG4)时的IFN-γ表达相比，上述抗体分子将抗-CD3(例如，以0.1μg/mL)刺激的T细胞的IFN-γ表达提高至少约2，3，4，5倍，例如，约1.2至3.4倍，例如，约2.3倍，例如在IFN-γ表达活性试验中测量的。
在一些实施方案中，与使用同种型对照(例如，IgG4)时的IFN-γ表达相比，上述抗体分子将SEB(例如，以3pg/mL)激活的T细胞的IFN-γ表达提高至少约2，3，4，5倍，例如，约0.5至4.5倍，例如，约2.5倍，例如在IFN-γ表达活性试验中测量的。
在一些实施方案中，与使用同种型对照(例如，IgG4)时的IFN-γ表达相比，上述抗体分子将CMV肽激活的T细胞的IFN-γ表达提高至少约2，3，4，5倍，例如，约2至3.6倍，例如，约2.8倍，例如在IFN-γ表达活性试验中测量的。
在一些实施方案中，与使用同种型对照(例如，IgG4)时的CD8+T细胞的增殖相比，上述抗体分子将CMV肽激活的CD8+T细胞的增殖提高至少约1，2，3，4，5倍，例如，约1.5倍，例如通过测量通过至少n(例如，n＝2或4)次细胞分裂的CD8+T细胞的百分比所量度的。
在特定实施方案中，上述抗体分子具有约100μg/mL至约500μg/mL，约150μg/mL至约450μg/mL，约250μg/mL至约350μg/mL，或约200μg/mL至约400μg/mL，例如，约292.5μg/mL的Cmax，例如在猴子中测量的。
在特定实施方案中，上述抗体分子具有约250小时至约650小时，约300小时至约600小时，约350小时至约550小时，或约400小时至约500小时，例如，约465.5小时的T1/2，例如在猴子中测量的。
在一些实施方案中，上述抗体分子以慢于5×10-4，1×10-4，5×10-5或1×10-5s-1的Kd结合PD-1，例如，约2.13×10-4s-1，例如，通过Biacore方法测量的。在一些实施方案中，上述抗体分子以快于1×104，5×104，1×105或5×105M-1s-1的Ka结合PD-1，例如，约2.78×105M-1s-1，例如通过Biacore方法测量的。
在一些实施方案中，上述抗PD-1抗体分子结合PD-1的C链、CC’环、C’链和FG环内的一个或多个残基。PD-1的结构域结构描述于例如Cheng等，“Structure and Interactionsof the Human Programmed Cell Death 1Receptor(人程序性细胞死亡1受体的结构和相互作用)”J.Biol.Chem.2013,288:11771-11785。如Cheng等中所述的，C链包括残基F43-M50，CC’环包括S51-N54，C’链包括残基Q55-F62，FG环包括残基L108-I114(氨基酸编号根据Chang等，上文)。因此，在一些实施方案中，本文中所述的抗PD-1抗体结合在以下范围之一或多个中的至少一个残基：PD-1的F43-M50、S51-N54、Q55-F62和L108-I114。在一些实施方案中，本文中所述的抗PD-1抗体结合位于以下范围之两个、三个或全部四个中的至少一个残基：PD-1的F43-M50、S51-N54、Q55-F62和L108-I114。在一些实施方案中，抗PD-1抗体结合PD-1中的残基，所述残基也是PD-L1和PD-L2之一或两者的结合位点的部分。
在另一个方面中，本发明提供了编码上述任何抗体分子的分离核酸分子，载体及其宿主细胞。
本发明还提供编码上述任何抗体分子的抗体重链可变区或轻链可变区或两者的分离核酸。
在一个实施方案中，分离的核酸编码重链CDR1-3，其中所述核酸包括SEQ ID NO:108-112、223、122-126、133-137或144-146的核苷酸序列。
在另一个实施方案中，分离的核酸编码轻链CDR1-3，其中所述核酸包括SEQ IDNO:113-120、127-132或138-143的核苷酸序列。
在其他实施方案中，上述核酸进一步包括编码重链可变结构域的核苷酸序列，其中所述核苷酸序列与SEQ ID NO:39、51、83、87、90、95或101中的任一个至少85％相同。
在其他实施方案中，上述核酸进一步包括编码重链可变结构域的核苷酸序列，其中所述核苷酸序列包括SEQ ID NO:39、51、83、87、90、95或101中的任一个。
在其他实施方案中，上述核酸进一步包括编码重链的核苷酸序列，其中所述核苷酸序列与SEQ ID NO:41、53、85、89、92、96或103中的任一个至少85％相同。
在其他实施方案中，上述核酸进一步包括编码重链的核苷酸序列，其中所述核苷酸序列包括SEQ ID NO:41、53、85、89、92、96或103中的任一个。
在其他实施方案中，上述核酸进一步包括编码轻链可变结构域的核苷酸序列，其中所述核苷酸序列与SEQ ID NO:45、49、57、61、65、69、73、77、81、94、98、100、105或107中的任一个至少85％相同。
在其他实施方案中，上述核酸进一步包括编码轻链可变结构域的核苷酸序列，其中所述核苷酸序列包括SEQ ID NO:45、49、57、61、65、69、73、77、81、94、98、100、105或107中的任一个。
在其他实施方案中，上述核酸进一步包括编码轻链的核苷酸序列，其中所述核苷酸序列与SEQ ID NO:45、49、57、61、65、69、73、77、81、94、98、100、105或107中的任一个至少85％相同。
在其他实施方案中，上述核酸进一步包括编码轻链的核苷酸序列，其中所述核苷酸序列包括SEQ ID NO:45、49、57、61、65、69、73、77、81、94、98、100、105或107中的任一个。
在某些实施方案中，提供包括上述核酸的一个或多个表达载体和宿主细胞。
本发明还提供产生抗体分子或其片段的方法，包括在适于基因表达的条件下培养本文中所述的宿主细胞。
在一个方面，本发明的特征在于提供本文所述的抗体分子的方法。该方法包括：提供PD-1抗原(例如，包含PD-1表位的至少一部分的抗原)；获得特异性结合PD-1多肽的抗体分子；并评估抗体分子是否特异性结合PD-1多肽，或评估抗体分子在调节，例如抑制PD-1活性中的功效。该方法可以进一步包括将抗体分子施用于受试者，例如人类或非人类动物。
另一方面，本发明提供组合物，例如药物组合物，其包含药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂以及至少一种治疗剂，例如本文所述的抗PD-1抗体分子。在一个实施方案中，组合物(例如药物组合物)包含抗体分子和一种或多种活性剂(例如治疗剂或其他抗体分子)的组合，如本文所述。在一个实施方案中，抗体分子与标记物或治疗剂缀合。
表B.鼠、嵌合和人源化PD-1抗体分子的氨基酸和核苷酸序列。抗体分子包括鼠mAbBAP049，嵌合mAb BAP049-chi和BAP049-chi-Y，以及人源化mAb BAP049-hum01到BAP049-hum16和BAP049-Clone--A到BAP049-Clone--E。显示了重链和轻链CDR，重链和轻链可变区以及重链和轻链的氨基酸和核苷酸序列。
表C.人源化抗PD-1mAb BAP049-hum01至BAP049-hum16和BAP049-Clone-A至BAP049-Clone-E的重链和轻链构架区的氨基酸和核苷酸序列
表D.人IgG重链和人κ轻链的恒定区氨基酸序列
治疗试剂盒
在一个实施方案中，本发明提供了包含两种或更多种分开的药物组合物的试剂盒，其中至少一种包含式(I)的化合物。在一个实施方案中，试剂盒包含用于分开保存所述组合物的装置，例如容器，分开的瓶子或分开的箔包装。这种试剂盒的一个例子是通常用于包装片剂、胶囊等的泡罩包装。
本发明的试剂盒可以用于施用不同的剂型，例如口服和肠胃外，用于以不同剂量间隔施用分开的组合物，或者用于将分开的组合物针对彼此滴定。为了有助于顺应性，本发明的试剂盒通常包含施用指导。
在本发明的组合疗法中，式I化合物和其他免疫治疗剂可以由相同或不同的制造商制造和/或配制。此外，可以将本发明的化合物和其他治疗剂一起放入组合疗法中：(i)在向医师释放组合产品之前(例如在包含本发明化合物和其他治疗剂的试剂盒的情况下)；(ii)在施用前不久由医师自己(或在医师的指导下)；(iii)患者自己，例如在顺序施用本发明化合物和其他治疗剂的过程中。
因此，本发明提供了式(I)化合物用于治疗癌症的用途，其中所述药物被制备用于与另一种免疫治疗剂一起施用。本发明还提供了免疫治疗剂用于治疗癌症的用途，其中所述药物与式(I)的化合物一起施用。
本发明还提供了式(I)化合物，用于治疗癌症的方法中，其中式(I)化合物被制备用于与另一种免疫治疗剂一起施用。本发明还提供另一种免疫治疗剂，用于治疗癌症的方法中，其中制备另一种免疫治疗剂用于与式(I)化合物一起施用。本发明还提供了式(I)化合物，用于治疗癌症的方法中，其中式(I)化合物与另一种免疫治疗剂一起施用。本发明还提供另一种免疫治疗剂，用于治疗癌症的方法中，其中所述另一种治疗剂与式(I)的化合物一起施用。
本发明还提供了式(I)化合物用于治疗癌症的用途，其中患者先前(例如24小时内)已用另一种免疫治疗剂治疗。本发明还提供了另一种免疫治疗剂用于治疗癌症的用途，其中患者先前(例如24小时内)已用式(I)化合物治疗。
药物组合物，组合，剂量和施用
在一个实施方案中，药物组合物包含有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或共晶体以及药学上可接受的运载体或载体。
在另一个实施方案中，本发明涉及药物组合用于制备治疗癌症的药物，所述药物组合包含治疗可接受量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和一种或多种免疫治疗活性剂。
在一个实施方案中，组合物包含至少两种药学上可接受的载体，例如本文所述的那些。优选地，药学上可接受的载体是无菌的。可以配制药物组合物用于特定的施用途径，例如口服施用、肠胃外施用和直肠施用、静脉内施用等。此外，本发明的药物组合物可以以固体形式(包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、粉末剂或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬剂或乳剂)制备。药物组合物可以进行常规的药物操作，例如灭菌和/或可以包含常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂、以及佐剂例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
通常，药物组合物是片剂或明胶胶囊，其包含活性成分以及以下一种或多种：
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂也如此
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；根据需要
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐、或泡腾混合物；和
e)吸收剂、着色剂、香料和甜味剂。
片剂可以根据本领域已知的方法进行膜包衣或肠溶包衣。
用于口服施用的合适组合物包括有效量的片剂，锭剂，水性或油性混悬剂，可分散粉剂或颗粒剂，乳剂，硬或软胶囊剂或糖浆剂或酏剂形式的本发明化合物。旨在用于口服使用的组合物是根据本领域已知用于制备药物组合物的任何方法来制备，并且此类组合物可以含有选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的一种或多种物质以便提供药学上优雅和可口的制品。片剂可含有与适用于制造片剂的无毒药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂是例如惰性稀释剂，如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉，明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。片剂未经包衣或通过已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供较长时期的持续作用。例如，可以使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。口服使用的制剂可以作为硬明胶胶囊提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙，磷酸钙或高岭土混合，或者作为软明胶胶囊提供，其中活性成分与水或油介质，例如花生油，液体石蜡或橄榄油混合。
某些可注射组合物是水性等渗溶液或悬浮液，并且栓剂有利地由脂肪乳剂或混悬剂制备。所述组合物可以是灭菌的和/或含有佐剂，如防腐剂，稳定剂，润湿剂或乳化剂，溶液促进剂，调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们也可能含有其他有治疗价值的物质。所述组合物分别根据常规的混合、制粒或包衣方法制备，并且含有约0.1-75％或含有约1-50％的活性成分。
在一个优选的实施方案中，用于治疗癌症的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或共晶体通过肠胃外或口服途径施用，优选通过口服途径施用。
本发明的药物组合物或组合的单位剂量可以为对于约50-70kg的受试者是约1-1000mg活性成分，或约1-650mg或约1-350mg或约1-200mg的有效成分。化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于受试者的种类、体重、年龄和个体状况，病状或疾病或其严重程度。普通技术的医师、临床医生或兽医可以容易地确定预防、治疗或抑制病状或疾病进展所必需的每种活性成分的有效量。
有利地使用哺乳动物，例如小鼠，大鼠，狗，猴或其分离的器官，组织及制品的体外和体内测试可显现上述剂量特性。本发明化合物(式I化合物)可以以溶液形式(例如水溶液)体外施用，并且可以肠内，肠胃外，有利地静脉内(例如作为混悬剂或水溶液)体内施用。体外剂量范围可以在约10-3摩尔浓度和10-9摩尔浓度之间。体内治疗有效量的范围可取决于施用途径，约0.1-500mg/kg或约1-100mg/kg或1-10mg/Kg。在某些实施方案中，式I化合物以约1至30mg/kg的剂量口服施用，例如约1至25mg/kg，约1至20mg/kg，约1至6mg/kg。施用方案可以从例如每天一次到每天两次不等。在一个实施方案中，对于约50-70Kg的受试者，以约80mg，160mg，320mg或640mg的剂量一天两次施用式I化合物。
免疫治疗剂的剂量和施用
免疫治疗剂(例如抗PD-1抗体分子或抗PD-L1分子抗体)可以向受试者全身施用(例如口服，肠胃外，皮下，静脉内，直肠，肌内，腹膜内，鼻内，经皮或通过吸入或腔内安装)，局部或通过应用于粘膜，如鼻、咽喉和支气管。
本领域技术人员可以确定免疫治疗剂(例如抗PD-1抗体分子或抗PD-L1抗体分子)的剂量和治疗方案。在某些实施方案中，免疫治疗剂(例如抗PD-1抗体分子)以约1至30mg/kg，例如约5至25mg/kg，约10至20mg/kg，约1至5mg/kg或约3mg/kg的剂量通过注射(例如皮下或静脉内)施用。施用方案可以从例如每周一次到每2、3或4周一次变化。在一个实施方案中，以约10至20mg/kg的剂量每隔一周施用抗PD-1抗体分子。在另一个实施方案中，抗PD-1抗体分子以约1至10mg/Kg或约1至5mg/Kg或约3mg/kg的剂量每4周施用。
例如，抗PD-1抗体分子以flat dose或固定剂量(fixed dose)施用或使用。在一些实施方案中，以约200mg至500mg，例如约250mg至450mg，约300mg至400mg，约250mg至350mg，约350mg至450mg，或约300mg或约400mg的剂量(例如flat dose)，通过注射(例如皮下或静脉内)施用抗PD-1抗体分子。施用方案(例如flat给药方案)可以从例如每周一次到每2、3、4、5或6周一次变化。在一个实施方案中，抗PD-1抗体分子以约300mg至400mg的剂量每三周一次或每四周一次施用。在一个实施方案中，抗PD-1抗体分子以约300mg的剂量每三周一次施用。在一个实施方案中，抗PD-1抗体分子以约400mg的剂量每四周一次施用。在一个实施方案中，抗PD-1抗体分子以约300mg的剂量每四周一次施用。在一个实施方案中，抗PD-1抗体分子以约400mg的剂量每三周一次施用。
在另一个实施方案中，抗PD-1抗体分子以约300mg至400mg的flat dose每三周一次或每四周一次施用。在该实施方案的子集中，抗PD-1抗体分子以约400mg的flat dose每四周施用。在该实施方案的另一个子集中，抗PD-1抗体分子以约300mg的flat dose每三周施用。
在本发明的一个实施方案中，用于治疗癌症的式(I)化合物，其药学上可接受的盐或其共晶体和免疫治疗剂形成相同组合物的一部分。
在本发明的另一个实施方案中，用于治疗癌症的式(I)化合物，其药学上可接受的盐或其共晶体和免疫治疗剂形成用于同时或相继施用的分开的组合物的一部分。
在一个实施方案中，式I化合物可以与一种或多种免疫治疗剂(例如抗CTLA4抗体，抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体)同时或在其之前或之后施用。式I化合物可以通过相同或不同的施用途径分开施用，或者与免疫治疗剂一起在相同的药物组合物中施用。优选的免疫治疗剂是例如与式I化合物组合施用于患者时具有治疗活性或增强治疗活性的抗体。
在又另一个实施方案中，式(I)化合物和免疫治疗剂可以以任何顺序同时或顺序施用。可以使用式(I)化合物和免疫治疗剂(例如，如本文所述)的任何组合和顺序。式(I)化合物和/或免疫治疗剂可以在病状活跃期间或在缓解期或疾病较不活跃期间施用。免疫治疗剂可以在用式(I)化合物治疗之前，与治疗同时进行，治疗后或病状缓解期间施用。
在优选的实施方案中，在施用免疫治疗剂(例如如本文所述的抗PD-1抗体分子)之前，每天两次施用(禁食)式I化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)化合物和至少一种其他免疫治疗剂的产品，作为在治疗中同时、分开或顺序使用的组合制品。在一个实施方案中，疗法是治疗由A2a受体介导的疾病或病症。作为组合制品提供的产品包括在相同药物组合物中一起包含式(I)化合物和免疫治疗剂或者式(I)化合物和其他治疗剂(例如抗单独形式的CTLA4抗体，抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体)的组合物，例如以试剂盒的形式。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)化合物和免疫治疗剂(例如抗CTLA4抗体，抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体)的药物组合物。任选地，药物组合物可以包含如上所述的药学上可接受的载体。
下面描述本发明的列举的实施方案：
1-式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐或共晶体，用于治疗癌症。
2-根据实施方案1的用于用途的化合物，其中癌症是肺癌。
3-根据实施方案2的用于用途的化合物，其中肺癌是非小细胞肺癌。
4-根据实施方案1至3中任一项的用于用途的化合物，其中所述化合物通过胃肠外或口服途径施用。
5-根据实施方案4的用于用途的化合物，其中所述化合物通过口服途径施用。
6-一种组合产品，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学可接受的盐或共晶体和一种或多种选自以下的免疫治疗剂：抗CTLA4抗体，抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体。
7-根据实施方案6中所定义的组合，用于治疗癌症。
8.根据实施方案7的用于用途的组合，其中癌症是肺癌。
9.根据实施方案8的用于用途的组合，其中肺癌是非小细胞肺癌。
10.根据实施方案6至9中任一项的用于用途的组合，其中所述免疫治疗剂选自ipilimumab、tremelimumab、nivolumab、pembrolizumab、CT-011、AMP-224、MPDL3280A、MEDI4736和MDX-1105。
11-根据实施方案10的用于用途的组合，其中免疫治疗剂选自由MPDL3280A、MEDI4736和MDX-1105组成的组。
12-用于根据实施方案10的用途的组合，其中免疫治疗剂选自nivolumab、pembrolizumab、pidilizumab和AMP-224。
13-根据实施方案6的用于用途的组合，其中所述免疫治疗剂是抗PD-1抗体。
14-根据实施方案13的用于用途的组合，其中所述抗PD-1抗体包含：
(a)包含SEQ ID NO：4的VHCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO：5的VHCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO：3的VHCDR3氨基酸序列的重链可变区(VH)；和包含SEQ ID NO：13的VLCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO：14的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO：33的VLCDR3氨基酸序列的轻链可变区(VL)；
(b)包含SEQ ID NO：1的VHCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO：2的VHCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO：3的VHCDR3氨基酸序列的VH；以及包含SEQ ID NO：10的VLCDR1氨基酸序列，SEQID NO：11的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO：32的VLCDR3氨基酸序列的VL；
(c)包含SEQ ID NO：224的VHCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO：5的VHCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO：3的VHCDR3氨基酸序列的VH；和包含SEQ ID NO：13的VLCDR1氨基酸序列，SEQID NO：14的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO：33的VLCDR3氨基酸序列的VL；或
(d)包含SEQ ID NO：224的VHCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO：2的VHCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO：3的VHCDR3氨基酸序列的VH；和包含SEQ ID NO：10的VLCDR1氨基酸序列，SEQID NO：11的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO：32的VLCDR3氨基酸序列的VL，
15-根据实施方案13的用于用途的组合，其中所述抗PD-1抗体包含：
(a)包含SEQ ID NO：91的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQ ID NO：72的氨基酸序列的轻链可变结构域。
16-根据实施方案13-15中任一项的用于用途的组合，其中所述抗-PD-1抗体分子以约300mg的剂量每三周一次施用。
17-根据实施方案13-15中任一项的用于用途的组合，其中所述抗-PD-1抗体分子以约400mg的剂量每四周一次施用。
18-根据实施方案6的用于用途的组合，其中所述免疫治疗剂是抗PD-L1抗体。
19-根据实施方案18的用于用途的组合，其中所述抗PD-L1抗体分子包含：
(a)包含SEQ ID NO：228的VHCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO：229的VHCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO：227的VHCDR3氨基酸序列的重链可变区(VH)和包含SEQ ID NO：233的VLCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO：234的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO：235的VLCDR3氨基酸序列的轻链可变区(VL)；
(b)包含SEQ ID NO：225的VHCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO：226的VHCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO：227的VHCDR3氨基酸序列的VH；以及包含SEQ ID NO：230的VLCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO：231的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO：232的VLCDR3氨基酸序列的VL；
(c)包含SEQ ID NO：244的VHCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO：229的VHCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO：227的VHCDR3氨基酸序列的VH；以及包含SEQ ID NO：233的VLCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO：234的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO：235的VLCDR3氨基酸序列的VL；或
(d)包含SEQ ID NO：244的VHCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO：226的VHCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO：227的VHCDR3氨基酸序列的VH；和包含SEQ ID NO：230的VLCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO：231的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO：232的VLCDR3氨基酸序列的VL。
20-根据实施方案18的用于用途的组合，其中所述抗PD-L1抗体分子包含含有SEQID NO：236的氨基酸序列的重链可变结构域和含有SEQ ID NO：239的氨基酸序列的轻链可变结构域。
21-一种药物组合物，用于治疗癌症，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或共晶体以及药学上可接受的运载体或载体。
22-根据实施方案21的用于用途的组合物，其中所述癌症是肺癌。
23-根据实施方案22的用于用途的组合物，其中肺癌是非小细胞肺癌。
24-式(I)化合物，
或其药学上可接受的盐或共晶体在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
25-根据实施方案24的用途，其中所述癌症是肺癌。
26-根据实施方案25的用途，其中所述肺癌是非小细胞肺癌。
27-根据实施方案24至26中任一项的用途，其中所述化合物通过胃肠外或口服途径施用。
28-根据实施方案27的用途，其中所述化合物通过口服途径施用。
29-包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或共晶体和一种或多种选自抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体的免疫治疗剂的组合产品在用于制造治疗癌症的药物中的用途。
30-根据实施方案29的用途，其中癌症是肺癌。
31-根据实施方案30的用途，其中肺癌是非小细胞肺癌。
32-根据实施方案29至31中任一项的用途，其中所述免疫治疗剂选自ipilimumab、tremelimumab、nivolumab、pembrolizumab、CT-011、AMP-224、MPDL3280A、MEDI4736和MDX-1105。
33-根据实施方案32的用途，其中免疫治疗剂选自由MPDL3280A、MEDI4736和MDX-1105组成的组。
34-根据实施方案32的用途，其中免疫治疗剂选自nivolumab、pembrolizumab、pidilizumab和AMP-224。
35-根据实施方案29的用途，其中免疫治疗剂是抗PD-1抗体。
36-根据实施方案35的用途，其中所述抗PD-1抗体包含：
(a)包含SEQ ID NO：4的VHCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO：5的VHCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO：3的VHCDR3氨基酸序列的重链可变区(VH)；和包含SEQ ID NO：13的VLCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO：14的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO：33的VLCDR3氨基酸序列的轻链可变区(VL)；
(b)包含SEQ ID NO：1的VHCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO：2的VHCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO：3的VHCDR3氨基酸序列的VH；以及包含SEQ ID NO：10的VLCDR1氨基酸序列，SEQID NO：11的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO：32的VLCDR3氨基酸序列的VL；
(c)包含SEQ ID NO：224的VHCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO：5的VHCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO：3的VHCDR3氨基酸序列的VH；和包含SEQ ID NO：13的VLCDR1氨基酸序列，SEQID NO：14的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO：33的VLCDR3氨基酸序列的VL；或
(d)包含SEQ ID NO：224的VHCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO：2的VHCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO：3的VHCDR3氨基酸序列的VH；和包含SEQ ID NO：10的VLCDR1氨基酸序列，SEQID NO：11的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO：32的VLCDR3氨基酸序列的VL，
37-根据实施方案35的用途，其中所述抗PD-1抗体包含：
(a)包含SEQ ID NO：91的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQ ID NO：72的氨基酸序列的轻链可变结构域。
38-根据实施方案35至37中任一项的用途，其中所述抗PD-1抗体分子以约300mg的剂量每三周一次施用。
39-根据实施方案35至37中任一项的用途，其中所述抗PD-1抗体分子以约400mg的剂量每四周一次施用。
40-根据实施方案29的用途，其中所述免疫治疗剂是抗PD-L1抗体。
41-根据实施方案40的用途，其中所述抗PD-L1抗体分子包含：
(a)包含SEQ ID NO：228的VHCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO：229的VHCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO：227的VHCDR3氨基酸序列的重链可变区(VH)，和包含SEQ ID NO：233的VLCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO：234的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO：235的VLCDR3氨基酸序列的轻链可变区(VL)；
(b)包含SEQ ID NO：225的VHCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO：226的VHCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO：227的VHCDR3氨基酸序列的VH；以及包含SEQ ID NO：230的VLCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO：231的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO：232的VLCDR3氨基酸序列的VL；
(c)包含SEQ ID NO：244的VHCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO：229的VHCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO：227的VHCDR3氨基酸序列的VH；以及包含SEQ ID NO：233的VLCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO：234的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO：235的VLCDR3氨基酸序列的VL；或
(d)包含SEQ ID NO：244的VHCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO：226的VHCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO：227的VHCDR3氨基酸序列的VH；和包含SEQ ID NO：230的VLCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO：231的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO：232的VLCDR3氨基酸序列的VL。
42-根据实施方案40的用途，其中所述抗PD-L1抗体分子包含含有SEQ ID NO：236的氨基酸序列的重链可变结构域和含有SEQ ID NO：239的氨基酸序列的轻链可变结构域。
43-用于根据实施方案6-20中任一项用途的组合或根据实施方案29-42中任一项所述的组合的用途，其中所述免疫治疗剂的组合以单一组合物一起施用或以两种或更多种不同组合物形式分开施用。
44-用于根据实施方案6-20中任一项用途的组合或根据实施方案29-42中任一项所述的组合的用途，其中所述免疫治疗剂与式(I)化合物同时，在其之前或之后施用。
实施例
本发明的式(I)化合物可以通过使用专利申请WO 2011/121418 A1中公开的程序来制备，其通过引用并入本申请。以下分析中使用的具体化合物如下：
-本发明的式(I)的化合物，WO2011/121418A1的实施例1：5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺。
-本发明的化合物A，WO 2011/121418 A1的实施例46：5-氯-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺。
-本发明化合物B，WO 2011/121418 A1的实施例48：4-氨基-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-腈。
如专利申请WO2011/121418A1中所公开的，所述化合物对hA2A腺苷受体具有以下结合亲和力。
| 化合物 | Ki(nM) |
| 本发明式(I)化合物 | 12 |
| 化合物A | 17 |
| 化合物B | 7 |
1-式(I)化合物在小鼠中的抗肿瘤活性
野生型C57Bl/6雌性小鼠从Charles River购买并保存在Centre de Recherchedu Center Hospitalier de l'Universitéde Montréal。所有实验均按照动物实验伦理委员会制定的指导方针进行。向同基因C57B1/6小鼠静脉内注射(i)3×105B16-CD73+肿瘤细胞并且每天用运载体对照或式(I)化合物以15mg/kg/天口服管饲处理15天，或(ii)静脉内注射2×105MCA205肿瘤细胞，并且每天用运载体对照或式(I)化合物以30mg/kg/天口服管饲处理7天。运载体由0.1％的Tween80和0.5％羧甲基纤维素钠(NaCMC)水溶液组成。小鼠在第15天安乐死，收集肺并在解剖显微镜下计数肿瘤结节。
如图1a所示，式(I)化合物的口服施用显著降低了用B16-CD73+或MCA205肿瘤细胞静脉内注射的小鼠的肿瘤负荷(肺结节和肺转移)。
如图1b和1c所示，在巴塞罗那大学药学院的类似条件下口服施用化合物A和B(均为30mg/Kg/天)并不产生肺结节的数量显著减少。
2-体外研究式(I)化合物单独或与抗PD-1和抗PDL-1抗体组合在来自患者的人肺肿瘤外植体中的功效
直接使用人类抗肺肿瘤进行离体实验。通过Moffitt癌症中心的Tissue Core获得新鲜切除的NSCLC肿瘤。在完全蛋白酶抑制剂(Roche)的存在下，在胶原酶/DNA酶溶液中将肿瘤解聚2小时。计数总细胞(Tu)。将200,000个细胞/孔在3天期间温育并用IL-2(6000单位/ml)，式(I)化合物(1μM)，化合物A(1μM)，化合物B(1μM)，抗PD-L1抗体(10mg/ml)，抗-PD-1(10mg/ml)或式(I)化合物分别与抗-PD-L1抗体(抗PD-L1受体功能级纯化的人单克隆抗体，100μg，购自eBioscience，#16-5983-82)(10mg/ml)和抗PD-1抗体(抗PD-1受体功能级纯化的人单克隆抗体，100μg，购自eBioscience，#16-9989-82)(10mg/ml)的组合刺激。IL-2已用于一些实验中以刺激这些非常有抵抗力的肿瘤细胞中的IFN-γ产生。正如预期的那样，没有操作或加入少量的IL-2，T细胞几乎没有活性。加入抗PD-L1或式(I)化合物在一些样品中部分恢复TIL反应性(通过测量IFNg浓度确定)，并且该组合以累加方式改善了TIL功能(通过测量IFNg浓度确定)。IFNg(IFN-γELISA R&D Systems)被确定为T细胞对自体肿瘤细胞的反应性的量度。结果在图2至7中示出。
在其他肿瘤中，抗PD-L1或式(I)化合物的添加对TIL功能(通过测量IFNg浓度确定)没有影响，但是该组合协同地能够恢复TIL功能。
使用相似的实验条件测试化合物A和B，不同之处在于新鲜切除的NSCLC肿瘤从巴塞罗那的Clínico医院获得。两种化合物均不能单独或与抗PD-L1或抗PD-1抗体组合增加肿瘤细胞IFNg的分泌。
3-用式(I)化合物处理后抗性人肺肿瘤外植体的白细胞介素分泌分析
为了测量不同白细胞介素的浓度，将来自离体实验的上清液送至Bioplex测定。图8a-g示出了在每种情况下获得的结果。
式(I)化合物能够显著增加不同白细胞介素向培养基的分泌，特别是IL5(白细胞介素5)，IL17(白细胞介素17)，IL1b(白细胞介素1b)，IL13(白细胞介素13)，IL10(白细胞介素10)，肿瘤坏死因子α(TNFα)和MIP1b。这被认为是肿瘤中浸润淋巴细胞的免疫刺激的明确信号。
式(I)化合物与抗PDL-1或抗PD-1抗体的组合协同增加了这些肿瘤的不同白细胞介素的分泌。
4.研究设计，式(I)化合物与抗PD-1抗体的组合
本研究中的患者将是18岁或以上的男性或女性，并且在组织学或细胞学上证实具有至少一个可测量损害的晚期或转移性NSCLC。
式I化合物将在28天的周期内以80mg，160mg，320mg或640mg的剂量每天两次口服施用，禁食。抗PD-1抗体将以约300mg或约400mg的剂量每3周一次或每4周一次施用。抗PD-1抗体将通过静脉输注在30分钟至2小时的时间内施用。在输入抗-PD-1抗体之前立即禁食施用式I化合物。
为了确定疗效，基线评估将尽可能接近治疗的开始来进行，并且不超过治疗开始前4周。除了基线扫描之外，在最初记录客观反应后4-6周将获得确认扫描。将在本研究中评估反应和进展，使用经修订的Response Evaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST)指南(1.1版；Eisenhauer EA,Therasse P,Bogaerts J,等人New response evaluationcriteria in solid tumours:revised RECIST guideline(1.1版).Eur J Cancer 2009；45:228-47)建议的新的国际标准。使用肿瘤损害的最大直径(一维测量)和恶性淋巴结情况下的最短直径的变化(Schwartz LH，Bogaerts J，Ford R，等人，Reviews of lymph nodeswith RECIST 1.1.Eur J Cancer 2009；45：261-7)。
全部使用相同的评估方法和相同的技术来表征在基线和随访期间每个已识别和报告的损害。将使用基于成像的评估，如胸部X光、常规CT和MRI。
序列表
<110> CAMACHO GOMEZ, JUAN ALBERTO (J·A·卡马乔戈麦斯)
CASTRO-PALOMINO LARIA, JULIO CESAR (J·C·卡斯特罗-帕罗米诺拉里亚)
BILIC, SANELA(S·比里克)
HOWARD, DANNY ROLAND (D·R·小霍华德)
CAMERON, JOHN SCOTT (J·S·卡梅伦)
<120>用于治疗癌症的5-溴-2,6-二 -(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
<130> PAT057215-US-PSP
<140>
<141>
<150> EP 15382425.5
<151> 2015-08-11
<160> 250
<170> PatentIn 版本3.5
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
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<223> 人工序列的描述：合成肽
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Asn
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<223> 人工序列的描述：合成肽
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Tyr Pro Gly Thr Gly Gly
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<212> PRT
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<220>
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Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ser Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
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Trp Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe
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Lys Asn Arg Thr Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met His Leu Ala Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
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cctggacaag gccttgagtg gattggaaat atttatcctg gtactggtgg ttctaacttc 180
gatgagaagt tcaaaaacag gacctcactg actgtagaca catcctccac cacagcctac 240
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<223> 人工序列的描述：合成肽
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Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu
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Thr
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<223> 人工序列的描述：合成多肽
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<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
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caggtccagc tgcagcagcc tgggtctgag ctggtgaggc ctggagcttc agtgaagctg 60
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actgggacgg gagcttattg gggccagggc accaccgtga ccgtgtcctc c 351
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<213> 人工序列
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<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 20
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Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 21
<211> 1332
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 21
caggtccagc tgcagcagcc tgggtctgag ctggtgaggc ctggagcttc agtgaagctg 60
tcctgcaagg cgtctggcta cacattcacc acttactgga tgcactgggt gaggcagagg 120
cctggacaag gccttgagtg gattggaaat atttatcctg gtactggtgg ttctaacttc 180
gatgagaagt tcaaaaacag gacctcactg actgtagaca catcctccac cacagcctac 240
atgcacctcg ccagcctgac atctgaggac tctgcggtct attactgtac aagatggact 300
actgggacgg gagcttattg gggccagggc accaccgtga ccgtgtcctc cgcttccacc 360
aagggcccat ccgtcttccc cctggcgccc tgctccagga gcacctccga gagcacagcc 420
gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480
ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540
tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacgaagac ctacacctgc 600
aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gagttgagtc caaatatggt 660
cccccatgcc caccgtgccc agcacctgag ttcctggggg gaccatcagt cttcctgttc 720
cccccaaaac ccaaggacac tctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac gtgcgtggtg 780
gtggacgtga gccaggaaga ccccgaggtc cagttcaact ggtacgtgga tggcgtggag 840
gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag gagcagttca acagcacgta ccgtgtggtc 900
agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg ctgaacggca aggagtacaa gtgcaaggtg 960
tccaacaaag gcctcccgtc ctccatcgag aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc 1020
cgagagccac aggtgtacac cctgccccca tcccaggagg agatgaccaa gaaccaggtc 1080
agcctgacct gcctggtcaa aggcttctac cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1140
aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc 1200
ttcttcctct acagcaggct aaccgtggac aagagcaggt ggcaggaggg gaatgtcttc 1260
tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cacagaagag cctctccctg 1320
tctctgggta aa 1332
<210> 22
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 22
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ser Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Thr Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met His Leu Ala Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 23
<211> 351
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 23
caggtccagc tgcagcagtc tgggtctgag ctggtgaggc ctggagcttc agtgaagctg 60
tcctgcaagg cgtctggcta cacattcacc acttactgga tgcactgggt gaggcagagg 120
cctggacaag gccttgagtg gattggaaat atttatcctg gtactggtgg ttctaacttc 180
gatgagaagt tcaaaaacag gacctcactg actgtagaca catcctccac cacagcctac 240
atgcacctcg ccagcctgac atctgaggac tctgcggtct attactgtac aagatggact 300
actgggacgg gagcttattg gggccagggc accaccgtga ccgtgtcctc c 351
<210> 24
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 24
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Val Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Ser Tyr Pro Cys Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 25
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 25
gacattgtga tgacccagtc tccatcctcc ctgactgtga cagcaggaga gaaggtcact 60
atgagctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc 120
tggtaccagc agaaaccagg gcagcctcct aaactgttga tcttctgggc atccactagg 180
gaatctgggg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg taacagattt cactctcacc 240
atcagcagtg tgcaggctga agacctggca gtttattact gtcagaatga ttatagttat 300
ccgtgcacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaa 339
<210> 26
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 26
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Val Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Ser Tyr Pro Cys Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
115 120 125
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
130 135 140
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
145 150 155 160
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
165 170 175
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
180 185 190
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
195 200 205
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215 220
<210> 27
<211> 660
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 27
gacattgtga tgacccagtc tccatcctcc ctgactgtga cagcaggaga gaaggtcact 60
atgagctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc 120
tggtaccagc agaaaccagg gcagcctcct aaactgttga tcttctgggc atccactagg 180
gaatctgggg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg taacagattt cactctcacc 240
atcagcagtg tgcaggctga agacctggca gtttattact gtcagaatga ttatagttat 300
ccgtgcacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac gtacggtggc tgcaccatct 360
gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 420
ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 480
caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 540
ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 600
gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 660
<210> 28
<400> 28
000
<210> 29
<400> 29
000
<210> 30
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 30
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ser Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Thr Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met His Leu Ala Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 31
<211> 1332
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 31
caggtccagc tgcagcagtc tgggtctgag ctggtgaggc ctggagcttc agtgaagctg 60
tcctgcaagg cgtctggcta cacattcacc acttactgga tgcactgggt gaggcagagg 120
cctggacaag gccttgagtg gattggaaat atttatcctg gtactggtgg ttctaacttc 180
gatgagaagt tcaaaaacag gacctcactg actgtagaca catcctccac cacagcctac 240
atgcacctcg ccagcctgac atctgaggac tctgcggtct attactgtac aagatggact 300
actgggacgg gagcttattg gggccagggc accaccgtga ccgtgtcctc cgcttccacc 360
aagggcccat ccgtcttccc cctggcgccc tgctccagga gcacctccga gagcacagcc 420
gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480
ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540
tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacgaagac ctacacctgc 600
aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gagttgagtc caaatatggt 660
cccccatgcc caccgtgccc agcacctgag ttcctggggg gaccatcagt cttcctgttc 720
cccccaaaac ccaaggacac tctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac gtgcgtggtg 780
gtggacgtga gccaggaaga ccccgaggtc cagttcaact ggtacgtgga tggcgtggag 840
gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag gagcagttca acagcacgta ccgtgtggtc 900
agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg ctgaacggca aggagtacaa gtgcaaggtg 960
tccaacaaag gcctcccgtc ctccatcgag aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc 1020
cgagagccac aggtgtacac cctgccccca tcccaggagg agatgaccaa gaaccaggtc 1080
agcctgacct gcctggtcaa aggcttctac cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1140
aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc 1200
ttcttcctct acagcaggct aaccgtggac aagagcaggt ggcaggaggg gaatgtcttc 1260
tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cacagaagag cctctccctg 1320
tctctgggta aa 1332
<210> 32
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 32
Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 33
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 33
Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr
1 5
<210> 34
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 34
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Val Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 35
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 35
gacattgtga tgacccagtc tccatcctcc ctgactgtga cagcaggaga gaaggtcact 60
atgagctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc 120
tggtaccagc agaaaccagg gcagcctcct aaactgttga tcttctgggc atccactagg 180
gaatctgggg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg taacagattt cactctcacc 240
atcagcagtg tgcaggctga agacctggca gtttattact gtcagaatga ttatagttat 300
ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaa 339
<210> 36
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 36
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Val Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
115 120 125
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
130 135 140
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
145 150 155 160
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
165 170 175
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
180 185 190
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
195 200 205
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215 220
<210> 37
<211> 660
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 37
gacattgtga tgacccagtc tccatcctcc ctgactgtga cagcaggaga gaaggtcact 60
atgagctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc 120
tggtaccagc agaaaccagg gcagcctcct aaactgttga tcttctgggc atccactagg 180
gaatctgggg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg taacagattt cactctcacc 240
atcagcagtg tgcaggctga agacctggca gtttattact gtcagaatga ttatagttat 300
ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac gtacggtggc tgcaccatct 360
gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 420
ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 480
caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 540
ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 600
gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 660
<210> 38
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 38
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 39
<211> 351
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 39
gaagtgcagc tggtgcagtc tggagcagag gtgaaaaagc ccggggagtc tctgaggatc 60
tcctgtaagg gttctggcta cacattcacc acttactgga tgcactgggt gcgacaggcc 120
actggacaag ggcttgagtg gatgggtaat atttatcctg gtactggtgg ttctaacttc 180
gatgagaagt tcaagaacag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtac aagatggact 300
actgggacgg gagcttattg gggccagggc accaccgtga ccgtgtcctc c 351
<210> 40
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 40
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 41
<211> 1332
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 41
gaagtgcagc tggtgcagtc tggagcagag gtgaaaaagc ccggggagtc tctgaggatc 60
tcctgtaagg gttctggcta cacattcacc acttactgga tgcactgggt gcgacaggcc 120
actggacaag ggcttgagtg gatgggtaat atttatcctg gtactggtgg ttctaacttc 180
gatgagaagt tcaagaacag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtac aagatggact 300
actgggacgg gagcttattg gggccagggc accaccgtga ccgtgtcctc cgcttccacc 360
aagggcccat ccgtcttccc cctggcgccc tgctccagga gcacctccga gagcacagcc 420
gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480
ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540
tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacgaagac ctacacctgc 600
aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gagttgagtc caaatatggt 660
cccccatgcc caccgtgccc agcacctgag ttcctggggg gaccatcagt cttcctgttc 720
cccccaaaac ccaaggacac tctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac gtgcgtggtg 780
gtggacgtga gccaggaaga ccccgaggtc cagttcaact ggtacgtgga tggcgtggag 840
gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag gagcagttca acagcacgta ccgtgtggtc 900
agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg ctgaacggca aggagtacaa gtgcaaggtg 960
tccaacaaag gcctcccgtc ctccatcgag aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc 1020
cgagagccac aggtgtacac cctgccccca tcccaggagg agatgaccaa gaaccaggtc 1080
agcctgacct gcctggtcaa aggcttctac cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1140
aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc 1200
ttcttcctct acagcaggct aaccgtggac aagagcaggt ggcaggaggg gaatgtcttc 1260
tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cacagaagag cctctccctg 1320
tctctgggta aa 1332
<210> 42
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 42
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 43
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 43
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc 120
tggtaccagc agaaacctgg ccaggctccc aggctcctca tctattgggc atccactagg 180
gaatctgggg tcccatcaag gttcagcggc agtggatctg ggacagaatt cactctcacc 240
atcagcagcc tgcagcctga tgattttgca acttattact gtcagaatga ttatagttat 300
ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaa 339
<210> 44
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 44
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
115 120 125
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
130 135 140
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
145 150 155 160
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
165 170 175
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
180 185 190
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
195 200 205
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215 220
<210> 45
<211> 660
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 45
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc 120
tggtaccagc agaaacctgg ccaggctccc aggctcctca tctattgggc atccactagg 180
gaatctgggg tcccatcaag gttcagcggc agtggatctg ggacagaatt cactctcacc 240
atcagcagcc tgcagcctga tgattttgca acttattact gtcagaatga ttatagttat 300
ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac gtacggtggc tgcaccatct 360
gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 420
ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 480
caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 540
ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 600
gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 660
<210> 46
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 46
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Ile
50 55 60
Pro Pro Arg Phe Ser Gly Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Asn Asn Ile Glu Ser Glu Asp Ala Ala Tyr Tyr Phe Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 47
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 47
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc 120
tggtaccagc agaaacctgg ccaggctccc aggctcctca tctattgggc atccactagg 180
gaatctggga tcccacctcg attcagtggc agcgggtatg gaacagattt taccctcaca 240
attaataaca tagaatctga ggatgctgca tattacttct gtcagaatga ttatagttat 300
ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaa 339
<210> 48
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 48
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Ile
50 55 60
Pro Pro Arg Phe Ser Gly Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Asn Asn Ile Glu Ser Glu Asp Ala Ala Tyr Tyr Phe Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
115 120 125
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
130 135 140
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
145 150 155 160
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
165 170 175
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
180 185 190
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
195 200 205
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215 220
<210> 49
<211> 660
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 49
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc 120
tggtaccagc agaaacctgg ccaggctccc aggctcctca tctattgggc atccactagg 180
gaatctggga tcccacctcg attcagtggc agcgggtatg gaacagattt taccctcaca 240
attaataaca tagaatctga ggatgctgca tattacttct gtcagaatga ttatagttat 300
ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac gtacggtggc tgcaccatct 360
gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 420
ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 480
caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 540
ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 600
gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 660
<210> 50
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 50
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 51
<211> 351
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 51
gaagtgcagc tggtgcagtc tggagcagag gtgaaaaagc ccggggagtc tctgaggatc 60
tcctgtaagg gttctggcta cacattcacc acttactgga tgcactggat caggcagtcc 120
ccatcgagag gccttgagtg gctgggtaat atttatcctg gtactggtgg ttctaacttc 180
gatgagaagt tcaagaacag attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtac aagatggact 300
actgggacgg gagcttattg gggccagggc accaccgtga ccgtgtcctc c 351
<210> 52
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 52
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 53
<211> 1332
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 53
gaagtgcagc tggtgcagtc tggagcagag gtgaaaaagc ccggggagtc tctgaggatc 60
tcctgtaagg gttctggcta cacattcacc acttactgga tgcactggat caggcagtcc 120
ccatcgagag gccttgagtg gctgggtaat atttatcctg gtactggtgg ttctaacttc 180
gatgagaagt tcaagaacag attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtac aagatggact 300
actgggacgg gagcttattg gggccagggc accaccgtga ccgtgtcctc cgcttccacc 360
aagggcccat ccgtcttccc cctggcgccc tgctccagga gcacctccga gagcacagcc 420
gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480
ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540
tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacgaagac ctacacctgc 600
aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gagttgagtc caaatatggt 660
cccccatgcc caccgtgccc agcacctgag ttcctggggg gaccatcagt cttcctgttc 720
cccccaaaac ccaaggacac tctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac gtgcgtggtg 780
gtggacgtga gccaggaaga ccccgaggtc cagttcaact ggtacgtgga tggcgtggag 840
gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag gagcagttca acagcacgta ccgtgtggtc 900
agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg ctgaacggca aggagtacaa gtgcaaggtg 960
tccaacaaag gcctcccgtc ctccatcgag aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc 1020
cgagagccac aggtgtacac cctgccccca tcccaggagg agatgaccaa gaaccaggtc 1080
agcctgacct gcctggtcaa aggcttctac cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1140
aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc 1200
ttcttcctct acagcaggct aaccgtggac aagagcaggt ggcaggaggg gaatgtcttc 1260
tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cacagaagag cctctccctg 1320
tctctgggta aa 1332
<210> 54
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 54
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
35 40 45
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 55
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 55
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc 120
tggtatcagc agaaaccagg gaaagctcct aagctcctga tctattgggc atccactagg 180
gaatctgggg tcccatcaag gttcagtgga agtggatctg ggacagattt tactttcacc 240
atcagcagcc tgcagcctga agatattgca acatattact gtcagaatga ttatagttat 300
ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaa 339
<210> 56
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 56
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
35 40 45
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
115 120 125
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
130 135 140
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
145 150 155 160
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
165 170 175
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
180 185 190
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
195 200 205
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215 220
<210> 57
<211> 660
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 57
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc 120
tggtatcagc agaaaccagg gaaagctcct aagctcctga tctattgggc atccactagg 180
gaatctgggg tcccatcaag gttcagtgga agtggatctg ggacagattt tactttcacc 240
atcagcagcc tgcagcctga agatattgca acatattact gtcagaatga ttatagttat 300
ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac gtacggtggc tgcaccatct 360
gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 420
ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 480
caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 540
ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 600
gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 660
<210> 58
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 58
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 59
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 59
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ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaa 339
<210> 60
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 60
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
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115 120 125
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
130 135 140
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
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Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
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<210> 61
<211> 660
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 61
gatattgtga tgacccagac tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60
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atcagtagcc tggaagctga agatgctgca acatattact gtcagaatga ttatagttat 300
ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac gtacggtggc tgcaccatct 360
gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 420
ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 480
caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 540
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<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 62
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100 105 110
Lys
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 63
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 64
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Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 65
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 66
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 68
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<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 69
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 70
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<213> 人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 71
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<211> 220
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 72
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<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 73
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<210> 74
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 74
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<400> 75
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 76
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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<212> DNA
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<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 77
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<210> 78
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 78
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<213> 人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 79
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atctcctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttaacc 120
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<212> PRT
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 80
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130 135 140
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180 185 190
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195 200 205
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215 220
<210> 81
<211> 660
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 81
gatgttgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccttggaca gccggcctcc 60
atctcctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttaacc 120
tggtatcagc agaaaccagg gaaagctcct aagctcctga tctattgggc atccactagg 180
gaatctgggg tcccctcgag gttcagtggc agtggatctg ggacagattt cacctttacc 240
atcagtagcc tggaagctga agatgctgca acatattact gtcagaatga ttatagttat 300
ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac gtacggtggc tgcaccatct 360
gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 420
ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 480
caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 540
ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 600
gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 660
<210> 82
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 82
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 83
<211> 351
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 83
caggttcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggcta cacattcacc acttactgga tgcactggat caggcagtcc 120
ccatcgagag gccttgagtg gctgggtaat atttatcctg gtactggtgg ttctaacttc 180
gatgagaagt tcaagaacag attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtac aagatggact 300
actgggacgg gagcttactg gggccagggc accaccgtga ccgtgtcctc c 351
<210> 84
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 84
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 85
<211> 1332
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 85
caggttcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggcta cacattcacc acttactgga tgcactggat caggcagtcc 120
ccatcgagag gccttgagtg gctgggtaat atttatcctg gtactggtgg ttctaacttc 180
gatgagaagt tcaagaacag attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtac aagatggact 300
actgggacgg gagcttactg gggccagggc accaccgtga ccgtgtcctc cgcttccacc 360
aagggcccat ccgtcttccc cctggcgccc tgctccagga gcacctccga gagcacagcc 420
gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480
ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540
tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacgaagac ctacacctgc 600
aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gagttgagtc caaatatggt 660
cccccatgcc caccgtgccc agcacctgag ttcctggggg gaccatcagt cttcctgttc 720
cccccaaaac ccaaggacac tctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac gtgcgtggtg 780
gtggacgtga gccaggaaga ccccgaggtc cagttcaact ggtacgtgga tggcgtggag 840
gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag gagcagttca acagcacgta ccgtgtggtc 900
agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg ctgaacggca aggagtacaa gtgcaaggtg 960
tccaacaaag gcctcccgtc ctccatcgag aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc 1020
cgagagccac aggtgtacac cctgccccca tcccaggagg agatgaccaa gaaccaggtc 1080
agcctgacct gcctggtcaa aggcttctac cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1140
aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc 1200
ttcttcctct acagcaggct aaccgtggac aagagcaggt ggcaggaggg gaatgtcttc 1260
tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cacagaagag cctctccctg 1320
tctctgggta aa 1332
<210> 86
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 86
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 87
<211> 351
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 87
gaagtgcagc tggtgcagtc tggagcagag gtgaaaaagc ccggggagtc tctgaggatc 60
tcctgtaagg gttctggcta cacattcacc acttactgga tgcactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggtaat atttatcctg gtactggtgg ttctaacttc 180
gatgagaagt tcaagaacag attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtac aagatggact 300
actgggacgg gagcttattg gggccagggc accaccgtga ccgtgtcctc c 351
<210> 88
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 88
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 89
<211> 1332
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 89
gaagtgcagc tggtgcagtc tggagcagag gtgaaaaagc ccggggagtc tctgaggatc 60
tcctgtaagg gttctggcta cacattcacc acttactgga tgcactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggtaat atttatcctg gtactggtgg ttctaacttc 180
gatgagaagt tcaagaacag attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtac aagatggact 300
actgggacgg gagcttattg gggccagggc accaccgtga ccgtgtcctc cgcttccacc 360
aagggcccat ccgtcttccc cctggcgccc tgctccagga gcacctccga gagcacagcc 420
gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480
ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540
tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacgaagac ctacacctgc 600
aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gagttgagtc caaatatggt 660
cccccatgcc caccgtgccc agcacctgag ttcctggggg gaccatcagt cttcctgttc 720
cccccaaaac ccaaggacac tctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac gtgcgtggtg 780
gtggacgtga gccaggaaga ccccgaggtc cagttcaact ggtacgtgga tggcgtggag 840
gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag gagcagttca acagcacgta ccgtgtggtc 900
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tccaacaaag gcctcccgtc ctccatcgag aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc 1020
cgagagccac aggtgtacac cctgccccca tcccaggagg agatgaccaa gaaccaggtc 1080
agcctgacct gcctggtcaa aggcttctac cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1140
aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc 1200
ttcttcctct acagcaggct aaccgtggac aagagcaggt ggcaggaggg gaatgtcttc 1260
tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cacagaagag cctctccctg 1320
tctctgggta aa 1332
<210> 90
<211> 351
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 90
gaagtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaagc ctggcgagtc cctgcggatc 60
tcctgcaagg gctctggcta caccttcacc acctactgga tgcactgggt gcgacaggct 120
accggccagg gcctggaatg gatgggcaac atctatcctg gcaccggcgg ctccaacttc 180
gacgagaagt tcaagaacag agtgaccatc accgccgaca agtccacctc caccgcctac 240
atggaactgt cctccctgag atccgaggac accgccgtgt actactgcac ccggtggaca 300
accggcacag gcgcttattg gggccagggc accacagtga ccgtgtcctc t 351
<210> 91
<211> 443
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 91
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440
<210> 92
<211> 1329
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 92
gaagtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaagc ctggcgagtc cctgcggatc 60
tcctgcaagg gctctggcta caccttcacc acctactgga tgcactgggt gcgacaggct 120
accggccagg gcctggaatg gatgggcaac atctatcctg gcaccggcgg ctccaacttc 180
gacgagaagt tcaagaacag agtgaccatc accgccgaca agtccacctc caccgcctac 240
atggaactgt cctccctgag atccgaggac accgccgtgt actactgcac ccggtggaca 300
accggcacag gcgcttattg gggccagggc accacagtga ccgtgtcctc tgcttctacc 360
aaggggccca gcgtgttccc cctggccccc tgctccagaa gcaccagcga gagcacagcc 420
gccctgggct gcctggtgaa ggactacttc cccgagcccg tgaccgtgtc ctggaacagc 480
ggagccctga ccagcggcgt gcacaccttc cccgccgtgc tgcagagcag cggcctgtac 540
agcctgagca gcgtggtgac cgtgcccagc agcagcctgg gcaccaagac ctacacctgt 600
aacgtggacc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gggtggagag caagtacggc 660
ccaccctgcc ccccctgccc agcccccgag ttcctgggcg gacccagcgt gttcctgttc 720
ccccccaagc ccaaggacac cctgatgatc agcagaaccc ccgaggtgac ctgtgtggtg 780
gtggacgtgt cccaggagga ccccgaggtc cagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag 840
gtgcacaacg ccaagaccaa gcccagagag gagcagttta acagcaccta ccgggtggtg 900
tccgtgctga ccgtgctgca ccaggactgg ctgaacggca aagagtacaa gtgtaaggtc 960
tccaacaagg gcctgccaag cagcatcgaa aagaccatca gcaaggccaa gggccagcct 1020
agagagcccc aggtctacac cctgccaccc agccaagagg agatgaccaa gaaccaggtg 1080
tccctgacct gtctggtgaa gggcttctac ccaagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1140
aacggccagc ccgagaacaa ctacaagacc acccccccag tgctggacag cgacggcagc 1200
ttcttcctgt acagcaggct gaccgtggac aagtccagat ggcaggaggg caacgtcttt 1260
agctgctccg tgatgcacga ggccctgcac aaccactaca cccagaagag cctgagcctg 1320
tccctgggc 1329
<210> 93
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 93
gagatcgtgc tgacccagtc ccctgccacc ctgtcactgt ctccaggcga gagagctacc 60
ctgtcctgca agtcctccca gtccctgctg gactccggca accagaagaa cttcctgacc 120
tggtatcagc agaagcccgg ccaggccccc agactgctga tctactgggc ctccacccgg 180
gaatctggcg tgccctctag attctccggc tccggctctg gcaccgagtt taccctgacc 240
atctccagcc tgcagcccga cgacttcgcc acctactact gccagaacga ctactcctac 300
ccctacacct tcggccaggg caccaaggtg gaaatcaag 339
<210> 94
<211> 660
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 94
gagatcgtgc tgacccagtc ccctgccacc ctgtcactgt ctccaggcga gagagctacc 60
ctgtcctgca agtcctccca gtccctgctg gactccggca accagaagaa cttcctgacc 120
tggtatcagc agaagcccgg ccaggccccc agactgctga tctactgggc ctccacccgg 180
gaatctggcg tgccctctag attctccggc tccggctctg gcaccgagtt taccctgacc 240
atctccagcc tgcagcccga cgacttcgcc acctactact gccagaacga ctactcctac 300
ccctacacct tcggccaggg caccaaggtg gaaatcaagc gtacggtggc cgctcccagc 360
gtgttcatct tccccccaag cgacgagcag ctgaagagcg gcaccgccag cgtggtgtgt 420
ctgctgaaca acttctaccc cagggaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga caacgccctg 480
cagagcggca acagccagga gagcgtcacc gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc 540
ctgagcagca ccctgaccct gagcaaggcc gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgt 600
gaggtgaccc accagggcct gtccagcccc gtgaccaaga gcttcaacag gggcgagtgc 660
<210> 95
<211> 351
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 95
gaggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaagc ccggcgagtc actgagaatt 60
agctgtaaag gttcaggcta caccttcact acctactgga tgcactgggt ccgccaggct 120
accggtcaag gcctcgagtg gatgggtaat atctaccccg gcaccggcgg ctctaacttc 180
gacgagaagt ttaagaatag agtgactatc accgccgata agtctactag caccgcctat 240
atggaactgt ctagcctgag atcagaggac accgccgtct actactgcac taggtggact 300
accggcacag gcgcctactg gggtcaaggc actaccgtga ccgtgtctag c 351
<210> 96
<211> 1329
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 96
gaggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaagc ccggcgagtc actgagaatt 60
agctgtaaag gttcaggcta caccttcact acctactgga tgcactgggt ccgccaggct 120
accggtcaag gcctcgagtg gatgggtaat atctaccccg gcaccggcgg ctctaacttc 180
gacgagaagt ttaagaatag agtgactatc accgccgata agtctactag caccgcctat 240
atggaactgt ctagcctgag atcagaggac accgccgtct actactgcac taggtggact 300
accggcacag gcgcctactg gggtcaaggc actaccgtga ccgtgtctag cgctagcact 360
aagggcccgt ccgtgttccc cctggcacct tgtagccgga gcactagcga atccaccgct 420
gccctcggct gcctggtcaa ggattacttc ccggagcccg tgaccgtgtc ctggaacagc 480
ggagccctga cctccggagt gcacaccttc cccgctgtgc tgcagagctc cgggctgtac 540
tcgctgtcgt cggtggtcac ggtgccttca tctagcctgg gtaccaagac ctacacttgc 600
aacgtggacc acaagccttc caacactaag gtggacaagc gcgtcgaatc gaagtacggc 660
ccaccgtgcc cgccttgtcc cgcgccggag ttcctcggcg gtccctcggt ctttctgttc 720
ccaccgaagc ccaaggacac tttgatgatt tcccgcaccc ctgaagtgac atgcgtggtc 780
gtggacgtgt cacaggaaga tccggaggtg cagttcaatt ggtacgtgga tggcgtcgag 840
gtgcacaacg ccaaaaccaa gccgagggag gagcagttca actccactta ccgcgtcgtg 900
tccgtgctga cggtgctgca tcaggactgg ctgaacggga aggagtacaa gtgcaaagtg 960
tccaacaagg gacttcctag ctcaatcgaa aagaccatct cgaaagccaa gggacagccc 1020
cgggaacccc aagtgtatac cctgccaccg agccaggaag aaatgactaa gaaccaagtc 1080
tcattgactt gccttgtgaa gggcttctac ccatcggata tcgccgtgga atgggagtcc 1140
aacggccagc cggaaaacaa ctacaagacc acccctccgg tgctggactc agacggatcc 1200
ttcttcctct actcgcggct gaccgtggat aagagcagat ggcaggaggg aaatgtgttc 1260
agctgttctg tgatgcatga agccctgcac aaccactaca ctcagaagtc cctgtccctc 1320
tccctggga 1329
<210> 97
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 97
gagatcgtcc tgactcagtc acccgctacc ctgagcctga gccctggcga gcgggctaca 60
ctgagctgta aatctagtca gtcactgctg gatagcggta atcagaagaa cttcctgacc 120
tggtatcagc agaagcccgg taaagcccct aagctgctga tctactgggc ctctactaga 180
gaatcaggcg tgccctctag gtttagcggt agcggtagtg gcaccgactt caccttcact 240
atctctagcc tgcagcccga ggatatcgct acctactact gtcagaacga ctatagctac 300
ccctacacct tcggtcaagg cactaaggtc gagattaag 339
<210> 98
<211> 660
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 98
gagatcgtcc tgactcagtc acccgctacc ctgagcctga gccctggcga gcgggctaca 60
ctgagctgta aatctagtca gtcactgctg gatagcggta atcagaagaa cttcctgacc 120
tggtatcagc agaagcccgg taaagcccct aagctgctga tctactgggc ctctactaga 180
gaatcaggcg tgccctctag gtttagcggt agcggtagtg gcaccgactt caccttcact 240
atctctagcc tgcagcccga ggatatcgct acctactact gtcagaacga ctatagctac 300
ccctacacct tcggtcaagg cactaaggtc gagattaagc gtacggtggc cgctcccagc 360
gtgttcatct tcccccccag cgacgagcag ctgaagagcg gcaccgccag cgtggtgtgc 420
ctgctgaaca acttctaccc ccgggaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga caacgccctg 480
cagagcggca acagccagga gagcgtcacc gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc 540
ctgagcagca ccctgaccct gagcaaggcc gactacgaga agcataaggt gtacgcctgc 600
gaggtgaccc accagggcct gtccagcccc gtgaccaaga gcttcaacag gggcgagtgc 660
<210> 99
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 99
gagatcgtgc tgacccagtc ccccgacttc cagtccgtga cccccaaaga aaaagtgacc 60
atcacatgca agtcctccca gtccctgctg gactccggca accagaagaa cttcctgacc 120
tggtatcagc agaagcccgg ccaggccccc agactgctga tctactgggc ctccacccgg 180
gaatctggcg tgccctctag attctccggc tccggctctg gcaccgactt taccttcacc 240
atctccagcc tggaagccga ggacgccgcc acctactact gccagaacga ctactcctac 300
ccctacacct tcggccaggg caccaaggtg gaaatcaag 339
<210> 100
<211> 660
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 100
gagatcgtgc tgacccagtc ccccgacttc cagtccgtga cccccaaaga aaaagtgacc 60
atcacatgca agtcctccca gtccctgctg gactccggca accagaagaa cttcctgacc 120
tggtatcagc agaagcccgg ccaggccccc agactgctga tctactgggc ctccacccgg 180
gaatctggcg tgccctctag attctccggc tccggctctg gcaccgactt taccttcacc 240
atctccagcc tggaagccga ggacgccgcc acctactact gccagaacga ctactcctac 300
ccctacacct tcggccaggg caccaaggtg gaaatcaagc gtacggtggc cgctcccagc 360
gtgttcatct tccccccaag cgacgagcag ctgaagagcg gcaccgccag cgtggtgtgt 420
ctgctgaaca acttctaccc cagggaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga caacgccctg 480
cagagcggca acagccagga gagcgtcacc gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc 540
ctgagcagca ccctgaccct gagcaaggcc gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgt 600
gaggtgaccc accagggcct gtccagcccc gtgaccaaga gcttcaacag gggcgagtgc 660
<210> 101
<211> 351
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 101
gaagtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaagc ctggcgagtc cctgcggatc 60
tcctgcaagg gctctggcta caccttcacc acctactgga tgcactggat ccggcagtcc 120
ccctctaggg gcctggaatg gctgggcaac atctaccctg gcaccggcgg ctccaacttc 180
gacgagaagt tcaagaacag gttcaccatc tcccgggaca actccaagaa caccctgtac 240
ctgcagatga actccctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgtac cagatggacc 300
accggaaccg gcgcctattg gggccagggc acaacagtga ccgtgtcctc c 351
<210> 102
<211> 443
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 102
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440
<210> 103
<211> 1329
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 103
gaagtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaagc ctggcgagtc cctgcggatc 60
tcctgcaagg gctctggcta caccttcacc acctactgga tgcactggat ccggcagtcc 120
ccctctaggg gcctggaatg gctgggcaac atctaccctg gcaccggcgg ctccaacttc 180
gacgagaagt tcaagaacag gttcaccatc tcccgggaca actccaagaa caccctgtac 240
ctgcagatga actccctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgtac cagatggacc 300
accggaaccg gcgcctattg gggccagggc acaacagtga ccgtgtcctc cgcttctacc 360
aaggggccca gcgtgttccc cctggccccc tgctccagaa gcaccagcga gagcacagcc 420
gccctgggct gcctggtgaa ggactacttc cccgagcccg tgaccgtgtc ctggaacagc 480
ggagccctga ccagcggcgt gcacaccttc cccgccgtgc tgcagagcag cggcctgtac 540
agcctgagca gcgtggtgac cgtgcccagc agcagcctgg gcaccaagac ctacacctgt 600
aacgtggacc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gggtggagag caagtacggc 660
ccaccctgcc ccccctgccc agcccccgag ttcctgggcg gacccagcgt gttcctgttc 720
ccccccaagc ccaaggacac cctgatgatc agcagaaccc ccgaggtgac ctgtgtggtg 780
gtggacgtgt cccaggagga ccccgaggtc cagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag 840
gtgcacaacg ccaagaccaa gcccagagag gagcagttta acagcaccta ccgggtggtg 900
tccgtgctga ccgtgctgca ccaggactgg ctgaacggca aagagtacaa gtgtaaggtc 960
tccaacaagg gcctgccaag cagcatcgaa aagaccatca gcaaggccaa gggccagcct 1020
agagagcccc aggtctacac cctgccaccc agccaagagg agatgaccaa gaaccaggtg 1080
tccctgacct gtctggtgaa gggcttctac ccaagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1140
aacggccagc ccgagaacaa ctacaagacc acccccccag tgctggacag cgacggcagc 1200
ttcttcctgt acagcaggct gaccgtggac aagtccagat ggcaggaggg caacgtcttt 1260
agctgctccg tgatgcacga ggccctgcac aaccactaca cccagaagag cctgagcctg 1320
tccctgggc 1329
<210> 104
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 104
gagatcgtgc tgacccagtc ccctgccacc ctgtcactgt ctccaggcga gagagctacc 60
ctgtcctgca agtcctccca gtccctgctg gactccggca accagaagaa cttcctgacc 120
tggtatcagc agaagcccgg ccaggccccc agactgctga tctactgggc ctccacccgg 180
gaatctggcg tgccctctag attctccggc tccggctctg gcaccgactt taccttcacc 240
atctccagcc tggaagccga ggacgccgcc acctactact gccagaacga ctactcctac 300
ccctacacct tcggccaggg caccaaggtg gaaatcaag 339
<210> 105
<211> 660
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 105
gagatcgtgc tgacccagtc ccctgccacc ctgtcactgt ctccaggcga gagagctacc 60
ctgtcctgca agtcctccca gtccctgctg gactccggca accagaagaa cttcctgacc 120
tggtatcagc agaagcccgg ccaggccccc agactgctga tctactgggc ctccacccgg 180
gaatctggcg tgccctctag attctccggc tccggctctg gcaccgactt taccttcacc 240
atctccagcc tggaagccga ggacgccgcc acctactact gccagaacga ctactcctac 300
ccctacacct tcggccaggg caccaaggtg gaaatcaagc gtacggtggc cgctcccagc 360
gtgttcatct tccccccaag cgacgagcag ctgaagagcg gcaccgccag cgtggtgtgt 420
ctgctgaaca acttctaccc cagggaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga caacgccctg 480
cagagcggca acagccagga gagcgtcacc gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc 540
ctgagcagca ccctgaccct gagcaaggcc gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgt 600
gaggtgaccc accagggcct gtccagcccc gtgaccaaga gcttcaacag gggcgagtgc 660
<210> 106
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多核苷酸
<400> 106
gagatcgtcc tgactcagtc acccgctacc ctgagcctga gccctggcga gcgggctaca 60
ctgagctgta aatctagtca gtcactgctg gatagcggta atcagaagaa cttcctgacc 120
tggtatcagc agaagcccgg tcaagcccct agactgctga tctactgggc ctctactaga 180
gaatcaggcg tgccctctag gtttagcggt agcggtagtg gcaccgactt caccttcact 240
atctctagcc tggaagccga ggacgccgct acctactact gtcagaacga ctatagctac 300
ccctacacct tcggtcaagg cactaaggtc gagattaag 339
<210> 107
<211> 660
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 107
gagatcgtcc tgactcagtc acccgctacc ctgagcctga gccctggcga gcgggctaca 60
ctgagctgta aatctagtca gtcactgctg gatagcggta atcagaagaa cttcctgacc 120
tggtatcagc agaagcccgg tcaagcccct agactgctga tctactgggc ctctactaga 180
gaatcaggcg tgccctctag gtttagcggt agcggtagtg gcaccgactt caccttcact 240
atctctagcc tggaagccga ggacgccgct acctactact gtcagaacga ctatagctac 300
ccctacacct tcggtcaagg cactaaggtc gagattaagc gtacggtggc cgctcccagc 360
gtgttcatct tcccccccag cgacgagcag ctgaagagcg gcaccgccag cgtggtgtgc 420
ctgctgaaca acttctaccc ccgggaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga caacgccctg 480
cagagcggca acagccagga gagcgtcacc gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc 540
ctgagcagca ccctgaccct gagcaaggcc gactacgaga agcataaggt gtacgcctgc 600
gaggtgaccc accagggcct gtccagcccc gtgaccaaga gcttcaacag gggcgagtgc 660
<210> 108
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 108
acttactgga tgcac 15
<210> 109
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 109
aatatttatc ctggtactgg tggttctaac ttcgatgaga agttcaagaa c 51
<210> 110
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 110
tggactactg ggacgggagc ttat 24
<210> 111
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 111
ggctacacat tcaccactta c 21
<210> 112
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 112
tatcctggta ctggtggt 18
<210> 113
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 113
aagtccagtc agagtctgtt agacagtgga aatcaaaaga acttcttgac c 51
<210> 114
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 114
tgggcatcca ctagggaatc t 21
<210> 115
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 115
cagaatgatt atagttatcc gtgcacg 27
<210> 116
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 116
agtcagagtc tgttagacag tggaaatcaa aagaacttc 39
<210> 117
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 117
tgggcatcc 9
<210> 118
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 118
gattatagtt atccgtgc 18
<210> 119
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 119
cagaatgatt atagttatcc gtacacg 27
<210> 120
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 120
gattatagtt atccgtac 18
<210> 121
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 121
aagtccagtc agagtctgtt agacagtgga aatcaaaaga acttcttaac c 51
<210> 122
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 122
acctactgga tgcac 15
<210> 123
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 123
aacatctatc ctggcaccgg cggctccaac ttcgacgaga agttcaagaa c 51
<210> 124
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 124
tggacaaccg gcacaggcgc ttat 24
<210> 125
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 125
ggctacacct tcaccaccta c 21
<210> 126
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 126
tatcctggca ccggcggc 18
<210> 127
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 127
aagtcctccc agtccctgct ggactccggc aaccagaaga acttcctgac c 51
<210> 128
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 128
tgggcctcca cccgggaatc t 21
<210> 129
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 129
cagaacgact actcctaccc ctacacc 27
<210> 130
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 130
tcccagtccc tgctggactc cggcaaccag aagaacttc 39
<210> 131
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 131
tgggcctcc 9
<210> 132
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 132
gactactcct acccctac 18
<210> 133
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 133
acctactgga tgcac 15
<210> 134
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 134
aatatctacc ccggcaccgg cggctctaac ttcgacgaga agtttaagaa t 51
<210> 135
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 135
tggactaccg gcacaggcgc ctac 24
<210> 136
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 136
ggctacacct tcactaccta c 21
<210> 137
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 137
taccccggca ccggcggc 18
<210> 138
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 138
aaatctagtc agtcactgct ggatagcggt aatcagaaga acttcctgac c 51
<210> 139
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 139
tgggcctcta ctagagaatc a 21
<210> 140
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 140
cagaacgact atagctaccc ctacacc 27
<210> 141
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 141
agtcagtcac tgctggatag cggtaatcag aagaacttc 39
<210> 142
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 142
tgggcctct 9
<210> 143
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 143
gactatagct acccctac 18
<210> 144
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 144
aacatctacc ctggcaccgg cggctccaac ttcgacgaga agttcaagaa c 51
<210> 145
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 145
tggaccaccg gaaccggcgc ctat 24
<210> 146
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 146
taccctggca ccggcggc 18
<210> 147
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 147
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser
20 25
<210> 148
<211> 75
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 148
gaagtgcagc tggtgcagtc tggagcagag gtgaaaaagc ccggggagtc tctgaggatc 60
tcctgtaagg gttct 75
<210> 149
<211> 75
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 149
gaagtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaagc ctggcgagtc cctgcggatc 60
tcctgcaagg gctct 75
<210> 150
<211> 75
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 150
gaggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaagc ccggcgagtc actgagaatt 60
agctgtaaag gttca 75
<210> 151
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 151
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser
20 25
<210> 152
<211> 75
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 152
caggttcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttct 75
<210> 153
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 153
Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly
1 5 10
<210> 154
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 154
tgggtgcgac aggccactgg acaagggctt gagtggatgg gt 42
<210> 155
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 155
tgggtgcgac aggctaccgg ccagggcctg gaatggatgg gc 42
<210> 156
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 156
tgggtccgcc aggctaccgg tcaaggcctc gagtggatgg gt 42
<210> 157
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 157
Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly
1 5 10
<210> 158
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 158
tggatcaggc agtccccatc gagaggcctt gagtggctgg gt 42
<210> 159
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 159
tggatccggc agtccccctc taggggcctg gaatggctgg gc 42
<210> 160
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 160
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly
1 5 10
<210> 161
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 161
tgggtgcgac aggcccctgg acaagggctt gagtggatgg gt 42
<210> 162
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 162
Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg
20 25 30
<210> 163
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 163
agagtcacga ttaccgcgga caaatccacg agcacagcct acatggagct gagcagcctg 60
agatctgagg acacggccgt gtattactgt acaaga 96
<210> 164
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 164
agagtgacca tcaccgccga caagtccacc tccaccgcct acatggaact gtcctccctg 60
agatccgagg acaccgccgt gtactactgc acccgg 96
<210> 165
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 165
agagtgacta tcaccgccga taagtctact agcaccgcct atatggaact gtctagcctg 60
agatcagagg acaccgccgt ctactactgc actagg 96
<210> 166
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 166
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg
20 25 30
<210> 167
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 167
agattcacca tctccagaga caattccaag aacacgctgt atcttcaaat gaacagcctg 60
agagccgagg acacggccgt gtattactgt acaaga 96
<210> 168
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 168
aggttcacca tctcccggga caactccaag aacaccctgt acctgcagat gaactccctg 60
cgggccgagg acaccgccgt gtactactgt accaga 96
<210> 169
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 169
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 170
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 170
tggggccagg gcaccaccgt gaccgtgtcc tcc 33
<210> 171
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 171
tggggccagg gcaccacagt gaccgtgtcc tct 33
<210> 172
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 172
tggggtcaag gcactaccgt gaccgtgtct agc 33
<210> 173
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 173
tggggccagg gcacaacagt gaccgtgtcc tcc 33
<210> 174
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 174
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys
20
<210> 175
<211> 69
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 175
gaaattgtgc tgactcagtc tccagacttt cagtctgtga ctccaaagga gaaagtcacc 60
atcacctgc 69
<210> 176
<211> 69
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 176
gagatcgtgc tgacccagtc ccccgacttc cagtccgtga cccccaaaga aaaagtgacc 60
atcacatgc 69
<210> 177
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 177
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys
20
<210> 178
<211> 69
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 178
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgc 69
<210> 179
<211> 69
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 179
gagatcgtgc tgacccagtc ccctgccacc ctgtcactgt ctccaggcga gagagctacc 60
ctgtcctgc 69
<210> 180
<211> 69
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 180
gagatcgtcc tgactcagtc acccgctacc ctgagcctga gccctggcga gcgggctaca 60
ctgagctgt 69
<210> 181
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 181
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys
20
<210> 182
<211> 69
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 182
gatattgtga tgacccagac tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60
atctcctgc 69
<210> 183
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 183
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys
20
<210> 184
<211> 69
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 184
gatgttgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccttggaca gccggcctcc 60
atctcctgc 69
<210> 185
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 185
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
20
<210> 186
<211> 69
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 186
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgc 69
<210> 187
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 187
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 188
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 188
tggtaccagc agaaacctgg ccaggctccc aggctcctca tctat 45
<210> 189
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 189
tggtatcagc agaagcccgg ccaggccccc agactgctga tctac 45
<210> 190
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 190
tggtatcagc agaagcccgg tcaagcccct agactgctga tctac 45
<210> 191
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 191
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 192
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 192
tggtatcagc agaaaccagg gaaagctcct aagctcctga tctat 45
<210> 193
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 193
tggtatcagc agaagcccgg taaagcccct aagctgctga tctac 45
<210> 194
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 194
Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 195
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 195
tggtacctgc agaagccagg gcagtctcca cagctcctga tctat 45
<210> 196
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 196
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 197
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 197
ggggtcccct cgaggttcag tggcagtgga tctgggacag atttcacctt taccatcagt 60
agcctggaag ctgaagatgc tgcaacatat tactgt 96
<210> 198
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 198
ggcgtgccct ctagattctc cggctccggc tctggcaccg actttacctt caccatctcc 60
agcctggaag ccgaggacgc cgccacctac tactgc 96
<210> 199
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 199
ggcgtgccct ctaggtttag cggtagcggt agtggcaccg acttcacctt cactatctct 60
agcctggaag ccgaggacgc cgctacctac tactgt 96
<210> 200
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 200
Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Asn Asn Ile Glu Ser Glu Asp Ala Ala Tyr Tyr Phe Cys
20 25 30
<210> 201
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 201
gggatcccac ctcgattcag tggcagcggg tatggaacag attttaccct cacaattaat 60
aacatagaat ctgaggatgc tgcatattac ttctgt 96
<210> 202
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 202
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 203
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 203
ggggtcccat caaggttcag cggcagtgga tctgggacag aattcactct caccatcagc 60
agcctgcagc ctgatgattt tgcaacttat tactgt 96
<210> 204
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 204
ggcgtgccct ctagattctc cggctccggc tctggcaccg agtttaccct gaccatctcc 60
agcctgcagc ccgacgactt cgccacctac tactgc 96
<210> 205
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 205
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 206
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 206
ggggtcccat caaggttcag tggaagtgga tctgggacag attttacttt caccatcagc 60
agcctgcagc ctgaagatat tgcaacatat tactgt 96
<210> 207
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 207
ggcgtgccct ctaggtttag cggtagcggt agtggcaccg acttcacctt cactatctct 60
agcctgcagc ccgaggatat cgctacctac tactgt 96
<210> 208
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 208
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 209
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 209
ttcggccaag ggaccaaggt ggaaatcaaa 30
<210> 210
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 210
ttcggccagg gcaccaaggt ggaaatcaag 30
<210> 211
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 211
ttcggtcaag gcactaaggt cgagattaag 30
<210> 212
<211> 327
<212> PRT
<213> 人
<400> 212
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 213
<211> 107
<212> PRT
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 213
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 214
<211> 326
<212> PRT
<213> 人
<400> 214
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly
325
<210> 215
<211> 330
<212> PRT
<213> 人
<400> 215
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 216
<211> 330
<212> PRT
<213> 人
<400> 216
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 217
<211> 330
<212> PRT
<213> 人
<400> 217
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Ala Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Ala Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 218
<211> 330
<212> PRT
<213> 人
<400> 218
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 219
<400> 219
000
<210> 220
<400> 220
000
<210> 221
<400> 221
000
<210> 222
<400> 222
000
<210> 223
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 223
tggactactg ggacgggagc ttac 24
<210> 224
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 224
Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr Trp Met His
1 5 10
<210> 225
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 225
Ser Tyr Trp Met Tyr
1 5
<210> 226
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 226
Arg Ile Asp Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asn
<210> 227
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 227
Asp Tyr Arg Lys Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 228
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 228
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
1 5
<210> 229
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 229
Asp Pro Asn Ser Gly Ser
1 5
<210> 230
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 230
Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala Val Ala
1 5 10
<210> 231
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 231
Trp Ala Ser Thr Arg His Thr
1 5
<210> 232
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 232
Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 233
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 233
Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala
1 5
<210> 234
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 234
Trp Ala Ser
1
<210> 235
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 235
Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu
1 5
<210> 236
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 236
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Arg Lys Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 237
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 237
gaggtccagc tggtacagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggctac agtgaaaatc 60
tcctgcaagg tttctggcta caccttcacc agttactgga tgtactgggt gcgacaggct 120
cgtggacaac gccttgagtg gataggtagg attgatccta atagtgggag tactaagtac 180
aatgagaagt tcaagaacag attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc aagggactat 300
agaaaggggc tctatgctat ggactactgg ggccagggca ccaccgtgac cgtgtcctcc 360
<210> 238
<211> 1341
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 238
gaggtccagc tggtacagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggctac agtgaaaatc 60
tcctgcaagg tttctggcta caccttcacc agttactgga tgtactgggt gcgacaggct 120
cgtggacaac gccttgagtg gataggtagg attgatccta atagtgggag tactaagtac 180
aatgagaagt tcaagaacag attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc aagggactat 300
agaaaggggc tctatgctat ggactactgg ggccagggca ccaccgtgac cgtgtcctcc 360
gcttccacca agggcccatc cgtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 420
agcacagccg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480
tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540
ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacgaagacc 600
tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagtcc 660
aaatatggtc ccccatgccc accgtgccca gcacctgagt tcctgggggg accatcagtc 720
ttcctgttcc ccccaaaacc caaggacact ctcatgatct cccggacccc tgaggtcacg 780
tgcgtggtgg tggacgtgag ccaggaagac cccgaggtcc agttcaactg gtacgtggat 840
ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagttcaa cagcacgtac 900
cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag 960
tgcaaggtgt ccaacaaagg cctcccgtcc tccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1020
gggcagcccc gagagccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccaggagga gatgaccaag 1080
aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag 1140
tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1200
gacggctcct tcttcctcta cagcaggcta accgtggaca agagcaggtg gcaggagggg 1260
aatgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac acagaagagc 1320
ctctccctgt ctctgggtaa a 1341
<210> 239
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 239
Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 240
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 240
gccatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgca aggccagtca ggatgtgggt actgctgtag cctggtacct gcagaagcca 120
gggcagtctc cacagctcct gatctattgg gcatccaccc ggcacactgg ggtcccctcg 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcaccttta ccatcagtag cctggaagct 240
gaagatgctg caacatatta ctgtcagcag tataacagct atcctctcac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa a 321
<210> 241
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 241
Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 242
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 242
gccatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgca aggccagtca ggatgtgggt actgctgtag cctggtacct gcagaagcca 120
gggcagtctc cacagctcct gatctattgg gcatccaccc ggcacactgg ggtcccctcg 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcaccttta ccatcagtag cctggaagct 240
gaagatgctg caacatatta ctgtcagcag tataacagct atcctctcac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642
<210> 243
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 243
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Arg Lys Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 244
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 244
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Tyr
1 5 10
<210> 245
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述:合成多肽
<400> 245
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ile Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Phe Tyr Ala Asp Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
85 90 95
Ile Lys Leu Gly Thr Val Thr Thr Val Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 246
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 246
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 247
<211> 440
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 247
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser
115 120 125
Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
130 135 140
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
145 150 155 160
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys
180 185 190
Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
195 200 205
Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala
210 215 220
Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
225 230 235 240
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
245 250 255
Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val
260 265 270
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
275 280 285
Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
290 295 300
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly
305 310 315 320
Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
325 330 335
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr
340 345 350
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
355 360 365
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
370 375 380
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
385 390 395 400
Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe
405 410 415
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
420 425 430
Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 248
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 248
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 249
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 249
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 250
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 250
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95
Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
Claims (19)
1.一种组合产品，包含治疗有效量的式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐或共晶体以及一种或多种选自抗CTLA4抗体，抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体的免疫治疗剂。
2.一种治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者单独或与选自抗CTLA4抗体，抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体的一种或多种免疫治疗剂组合施用治疗有效量的式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐或共晶体。
3.式(I)的化合物：
权利要求1的组合产品，用于治疗癌症。
4.根据权利要求2的方法或根据权利要求3的用于用途的化合物或组合产品，其中所述癌症是肺癌。
5.根据权利要求2的方法或根据权利要求3的用于用途的化合物或组合产品，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
6.根据权利要求2、4或5的方法或根据权利要求3、4或5的用于用途的化合物或组合产品，其中所述免疫治疗剂选自：ipilimumab、tremelimumab、nivolumab、pembrolizumab、CT-011、AMP-224、MPDL3280A、MEDI4736和MDX-1105。
7.根据权利要求2、4或5的方法或根据权利要求3、4或5的用于用途的化合物或组合产品，其中所述免疫治疗剂选自MPDL3280A、MEDI4736和MDX-1105。
8.根据权利要求2、4或5的方法或根据权利要求3、4或5的用于用途的化合物或组合产品，其中所述免疫治疗剂选自nivolumab、pembroiizumab、pidilizumab和AMP-224。
9.根据权利要求2、4或5的方法或根据权利要求3、4或5的用于用途的化合物或组合产品，其中所述免疫治疗剂是抗PD-1抗体。
10.根据权利要求9的方法或用于用途的化合物或组合产品，其中所述抗PD-1抗体包含：
(a)包含SEQ ID NO：4的VHCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO：5的VHCDR2氨基酸序列和SEQID NO：3的VHCDR3氨基酸序列的重链可变区(VH)；和包含SEQ ID NO：13的VLCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO：14的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO：33的VLCDR3氨基酸序列的轻链可变区(VL)；
(b)包含SEQ ID NO：1的VHCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO：2的VHCDR2氨基酸序列；和SEQID NO：3的VHCDR3氨基酸序列的VH；以及包含SEQ ID NO：10的VLCDR1氨基酸序列，SEQ IDNO：11的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO：32的VLCDR3氨基酸序列的VL；
(c)包含SEQ ID NO：224的VHCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO：5的VHCDR2氨基酸序列和SEQID NO：3的VHCDR3氨基酸序列的VH；和包含SEQ ID NO：13的VLCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO：14的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO：33的VLCDR3氨基酸序列的VL；或
(d)包含SEQ ID NO：224的VHCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO：2的VHCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO：3的VHCDR3氨基酸序列的VH；和包含SEQ ID NO：10的VLCDR1氨基酸序列，SEQ IDNO：11的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO：32的VLCDR3氨基酸序列的VL。
11.根据权利要求9的方法或用于用途的化合物或组合产品，其中所述抗PD-1抗体包含含有SEQ ID NO：38的氨基酸序列的重链可变结构域和含有SEQ ID NO：70的氨基酸序列的轻链可变结构域。
12.根据权利要求9的方法或用于用途的化合物或组合产品，其中所述抗PD-1抗体包含：包含SEQ ID NO：91的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO：72的氨基酸序列的轻链。
13.根据权利要求9-12中任一项的方法或用于用途的化合物或组合产品，其中所述抗PD-1抗体分子以约300mg的剂量每三周一次施用。
14.根据权利要求9-12中任一项的方法或用于用途的化合物或组合产品，其中所述抗PD-1抗体分子以约400mg的剂量每四周一次施用。
15.根据权利要求2、4或5的方法或根据权利要求3、4或5的用于用途的化合物或组合产品，其中所述免疫治疗剂是抗PD-L1抗体。
16.根据权利要求15的方法或用于用途的化合物或组合产品，其中所述抗PD-L1抗体分子包含：
(a)包含SEQ ID NO：228的VHCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO：229的VHCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO：227的VHCDR3氨基酸序列的重链可变区(VH)和包含SEQ ID NO：233的VLCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO：234的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO：235的VLCDR3氨基酸序列的轻链可变区(VL)；
(b)包含SEQ ID NO：225的VHCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO：226的VHCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO：227的VHCDR3氨基酸序列的VH；以及包含SEQ ID NO：230的VLCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO：231的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO：232的VLCDR3氨基酸序列的VL；
(c)包含SEQ ID NO：244的VHCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO：229的VHCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO：227的VHCDR3氨基酸序列的VH；以及包含SEQ ID NO：233的VLCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO：234的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO：235的VLCDR3氨基酸序列的VL；或
(d)包含SEQ ID NO：244的VHCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO：226的VHCDR2氨基酸片列；和SEQ ID NO：227的VHCDR3氨基酸序列的VH；和包含SEQ ID NO：230的VLCDR1氨基酸序列，SEQID NO：231的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO：232的VLCDR3氨基酸序列的VL。
17.根据权利要求15的方法或用于用途的化合物或组合产品，其中所述抗PD-L1抗体分子包含含有SEQ ID NO：236的氨基酸序列的重链可变结构域和含有SEQ ID NO：239的氨基酸序列的轻链可变结构域。
18.根据权利要求2-17中任一项的方法或用于用途的组合产品，其中所述免疫治疗剂的组合以单一组合物一起施用或以两种或更多种不同组合物形式分开施用。
19.根据权利要求2-17中任一项的方法或用于用途的组合产品，其中所述免疫治疗剂与式(I)化合物同时、在其之前或之后施用。
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