CN117460529A

CN117460529A - 抗icos抗体的用途

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Publication number: CN117460529A
Application number: CN202280036196.2A
Authority: CN
Inventors: R·C·A·塞恩森; R·福尔摩斯
Original assignee: Kemab Co ltd
Current assignee: Kemab Co ltd
Priority date: 2021-05-18
Filing date: 2022-05-18
Publication date: 2024-01-26
Also published as: IL308603A; JP2024518843A; EP4340943A1; KR20240007760A; AU2022276349A1

Abstract

公开了抗ICOS抗体或其抗原结合片段作为单一疗法或例如与抗PD‑L1抗体或其抗原结合片段的组合疗法用于调节调节性T细胞与效应T细胞之间的比率、刺激患者的免疫系统和/或治疗肿瘤或癌症的治疗用途和给药方案。

Description

抗ICOS抗体的用途

本申请要求2021年5月18日提交的美国临时专利申请序列号63/190,016的权益，将其全部公开内容通过引用特此并入本文。

以ASCII文本文件电子提交的序列表(名称：728466-SA9-642PC_SL_ST25.txt；大小：290.6KB；创建日期：2022年5月17日)的内容通过引用以其整体并入本文。

1.2.技术领域

本发明涉及用于刺激哺乳动物免疫应答、尤其是T细胞应答的包含抗ICOS抗体(所述抗体可以包括全长抗体或其抗原结合片段)的组合物。本发明还涉及此类组合物在免疫肿瘤学中的医学用途，包括通过促进患者的抗肿瘤T细胞应答的抗肿瘤疗法，以及所述组合物在其他疾病和病症中的用途，其中所述组合物具有调节效应T细胞与调节性T细胞之间的平衡以有利于效应T细胞活性的治疗益处，例如通过刺激效应T细胞和/或通过耗尽调节性T细胞。在一些实施方案中，本发明涉及作为单一疗法的抗ICOS抗体。在其他实施方案中，本发明涉及作为组合疗法一部分的抗ICOS抗体，例如所述组合疗法还包含抗PD-L1抗体(所述抗体可以包括全长抗体或其抗原结合片段)。本发明还涉及抗ICOS抗体(作为单一疗法或作为组合疗法的一部分)的给药量和/或频率，其出人意料地有效刺激受试者的哺乳动物免疫应答，例如抗肿瘤T细胞应答。

1.3.背景技术

ICOS(可诱导T细胞共刺激物)是参与调节免疫应答，特别是体液免疫应答的CD28基因家族的成员，其首次在1999年鉴定[1]。它是55kDa跨膜蛋白，作为具有两个不同糖基化亚基的二硫键连接的同二聚体存在。ICOS仅在T淋巴细胞上表达，并且在多种T细胞子集上发现。它在幼稚T淋巴细胞上以低水平存在，但是在免疫激活后其表达被快速诱导，响应于促炎性刺激如TCR的接合和与CD28的共刺激而上调[2,3]。ICOS在T细胞激活的晚期、记忆T细胞形成中起作用并且在通过T细胞依赖性B细胞应答调节体液应答中起重要作用[4,5]。在细胞内，ICOS结合PI3K并且激活激酶磷酸肌醇依赖性激酶1(PDK1)和蛋白激酶B(PKB)。ICOS的激活防止细胞死亡并且上调细胞代谢。在不存在ICOS(ICOS敲除)或存在抗ICOS中和抗体的情况下，会抑制促炎性应答。

ICOS结合B细胞和抗原呈递细胞(APC)上表达的ICOS配体(ICOSL)[6,7]。作为共刺激分子，其用于调节TCR介导的免疫应答和抗体对抗原的应答。ICOS在调节性T细胞上的表达可能是重要的，因为已表明该细胞类型在癌细胞的免疫监视中发挥负面作用-对此已在卵巢癌中出现证据[8]。重要的是，据报道，与肿瘤微环境中存在的CD4+和CD8+效应细胞相比，ICOS在肿瘤内调节性T细胞(TReg)上的表达更高。在临床前模型中，使用具有Fc介导的细胞效应子功能的抗体耗尽TReg已经显示出强的抗肿瘤功效[9]。越来越多的证据表明ICOS在动物模型以及用免疫检查点抑制剂治疗的患者二者中均具有抗肿瘤作用。在缺乏ICOS或ICOSL的小鼠中，抗CTLA4疗法的抗肿瘤作用减弱[10]，而在正常小鼠中，ICOS配体增加抗CTLA4治疗在黑色素瘤和前列腺癌中的有效性[11]。此外，在人中，对晚期黑色素瘤患者的回顾性研究显示伊匹单抗(抗CTLA4)治疗后ICOS水平增加[12]。此外，ICOS表达在用抗CTLA4治疗的膀胱癌患者中上调[13]。还观察到在用抗CTLA4疗法治疗的癌症患者中，产生肿瘤特异性IFNγ的CD4 T细胞的大部分是ICOS阳性的，而ICOS阳性CD4 T细胞的持续升高与存活率相关[12,13,14]。

WO 2016/120789描述了抗ICOS抗体并提出了它们用于激活T细胞和用于治疗癌症、感染性疾病和/或脓毒症的用途。产生了许多鼠抗ICOS抗体，据报道其子集是人ICOS受体的激动剂。选择抗体“422.2”作为先导抗ICOS抗体，并将其人源化以产生称为“H2L5”的人“IgG4PE”抗体。据报道，H2L5对人ICOS的亲和力为1.34nM，并且对食蟹猴ICOS的亲和力为0.95nM，以诱导T细胞中的细胞因子产生，并且与CD3刺激结合上调T细胞激活标记物。然而，据报道，与对照治疗组相比，当用H2L5 hIgG4PE治疗时，植入了人黑色素瘤细胞的小鼠仅显示极小的肿瘤生长延迟或存活率增加。与伊匹单抗或派姆单抗单一疗法相比，所述抗体在与伊匹单抗(抗CTLA-4)或派姆单抗(抗PD-1)的组合实验中也不能产生对肿瘤生长的显著的进一步抑制。最后，在植入了结肠癌细胞(CT26)的小鼠中，与单独的抗CTLA4和抗PD1疗法相比，低剂量的H2L5的小鼠交叉反应替代物与伊匹单抗或派姆单抗的小鼠替代物组合仅轻度改善总存活率。在携带植入的EMT6细胞的小鼠中显示出强烈治疗益处的类似缺乏。

WO 2016/154177描述了抗ICOS抗体的其他例子。据报道，这些抗体是CD4+T细胞(包括效应CD8+T细胞(TEff))的激动剂，并且耗尽调节性T细胞(TReg)。描述了所述抗体对TEff相比于TReg细胞的选择性作用，由此所述抗体可以优先耗尽TReg，同时对表达低水平ICOS的TEff具有极小的作用。提出了抗ICOS抗体用于治疗癌症，并且描述了与抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体的组合疗法。

1.4.发明内容

用于增加效应T细胞活性的抗ICOS抗体代表免疫肿瘤学和其中CD8+T细胞应答是有益的其他医学环境(包括各种疾病和病症)以及疫苗接种方案中的治疗方法。在许多涉及免疫组分的疾病和病症中，在发挥CD8+T细胞免疫应答的效应T细胞(TEff)与通过下调TEff抑制该免疫应答的调节性T细胞(TReg)之间存在平衡。本发明涉及调节这种TEff/TReg平衡以有利于效应T细胞活性的抗体。触发ICOS高度阳性调节性T细胞耗尽的抗体将减轻对TEff的抑制，并且因此具有促进效应T细胞应答的净效应。抗ICOS抗体的另外或互补机制是经由在ICOS受体水平上的激动活性来刺激效应T细胞应答。

与调节性T细胞(TReg)相比，ICOS在效应T细胞(TEff)上的相对表达以及这些细胞群体的相对活性将影响抗ICOS抗体在体内的整体作用。设想的作用模式将效应T细胞的激动作用与ICOS阳性调节性T细胞的耗尽相结合。由于它们不同的ICOS表达水平，因此可实现对这两种不同T细胞群体的不同甚至相反的作用。分别对抗ICOS抗体的可变区和恒定区的双重工程化可以提供通过影响CD8/TReg比率而对效应T细胞应答产生净正效应的分子。激活ICOS受体的激动剂抗体的抗原结合结构域可以与促进抗体所结合的高度表达细胞的下调和/或清除的抗体恒定(Fc)区组合。效应子阳性恒定区可用于募集针对靶细胞(TReg)的细胞效应子功能，例如促进抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)或抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)。因此，所述抗体可用于既促进效应T细胞激活又下调免疫抑制性调节性T细胞。由于ICOS在TReg上的表达比在TEff上更高，因此可以实现治疗平衡，由此在TReg被耗尽的同时促进Teff功能，导致T细胞免疫应答(例如抗肿瘤反应或其他治疗上有益的T细胞应答)的净增加。

若干临床前和临床研究已经显示肿瘤微环境(TME)中高效应T细胞与T-reg细胞比率与总存活率之间的强正相关。据报道，在卵巢癌患者中，CD8:T-reg细胞的比率是良好临床结局的指标[15]。在转移性黑色素瘤患者中接受伊匹单抗后进行了类似的观察[16]。在临床前研究中，还表明TME中的高效应细胞:T-reg比率与抗肿瘤反应有关[43]。

本发明提供了结合人ICOS的抗体，包括那些在出人意料的低剂量下具有功效的抗体。所述抗体靶向ICOS胞外结构域，从而与表达ICOS的T细胞结合。提供了抗体的例子，所述抗体已经被设计为对ICOS具有激动作用，因此增强效应T细胞的功能，如通过增加IFNγ表达和分泌的能力所指示。如所述，抗ICOS抗体还可以被工程化以耗尽其结合的细胞，其应具有优先下调调节性T细胞、解除这些细胞对效应T细胞应答的抑制作用且因此整体促进效应T细胞应答的作用。不管它们的作用机制如何，经验证明根据本发明的抗ICOS抗体确实刺激T细胞应答并且在体内具有抗肿瘤作用，如实施例中所示。通过选择合适的抗体形式，如包含具有所需水平的Fc效应子功能的恒定区的抗体形式或在合适的情况下缺乏这种效应子功能的抗体形式，可以将所述抗ICOS抗体定制用于包括治疗疾病和病症在内的多种医学环境，其中效应T细胞应答是有益的和/或其中需要抑制调节性T细胞的。

示例性抗体包括STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008和STIM009，其序列阐述于本文中。

在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的适于通过耗尽调节性T细胞(Treg)和/或增加效应T细胞(Teff)应答进行的疗法的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用结合人和/或小鼠ICOS的胞外结构域的抗ICOS抗体或其抗原结合片段，其中将所述抗ICOS抗体或其抗原结合片段以约0.8mg至240mg的剂量施用至所述受试者。

在一些实施方案中，用于治疗适于通过耗尽调节性T细胞(Treg)和/或增加效应T细胞(Teff)应答进行的疗法的疾病或病症的方法中的所述抗ICOS抗体或其抗原结合片段包含重链互补决定区(HCDR)HCDR1、HCDR2和HCDR3以及轻链互补决定区(LCDR)LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中(a)HCDR1、HCDR2和HCDR3包含与氨基酸序列SEQ ID NO:363、SEQ ID NO:364和SEQ ID NO:365具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且LCDR1、LCDR2和LCDR3包含与氨基酸序列SEQ ID NO:370、SEQ ID NO:371、SEQ ID NO:372具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；(b)HCDR1、HCDR2和HCDR3包含与氨基酸序列SEQ ID NO:377、SEQID NO:378和SEQ ID NO:379具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且LCDR1、LCDR2和LCDR3包含与氨基酸序列SEQ ID NO:384、SEQ ID NO:385、SEQ ID NO:386具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；(c)HCDR1、HCDR2和HCDR3包含与氨基酸序列SEQ IDNO:391、SEQ ID NO:392和SEQ ID NO:393具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且LCDR1、LCDR2和LCDR3包含与氨基酸序列SEQ ID NO:398、SEQ ID NO:399、SEQ ID NO:400具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；(d)HCDR1、HCDR2和HCDR3包含与氨基酸序列SEQ ID NO:405、SEQ ID NO:406和SEQ ID NO:407具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且LCDR1、LCDR2和LCDR3包含与氨基酸序列SEQ ID NO:412、SEQ ID NO:413、SEQ IDNO:414具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；(e)HCDR1、HCDR2和HCDR3包含与氨基酸序列SEQ ID NO:419、SEQ ID NO:420和SEQ ID NO:421具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且LCDR1、LCDR2和LCDR3包含与氨基酸序列SEQ ID NO:426、SEQ ID NO:427、SEQ ID NO:428具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；(f)HCDR1、HCDR2和HCDR3包含与氨基酸序列SEQ ID NO:435、SEQ ID NO:436和SEQ ID NO:437具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且LCDR1、LCDR2和LCDR3包含与氨基酸序列SEQ ID NO:442、SEQID NO:443、SEQ ID NO:444具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；(g)HCDR1、HCDR2和HCDR3包含与氨基酸序列SEQ ID NO:449、SEQ ID NO:450和SEQ ID NO:451具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且LCDR1、LCDR2和LCDR3包含与氨基酸序列SEQ IDNO:456、SEQ ID NO:457、SEQ ID NO:458具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；(h)HCDR1、HCDR2和HCDR3包含与氨基酸序列SEQ ID NO:463、SEQ ID NO:464和SEQ ID NO:465具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且LCDR1、LCDR2和LCDR3包含与氨基酸序列SEQ ID NO:470、SEQ ID NO:471、SEQ ID NO:472具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；(i)HCDR1、HCDR2和HCDR3包含与氨基酸序列SEQ ID NO:477、SEQ ID NO:478和SEQID NO:479具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且LCDR1、LCDR2和LCDR3包含与氨基酸序列SEQ ID NO:484、SEQ ID NO:485、SEQ ID NO:486具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；或(j)HCDR1、HCDR2和HCDR3包含与氨基酸序列SEQ ID NO:491、SEQ IDNO:492和SEQ ID NO:493具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且LCDR1、LCDR2和LCDR3包含与氨基酸序列SEQ ID NO:498、SEQ ID NO:499、SEQ ID NO:500具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列。在一些实施方案中，(a)HCDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:363，HCDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:364，HCDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:365，LCDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:370，LCDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:371，并且LCDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:372；(b)HCDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:377，HCDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:378，HCDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:379，LCDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:384，LCDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:385，并且LCDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:386；(c)HCDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:391，HCDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:392，HCDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:393，LCDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:398，LCDR2包含氨基酸序列SEQID NO:399，并且LCDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:400；(d)HCDR1包含氨基酸序列SEQ IDNO:405，HCDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:406，HCDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:407，LCDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:412，LCDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:413，并且LCDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:414；(e)HCDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:419，HCDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:420，HCDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:421，LCDR1包含氨基酸序列SEQ IDNO:426，LCDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:427，并且LCDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:428；(f)HCDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:435，HCDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:436，HCDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:437，LCDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:442，LCDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:443，并且LCDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:444；(g)HCDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:449，HCDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:450，HCDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:451，LCDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:456，LCDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:457，并且LCDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:458；(h)HCDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:463，HCDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:464，HCDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:465，LCDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:470，LCDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:471，并且LCDR3包含氨基酸序列SEQID NO:472；(i)HCDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:477，HCDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:478，HCDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:479，LCDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:484，LCDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:485，并且LCDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:486；或(j)HCDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:491，HCDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:492，HCDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:493，LCDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:498，LCDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:499，并且LCDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:500。

在另一个实施方案中，治疗适于通过耗尽调节性T细胞(Treg)和/或增加效应T细胞(Teff)应答进行的疗法的疾病或病症的所述方法包括向所述受试者施用抗ICOS抗体或其抗原结合片段，所述抗ICOS抗体或其抗原结合片段包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:405的HCDR1、含有氨基酸序列SEQ ID NO:406的HCDR2、含有氨基酸序列SEQ ID NO:407的HCDR3、含有氨基酸序列SEQ ID NO:412的LCDR1、含有氨基酸序列SEQ ID NO:413的LCDR2和含有氨基酸序列SEQ ID NO:414的LCDR3。

在另一个实施方案中，治疗适于通过耗尽调节性T细胞(Treg)和/或增加效应T细胞(Teff)应答进行的疗法的疾病或病症的所述方法包括向所述受试者施用包含重链可变(VH)结构域和轻链可变(VL)结构域的抗ICOS抗体或其抗原结合片段，其中(a)所述VH结构域包含与氨基酸序列SEQ ID NO:366具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且所述VL结构域包含与氨基酸序列SEQ ID NO:373具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；(b)所述VH结构域包含与氨基酸序列SEQ ID NO:380具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且所述VL结构域包含与氨基酸序列SEQ ID NO:387具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；(c)所述VH结构域包含与氨基酸序列SEQ ID NO:394具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且所述VL结构域包含与氨基酸序列SEQ ID NO:401具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；(d)所述VH结构域包含与氨基酸序列SEQ IDNO:408具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且所述VL结构域包含与氨基酸序列SEQ ID NO:415具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；(e)所述VH结构域包含与氨基酸序列SEQ ID NO:422具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且所述VL结构域包含与氨基酸序列SEQ ID NO:429具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；(f)所述VH结构域包含与氨基酸序列SEQ ID NO:438具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且所述VL结构域包含与氨基酸序列SEQ ID NO:445具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；(g)所述VH结构域包含与氨基酸序列SEQ ID NO:452具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且所述VL结构域包含与氨基酸序列SEQ ID NO:459具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；(h)所述VH结构域包含与氨基酸序列SEQ ID NO:467具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且所述VL结构域包含与氨基酸序列SEQID NO:473具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；(i)所述VH结构域包含与氨基酸序列SEQ ID NO:481具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且所述VL结构域包含与氨基酸序列SEQ ID NO:488具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；或(j)所述VH结构域包含与氨基酸序列SEQ ID NO:494具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且所述VL结构域包含与氨基酸序列SEQ ID NO:501具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列。在一些实施方案中，(a)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:366，并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:373；(b)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:380，并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:387；(c)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQID NO:394，并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:401；(d)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:408，并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:415；(e)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:422，并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:429；(f)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:438，并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQ IDNO:445；(g)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:452，并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:459；(h)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:467，并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:473；(i)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:480，并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:487；或(j)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQ IDNO:494，并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:501。

在另一个实施方案中，治疗适于通过耗尽调节性T细胞(Treg)和/或增加效应T细胞(Teff)应答进行的疗法的疾病或病症的方法包括向所述受试者施用包含VH结构域和VL结构域的抗ICOS抗体或其抗原结合片段，所述VH结构域包含与SEQ ID NO:408具有至少95％序列同一性的序列，所述VL结构域包含与SEQ ID NO:415具有至少95％序列同一性的序列。在一些实施方案中，所述VH结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:408，并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:415。

在另一个实施方案中，治疗适于通过耗尽调节性T细胞(Treg)和/或增加效应T细胞(Teff)应答进行的疗法的疾病或病症的所述方法包括向所述受试者施用包含重链和轻链的抗ICOS抗体或其抗原结合片段，其中(a)所述重链包含与氨基酸序列SEQ ID NO:368具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且所述轻链包含与氨基酸序列SEQ ID NO:375具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；(b)所述重链包含与氨基酸序列SEQ IDNO:385具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且所述轻链包含与氨基酸序列SEQID NO:389具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；(c)所述重链包含与氨基酸序列SEQ ID NO:396具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且所述轻链包含与氨基酸序列SEQ ID NO:403具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；(d)所述重链包含与氨基酸序列SEQ ID NO:410具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且所述轻链包含与氨基酸序列SEQ ID NO:417具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；(e)所述重链包含与氨基酸序列SEQ ID NO:424具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且所述轻链包含与氨基酸序列SEQ ID NO:432具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；(f)所述重链包含与氨基酸序列SEQ ID NO:440具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且所述轻链包含与氨基酸序列SEQ ID NO:447具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；(g)所述重链包含与氨基酸序列SEQ ID NO:454具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且所述轻链包含与氨基酸序列SEQ ID NO:461具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；(h)所述重链包含与氨基酸序列SEQ ID NO:468具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且所述轻链包含与氨基酸序列SEQ ID NO:475具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；(i)所述重链包含与氨基酸序列SEQ ID NO:482具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且所述轻链包含与氨基酸序列SEQ ID NO:489具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；或(j)所述重链包含与氨基酸序列SEQ ID NO:496具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且所述轻链包含与氨基酸序列SEQ ID NO:503具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列。在一些实施方案中，(a)所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:368，并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:375；(b)所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:382，并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:389；(c)所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:396，并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:403；(d)所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:410，并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:417；(e)所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:424，并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:432；(f)所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:440，并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:447；(g)所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:454，并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:461；(h)所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:468，并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:475；(i)所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:482，并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:489；或(j)所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:496，并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ IDNO:503。

在另一个实施方案中，治疗适于通过耗尽调节性T细胞(Treg)和/或增加效应T细胞(Tef)应答进行的疗法的疾病或病症的方法包括向所述受试者施用包含重链和轻链的抗ICOS抗体或其抗原结合片段，所述重链包含与SEQ ID NO:410具有至少95％序列同一性的序列，所述轻链包含与SEQ ID NO:417具有至少95％序列同一性的序列。在一些实施方案中，所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:410，并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:417。

在另一个实施方案中，所述方法包括施用作为人IgG1抗体的抗ICOS抗体。

在另一个实施方案中，所述方法包括施用KY1044。

在另一个实施方案中，所述方法包括以约0.5mg至约10mg的剂量向所述受试者施用所述抗ICOS抗体或其抗原结合片段(例如，KY1044)。在一些实施方案中，所述方法包括将所述抗ICOS抗体或其抗原结合片段(例如，KY1044)以约0.8mg至约8mg的剂量施用至所述受试者。在一些实施方案中，所述方法包括将所述抗ICOS抗体或其抗原结合片段(例如，KY1044)以小于约8mg的剂量(例如，以7.5mg或更小的剂量、以7mg或更小的剂量)施用至所述受试者。在一些实施方案中，所述方法包括将所述抗ICOS抗体或其抗原结合片段(例如，KY1044)以约0.8mg至约2.4mg的剂量施用至所述受试者。在一些实施方案中，所述方法包括将所述抗ICOS抗体或其抗原结合片段(例如，KY1044)以约2.4mg至约8mg的剂量施用至所述受试者。

在另一个实施方案中，所述方法包括将所述抗ICOS抗体或其抗原结合片段(例如，KY1044)以约0.8mg的剂量施用至所述受试者。在一些实施方案中，所述方法包括将所述抗ICOS抗体或其抗原结合片段(例如，KY1044)以约2.4mg的剂量施用至所述受试者。在一些实施方案中，所述方法包括将所述抗ICOS抗体或其抗原结合片段(例如，KY1044)以约8mg的剂量施用至所述受试者。

在另一个实施方案中，将所述抗ICOS抗体或其抗原结合片段(例如，KY1044)每2-6周，例如每2周、每3周、每4周、每5周或每6周施用至所述受试者。在一些实施方案中，每3周施用所述抗ICOS抗体或其抗原结合片段(例如，KY1044)。在一些实施方案中，每6周施用所述抗ICOS抗体或其抗原结合片段(例如，KY1044)。在一些实施方案中，每月施用所述抗ICOS抗体或其抗原结合片段(例如，KY1044)。

在另一个实施方案中，施用所述抗ICOS抗体或其抗原结合片段(例如，KY1044)一次。在一些实施方案中，施用所述抗ICOS抗体或其抗原结合片段(例如，KY1044)多于一次。在一些实施方案中，施用所述抗ICOS抗体或其抗原结合片段(例如，KY1044)至少6个月，例如6个月、12个月或超过12个月。

在另一个实施方案中，将所述抗ICOS抗体或其抗原结合片段(例如，KY1044)作为单一疗法施用。在一些实施方案中，将所述抗ICOS抗体或其抗原结合片段(例如，KY1044)在组合疗法中施用。例如，在一些实施方案中，治疗适于通过耗尽调节性T细胞(Treg)和/或增加效应T细胞(Teff)应答进行的疗法的疾病或病症的方法进一步包括向所述受试者施用第二治疗剂。

在另一个实施方案中，所述第二治疗剂包括抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体是阿特珠单抗。在一些实施方案中，将所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段(例如，阿特珠单抗)以约1200mg的剂量施用至所述受试者。

在另一个实施方案中，将所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段(例如，阿特珠单抗)每2-6周，例如每2周、每3周、每4周、每5周或每6周施用至所述受试者。在一些实施方案中，每3周施用所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段(例如，阿特珠单抗)。在一些实施方案中，每6周施用所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段(例如，阿特珠单抗)。在一些实施方案中，每月施用所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段(例如，阿特珠单抗)。

在另一个实施方案中，施用所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段(例如，阿特珠单抗)一次。在一些实施方案中，施用所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段(例如，阿特珠单抗)多于一次。在一些实施方案中，施用所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段(例如，阿特珠单抗)至少6个月，例如6个月、12个月或超过12个月。在另一个实施方案中，将所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段与所述抗ICOS抗体或其抗原结合片段每3周共同施用至所述受试者。

在另一个实施方案中，将所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段(例如，阿特珠单抗)与所述抗ICOS抗体或其抗原结合片段(例如，KY1044)以交替剂量施用至所述受试者，例如其中每3周施用所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段并且每6周施用所述抗ICOS抗体或其抗原结合片段。

在另一个实施方案中，所述方法包括治疗肿瘤。在一些实施方案中，所述方法包括治疗癌症。在一些实施方案中，所述癌症包括晚期和/或转移性癌症。在一些实施方案中，所述癌症包括三阴性乳腺癌、头颈部鳞状细胞癌、阴茎癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌、食道癌、胃癌、黑色素瘤、肾细胞癌和/或宫颈癌。

还提供了包含所述抗体的药物组合物。

ICOS敲除动物用于产生交叉反应性抗体。值得注意的是，在ICOS敲除小鼠中获得了强效价，并且从抗体库中分离出高功能性抗体，包括期望的交叉反应性抗体。参见WO2018/029474A2(通过引用以其整体特此并入)。

本发明的示例性实施方案在附图、以下描述和所附权利要求中阐述。

1.5.附图说明

现在将参照附图更详细地描述本发明的某些方面和实施方案。

图1、图2、图3、图4：示出实施例1所述研究的小鼠中A20肿瘤的体积随时间变化的图。每个治疗组由显示个体动物中肿瘤大小的蜘蛛图表示，n＝8/组。对于每组，没有肿瘤迹象(表明疾病被治愈)的动物数量显示在图的左下角。在肿瘤细胞植入后8、11、15、18、22、25和29天进行给药，并且给药时间由灰色阴影区域表示。与对照组(图1)和抗PD-L1治疗组(图2)相比，STIM001 mIgG2a(图3)和STIM003 mIgG2a(图4)治疗组显示出对A20肿瘤生长的显著抑制。

图5：STIM002 VH(顶部)和VL(底部)结构域氨基酸序列，示出了在STIM001、STIM002B和相关抗体CL-61091、CL-64536、CL-64837、CL-64841和CL-64912的相应序列中和/或在人种系中不同的残基。序列编号根据IMGT。

图6：STIM003 VH(顶部)和VL(底部)结构域氨基酸序列，示出了在相关抗体CL-71642和CL-74570的相应序列中和/或在人种系中不同的残基。序列编号根据IMGT。此处显示从测序获得的抗体CL-71642的VL结构域没有N末端残基。从比对可以看出，完整VH结构域序列将包含N末端谷氨酸。

图7：STIM007 VH(顶部)和VL(底部)结构域氨基酸序列，示出了在STIM008的相应序列中和/或在人种系中不同的残基。序列编号根据IMGT。

图8：STIM003(抗ICOS)和AbW(抗PD-L1)mIgG2a抗体在J558同基因模型中的作用。每个治疗组由示出个体动物的肿瘤大小的“蜘蛛图”表示(n＝10或n＝8/组)。STIM003单一疗法显示出一些功效，其中8只动物中有3只动物的疾病被治愈。类似地，抗PDL1在该模型中是有效的，其中到第37天8只动物中有6只动物的疾病被治愈。当与抗PDL1抗体组合时，STIM003 mIgG2完全抑制肿瘤生长并且改善所治疗动物的存活率。对于每组，其疾病被治愈的动物的数量显示在相应图的右下角。给药日由虚线表示(第11、15、18、22、25和29天)。

图9：对肿瘤组织中不同TILS细胞亚型的ICOS表达(阳性细胞百分比和相对表达/dMFI)的定量。用盐水或抗PD-L1或抗PD-1替代抗体治疗的动物的(A)对ICOS表达呈阳性的免疫细胞亚型的％和(B)免疫细胞亚型的ICOS dMFI(ICOS阳性细胞上的相对ICOS表达)。在第0天向小鼠植入100μl 1x 10⁶个活细胞/ml(n＝7或n＝8)。在第13天和第15天向动物腹膜内给药130ug抗体。在第16天分离并分析组织样品。CD4+/FOXP3+细胞仅包括在TReg群体中(右端侧图)且不包括在“效应”CD4细胞中(左端侧图)，后者全部都是Foxp3阴性的。参见实施例3。

图10：来自A20体内功效研究的数据。每个治疗组由显示个体动物的肿瘤大小的“蜘蛛图”表示(n＝10/组)。对于每组，其疾病被治愈的动物的数量显示在相应的图中。对于多剂量，在第8、11、15、18、22和25天给药，用虚线表示。对于单剂量，动物仅在第8天接受腹膜内注射。(A)盐水；(B)STIM003 mIgG2a多剂量；(C)STIM003 mIgG2a单剂量。参见实施例4。

图11：实施例4中报告的使用STIM003 mIgG2a 60μg固定剂量的研究的卡普兰-迈耶(Kaplan-Meier)曲线。SD＝单剂量，第8天。MD＝从第8天起的多剂量BIW。

图12：用盐水给药的携带CT26肿瘤的动物(n＝4/时间点)的主要T细胞子集(T-reg[CD4+/FoxP3+]、CD4 Eff[CD4+/FoxP3-]细胞和CD8+)上的ICOS表达。在治疗后第1、2、3、4和8天进行免疫细胞表型分析，并且在所有时间点针对所有组织中的ICOS表达进行染色。A-D示出了在四个不同组织中在所有时间点的ICOS阳性细胞的百分比。E-H示出了在所有四个不同组织中在所有时间点的ICOS dMFI(相对表达)。参见实施例5。

图13：FACS分析证明TME中T-reg响应于STIM003 mIgG2a抗体的耗尽。在肿瘤细胞植入后第12天，用单剂量(6、60或200μg)的STIM003治疗携带CT-26肿瘤的动物。在治疗后第1、2、3、4和8天收获组织(n＝4/时间点)用于FACS分析。在不同时间点示出了总肿瘤中T-reg细胞(CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺)的百分比(A)和血液中T-reg细胞的百分比(B)。参见实施例5。

图14：CD8:T-reg与CD4 eff:T-reg比率响应于STIM003 mIgG2a的增加。携带CT-26肿瘤的动物在肿瘤细胞植入后第12天接受单剂量(6、60或200μg)的STIM003 mIgG2a。在治疗后第1、2、3、4和8天收获组织(n＝4/时间点)用于FACS分析，并且计算Teff与T-reg比率。(A)和(B)，肿瘤和血液中的CD8:T-reg比率，(C)和(D)肿瘤和血液中的CD4-eff:T-reg比率。参见实施例5。

图15：STIM003治疗与TIL的脱粒和Th1细胞因子产生增加相关。在治疗后第8天，分离TIL并且进行FACS分析以检测CD4和CD8 T细胞上的CD107a表达(A-B)。平行地，将来自解离的肿瘤的细胞在布雷菲德菌素A的存在下静置4小时，对细胞进行T细胞标记物染色，并且透化用于细胞内染色以检测IFN-γ和TNF-α(C-H)。参见实施例5。

图16A：KY1044在ICOS阳性CD4记忆细胞(定义为ICOS+CD3+CD4+FoxP3-CD45RA-)上进行靶标接合的证据。Y轴测量随样品收集日期而变的CD4记忆细胞上的占用百分比。在第1周期第1天(C1D1)、第1周期第8天(C1D8)、第2周期第1天(C2D1)和第2周期第8天(C2D8)收集血样。剂量水平1＝0.8mg。剂量水平2＝2.4mg。线连接同一患者的数据点。

图16B：KY1044在ICOS阳性CD4记忆细胞(定义为ICOS+CD3+CD4+FoxP3-CD45RA-)上进行靶标接合的证据。Y轴测量随样品收集日期而变的CD4记忆细胞上的占用百分比。在第1周期第1天(C1D1)、第1周期第8天(C1D8)、第2周期第1天(C2D1)和第2周期第8天(C2D8)收集血样。剂量水平3＝8mg。剂量水平4＝24mg。剂量水平5＝80mg。剂量水平6＝240mg。线连接同一患者的数据点。

图17A：通过测量循环细胞因子水平评估的KY1044依赖性激动作用。实线图表示平均值，阴影区域表示用KY1044治疗的患者的GM-CSF的访视与基线测量值之间的比率的95％置信区间。浅灰色数据点来自接受较低KY1044剂量水平(0.8mg和2.4mg)的患者(n＝27)，其导致不完全的受体占用。深灰色数据点来自接受较高KY1044剂量水平(8mg或更多)的患者(n＝14)，其导致完全的受体占用。

图17B：通过测量循环细胞因子水平评估的KY1044依赖性激动作用。实线图表示平均值，阴影区域表示用KY1044治疗的患者的TNFα的访视与基线测量值之间的比率的95％置信区间。浅灰色数据点来自接受较低KY1044剂量水平(0.8mg和2.4mg)的患者(n＝27)，其导致不完全的受体占用。深灰色数据点来自接受较高KY1044剂量水平(8mg或更多)的患者(n＝14)，其导致完全的受体占用。

图18A：I/II期临床试验关于治疗持续时间的中期结果。所有募入患者的中位治疗持续时间为9周。

图18B：I/II期临床试验的中期结果，示出了与疗法方案和部分或完全受体占用相关的治疗持续时间。

图18C：I/II期临床试验的中期结果，示出了与ICOS受体占用相关的治疗持续时间。

1.6.具体实施方式

1.6.1.ICOS

根据本发明的抗体结合人ICOS的胞外结构域。因此，抗体结合ICOS表达T淋巴细胞。除非上下文另有规定，否则本文提及的“ICOS”或“ICOS受体”可以是人ICOS。人、食蟹猴和小鼠ICOS的序列在所附序列表中示出，并且可作为人NCBI ID:NP_036224.1、小鼠NCBIID:NP_059508.2和食蟹猴GenBank ID:EHH55098.1从NCBI获得。

1.6.2.交叉反应性

根据本发明的抗体优选具有交叉反应性，并且可以例如结合小鼠ICOS以及人ICOS的胞外结构域。抗体可以结合其他非人ICOS，包括灵长类动物如食蟹猴的ICOS。预期用于人的治疗用途的抗ICOS抗体必须结合人ICOS，而结合其他物种的ICOS在人临床环境中不具有直接的治疗相关性。然而，本文的数据表明结合人和小鼠ICOS二者的抗体具有使它们特别适合作为激动剂和耗尽分子的特性。这可以由交叉反应性抗体靶向的一个或多个特定表位产生。然而，不考虑基本理论，交叉反应性抗体具有很高的价值并且作为临床前和临床研究的治疗性分子是极好的候选物。

如实验实施例中所解释的，本文所述的STIM抗体是使用Kymouse^TM技术产生的，其中小鼠已经被工程化以缺乏小鼠ICOS的表达(ICOS敲除)。ICOS敲除转基因动物和其用于产生交叉反应性抗体的用途是本发明的其他方面。

定量抗体的物种交叉反应性程度的一种方式是其对抗原或一种物种的亲和力与另一物种的抗原相比的倍数差异，例如对人ICOS相比于对小鼠ICOS的亲和力的倍数差异。亲和力可以定量为K_D，是指抗体-抗原反应的平衡解离常数，如通过SPR用本文别处描述的Fab形式的抗体所测定。物种交叉反应性抗ICOS抗体对结合人和小鼠ICOS的亲和力的倍数差异可为30倍或更小、25倍或更小、20倍或更小、15倍或更小、10倍或更小或5倍或更小。换句话说，结合人ICOS的胞外结构域的K_D可以在结合小鼠ICOS的胞外结构域的K_D的30倍、25倍、20倍、15倍、10倍或5倍内。如果结合两种物种的抗原的K_D都满足阈值，例如，如果结合人ICOS的K_D和结合小鼠ICOS的K_D都是10mM或更小，优选5mM或更小，更优选1mM或更小，则也可以认为抗体具有交叉反应性。K_D可以是10nM或更小、5nM或更小、2nM或更小、或1nM或更小。K_D可以是0.9nM或更小、0.8nM或更小、0.7nM或更小、0.6nM或更小、0.5nM或更小、0.4nM或更小、0.3nM或更小、0.2nM或更小、或0.1nM或更小。

结合人ICOS和小鼠ICOS的交叉反应性的替代量度是抗体中和ICOS配体与ICOS受体结合的能力，如在HTRF测定中(参见美国专利号9,957,323的实施例8)。本文提供了物种交叉反应性抗体的例子，包括STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM005和STIM006，其各自在HTRF测定中被确认为中和人B7-H2(ICOS配体)与人ICOS的结合以及中和小鼠B7-H2与小鼠ICOS的结合。当需要与人和小鼠ICOS交叉反应的抗体时，可以选择任何这些抗体或它们的变体。物种交叉反应性抗ICOS抗体可以具有抑制人ICOS与人ICOS受体结合的IC50，如在HTRF测定中所测定，所述IC50在抑制小鼠ICOS与小鼠ICOS受体的IC50的25倍、20倍、15倍、10倍或5倍内。如果抑制人ICOS与人ICOS受体结合的IC50和抑制小鼠ICOS与小鼠ICOS受体结合的IC50二者均为1mM或更小，优选0.5mM或更小，例如30nM或更小、20nM或更小、10nM或更小，则抗体也可以被认为具有交叉反应性。IC50可以是5nM或更小、4nM或更小、3nM或更小或2nM或更小。在一些情况下，IC50将为至少0.1nM、至少0.5nM或至少1nM。

1.6.3.特异性

根据本发明的抗体优选对ICOS具有特异性。即，抗体结合其在靶蛋白ICOS(人ICOS，优选如上所述的小鼠和/或食蟹猴ICOS)上的表位，但是不显示与不存在该表位的分子(包括CD28基因家族中的其他分子)的显著结合。根据本发明的抗体优选不结合人CD28。所述抗体优选也不结合小鼠或食蟹猴CD28。

在通过TCR进行抗原识别的情况下，CD28与专业抗原呈递细胞上的其配体CD80和CD86接合时共同刺激T细胞应答。对于本文所述抗体的各种体内用途，避免与CD28结合被认为是有利的。抗ICOS抗体与CD28的不结合应允许CD28与其天然配体相互作用并且产生用于T细胞激活的适当共刺激信号。另外，抗ICOS抗体与CD28的不结合避免了超激动的风险。CD28的过度刺激可以在静息T细胞中诱导增殖，而不需要通过TCR识别同源抗原，这可能导致T细胞的失控激活和随后的细胞因子释放综合征，特别是在人受试者中。因此，根据本发明的抗体不识别CD28在其在人中的安全临床使用方面代表了优势。

如本文别处所述，本发明延伸至多特异性抗体(例如，双特异性)。多特异性(例如，双特异性)抗体可以包含(i)ICOS的抗体抗原结合位点和(ii)识别另一抗原(例如，PD-L1)的另一抗原结合位点(任选地如本文所述的抗体抗原结合位点)。可以测定单独抗原结合位点的特异性结合。因此，特异性结合ICOS的抗体包括包含特异性结合ICOS的抗原结合位点的抗体，其中ICOS的抗原结合位点任选地被包含在抗原结合分子内，所述抗原结合分子进一步包含针对一个或多个其他抗原的一个或多个另外的结合位点，例如结合ICOS和PD-L1的双特异性抗体。

1.6.4.亲和力

可以测定抗体与ICOS结合的亲和力。抗体与其抗原的亲和力可以根据抗体-抗原相互作用的平衡解离常数K_D、缔合或结合速率(Ka)与解离或解离速率(kd)的比率Ka/Kd定量。可以使用表面等离子体共振(SPR)测量抗体-抗原结合的Kd、Ka和Kd。

根据本发明的抗体可以以10mM或更小，优选5mM或更小，更优选1mM或更小的K_D结合人ICOS的EC结构域。K_D可以是50nM或更小、10nM或更小、5nM或更小、2nM或更小、或1nM或更小。K_D可以是0.9nM或更小、0.8nM或更小、0.7nM或更小、0.6nM或更小、0.5nM或更小、0.4nM或更小、0.3nM或更小、0.2nM或更小、或0.1nM或更小。K_D可以是至少0.001nM，例如至少0.01nM或至少0.1nM。

亲和力的定量可以通过SPR使用Fab形式的抗体进行。合适的方案如下：

1.将抗人(或其他物种匹配的抗体恒定区)IgG偶联至生物传感器芯片(例如，GLM芯片)，如通过伯胺偶联；

2.将抗人IgG(或其他匹配物种抗体)暴露于测试抗体(例如Fab形式)以将测试抗体捕获在芯片上；

3.使测试抗原以一系列浓度(例如5000nM、1000nM、200nM、40nM、8nM和2nM以及0nM(即单独的缓冲液))经过芯片的捕获表面；以及

4.在25℃下使用SPR测定测试抗体与测试抗原的结合亲和力。缓冲液可以是pH7.6，150mM NaCl，0.05％去污剂(例如P20)和3mM EDTA。缓冲液可以任选地含有10mMHEPES。HBS-EP可以用作运行缓冲液。HBS-EP可从Teknova Inc获得(加利福尼亚州；目录号H8022)。

捕获表面的再生可以用10mM甘氨酸在pH 1.7下进行。这去除了捕获的抗体并且允许表面用于另一相互作用。使用标准技术，例如使用ProteOn XPR36TM分析软件固有的模型，可以将结合数据拟合到固有的1:1模型。

已知多种SPR仪器，如Biacore^TM、ProteOn XPR36^TM 和/>(Sapidyne Instruments,Inc)。

如所述，亲和力可以通过SPR用Fab形式的抗体，用偶联到芯片表面的抗原和在溶液中以Fab形式通过芯片的测试抗体测定，以测定单体抗体-抗原相互作用的亲和力。亲和力可以在任何期望的pH(例如pH 5.5或pH 7.6)和任何期望的温度(例如25℃或37℃)下测定。

测量抗体与ICOS结合的其他方式包括荧光激活细胞分选(FACS)，例如使用外源表面表达ICOS的细胞(例如，CHO细胞)或表达内源性水平的ICOS的激活的原代T细胞。如通过FACS测量的抗体与ICOS表达细胞的结合表明所述抗体能够结合ICOS的胞外(EC)结构域。

1.6.5.ICOS受体激动作用

ICOS配体(ICOSL，也称为B7-H2)是与ICOS受体结合的细胞表面表达的分子[17]。这种细胞间配体-受体相互作用促进T细胞表面上ICOS的多聚化，激活受体并刺激T细胞中的下游信号传导。在效应T细胞中，该受体激活刺激效应T细胞应答。

抗ICOS抗体可以作为ICOS的激动剂，模拟甚至超过天然ICOS配体对受体的这种刺激作用。这种激动作用可以由抗体促进T细胞上ICOS的多聚化的能力引起。这种作用的一种机制是抗体在T细胞表面上的ICOS与相邻细胞(例如B细胞、抗原呈递细胞或其他免疫细胞)上的受体(例如，Fc受体)之间形成细胞间桥。另一种机制是具有多个(例如，两个)抗原结合位点(例如，两个VH-VL结构域对)的抗体桥接多个ICOS受体分子并且因此促进多聚化。可以发生这些机制的组合。

可以使用可溶形式(例如，免疫球蛋白形式或包含两个空间上分隔开的抗原结合位点的其他抗体形式，例如，两个VH-VL对)的抗体(包括或不包括交联剂)，或使用结合到固体表面以提供抗原结合位点的系留阵列的抗体，可以在体外T细胞激活测定中测试激动作用。激动作用测定可以使用人ICOS阳性T淋巴细胞细胞系如MJ细胞(ATCC CRL-8294)作为靶T细胞用于在这样的测定中进行激活。可以测定测试抗体的T细胞激活的一种或多种量度，并且与参考分子或阴性对照比较以确定与参考分子或对照相比，测试抗体对T细胞的激活是否存在统计学显著差异(p<0.05)。T细胞激活的一种合适量度是细胞因子(例如IFNγ、TNFα或IL-2)的产生。技术人员将适当地包括合适的对照，在测试抗体与对照之间标准化测定条件。合适的阴性对照是不结合ICOS的相同形式的抗体(例如，同种型对照)，例如对测定系统中不存在的抗原具有特异性的抗体。在测定的动态范围内观察到测试抗体相对于同源同种型对照的显著差异，表明所述抗体在该测定中作为ICOS受体的激动剂。

激动剂抗体可以被定义为当在T细胞激活测定中测试时：

与对照抗体相比，具有显著更低的诱导IFNγ产生的EC50；

与对照抗体相比，诱导显著更高的最大IFNγ产生；

与ICOSL-Fc相比，具有显著更低的诱导IFNγ产生的EC50；

与ICOSL-Fc相比，诱导显著更高的最大IFNγ产生；

与参考抗体C398.4A相比，具有显著更低的诱导IFNγ产生的EC50；和/或

与参考抗体C398.4A相比，诱导显著更高的最大IFNγ产生。

示例性体外T细胞测定包括珠结合测定、板结合测定和可溶形式测定，如美国专利号9,957,323的实施例13-15中披露的。

与参考或对照值相比，显著更低或显著更高的值可以是例如至多0.5倍不同、至多0.75倍不同、至多2倍不同、至多3倍不同、至多4倍不同或至多5倍不同。

因此，在一个例子中，与对照相比，根据本发明的抗体在使用珠结合形式的抗体的MJ细胞激活测定中具有显著更低，例如至少低2倍的诱导IFNγ的EC50。

珠结合测定使用结合至珠表面的抗体(并且对于对照或参考实验，使用对照抗体、参考抗体或ICOSL-Fc)。可以使用磁珠，并且可商购获得各种类型，例如甲苯磺酰基激活的DYNABEADS M-450(DYNAL Inc，纽约州成功湖特拉华大道5号，11042，产品号140.03、140.04)。珠粒可以被包被，或通常通过将包被材料溶解在碳酸盐缓冲液(pH 9.6，0.2M)中或本领域已知的其他方法。珠粒的使用方便地允许以良好的准确度测定结合到珠表面的蛋白质的量。可以使用标准Fc蛋白定量方法进行珠粒上的偶联蛋白定量。参考测定动态范围内的相关标准，可以使用任何合适的方法，包括DELFIA、ELISA或其他方法。

还可以在原代人T淋巴细胞中离体测量抗体的激动活性。抗体在此类T细胞中诱导IFNγ表达的能力表明了ICOS激动作用。优选地，在T细胞激活测定1和/或T细胞激活测定2中，与对照抗体相比，抗体在5μg/ml下将显示对IFNγ的显著诱导(p<0.05)。如上所述，在这样的测定中，抗ICOS抗体可以比ICOS-L或C398.4更大程度地刺激T细胞激活。因此，在T细胞激活测定1或2中，与对照或参考抗体相比，抗体在5μg/ml下可以显示对IFNγ的显著更大诱导(p<0.05)。TNFα或IL-2诱导可以作为替代测定读数来测量。

抗ICOS抗体的激动作用可以有助于其在体内(例如在病理部位如肿瘤微环境中)改变TReg与TEff细胞群体之间平衡来有利于TEff细胞的能力。可以测定抗体增强激活的ICOS阳性效应T细胞杀死肿瘤细胞的能力，如本文别处所述。

在较低剂量下的ICOS受体激动作用和治疗功效

本发明部分基于以下发现：与由较高剂量产生的较高抗ICOS浓度相比，通过向受试者施用较低剂量产生的较低抗ICOS抗体浓度可以改善临床功效。出人意料地，如本文呈现的数据表明，与导致完全受体占用的抗ICOS抗体剂量相比，仅导致部分受体/瞬时占用的抗ICOS抗体剂量可以在治疗后诱导更强的GM-CSF和TNFα信号。

不受理论限制，抗ICOS抗体如KY1044可以通过促进T细胞上ICOS的多聚化而用作ICOS的激动剂。ICOS受体具有构型为同二聚体的倾向。因此，具有针对ICOS的多个抗原结合位点的抗体可以桥接多个ICOS受体分子并且导致配体诱导的聚集或多聚化。提出这种配体桥接以通过增加配体-受体相互作用的稳定性来介导亲合力效应。

ICOS受体的多聚化可以部分取决于抗体浓度与受体的化学计量比。例如，不受理论限制，如果抗体的浓度显著大于可用受体的数量，则这将有利于形成结合到两个不同抗体的分离受体并且减少FcγR依赖性刺激，但是如果受体的数量大大超过存在的抗体数量，则配体桥接将不太可能发生并且随后也导致FcγR依赖性刺激减少。在一些实施方案中，存在相等浓度的抗体和受体并且其促进多聚体复合物的形成并最大程度地诱导FcγR依赖性刺激，从而导致促炎性细胞因子的更大释放。同样不受理论限制，高抗ICOS抗体调理作用可以导致无聚集和/或不良免疫突触且无共刺激，而低抗ICOS抗体调理作用可以改善聚集，导致FcγR依赖性共刺激。

在一些实施方案中，以有效产生部分ICOS受体/瞬时占用、改善聚集和/或改善共刺激的剂量施用的抗ICOS抗体包含KY1044的CDR。在另一个实施方案中，抗ICOS抗体包含与KY1044的重链和轻链可变结构域具有至少85％、90％或95％序列同一性的重链和轻链可变结构域。在一些这样的实施方案中，与KY1044的重链和轻链可变结构域具有至少85％、90％或95％序列同一性的重链和轻链可变结构域包含KY1044的CDR。在另一个实施方案中，抗ICOS抗体包含KY1044的重链和轻链可变结构域。在一些实施方案中，约8mg的抗ICOS抗体剂量产生完全ICOS受体占用。因此，在一些实施方案中，有效产生部分ICOS受体/瞬时占用、改善聚集和/或改善共刺激的抗ICOS抗体剂量小于约8mg，例如为约7mg、约6mg、约5mg、约4mg、约3mg、约2mg、约1mg或小于约1mg。在一个实施方案中，抗ICOS抗体的剂量为约2.4mg。在另一个实施方案中，抗ICOS抗体的剂量为约0.8mg。

在另一个实施方案中，以有效产生部分ICOS受体/瞬时占用、改善聚集和/或改善共刺激的剂量施用的抗ICOS抗体包含与KY1044的重链和轻链具有至少85％、90％或95％序列同一性的重链和轻链。在一些这样的实施方案中，与KY1044的重链和轻链具有至少85％、90％或95％序列同一性的重链和轻链包含KY1044的CDR。在另一个实施方案中，抗ICOS抗体包含KY1044的重链和轻链。在另一个实施方案中，抗ICOS抗体是KY1044。在一些实施方案中，约8mg的抗ICOS抗体剂量产生完全ICOS受体占用。因此，在一些实施方案中，有效产生部分ICOS受体/瞬时占用、改善聚集和/或改善共刺激的抗ICOS抗体剂量小于约8mg，例如为约7mg、约6mg、约5mg、约4mg、约3mg、约2mg、约1mg或小于约1mg。在一个实施方案中，抗ICOS抗体的剂量为约2.4mg。在另一个实施方案中，抗ICOS抗体的剂量为约0.8mg。

在一些实施方案中，肿瘤内ICOS+Treg耗尽(ICOS+FOXP3+细胞减少)在约8mg抗ICOS抗体(例如KY1044)下最高。在一些实施方案中，在约8mg或更高剂量的抗ICOS抗体(例如，KY1044)下，抗ICOS抗体产生的肿瘤微环境中CD8/ICOS+FOXP3+Treg比率的改善趋于平稳。

在一些实施方案中，ICOS激动作用在低于约8mg的抗ICOS抗体(例如KY1044)剂量下最明显。在一些实施方案中，抗ICOS抗体(例如KY1044)的激动活性在约2.4-8mg下有效。在一些实施方案中，抗ICOS抗体(例如KY1044)的激动活性在约0.8-2.4mg下有效。在一些实施方案中，抗ICOS抗体(例如KY1044)的激动活性在约2.4mg下有效。在其他实施方案中，抗ICOS抗体(例如KY1044)的激动活性在约0.8mg下有效。

1.6.6.T细胞依赖性杀伤

效应T细胞功能可以在生物学相关环境中使用体外共培养测定来测定，其中将肿瘤细胞与相关免疫细胞一起孵育以触发免疫细胞依赖性杀伤，其中观察抗ICOS抗体对TEff的肿瘤细胞杀伤的作用。

可以确定抗体增强激活的ICOS阳性效应T细胞杀伤肿瘤细胞的能力。与对照抗体相比，抗ICOS抗体可以刺激显著更大(p<0.05)的肿瘤细胞杀伤。与参考分子如ICOS配体或C398.4抗体相比，抗ICOS抗体可以在此类测定中刺激类似或更大的肿瘤细胞杀伤。类似程度的肿瘤细胞杀伤可以表示为测试抗体的测定读数与参考分子的测定读数相差小于两倍。

1.6.7.ICOS配体-受体中和效力

根据本发明的抗体可以是抑制ICOS与其配体ICOSL结合的抗体。

抗体抑制ICOS受体与其配体结合的程度称为其配体-受体中和效力。除非另有说明，否则效力通常表示为IC50值，以pM计。在配体结合研究中，IC50是将受体结合降低最大特异性结合水平的50％的浓度。IC50可以通过将特异性受体结合％作为抗体浓度的对数的函数作图，并且使用软件程序如Prism(GraphPad)将S形函数拟合至数据以产生IC50值来计算。中和效力可以在HTRF测定中测定，如美国专利号9,957,323的实施例8中披露的。

IC50值可以表示多次测量的平均值。因此，例如，可以从一式三份实验的结果获得IC50值，然后可以计算平均IC50值。

抗体在配体-受体中和测定中可以具有1mM或更小，例如0.5mM或更小的IC50。IC50可以是30nM或更小、20nM或更小、10nM或更小、5nM或更小、4nM或更小、3nM或更小或2nM或更小。IC50可以是至少0.1nM、至少0.5nM或至少1nM。

1.6.8.抗体

如美国专利号9,957,323的实施例中所述，我们分离并表征了特别感兴趣的抗体，命名为STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008和STIM009。在本发明的各个方面，除非上下文另有说明，否则抗体可以选自这些抗体中的任一种，或选自STIM001、STIM002、STIM003、STIM004和STIM005的子集。这些抗体中的每一种的序列在所附序列表中提供，其中对于每种抗体，分别显示以下序列：编码VH结构域的核苷酸序列；VH结构域的氨基酸序列；VH CDR1氨基酸序列、VH CDR2氨基酸序列；VHCDR3氨基酸序列；编码VL结构域的核苷酸序列；VL结构域的氨基酸序列；VL CDR1氨基酸序列；VL CDR2氨基酸序列；和VL CDR3氨基酸序列。本发明涵盖具有所附序列表和/或附图中所示的所有抗体的VH和/或VL结构域序列的抗ICOS抗体，以及包含那些抗体的HCDR和/或LCDR且任选地具有完整重链和/或完整轻链氨基酸序列的抗体。

STIM001具有Seq ID No:366的重链可变区(V_H)氨基酸序列，其包含Seq ID No:363的CDRH1氨基酸序列、Seq ID No:364的CDRH2氨基酸序列和Seq ID No:365的CDRH3氨基酸序列。V_H结构域的重链核酸序列是Seq ID No:367。STIM001具有Seq ID No:373的轻链可变区(V_L)氨基酸序列，其包含Seq ID No:370的CDRL1氨基酸序列、Seq ID No:371的CDRL2氨基酸序列和Seq ID No:372的CDRL3氨基酸序列。V_L结构域的轻链核酸序列是Seq ID No:374。V_H结构域可以与本文所述的任何重链恒定区序列组合，例如Seq ID No:193、Seq IDNo:195、Seq ID No:197、Seq ID No:199、Seq ID No:201、Seq ID No:203、Seq ID No:205、Seq ID No:340、Seq ID No:524、Seq ID No:526、Seq ID No:528、Seq ID No:530、Seq IDNo:532或Seq ID No:534。V_L结构域可以与本文所述的任何轻链恒定区序列组合，例如SeqID No:207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全长重链氨基酸序列是Seq ID No:368(重链核酸序列Seq ID No:369)。全长轻链氨基酸序列是Seq ID No:375(轻链核酸序列Seq ID No:376)。

STIM002具有Seq ID No:380的重链可变区(V_H)氨基酸序列，其包含Seq ID No:377的CDRH1氨基酸序列、Seq ID No:378的CDRH2氨基酸序列和Seq ID No:379的CDRH3氨基酸序列。V_H结构域的重链核酸序列是Seq ID No:381。STIM002具有Seq ID No:387的轻链可变区(V_L)氨基酸序列，其包含Seq ID No:384的CDRL1氨基酸序列、Seq ID No:385的CDRL2氨基酸序列和Seq ID No:386的CDRL3氨基酸序列。V_L结构域的轻链核酸序列是Seq ID No:388或Seq ID No:519。V_H结构域可以与本文所述的任何重链恒定区序列组合，例如Seq IDNo:193、Seq ID No:195、Seq ID No:197、Seq ID No:199、Seq ID No:201、Seq ID No:203、Seq ID No:205、Seq ID No:340、Seq ID No:524、Seq ID No:526、Seq ID No:528、Seq IDNo:530、Seq ID No:532或Seq ID No:534。V_L结构域可以与本文所述的任何轻链恒定区序列组合，例如Seq ID No:207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全长重链氨基酸序列是Seq ID No:382(重链核酸序列Seq ID No:383)。全长轻链氨基酸序列是Seq ID No:389(轻链核酸序列Seq ID No:390或Seq ID NO:520)。

STIM002-B具有Seq ID No:394的重链可变区(V_H)氨基酸序列，其包含Seq ID No:391的CDRH1氨基酸序列、Seq ID No:392的CDRH2氨基酸序列和Seq ID No:393的CDRH3氨基酸序列。V_H结构域的重链核酸序列是Seq ID No:395。STIM002-B具有Seq ID No:401的轻链可变区(V_L)氨基酸序列，其包含Seq ID No:398的CDRL1氨基酸序列、Seq ID No:399的CDRL2氨基酸序列和Seq ID No:400的CDRL3氨基酸序列。V_L结构域的轻链核酸序列是SeqID No:402。V_H结构域可以与本文所述的任何重链恒定区序列组合，例如Seq IDNo:193、SeqID No:195、Seq ID No:197、Seq ID No:199、Seq ID No:201、Seq ID No:203、Seq ID No:205、Seq ID No:340、Seq ID No:524、Seq ID No:526、Seq ID No:528、Seq ID No:530、SeqID No:532或Seq ID No:534。V_L结构域可以与本文所述的任何轻链恒定区序列组合，例如Seq ID No:207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全长重链氨基酸序列是Seq ID No:396(重链核酸序列Seq ID No:397)。全长轻链氨基酸序列是Seq ID No:403(轻链核酸序列Seq ID No:404)。

STIM003(在本文中可互换地称为KY1044)具有Seq ID No:408的重链可变区(V_H)氨基酸序列，其包含Seq ID No:405的CDRH1氨基酸序列、Seq ID No:406的CDRH2氨基酸序列和Seq ID No:407的CDRH3氨基酸序列。V_H结构域的重链核酸序列是Seq ID No:409或SeqID No:521。STIM003具有Seq ID No:415的轻链可变区(V_L)氨基酸序列，其包含Seq ID No:412的CDRL1氨基酸序列、Seq ID No:413的CDRL2氨基酸序列和Seq IDNo:414的CDRL3氨基酸序列。V_L结构域的轻链核酸序列是Seq ID No:4416。V_H结构域可以与本文所述的任何重链恒定区序列组合，例如Seq ID No:193、Seq ID No:195、Seq IDNo:197、Seq ID No:199、SeqID No:201、Seq ID No:203、Seq ID No:205、Seq ID No:340、Seq ID No:524、Seq ID No:526、Seq ID No:528、Seq ID No:530、Seq ID No:532或Seq ID No:534。V_L结构域可以与本文所述的任何轻链恒定区序列组合，例如Seq ID No:207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全长重链氨基酸序列是Seq ID No:410(重链核酸序列Seq ID No:411或Seq IDNo:522)。全长轻链氨基酸序列是Seq ID No:417(轻链核酸序列Seq ID No:418)。

STIM004具有Seq ID No:422的重链可变区(V_H)氨基酸序列，其包含Seq ID No:419的CDRH1氨基酸序列、Seq ID No:420的CDRH2氨基酸序列和Seq ID No:421的CDRH3氨基酸序列。V_H结构域的重链核酸序列是Seq ID No:423。STIM004具有Seq ID No:429的轻链可变区(V_L)氨基酸序列，其包含Seq ID No:426的CDRL1氨基酸序列、Seq ID No:427的CDRL2氨基酸序列和Seq ID No:428的CDRL3氨基酸序列。V_L结构域的轻链核酸序列是Seq ID No:430或Seq ID No:431。V_H结构域可以与本文所述的任何重链恒定区序列组合，例如Seq IDNo:193、Seq ID No:195、Seq ID No:197、Seq ID No:199、Seq ID No:201、Seq ID No:203、Seq ID No:205、Seq ID No:340、Seq ID No:524、Seq ID No:526、Seq ID No:528、Seq IDNo:530、Seq ID No:532或Seq ID No:534。V_L结构域可以与本文所述的任何轻链恒定区序列组合，例如Seq ID No:207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全长重链氨基酸序列是Seq ID No:424(重链核酸序列Seq ID No:425)。全长轻链氨基酸序列是Seq ID No:432(轻链核酸序列Seq ID No:433或Seq ID no:434)。

STIM005具有Seq ID No:438的重链可变区(V_H)氨基酸序列，其包含Seq ID No:435的CDRH1氨基酸序列、Seq ID No:436的CDRH2氨基酸序列和Seq ID No:437的CDRH3氨基酸序列。V_H结构域的重链核酸序列是Seq ID No:439。STIM005具有Seq ID No:445的轻链可变区(V_L)氨基酸序列，其包含Seq ID No:442的CDRL1氨基酸序列、Seq ID No:443的CDRL2氨基酸序列和Seq ID No:444的CDRL3氨基酸序列。V_L结构域的轻链核酸序列是Seq ID No:446。V_H结构域可以与本文所述的任何重链恒定区序列组合，例如Seq ID No:193、Seq IDNo:195、Seq ID No:197、Seq ID No:199、Seq ID No:201、Seq ID No:203、Seq ID No:205、Seq ID No:340、Seq ID No:524、Seq ID No:526、Seq ID No:528、Seq ID No:530、Seq IDNo:532或Seq ID No:534。V_L结构域可以与本文所述的任何轻链恒定区序列组合，例如SeqID No:207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全长重链氨基酸序列是Seq ID No:440(重链核酸序列Seq ID No:441)。全长轻链氨基酸序列是Seq ID No:447(轻链核酸序列Seq ID No:448)。

STIM006具有Seq ID No:452的重链可变区(V_H)氨基酸序列，其包含Seq ID No:449的CDRH1氨基酸序列、Seq ID No:450的CDRH2氨基酸序列和Seq ID No:451的CDRH3氨基酸序列。V_H结构域的重链核酸序列是Seq ID No:453。STIM006具有Seq ID No:459的轻链可变区(V_L)氨基酸序列，其包含Seq ID No:456的CDRL1氨基酸序列、Seq ID No:457的CDRL2氨基酸序列和Seq ID No:458的CDRL3氨基酸序列。V_L结构域的轻链核酸序列是Seq ID No:460。V_H结构域可以与本文所述的任何重链恒定区序列组合，例如Seq ID No:193、Seq IDNo:195、Seq ID No:197、Seq ID No:199、Seq ID No:201、Seq ID No:203、Seq ID No:205、Seq ID No:340、Seq ID No:524、Seq ID No:526、Seq ID No:528、Seq ID No:530、Seq IDNo:532或Seq ID No:534。V_L结构域可以与本文所述的任何轻链恒定区序列组合，例如SeqID No:207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全长重链氨基酸序列是Seq ID No:454(重链核酸序列Seq ID No:455)。全长轻链氨基酸序列是Seq ID No:461(轻链核酸序列Seq ID No:462)。

STIM007具有Seq ID No:466的重链可变区(V_H)氨基酸序列，其包含Seq ID No:463的CDRH1氨基酸序列、Seq ID No:464的CDRH2氨基酸序列和Seq ID No:465的CDRH3氨基酸序列。V_H结构域的重链核酸序列是Seq ID No:467。STIM007具有Seq ID No:473的轻链可变区(V_L)氨基酸序列，其包含Seq ID No:470的CDRL1氨基酸序列、Seq ID No:471的CDRL2氨基酸序列和Seq ID No:472的CDRL3氨基酸序列。V_L结构域的轻链核酸序列是Seq ID No:474。V_H结构域可以与本文所述的任何重链恒定区序列组合，例如Seq ID No:193、Seq IDNo:195、Seq ID No:197、Seq ID No:199、Seq ID No:201、Seq ID No:203、Seq ID No:205、Seq ID No:340、Seq ID No:524、Seq ID No:526、Seq ID No:528、Seq ID No:530、Seq IDNo:532或Seq ID No:534。V_L结构域可以与本文所述的任何轻链恒定区序列组合，例如SeqID No:207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全长重链氨基酸序列是Seq ID No:468(重链核酸序列Seq ID No:469)。全长轻链氨基酸序列是Seq ID No:475(轻链核酸序列Seq ID No:476)。

STIM008具有Seq ID No:480的重链可变区(V_H)氨基酸序列，其包含Seq ID No:477的CDRH1氨基酸序列、Seq ID No:478的CDRH2氨基酸序列和Seq ID No:479的CDRH3氨基酸序列。V_H结构域的重链核酸序列是Seq ID No:481。STIM008具有Seq ID No:487的轻链可变区(V_L)氨基酸序列，其包含Seq ID No:484的CDRL1氨基酸序列、Seq ID No:485的CDRL2氨基酸序列和Seq ID No:486的CDRL3氨基酸序列。V_L结构域的轻链核酸序列是Seq ID No:488。V_H结构域可以与本文所述的任何重链恒定区序列组合，例如Seq ID No:193、Seq IDNo:195、Seq ID No:197、Seq ID No:199、Seq ID No:201、Seq ID No:203、Seq ID No:205、Seq ID No:340、Seq ID No:524、Seq ID No:526、Seq ID No:528、Seq ID No:530、Seq IDNo:532或Seq ID No:534。V_L结构域可以与本文所述的任何轻链恒定区序列组合，例如SeqID No:207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全长重链氨基酸序列是Seq ID No:482(重链核酸序列Seq ID No:483)。全长轻链氨基酸序列是Seq ID No:489(轻链核酸序列Seq ID No:490)。

STIM009具有Seq ID No:494的重链可变区(V_H)氨基酸序列，其包含Seq ID No:491的CDRH1氨基酸序列、Seq ID No:492的CDRH2氨基酸序列和Seq ID No:493的CDRH3氨基酸序列。V_H结构域的重链核酸序列是Seq ID No:495。STIM009具有Seq ID No:501的轻链可变区(V_L)氨基酸序列，其包含Seq ID No:498的CDRL1氨基酸序列、Seq ID No:499的CDRL2氨基酸序列和Seq ID No:500的CDRL3氨基酸序列。V_L结构域的轻链核酸序列是Seq ID No:502。V_H结构域可以与本文所述的任何重链恒定区序列组合，例如Seq ID No:193、Seq IDNo:195、Seq ID No:197、Seq ID No:199、Seq ID No:201、Seq ID No:203、Seq ID No:205、Seq ID No:340、Seq ID No:524、Seq ID No:526、Seq ID No:528、Seq ID No:530、Seq IDNo:532或Seq ID No:534。V_L结构域可以与本文所述的任何轻链恒定区序列组合，例如SeqID No:207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全长重链氨基酸序列是Seq ID No:496(重链核酸序列Seq ID No:497)。全长轻链氨基酸序列是Seq ID No:503(轻链核酸序列Seq ID No:504)。

另外的示例性抗ICOS抗体包括但不限于：37A10S713(也称为伏派利单抗或JTX-2011)(参加例如，美国专利号10023635和11,292,840；WO 2017070423；WO 2016154177)；XMAb23104(也称为XmAb104)(参加美国专利号10981992)；314.8mAb(也称为Icos314-8)(WO2014033327A1、WO 2012131004A2；美国专利号11180556)；JMab-136(也称为IC009)(参加例如，WO 2008137915；美国专利号9193789、US20110243929A1)和ICOS.33IgGlf S267E(美国专利号10898556)。针对ICOS的抗体以及其在治疗疾病中的使用方法也描述于WO2019222188A1和美国专利号11292840，针对ICOS的抗体也披露于EP1374902、EP1374901和EP1125585。针对ICOS的激动剂抗体也披露于US 20210340250A1；WO 2018222711A2；WO2021209356A1；WO 2016120789；US 20160215059A1；和WO 2012131004A2中。

37A10S713的重链和轻链序列公开为SEQ ID NO:611-612。

37A10S713重链：(SEQ ID NO:611)

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYWMDWVRQAPGKGLVWVSNIDEDGSITEYSPFVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRWGRFGFDSWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG

37A10S713轻链：(SEQ ID NO:612)

DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLSGSFNYLTWYQQKPGQPPKLLIFYASTRHTGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCHHHYNAPPTFGPGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

在一个实施方案中，ICOS结合蛋白是伏派利单抗。在一个实施方案中，ICOS结合蛋白是JTX-2011。

XMAb23104的重链和轻链序列公开为SEQ ID NO:613-614。

XmAb23104重链：(SEQ ID NO:613)

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPHSGETIYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCARTYYYDTSGYYHDAFDVWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVIVPSSSLGTQTYICNVNHKPSDTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEEYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCDVSGFYPSDIAVEWESDGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWEQGDVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK

XmAb23104轻链：(SEQ ID NO:614)

DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISRLLAWYQQKPGKAPKLLIYVASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPWTFGQGTKVEIK/RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

314.8 mAb的重链和轻链可变区序列公开为SEQ ID NO:615-616。

314.8 mAb重链可变区：(SEQ ID NO:615)

MGWRCIILFLVSTATGVHSQVQLQQPGTELMKPGASVKLSCKASGYTFTTYWMHWVKQRPGQGLEWIGEIDPSDSYVNYNQNFKGKATLTVDKSSSTAYIQLSSLTSEDSAVYFCARSPDYYGTSLAWFDYWGQGTLVTVST

314.8mAb轻链可变区：(SEQ ID NO:616)

MRCLAEFLGLLVLWIPGVIGDIVMTQAAPSVPVTPGESVSISCRSSKSPLHSNGNIYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTTFTLKISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPYTFGGGTKLEIK

JMab-136的重链和轻链可变区序列公开为SEQ ID No:617-618。

JMab-136重链可变区：(SEQ ID NO:617)

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPHSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARTYYYDSSGYYHDAFDIWGQGTMVTVSS

JMab-136轻链可变区：(SEQ ID NO:618)

DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISRLLAWYQQKPGKAPKLLIYVASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPWTFGQGTKVEIK

ICOS.33IgGlf S267E的重链和轻链序列公开为SEQ ID NO:619-620。

ICOS.33IgGlf S267E重链：SEQ ID NO:619。

EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYFMHWVRQAPGKGLEWVGVIDTKSFNYATYYSDLVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTATIAVPYYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVEHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG

ICOS.33IgGlf S267E轻链：SEQ ID NO:620。

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLSWYQQKPGKAPKLLIYYTNLLAEGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYYNYRTFGPGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC。

术语“抗体”是指(全长)抗体及其抗原结合片段。根据本发明的抗体是免疫球蛋白或包含免疫球蛋白结构域的分子，无论是天然的还是部分或全部合成产生的。抗体可以是IgG、IgM、IgA、IgD或IgE分子或其抗原特异性(抗原结合)抗体片段(包括但不限于Fab、F(ab')₂、Fv、二硫键连接的Fv、scFv、单结构域抗体、闭合构象多特异性抗体、二硫键连接的scfv、双抗体)，无论是源自天然产生抗体的任何物种，还是通过重组DNA技术产生；无论是分离自血清、B细胞、杂交瘤、转染瘤、酵母还是细菌。可以使用常规技术将抗体人源化。术语抗体涵盖包含抗体抗原结合位点的任何多肽或蛋白。抗原结合位点(互补位)是抗体与其靶抗原(ICOS)的表位结合并与其互补的部分。

术语“表位”是指由抗体结合的抗原区域。表位可以被定义为结构性的或功能性的。功能性表位通常是结构性表位的子集，并且具有直接促进相互作用的亲和力的那些残基。表位也可以是构象的，也就是说由非线性氨基酸构成。在某些实施方案中，表位可以包括决定簇，即分子的化学活性表面基团(如氨基酸、糖侧链、磷酰基或磺酰基)，并且在某些实施方案中，可具有特定的三维结构特征，和/或特定的电荷特征。

抗原结合位点是包含抗体的一个或多个CDR并且能够结合抗原的多肽或结构域。例如，多肽包含CDR3(例如，HCDR3)。例如，多肽包含抗体可变结构域的CDR 1和2(例如，HCDR1和2)或CDR 1-3(例如，HCDR1-3)。

抗体抗原结合位点可以由一个或多个抗体可变结构域提供。在一个例子中，抗体结合位点由单个可变结构域(例如重链可变结构域(VH结构域)或轻链可变结构域(VL结构域))提供。在另一个例子中，结合位点包含VH/VL对或两个或更多个这样的对。因此，抗体抗原结合位点可以包含VH和VL。

抗体可以是完整的免疫球蛋白，包括恒定区，或者可以是抗体片段，例如抗体的抗原结合片段。抗体片段是完整抗体的一部分，例如包含完整抗体的抗原结合区和/或可变区。抗体片段的例子包括：

(i)Fab片段，由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；

(ii)F(ab')2片段，包括在铰链区通过二硫桥连接的两个Fab片段的二价片段；

(iii)由VH和CH1结构域组成的Fd片段；

(iv)由抗体的单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段，

(v)dAb片段(Ward等人,(1989)Nature 341:544-546；其通过引用以其整体并入本文)，其由VH或VL结构域组成；以及

(vi)分离的互补决定区(CDR)，其保留特异性抗原结合功能。

抗体的其他例子为包含重链二聚体(5’-VH-(任选铰链)-CH2-CH3-3’)且不含轻链的H2抗体。

单链抗体(例如scFv)是常用片段。多特异性抗体可以由抗体片段形成。本发明的抗体可以适当地采用任何这样的形式。

任选地，抗体免疫球蛋白结构域可以与另外的多肽序列和/或标记、标签、毒素或其他分子融合或缀合。抗体免疫球蛋白结构域可以与一个或多个不同的抗原结合区融合或缀合，提供能够结合除ICOS之外的第二抗原的分子。本发明的抗体可以是多特异性抗体，例如双特异性抗体，其包含(i)ICOS的抗体抗原结合位点和(ii)识别另一抗原(例如PD-L1)的另一抗原结合位点(任选抗体抗原结合位点，如本文所述)。

抗体通常包含抗体VH和/或VL结构域。抗体的分离的VH和VL结构域也是本发明的一部分。抗体可变结构域是包括互补决定区(CDR；即CDR1、CDR2和CDR3)和框架区(FR)的氨基酸序列的抗体的轻链和重链部分。因此，在每个VH和VL结构域内是CDR和FR。VH结构域包含HCDR组，并且VL结构域包含LCDR组。VH是指重链的可变结构域。VL是指轻链的可变结构域。每个VH和VL通常由三个CDR和四个FR构成，按照以下顺序从氨基末端到羧基末端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。根据本发明使用的方法，分配给CDR和FR的氨基酸位置可以根据Kabat(Sequences of Proteins of Immunological Interest(NationalInstitutes of Health,Bethesda,Md.,1987和1991))或根据IMGT命名法定义。抗体可以包含抗体VH结构域，所述抗体VH结构域包含VH CDR1、CDR2和CDR3以及框架。其可替代地或还包含抗体VL结构域，所述抗体VL结构域包含VL CDR1、CDR2和CDR3以及框架。根据本发明的抗体VH和VL结构域和CDR的例子列于形成本公开本文的一部分的所附序列表中。序列表中所示的CDR根据IMGT系统定义[18]。本文公开的所有VH和VL序列、CDR序列、CDR组和HCDR组和LCDR组代表本发明的方面和实施方案。如本文所述，“CDR组”包含CDR1、CDR2和CDR3。因此，HCDR组是指HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且LCDR组是指LCDR1、LCDR2和LCDR3。除非另有说明，否则“CDR组”包括HCDR和LCDR。

本发明的抗体可以包含本文所述的一个或多个CDR，例如CDR3，以及任选地CDR1和CDR2，以形成CDR组。CDR或CDR组可以是STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008和STIM009中任一种的CDR或CDR组，或可以是本文所述的其变体。

本发明提供抗体，其包含抗体STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008和STIM009中任一种的HCDR1、HCDR2和/或HCDR3和/或这些抗体中任一种的LCDR1、LCDR2和/或LCDR3，例如CDR组。抗体可以包含这些抗体中任一种的VH CDR组。任选地，它还可以包含这些抗体中任一种的VL CDR组，并且VL CDR可以来自与VH CDR相同或不同的抗体。

本发明还提供了包含所公开的HCDR组的VH结构域和/或包含所公开的LCDR组的VL结构域。

通常，VH结构域与VL结构域配对以提供抗体抗原结合位点，尽管如下文进一步讨论的，单独的VH或VL结构域可用于结合抗原。STIM003 VH结构域可以与STIM003 VL结构域配对，从而形成包含STIM003 VH和VL结构域二者的抗体抗原结合位点。提供了本文公开的其他VH和VL结构域的类似的实施方案。在其他实施方案中，STIM003 VH与STIM003VL以外的VL结构域配对。轻链混杂性在本领域中是公知的。同样，本发明提供了本文公开的其他VH和VL结构域的类似的实施方案。

因此，抗体STIM001、STIM002、STIM003、STIM004和STIM005中任一种的VH可与抗体STIM001、STIM002、STIM003、STIM004和STIM005中任一种的VL配对。此外，抗体STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008和STIM009中任一种的VH可与抗体STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008或STIM009中任一种的VL配对。

抗体可以在抗体框架内包含一个或多个CDR，例如CDR组。框架区可以是人种系基因区段序列。因此，抗体可以是具有VH结构域的人抗体，所述VH结构域包含人种系框架中的HCDR组。通常，抗体还具有包含例如人种系框架中的LCDR组的VL结构域。抗体“基因区段”，例如VH基因区段、D基因区段或JH基因区段是指具有衍生抗体的该部分的核酸序列的寡核苷酸，例如VH基因区段是包含与从FR1到CDR3部分的多肽VH结构域对应的核酸序列的寡核苷酸。人V、D和J基因区段重组产生VH结构域，并且人V和J区段重组产生VL结构域。D结构域或区域是指抗体链的多样性结构域或区域。J结构域或区域是指抗体链的连接结构域或区域。体细胞超突变可以导致抗体VH或VL结构域具有不与相应基因区段精确匹配或比对的框架区，但是序列比对可用于鉴定最接近的基因区段，并且因此鉴定衍生特定VH或VL结构域的基因区段的特定组合。当将抗体序列与基因区段比对时，可以将抗体氨基酸序列与基因区段编码的氨基酸序列比对，或者可以直接将抗体核苷酸序列与基因区段的核苷酸序列比对。

STIM抗体VH和VL结构域序列与相关抗体和人种系序列的比对示于图5、图6和图7中。

本发明的抗体可以是人抗体或包含人可变区和非人(例如小鼠)恒定区的嵌合抗体。本发明的抗体例如具有人可变区，并且任选地还具有人恒定区。

因此，抗体任选地包含恒定区或其部分，例如人抗体恒定区或其部分。例如，VL结构域可以在其C末端附接至抗体轻链κ或λ恒定结构域。类似地，抗体VH结构域可以在其C末端附接至源自任何抗体同种型(例如IgG、IgA、IgE和IgM)和同种型亚类中任一个(例如IgG1或IgG4)的免疫球蛋白重链恒定区的全部或部分(例如CH1结构域或Fc区)。

人重链恒定区的例子示于表S1中。

可替代地，本发明抗体的恒定区可以是非人恒定区。例如，当在转基因动物(其例子在本文别处描述)中产生抗体时，可以产生包含人可变区和非人(宿主动物)恒定区的嵌合抗体。一些转基因动物产生完全人抗体。其他已经被工程化以产生包含嵌合重链和完全人轻链的抗体。当抗体包含一个或多个非人恒定区时，这些可以被人恒定区替代以提供更适合作为治疗组合物施用至人的抗体，因为它们的免疫原性因此降低。

用木瓜蛋白酶消化抗体产生两个相同的抗原结合片段(也称为“Fab”片段)和“Fc”片段(不具有抗原结合活性但具有结晶能力)。当在本文中使用时，“Fab”是指抗体片段，其包括重链和轻链中每一个的一个恒定结构域和一个可变结构域。本文的术语“Fc区”用于定义免疫球蛋白重链的C末端区，包括天然序列Fc区和变体Fc区。“Fc片段”是指通过二硫键保持在一起的两条H链的羧基末端部分。抗体的效应子功能由Fc区中的序列决定，所述区域也由在某些类型的细胞上发现的Fc受体(FcR)识别。用胃蛋白酶消化抗体产生F(ab')2片段，其中抗体分子的两个臂保持连接并且包含两个抗原结合位点。F(ab')2片段具有交联抗原的能力。

当在本文中使用时，“Fv”是指抗体的保留抗原识别和抗原结合位点二者的最小片段。该区域由紧密非共价或共价缔合的一个重链可变结构域和一个轻链可变结构域的二聚体组成。在该构型中，每个可变结构域的三个CDR相互作用以将抗原结合位点限定在VH-VL二聚体的表面上。这六个CDR共同为抗体赋予抗原结合特异性。然而，即使单个可变结构域(或仅包含三个对抗原具有特异性的CDR的半个Fv)也具有识别和结合抗原的能力，但其亲和力低于整个结合位点。

本文公开的抗体可以被修饰以增加或减少血清半衰期。在一个实施方案中，引入一个或多个以下突变：T252L、T254S或T256F以增加抗体的生物半衰期。生物半衰期也可以通过改变重链恒定区CH₁结构域或CL区以包含取自IgG的Fc区的CH₂结构域的两个环的补救受体结合表位来增加，如美国专利号5,869,046和6,121,022中所述，将其中描述的修饰通过引用并入本文。在另一个实施方案中，使本发明抗体或抗原结合片段的Fc铰链区突变以降低抗体或片段的生物半衰期。将一个或多个氨基酸突变引入Fc-铰链片段的CH₂-CH₃结构域界面区中，使得相对于天然Fc-铰链结构域SpA结合，所述抗体或片段具有受损的葡萄球菌蛋白A(SpA)结合。增加血清半衰期的其他方法是本领域技术人员已知的。因此，在一个实施方案中，抗体或片段被PEG化。在另一个实施方案中，抗体或片段与白蛋白结合结构域融合，例如白蛋白结合单结构域抗体(dAb)。在另一个实施方案中，抗体或片段被PAS化(即由PAS(XL-Protein GmbH)构成的多肽序列的遗传融合，其形成具有大流体动力学体积的不带电无规卷曲结构)。在另一个实施方案中，抗体或片段被/rPEG化(即非精确重复肽序列(Amunix，Versartis)与治疗性肽的遗传融合)。在另一个实施方案中，抗体或片段被ELP化(即与ELP重复序列(PhaseBio)的遗传融合)。在Strohl,BioDrugs(2015)29:215-239中更详细地描述了这些各种半衰期延长融合物，所述融合物例如在表2和表6中，通过引用并入本文。

抗体可以具有增加稳定性的经修饰的恒定区。因此，在一个实施方案中，重链恒定区包含Ser228Pro突变。在另一个实施方案中，本文公开的抗体和片段包含已经被修饰以改变半胱氨酸残基数量的重链铰链区。这种修饰可用于促进轻链和重链的组装或者增加或降低抗体的稳定性。

1.6.9.Fc效应子功能、ADCC、ADCP和CDC

如上所讨论的，抗ICOS抗体可以以各种同种型且具有不同恒定区提供。人IgG抗体重链恒定区序列的例子示于表S1中。抗体的Fc区主要在Fc结合、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)活性、补体依赖性细胞毒性(CDC)活性和抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)活性方面决定其效应子功能。这些与效应T细胞功能不同的“细胞效应子功能”涉及将携带Fc受体的细胞募集到靶细胞位点，导致杀伤抗体结合的细胞。除了ADCC和CDC之外，ADCP机制[19]代表耗尽抗体结合的T细胞的手段，并且因此靶向高ICOS表达的TReg以进行删除。

细胞效应子功能ADCC、ADCP和/或CDC也可通过缺乏Fc区的抗体来展现。抗体可以包含多个不同的抗原结合位点，一个针对ICOS并且另一个针对靶分子，其中该靶分子的接合诱导ADCC、ADCP和/或CDC，例如包含通过接头连接的两个scFv区的抗体，其中一个scFv可以接合效应细胞。

根据本发明的抗体可以是展现出ADCC、ADCP和/或CDC的抗体。可替代地，根据本发明的抗体可能缺乏ADCC、ADCP和/或CDC活性。在任一情况下，根据本发明的抗体可以包含或可以任选地缺乏与一种或多种类型的Fc受体结合的Fc区。使用不同的抗体形式，以及存在或不存在FcR结合和细胞效应子功能，允许将抗体定制用于如本文别处所讨论的特定治疗目的。

用于一些治疗应用的合适的抗体形式采用野生型人IgG1恒定区。恒定区可以是激活效应子的IgG1恒定区，任选地具有ADCC和/或CDC和/或ADCP活性。合适的野生型人IgG1恒定区序列是SEQ ID NO:340(IGHG1*01)。人IgG1恒定区的其他例子示于表S1中。

为了在人疾病的小鼠模型中测试候选治疗性抗体，可以包括效应子阳性小鼠恒定区，如小鼠IgG2a(mIgG2a)，而不是效应子阳性人恒定区。

恒定区可被工程化以增强ADCC和/或CDC和/或ADCP。

可以通过利用各种确定技术对Fc结构域进行工程化来增强Fc介导的作用的效力。这样的方法增加了对某些Fc受体的亲和力，因此产生了潜在的激活增强的不同特征。这可以通过修饰一个或几个氨基酸残基来实现[20]。已经证明在残基Asn297上含有特定突变或糖基化改变(例如，N297Q，EU索引编号)的人IgG1恒定区可增强与Fc受体的结合。示例性突变是选自人IgG1恒定区239、332和330(或其他IgG同种型中的等效位置)的一个或多个残基。因此，抗体可以包含具有一个或多个独立地选自N297Q、S239D、I332E和A330L(EU索引编号)的突变的人IgG1恒定区。三重突变(M252Y/S254T/T256E)可用于增强与FcRn的结合，并且影响FcRn结合的其他突变讨论于[21]的表2中，其中任一个可用于本发明。

对Fc受体的增加的亲和力还可以通过改变Fc结构域的天然糖基化谱来实现，例如通过产生岩藻糖基化或去岩藻糖基化变体[22]。非岩藻糖基化抗体包含Fc的复合型N聚糖的三甘露糖基核心结构，没有岩藻糖残基。由于FcγRIIIa结合能力的增强，这些缺乏来自Fc N-聚糖的核心岩藻糖残基的糖基工程化抗体可展现出比岩藻糖基化等效物更强的ADCC。例如，为了增加ADCC，可以改变铰链区中的残基以增加与Fc-γRIII的结合[23]。因此，抗体可以包含作为野生型人IgG重链恒定区的变体的人IgG重链恒定区，其中变体人IgG重链恒定区与选自FcyRIIB和FcyRIIA的人Fcγ受体结合，其亲和力高于野生型人IgG重链恒定区与所述人Fcγ受体结合。抗体可以包含作为野生型人IgG重链恒定区的变体的人IgG重链恒定区，其中变体人IgG重链恒定区与人FcγRIIB结合，其亲和力高于野生型人IgG重链恒定区与人FcγRIIB结合。变体人IgG重链恒定区可以是变体人IgG1、变体人IgG2或变体人IgG4重链恒定区。在一个实施方案中，变体人IgG重链恒定区包含选自G236D、P238D、S239D、S267E、L328F和L328E(EU索引编号系统)的一个或多个氨基酸突变。在另一个实施方案中，变体人IgG重链恒定区包含选自以下的氨基酸突变组：S267E和L328F；P238D和L328E；P238D和选自E233D、G237D、H268D、P271G和A330R的一个或多个取代；P238D、E233D、G237D、H268D、P271G、和A330R；G236D和S267E；S239D和S267E；V262E、S267E、和L328F；以及V264E、S267E和L328F(EU索引编号系统)。CDC的增强可以通过增加对C1q(经典补体激活级联的第一组分)的亲和力的氨基酸改变来实现[24]。另一种方法是产生由人IgG1和人IgG3区段产生的嵌合Fc结构域，所述区段利用IgG3对C1q的更高亲和力[25]。本发明的抗体可以在残基329、331和/或322处包含突变的氨基酸以改变C1q结合和/或降低或消除CDC活性。在另一个实施方案中，本文公开的抗体或抗体片段可以含有在残基231和239处具有修饰的Fc区，其中氨基酸被替代以改变抗体固定补体的能力。在一个实施方案中，抗体或片段具有恒定区，所述恒定区包含一个或多个选自E345K、E430G、R344D和D356R的突变，特别是包含R344D和D356R的双突变(EU索引编号系统)。

WO 2008/137915描述了具有修饰的Fc区的抗ICOS抗体，其具有增强的效应子功能。据报道，与包含VH和VK结构域和野生型Fc区的亲本抗体介导的ADCC活性水平相比，所述抗体介导增强的ADCC活性。根据本发明的抗体可以采用具有本文所述的效应子功能的这种变体Fc区。

抗体的ADCC活性可以在测定(如WO 2008/137915中披露的测定)中确定。如美国专利号9,957,323的实施例10所述，可以使用ICOS阳性T细胞系体外测定抗ICOS抗体的ADCC活性。可以使用表达PD-L1的细胞在ADCC测定中体外测定抗PD-L1抗体的ADCC活性。

对于某些应用(如在疫苗接种的情况下)，可以优选使用没有Fc效应子功能的抗体。可以提供不含恒定区或不含Fc区的抗体-此类抗体形式的例子在本文别处描述。可替代地，抗体可以具有效应子无效的恒定区。抗体可以具有不结合Fcγ受体的重链恒定区，例如恒定区可以包含Leu235Glu突变(即，其中野生型亮氨酸残基突变为谷氨酸残基)。重链恒定区的另一个任选突变是Ser228Pro，其增加稳定性。重链恒定区可以是包含Leu235Glu突变和Ser228Pro突变二者的IgG4。该“IgG4-PE”重链恒定区是效应子无效的。

替代效应子无效的人恒定区是失能IgG1。失能IgG1重链恒定区可以在位置235和/或237(EU索引编号)处含有丙氨酸，例如，它可以是包含L235A和/或G237A突变(“LAGA”)的IgG1*01序列。

变体人IgG重链恒定区可以包含一个或多个氨基酸突变，其降低IgG对人FcγRIIIA、人FcγRIIA或人FcγRI的亲和力。在一个实施方案中，FcγRIIB在选自巨噬细胞、单核细胞、B细胞、树突细胞、内皮细胞和激活的T细胞的细胞上表达。在一个实施方案中，变体人IgG重链恒定区包含一个或多个以下氨基酸突变：G236A、S239D、F243L、T256A、K290A、R292P、S298A、Y300L、V305I、A330L、I332E、E333A、K334A、A339T和P396L(EU索引编号系统)。在一个实施方案中，变体人IgG重链恒定区包含选自以下的氨基酸突变组：S239D；T256A；K290A；S298A；I332E；E333A；K334A；A339T；S239D和I332E；S239D、A330L和I332E；S298A、E333A和K334A；G236A、S239D和I332E；以及F243L、R292P、Y300L、V305I和P396L(EU索引编号系统)。在一个实施方案中，变体人IgG重链恒定区包含S239D、A330L或I332E氨基酸突变(EU索引编号系统)。在一个实施方案中，变体人IgG重链恒定区包含S239D和I332E氨基酸突变(EU索引编号系统)。在一个实施方案中，变体人IgG重链恒定区是包含S239D和I332E氨基酸突变(EU索引编号系统)的变体人IgG1重链恒定区。在一个实施方案中，抗体或片段包含非岩藻糖基化的Fc区。在另一个实施方案中，抗体或其片段是去岩藻糖基化的。在另一个实施方案中，所述抗体或片段是岩藻糖基化的。

抗体可以具有结合一种或多种类型的Fc受体但不诱导细胞效应子功能(即不介导ADCC、CDC或ADCP活性)的重链恒定区。这样的恒定区可能不能结合负责触发ADCC、CDC或ADCP活性的一种或多种特定Fc受体。

1.6.10.产生和修饰抗体

用于鉴定和制备抗体的方法是熟知的。抗体可以使用经ICOS或其片段或包含目的ICOS序列基序的合成肽免疫的转基因小鼠(例如Kymouse^TM、 HuMab/>或MeMo/>)、大鼠(例如/>)、骆驼科动物、鲨鱼、兔、鸡或其他非人动物，随后任选地将恒定区和/或可变区人源化以产生人或人源化抗体而产生。在一个例子中，可以使用展示技术，如酵母、噬菌体或核糖体展示，这对于技术人员是清楚的。标准亲和力成熟，例如使用展示技术，可以在从转基因动物、噬菌体展示文库或其他文库分离抗体先导物之后在另一步骤中进行。合适技术的代表性例子描述于US20120093818(Amgen,Inc)中，其通过引用以其整体并入本文，例如段落[0309]至[0346]中所述的方法。

用人ICOS抗原免疫ICOS敲除非人动物促进产生识别人和非人ICOS二者的抗体。如本文所述和实施例中所示，可以用表达人ICOS的细胞免疫ICOS敲除小鼠以刺激在小鼠中产生针对人和小鼠ICOS的抗体，可以回收所述抗体并测试其与人ICOS和小鼠ICOS的结合。因此可选择交叉反应性抗体，其可以筛选本文所述的其他所需特性。通过用抗原(例如人抗原)免疫动物(其中内源性抗原(例如内源性小鼠抗原)的表达已经在动物中被敲除)来产生针对所述抗原的抗体的方法可以在能够产生包含人可变结构域的抗体的动物中进行。此类动物的基因组可以被工程化以包含编码人可变区基因区段和任选地内源性恒定区或人恒定区的人或人源化免疫球蛋白基因座。人可变区基因区段的重组产生人抗体，其可以具有非人或人恒定区。非人恒定区随后可以被人恒定区替代，其中抗体旨在用于人体内。此类方法和敲除转基因动物描述于WO 2013/061078中。

通常，可以用目的抗原攻击Kymouse^TM、或其他小鼠或大鼠(任选地，如所述的ICOS敲除小鼠或大鼠)，并从表达抗体的小鼠中回收淋巴细胞(如B细胞)。可以将淋巴细胞与骨髓瘤细胞系融合以制备永生杂交瘤细胞系，并且筛选并选择此类杂交瘤细胞系以鉴定产生对目的抗原具有特异性的抗体的杂交瘤细胞系。编码重链和轻链可变区的DNA可以被分离并连接到重链和轻链的期望同种型恒定区。这种抗体蛋白质可以在细胞(如CHO细胞)中产生。可替代地，编码抗原特异性嵌合抗体或轻链和重链可变结构域的DNA可以直接从抗原特异性淋巴细胞中分离。

首先，分离具有人可变区和小鼠恒定区的高亲和力嵌合抗体。针对所需的特征对抗体进行表征和选择，所述特征包括亲和力、选择性、激动作用、T细胞依赖性杀伤、中和效力、表位等。任选地将小鼠恒定区用所需人恒定区替代以产生本发明的完全人抗体，例如野生型或经修饰的IgG1或IgG4(例如US2011/0065902中的SEQ ID NO:751、752、753(将其通过引用以其整体并入文中))。虽然选择的恒定区可以根据具体用途而变化，但可变区中存在高亲和力抗原结合和靶特异性特征。

因此，在另一方面，本发明提供了具有包含人或人源化免疫球蛋白基因座的基因组的转基因非人哺乳动物，其中所述哺乳动物不表达ICOS。哺乳动物可以是例如敲除小鼠或大鼠、或其他实验动物物种。转基因小鼠如Kymouse^TM含有插入在相应内源性小鼠免疫球蛋白基因座处的人重链和轻链免疫球蛋白基因座。根据本发明的转基因哺乳动物可以是含有这种靶向插入的哺乳动物，或者它可以含有人重链和轻链免疫球蛋白基因座或免疫球蛋白基因，它们随机插入其基因组中、插入不同于内源性Ig基因座的基因座、或提供在另外的染色体或染色体片段上。

本发明的其他方面是此类非人哺乳动物用于产生针对ICOS的抗体的用途，以及在此类哺乳动物中产生抗体或抗体重链和/或轻链可变结构域的方法。

产生结合人和非人ICOS的胞外结构域的抗体的方法可以包括提供具有包含人或人源化免疫球蛋白基因座的基因组的转基因非人哺乳动物，其中所述哺乳动物不表达ICOS，以及

(a)用人ICOS抗原免疫哺乳动物(例如用表达人ICOS的细胞或用纯化的重组ICOS蛋白)；

(b)分离所述哺乳动物产生的抗体；

(c)测试抗体结合人ICOS和非人ICOS的能力；以及

(d)选择一种或多种结合人和非人ICOS二者的抗体。

可以使用表面等离子体共振、HTRF、FACS或本文所述的任何其他方法测试结合人ICOS和非人ICOS的能力。任选地，测定对人和小鼠ICOS的结合亲和力。可以测定结合人ICOS和小鼠ICOS的亲和力或亲和力的倍数差异，并且因此可以选择显示物种交叉反应性的抗体(可以用作选择标准的亲和力阈值和倍数差异在本文别处例示)。用于分别抑制人和小鼠ICOS配体与人和小鼠ICOS受体结合的抗体的中和效力或中和效力的倍数差异也可以或可替代地被确定为筛选交叉反应性抗体的方式，例如在HTRF测定中。同样，可用作选择标准的可能阈值和倍数差异在本文别处例示。

所述方法可以包括测试抗体结合来自与免疫哺乳动物相同物种或不同物种的非人ICOS的能力。因此，当转基因哺乳动物是小鼠(例如，Kymouse^TM)时，可以测试抗体结合小鼠ICOS的能力。当转基因哺乳动物是大鼠时，可以测试抗体结合大鼠ICOS的能力。然而，测定分离的抗体对另一物种的非人ICOS的交叉反应性同样有用。因此，可以测试山羊中产生的抗体与大鼠或小鼠ICOS的结合。任选地，可以替代地或另外地测定与山羊ICOS的结合。

在其他实施方案中，可以用非人ICOS免疫转基因非人哺乳动物，任选地用相同哺乳动物物种的ICOS(例如，可以用小鼠ICOS免疫ICOS敲除小鼠)代替人ICOS。然后以相同的方式测定分离的抗体与人ICOS和非人ICOS结合的亲和力，并且选择结合人和非人ICOS二者的抗体。

可以分离编码所选抗体的抗体重链可变结构域和/或抗体轻链可变结构域的核酸。这样的核酸可以编码完整的抗体重链和/或轻链，或没有一个或多个相关恒定区的一个或多个可变结构域。如所述，编码核苷酸序列可以直接从小鼠的抗体产生细胞中获得，或者B细胞可以被永生化或融合以产生表达所述抗体并且编码从此类细胞获得的核酸的杂交瘤。任选地，然后将编码一个或多个可变结构域的核酸与编码人重链恒定区和/或人轻链恒定区的核苷酸序列缀合，以提供编码人抗体重链和/或人抗体轻链(例如编码包含重链和轻链二者的抗体)的核酸。如本文别处所述，当免疫哺乳动物产生具有非人恒定区的嵌合抗体时，该步骤是特别有用的，所述非人恒定区优选被人恒定区替代以产生当作为药剂施用至人时免疫原性较低的抗体。提供特定的人同种型恒定区对于确定抗体的效应子功能也是重要的，并且本文讨论了许多合适的重链恒定区。

可以对编码抗体重链和/或轻链可变结构域的核酸进行其他改变，如残基的突变和变体的产生，如本文所述。

可以将分离的(任选突变的)核酸引入宿主细胞，例如所讨论的CHO细胞。然后将宿主细胞在以任何所需抗体形式表达抗体或抗体重链和/或轻链可变结构域的条件下培养。本文描述了一些可能的抗体形式，例如完整免疫球蛋白、抗原结合片段和其他设计。

如所讨论的，可以根据本发明采用其序列在本文中具体公开的任何VH和VL结构域或CDR的可变结构域氨基酸序列变体。

需要产生变体的原因有很多，包括改善用于大规模生产的抗体序列、促进纯化、增强稳定性或改善包含在所需药物配制品中的适用性。可以在抗体序列中的一个或多个靶残基处进行蛋白质工程化工作，例如用替代氨基酸取代一个氨基酸(任选地，产生在该位置处含有所有天然存在的氨基酸(可能除了Cys和Met)的变体)，并且监测对功能和表达的影响以确定最佳取代。在一些情况下，不希望用Cys或Met取代残基或将这些残基引入序列中，因为这样做可能在制造中产生困难-例如通过形成新的分子内或分子间半胱氨酸-半胱氨酸键。当选择先导候选物并加以改变用于制造和临床开发时，通常希望尽可能少地改变其抗原结合特性，或至少保留亲本分子的亲和力和效力。然而，也可以产生变体以调节关键抗体特征，如亲和力、交叉反应性或中和效力。

抗体可以包含任何所公开的抗体的H和/或L CDR组，在所公开的H和/或L CDR组内具有一个或多个氨基酸突变。突变可以是氨基酸取代、缺失或插入。因此，例如在所公开的H和/或L CDR组内可以有一个或多个氨基酸取代。例如，在H和/或L CDR组内可以有至多12、11、10、9、8、7、6、5、4、3或2个突变，例如取代。例如，在HCDR3中可以有至多6、5、4、3或2个突变，例如取代，和/或在LCDR3中可有至多6、5、4、3或2个突变，例如取代。抗体可以包含本文任何STIM抗体所示的一组HCDR、LCDR或一组6个(H和L)CDR，或者可以包含具有一个或两个保守取代的该组CDR。

可以任选地在本文公开的抗体VH或VL结构域的框架区中进行一个或多个氨基酸突变。例如，不同于相应人种系区段序列的一个或多个残基可以恢复为种系。对应于示例抗ICOS抗体的VH和VL结构域的人种系基因区段序列在表E12-1、表E12-2和表E12-3中示出，并且抗体VH和VL结构域与相应种系序列的比对在附图中示出。

抗体可以包含与所附序列表中所示的任何抗体的VH结构域具有至少60％、70％、80％、85％、90％、95％、98％或99％氨基酸序列同一性的VH结构域，和/或包含与任何那些抗体的VL结构域具有至少60％、70％、80％、85％、90％、95％、98％或99％氨基酸序列同一性的VL结构域。可用于计算两个氨基酸序列的同一性％的算法包括例如BLAST、FASTA或Smith-Waterman算法，例如采用默认参数。特定变体可以包括一个或多个氨基酸序列改变(氨基酸残基的添加、缺失、取代和/或插入)。

可以在一个或多个框架区和/或一个或多个CDR中进行改变。任选地通过CDR诱变提供变体。改变通常不会导致功能丧失，因此包含如此改变的氨基酸序列的抗体可以保留结合ICOS的能力。它可以保留与其中不进行改变的抗体相同的定量结合能力，例如在本文所述的测定中所测量的。包含如此改变的氨基酸序列的抗体可以具有改善的结合ICOS的能力。

改变可以包括用非天然存在的或非标准的氨基酸替代一个或多个氨基酸残基，将一个或多个氨基酸残基修饰成非天然存在的或非标准的形式，或将一个或多个非天然存在的或非标准的氨基酸插入序列中。本发明序列中改变的数量和位置的例子在本文别处描述。天然存在的氨基酸包括20种“标准”L-氨基酸，通过它们的标准单字母码标识为G、A、V、L、I、M、P、F、W、S、T、N、Q、Y、C、K、R、H、D、E。非标准氨基酸包括可并入多肽主链中或由修饰现有氨基酸残基产生的任何其他残基。非标准氨基酸可以是天然存在的或非天然存在的。

如本文所用的术语“变体”是指与亲本多肽或核酸相差一个或多个氨基酸或核酸缺失、取代或添加，但保留亲本分子的一种或多种特定功能或生物活性的肽或核酸。氨基酸取代包括其中氨基酸被不同的天然存在的氨基酸残基替代的改变。此类取代可以被分类为“保守的”，在这种情况下，包含在多肽中的氨基酸残基被另一种天然存在的在极性、侧链功能或大小方面具有相似特征的氨基酸替代。此类保守取代是本领域熟知的。本发明涵盖的取代也可以是“非保守的”，其中肽中存在的氨基酸残基被具有不同特性的氨基酸，如来自不同组的天然存在的氨基酸取代(例如用丙氨酸取代带电荷或疏水性氨基酸)，或可替代地，其中天然存在的氨基酸被非常规氨基酸取代。在一些实施方案中，氨基酸取代是保守的。当用于提及多核苷酸或多肽时，术语变体还涵盖指分别与参考多核苷酸或多肽相比(例如，与野生型多核苷酸或多肽相比)可在一级、二级或三级结构上变化的多核苷酸或多肽。

在一些方面，可以使用通过使用本领域熟知的方法分离或产生的“合成变体”、“重组变体”或“经化学修饰的”多核苷酸变体或多肽变体。“经修饰的变体”可以包括保守的或非保守的氨基酸改变，如下所述。多核苷酸改变可以导致由参考序列编码的多肽中的氨基酸取代、添加、缺失、融合和截短。一些方面使用包括插入变体、缺失变体或具有氨基酸取代的取代变体，包括通常不存在于作为变体基础的肽序列中的氨基酸和其他分子的插入和取代，例如但不限于通常不存在于人蛋白质中的鸟氨酸的插入。当描述多肽时，术语“保守取代”是指基本上不改变多肽活性的多肽氨基酸组成的改变。例如，保守取代是指用氨基酸残基取代具有相似化学特性(例如，酸性、碱性、带正电荷或带负电荷、极性或非极性等)的不同氨基酸残基。保守氨基酸取代包括用异亮氨酸或缬氨酸替代亮氨酸、用谷氨酸替代天冬氨酸、或用丝氨酸替代苏氨酸。提供功能相似的氨基酸的保守取代表是本领域熟知的。例如，以下六组各自含有彼此保守取代的氨基酸：1)丙氨酸(A)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)；2)天冬氨酸(D)、谷氨酸(E)；3)天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)；4)精氨酸(R)、赖氨酸(K)；5)异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)，甲硫氨酸(M)、缬氨酸(V)；和6)苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)、色氨酸(W)。(还参见Creighton,Proteins,W.H.Freeman and Company(1984)，通过引用以其整体并入)。在一些实施方案中，如果改变、添加或缺失单个氨基酸或小百分比的氨基酸的单独取代、缺失或添加不降低肽的活性，则这些变化也可认为是“保守取代”。插入或缺失典型地在约1至5个氨基酸的范围内。保守氨基酸的选择可以基于以下来选择：肽中要取代的氨基酸的位置，例如如果氨基酸在肽的外部并且暴露于溶剂，或者在内部并且不暴露于溶剂。

可以基于以下来选择将取代现有氨基酸的氨基酸：现有氨基酸的位置，包括其暴露于溶剂(即，如果与未暴露于溶剂的内部定位的氨基酸相比，氨基酸暴露于溶剂或存在于肽或多肽的外表面上)。此类保守氨基酸取代的选择是本领域熟知的，例如Dordo等人,J.MoI Biol,1999,217,721-739和Taylor等人,J.Theor.Biol.119(1986)；205-218以及S.French和B.Robson,J.Mol.Evol.19(1983)171中披露的。因此，可以选择适合于在蛋白质或肽外部的氨基酸(即暴露于溶剂的氨基酸)的保守氨基酸取代，例如但不限于，可以使用以下取代：Y被F取代，T被S或K取代，P被A取代，E被D或Q取代，N被D或G取代，R被K取代，G被N或A取代，T被S或K取代，D被N或E取代，I被L或V取代，F被Y取代，S被T或A取代，R被K取代，G被N或A取代，K被R取代，A被S、K或P取代。

在替代实施方案中，还可以选择适合于在蛋白质或肽内部的氨基酸的所涵盖的保守氨基酸取代，例如可以使用适合于在蛋白质或肽内部的氨基酸(即氨基酸不暴露于溶剂)的保守取代，例如但不限于，可以使用以下保守取代：其中Y被F取代，T被A或S取代，I被L或V取代，W被Y取代，M被L取代，N被D取代，G被A取代，T被A或S取代，D被N取代，I被L或V取代，F被Y或L取代，S被A或T取代且A被S、G、T或V取代。在一些实施方案中，非保守氨基酸取代也被涵盖在变体的术语中。

本发明包括产生含有所附序列表中所示的抗体VH和/或VL结构域的VH和/或VL结构域变体的抗体的方法。此类抗体可通过包括以下的方法产生：

(i)通过在亲本抗体VH结构域的氨基酸序列中添加、缺失、取代或插入一个或多个氨基酸，提供作为亲本抗体VH结构域的氨基酸序列变体的抗体VH结构域，

其中亲本抗体VH结构域是抗体STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008和STIM009中任一种的VH结构域或包含那些抗体中任一种的重链互补决定区的VH结构域，

(ii)任选地将由此提供的VH结构域与VL结构域组合，以提供VH/VL组合，以及

(iii)测试由此提供的VH结构域或VH/VL结构域组合以鉴定具有一种或多种所需特征的抗体。

期望的特征包括与人ICOS结合、与小鼠ICOS结合、以及与其他非人ICOS如食蟹猴ICOS结合。可以鉴定对人和/或小鼠ICOS具有可比较或更高亲和力的抗体。其他所需的特征包括通过耗尽免疫抑制性TReg间接增加效应T细胞功能，或通过T效应细胞上的ICOS信号传导激活直接增加效应T细胞功能。鉴定具有所需特征的抗体可以包括鉴定具有本文所述功能属性的抗体，所述功能属性如其亲和力、交叉反应性、特异性、ICOS受体激动作用、中和效力和/或促进T细胞依赖性杀伤，其中任一种可在本文所述的测定中测定。

当所述方法中包括VL结构域时，所述VL结构域可以是STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008或STIM009中任一种的VL结构域，或可以是通过在亲本VL结构域的氨基酸序列中添加、缺失、取代或插入一个或多个氨基酸而提供的变体，其中所述亲本VL结构域是STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008和STIM009中任一种的VL结构域或包含那些抗体中任一种的轻链互补决定区的VL结构域。

产生变体抗体的方法可以任选地包括产生抗体或VH/VL结构域组合的拷贝。方法可以进一步包括表达所得抗体。可以任选地在一个或多个表达载体中产生对应于所需抗体VH和/或VL结构域的核苷酸序列。本文详细描述了合适的在宿主细胞中表达(包括重组表达)的方法。

1.6.11.编码核酸和表达方法

可以提供分离的核酸，其编码根据本发明的抗体。核酸可以是DNA和/或RNA。合成来源的基因组DNA、cDNA、mRNA或其他RNA或其任何组合可以编码抗体。

本发明提供包含至少一种上述多核苷酸的质粒、载体、转录或表达盒形式的构建体。示例性核苷酸序列包括在序列表中。除非上下文另有要求，否则对本文所述的核苷酸序列的提及涵盖具有指定序列的DNA分子，并且涵盖具有其中U取代T的指定序列的RNA分子。

本发明还提供了包含一种或多种编码抗体的核酸的重组宿主细胞。产生所编码抗体的方法可以包括从核酸表达，例如通过培养含有核酸的重组宿主细胞。因此可以获得抗体，并且可以使用任何合适的技术分离和/或纯化，然后适当地使用。产生方法可以包括将产物配制成包含至少一种另外的组分如药学上可接受的赋形剂的组合物。

用于在各种不同宿主细胞中克隆和表达多肽的系统是熟知的。合适的宿主细胞包括细菌、哺乳动物细胞、植物细胞、丝状真菌、酵母和杆状病毒系统以及转基因植物和动物。

抗体和抗体片段在原核细胞中的表达是本领域已确立的。常见的细菌宿主是大肠杆菌(E.coli)。在培养的真核细胞中的表达也是本领域技术人员可获得的生产选择。本领域可用于表达异源多肽的哺乳动物细胞系包括中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、HeLa细胞、幼仓鼠肾细胞、NSO小鼠黑色素瘤细胞、YB2/0大鼠骨髓瘤细胞、人胚胎肾细胞、人胚胎视网膜细胞和许多其他细胞。

载体可以含有适当的调节序列，包括启动子序列、终止子序列、聚腺苷酸化序列、增强子序列、标记基因和其他适当的序列。可以将编码抗体的核酸引入宿主细胞。可以通过各种方法将核酸引入真核细胞，所述方法包括磷酸钙转染、DEAE-葡聚糖、电穿孔、脂质体介导的转染以及使用逆转录病毒或其他病毒(例如痘苗病毒)或对于昆虫细胞而言使用杆状病毒的转导。将核酸引入宿主细胞，特别是真核细胞可以使用基于病毒或质粒的系统。质粒系统可以以附加体维持，或者可以掺入宿主细胞或人工染色体中。掺入可以通过在单个或多个基因座处随机或靶向整合一个或多个拷贝进行。对于细菌细胞，合适的技术包括氯化钙转化、电穿孔和使用噬菌体的转染。引入后可以表达核酸，例如通过在用于基因表达的条件下培养宿主细胞，然后任选地分离或纯化抗体。

可以将本发明的核酸整合到宿主细胞的基因组(例如染色体)中。根据标准技术，可以通过包含促进与基因组重组的序列来促进整合。

本发明还提供了包括在表达系统中使用本文所述的核酸以表达抗体的方法。

1.6.12.治疗用途

本文所述的抗体(例如，全长抗体或其抗原结合片段)可用于通过疗法治疗人或动物体的方法中。所述抗体可用于增加效应T细胞应答，这有利于一系列疾病或病症，包括治疗癌症或实体瘤以及疫苗接种的情况。使用调节Teff与Treg之间的平衡或比率以有利于Teff活性的抗体可以增加Teff应答。

抗ICOS抗体可用于耗尽患者中的调节性T细胞和/或增加效应T细胞应答，并且可以施用至患者以治疗适于通过耗尽调节性T细胞和/或增加效应T细胞应答进行的疗法的疾病或病症。

本发明的抗体或包含这种抗体分子或其编码核酸的组合物可用于或提供用于任何这种方法。还设想了抗体或包含其或其编码核酸的组合物用于制造用于任何此类方法的药剂中的用途。所述方法通常包括将抗体或组合物施用至哺乳动物。合适的配制品和施用方法在本文别处描述。

一种抗体的设想的治疗用途是治疗癌症。癌症可以是实体瘤，例如肾细胞癌(任选地肾细胞癌，例如透明细胞肾细胞癌)、头颈癌、黑色素瘤(任选地恶性黑色素瘤)、非小细胞肺癌(例如腺癌)、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、睾丸生殖细胞癌，或实体瘤例如所列的那些的转移，或者它可以是液体血液肿瘤例如淋巴瘤(如霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤，DLBCL)或白血病(例如，急性髓系白血病)。抗ICOS抗体可以增强黑色素瘤、头颈癌和非小细胞肺癌以及具有中度到高突变负荷的其他癌症中的肿瘤清除率[26]。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，癌症是三阴性乳腺癌。在一些实施方案中，癌症是头颈部鳞状细胞癌。在一些实施方案中，癌症是阴茎癌。在一些实施方案中，癌症是胰腺癌。在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌。在一些实施方案中，癌症是肝细胞癌。在一些实施方案中，癌症是食道癌。在一些实施方案中，癌症是胃癌。在一些实施方案中，癌症是黑色素瘤。在一些实施方案中，癌症是肾细胞癌。在一些实施方案中，癌症是宫颈癌。在一些实施方案中，癌症是晚期癌症。在一些实施方案中，癌症是转移性癌症。

在一些实施方案中，用一剂或多剂的抗ICOS抗体或其抗原结合片段治疗导致部分抗肿瘤反应。在一些实施方案中，用一剂或多剂的抗ICOS抗体或其抗原结合片段治疗导致完全抗肿瘤反应。在一些实施方案中，用一剂或多剂抗ICOS抗体或其抗原结合片段和一剂或多剂抗PD-L1抗体或其抗原结合片段治疗导致部分抗肿瘤反应。在一些实施方案中，用一剂或多剂抗ICOS抗体或其抗原结合片段和一剂或多剂抗PD-L1抗体或其抗原结合片段治疗导致完全抗肿瘤反应。

在一些实施方案中，抗ICOS抗体或其抗原结合片段包含KY1044的CDR序列。在一些实施方案中，抗ICOS抗体或其抗原结合片段包含KY1044的CDR序列。在一些实施方案中，抗ICOS抗体或其抗原结合片段包含KY1044的重链和轻链可变结构域序列。在一些实施方案中，抗ICOS抗体或其抗原结合片段包含KY1044的重链和轻链序列。在一些实施方案中，抗ICOS抗体是KY1044。在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体是阿特珠单抗。在一些实施方案中，用KY1044治疗促进抗PD-L1抗体(例如，阿特珠单抗)的功效。

通过增强患者对其肿瘤病变的免疫应答，使用抗ICOS抗体的免疫疗法提供持久治愈或长期缓解的前景，甚至可能在晚期疾病的情况下。

癌症是一组不同的疾病，但是抗ICOS抗体提供了通过利用患者自身的免疫系统来治疗一系列不同癌症的可能性，所述免疫系统具有通过识别将癌细胞与正常组织区分开的突变或过表达的表位来杀伤任何癌细胞的潜力。通过调节Teff/Treg平衡，抗ICOS抗体可以实现和/或促进癌细胞的免疫识别和杀伤。虽然抗ICOS抗体因此是用于多种癌症的有用治疗剂，但存在抗ICOS疗法尤其适用和/或在其他治疗剂无效时抗ICOS疗法可能是有效的特定类别的癌症。

一个这样的组是ICOS配体表达呈阳性的癌症。癌细胞可以获得ICOS配体的表达，如针对黑色素瘤所述的[27]。ICOS配体的表达可以为细胞提供选择性优势，因为表面表达的配体结合Treg上的ICOS，促进Treg的扩增和激活，从而抑制对癌症的免疫应答。表达ICOS配体的癌细胞的存活可能取决于Treg对免疫系统的这种抑制，因此容易受到用靶向Treg的抗ICOS抗体的治疗的损害。这也适用于源自天然表达ICOS配体的细胞的癌症。这些细胞继续表达ICOS配体通过免疫抑制再次提供了存活优势。表达ICOS配体的癌症可以源自抗原呈递细胞，如B细胞、树突细胞和单核细胞，并且可以是液体血液肿瘤，如本文提及的那些。有趣的是，已经显示这些类型的癌症的ICOS和FOXP3表达也是高的(TCGA数据)-参见实施例6。本文的实施例1证明了示例性抗ICOS抗体在治疗源自表达ICOS配体的癌性B细胞(A20同基因细胞)的肿瘤中的功效。

因此，抗ICOS抗体可用于治疗ICOS配体表达呈阳性的癌症的方法。此外，用根据本发明的抗ICOS抗体治疗的癌症可以是对ICOS和/或FOXP3表达呈阳性，并且任选地还表达ICOS配体的癌症。

可以对患者进行测试以确定其癌症的目的蛋白(例如，ICOS配体、ICOS和/或FOXP3)的表达是否呈阳性，例如通过从患者取得测试样品(例如肿瘤活检)并确定目的蛋白的表达。选择癌症特征为一种、两种或所有这些目的蛋白呈阳性的患者用抗ICOS抗体治疗。如本文别处所讨论的，抗ICOS抗体可用作单一疗法或与一种或多种其他治疗剂组合。

抗ICOS抗体还为其癌症对用针对免疫检查点分子(如CTLA-4、PD-1、PD-L1、CD137、GITR或CD73)的抗体或其他药物治疗难治的患者提供希望。这些免疫疗法对一些癌症是有效的，但是在一些情况下，癌症可能对抗体的持续治疗无反应，或可能变得无反应。与针对免疫检查点抑制剂的抗体一样，抗ICOS抗体调节患者的免疫系统，然而，当此类其他抗体失效时，抗ICOS抗体可能成功。本文显示携带A20 B细胞淋巴瘤的动物可以用抗ICOS抗体治疗以减少肿瘤生长、缩小肿瘤并确实从体内清除肿瘤，而用抗PD-L1抗体治疗不优于对照。还报道了A20细胞系对抗CTLA-4具有抗性[28]。

因此，抗ICOS抗体可用于治疗对用一种或多种免疫疗法(如(任何或所有)抗CTLA-4抗体、抗PD1抗体、抗PD-L1抗体、抗CD137抗体，抗GITR抗体或抗CD73抗体)难治的癌症的方法中。如果用抗体或其他药物治疗不显著减少癌症的生长，例如，如果肿瘤继续生长或尺寸不减小，或如果在反应期后肿瘤重新开始其生长，则癌症可以表征为对用所述抗体或其他药物的治疗是难治的。通过测试样品(例如，肿瘤活检样品)的癌细胞杀伤或生长抑制，和/或在临床环境中通过观察(例如使用成像技术，包括MRI)用所述疗法治疗的患者对治疗没有反应，可以离体确定对治疗剂没有反应。选择其癌症被表征为对用这种免疫疗法难治的患者用抗ICOS抗体治疗。

此外，抗ICOS抗体可用于治疗对用抗CD20抗体治疗有抗性的B细胞来源的癌症。抗ICOS抗体代表对用抗CD20抗体(像利妥昔单抗)的疗法无反应或变得有抗性的癌症的治疗。抗ICOS抗体可用作此类癌症的二线(或进一步、或另外)治疗。抗CD20抗体抗性癌症可以是B细胞癌症，例如B细胞淋巴瘤，如弥漫性大B细胞淋巴瘤。通过测试样品(例如，肿瘤活检样品)的抗CD20抗体的癌细胞杀伤或生长抑制，和/或在临床环境中通过观察用抗CD20抗体治疗的患者对治疗无反应，可以离体确定癌症对抗CD20的抗性。可替代地或另外地，可以测试癌症(例如，肿瘤活检样品)以评估CD20的表达，其中CD20表达的缺乏或低水平指示对抗CD20抗体的敏感性的丧失。

因此，可以测试从患者获得的样品以确定目的蛋白的表面表达，例如ICOS配体、ICOS、FOXP3和/或另一种治疗剂(例如抗受体抗体)所针对的靶受体。靶受体可以是CD20(抗CD20抗体疗法如利妥昔单抗所针对的)，或另一种受体如PD1、EGFR、HER2或HER3。ICOS配体、ICOS、FOXP3的表面表达和/或靶受体的表面表达的缺乏或丧失是癌症易感于抗ICOS抗体疗法的指示。可以提供抗ICOS抗体以施用至患者，所述患者的癌症的特征在于ICOS配体、ICOS、FOXP3的表面表达和/或靶受体的表面表达的缺乏或丧失，任选地其中所述患者先前已经用抗CTLA4、抗PD1、抗PD-L1或用针对所述靶受体的抗体治疗并且对用所述抗体的治疗无反应或已经停止反应，如例如通过持续或更新的癌细胞生长(例如肿瘤大小增加)所测量的。

可以采用任何合适的方法来确定癌细胞是否对蛋白质如ICOS配体、CD20或本文提及的其他靶受体的表面表达测试呈阳性。典型的方法是免疫组织化学，其中将细胞样品(例如，肿瘤活检样品)与针对目的蛋白的抗体接触，并使用标记的试剂检测抗体的结合，所述标记的试剂通常是识别第一抗体的Fc区并携带可检测标记如荧光标记物的第二抗体。当至少5％的细胞被标记(如通过细胞染色或标记的其他检测可见)时，则可以宣布样品检测呈阳性。任选地，可以使用更高的截断值，如10％或25％。抗体通常将过量使用。针对目的分子的试剂抗体是可获得的或者可以通过简单方法产生。为了测试ICOS配体，抗体MAB1651目前可作为识别人ICOS配体的小鼠IgG从R&D systems获得。为了测试CD20表达，可以使用利妥昔单抗。检测ICOS配体或目的靶受体的mRNA水平是替代技术[27]。

肿瘤对用抗ICOS抗体的治疗有反应的另一个指示是在肿瘤微环境中存在Treg。激活的Treg的特征在于ICOS高和Foxp3高表面表达。肿瘤中Treg的存在，特别是数量增加，提供了可以据此选择患者用抗ICOS抗体治疗的进一步的基础。可以在肿瘤活检样品中离体检测Treg，例如通过免疫组织化学(测定Foxp3和ICOS二者的共表达，使用针对靶蛋白的抗体，随后检测标记，如上所述)或通过样品的单细胞分散用于使用针对ICOS和Foxp3的标记抗体的FACS。

抗ICOS抗体可用于治疗与感染因子相关的癌症，如病毒诱导的癌症。这一类是头颈部鳞状细胞癌、宫颈癌、梅克尔细胞癌等。与癌症相关的病毒包括HBV、HCV、HPV(宫颈癌、口咽癌)和EBV(伯基特淋巴瘤、胃癌、霍奇金淋巴瘤、其他EBV阳性B细胞淋巴瘤、鼻咽癌和移植后淋巴组织增生性疾病)。国际癌症研究机构(专著100B)鉴定了与感染因子相关的以下主要癌症部位：

·胃/胃部：幽门螺杆菌(Heliobacter pylori)

·肝：乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒(HCV)、麝后睾吸虫、华枝睾吸虫

·宫颈：人乳头瘤病毒(HPV)伴或不伴HIV

·肛门生殖器(阴茎、外阴、阴道、肛门)：HPV伴或不伴HIV

·鼻咽：EB病毒(EBV)

·口咽：HPV伴或不伴吸食烟草或酒精

·卡波西肉瘤：人疱疹病毒8型伴或不伴HIV

·非霍奇金淋巴瘤：幽门螺杆菌(H.pylori)、EBV伴或不伴HIV、HCV、人T细胞嗜淋巴细胞病毒1型

·霍奇金淋巴瘤：EBV伴或不伴HIV

·膀胱：埃及血吸虫(Schistosoma haematobium)。

根据本发明的抗体可用于治疗与任何这些感染因子相关或由其诱导的癌症，如上述癌症。

效应T细胞应答的刺激还可以有助于患者抵抗感染性疾病的免疫性和/或从感染性疾病中恢复。因此，抗ICOS抗体可用于通过向患者施用抗体来治疗感染性疾病。

感染性疾病包括由病原体(例如细菌、真菌、病毒或原生动物病原体)引起的那些，并且治疗可以促进患者针对病原体感染的免疫应答。细菌病原体的例子是结核病。病毒病原体的例子是乙型肝炎和HIV。原生动物病原体的例子是导致疟疾的疟原虫物种，如恶性疟原虫(P.falciparum)。

抗体可用于治疗感染，例如本文提及的任何病原体的感染。感染可以是持续性或慢性感染。感染可以是局部的或全身性的。病原体与免疫系统之间的长期接触可以导致免疫系统的耗竭或耐受性的出现(例如表现为Treg水平增加和有利于Treg的Treg:Teff平衡倾斜)和/或导致通过所展示的病原体抗原的进化和修饰所致的病原体免疫逃避。这些特征反映了被认为在癌症中发生的类似过程。抗ICOS抗体提供了通过调节Treg:Teff比率以有利于Teff和/或本文所述的其他作用治疗病原体感染(例如慢性感染)的治疗方法。

治疗可以是已经被诊断为患有感染性疾病或感染的患者。可替代地，治疗可以是预防性的，并且施用至患者以防止感染疾病，例如作为疫苗，如本文别处所述。

还提出，免疫应答，特别是IFNγ依赖性全身免疫应答，可能有利于治疗阿尔茨海默病和共享神经炎症成分作为部分的其他CNS病变[29]。WO 2015/136541提出使用抗PD-1抗体治疗阿尔茨海默病。抗ICOS抗体可用于治疗阿尔茨海默病或其他神经退行性疾病，任选地与一种或多种其他免疫调节剂(例如针对PD-1的抗体)组合。

1.6.13.组合疗法

用免疫调节抗体如抗CTLA4、抗PD1或抗PDL1，特别是具有Fc效应子功能的抗体进行治疗，可以产生一种环境，在所述环境中进一步耗尽ICOS高度表达的免疫抑制细胞是有利的。将抗ICOS抗体与这种免疫调节剂组合以增强其治疗效果可能是有利的。

已经用免疫调节抗体(例如，抗PDL-1、抗PD-1、抗CTLA-4)治疗的患者可以特别受益于用抗ICOS抗体的治疗。其一个原因是免疫调节抗体可以增加患者中ICOS阳性Treg(例如肿瘤内Treg)的数量。用某些其他治疗剂如重组IL-2也观察到这种作用。抗ICOS抗体可以减少和/或逆转由用另一种治疗剂治疗患者引起的ICOS+Treg(例如肿瘤内Treg)的波动或升高。因此，选择用抗ICOS抗体治疗的患者可以是已经接受用第一治疗剂治疗的患者，所述第一治疗剂是增加患者中ICOS+Treg数量的抗体(例如免疫调节剂抗体)或其他药剂(例如IL-2)。

可以与抗ICOS抗体组合的免疫调节剂包括针对以下任一种的抗体：PDL1(例如，阿维鲁单抗)、PD-1(例如，派姆单抗或纳武单抗)或CTLA-4(例如，伊匹单抗或曲美木单抗)。抗ICOS抗体可与匹地利珠单抗组合。在其他实施方案中，抗ICOS抗体不与抗CTLA-4抗体组合施用，和/或任选地与不是抗CTLA-4抗体的治疗性抗体组合施用。

例如，抗ICOS抗体可用于与抗PDL1抗体的组合疗法。优选地，抗ICOS抗体是介导ADCC、ADCP和/或CDC的抗体。优选地，抗PDL1抗体是介导ADCC、ADCP和/或CDC的抗体。这种组合疗法的例子是施用抗ICOS抗体和抗PDL1抗体，其中两种抗体都具有效应子阳性恒定区。因此，抗ICOS抗体和抗PDL1抗体二者均能够介导ADCC、CDC和/或ADCP。恒定区的Fc效应子功能和选择在本文别处详细描述，但是作为一个例子，抗ICOS人IgG1可以与抗PD-L1人IgG1组合。抗ICOS抗体和/或抗PD-L1抗体可以包含野生型人IgG1恒定区。可替代地，抗体的效应子阳性恒定区可以是工程化以增强效应子功能(例如增强CDC、ADCC和/或ADCP)的恒定区。示例性抗体恒定区(包括野生型人IgG1序列和改变效应子功能的突变)在本文别处详细讨论。

可以与抗ICOS抗体组合的抗PDL1抗体包括：

·抑制PD-1与PDL1结合和/或抑制PDL1的抗PDL1抗体，任选地作为效应子阳性人IgG1；

·抑制PD-1与PDL1和/或PDL2结合的抗PD-1抗体；

·阿维鲁单抗，一种抑制PD-1与PDL-1结合的人IgG1抗体。参见WO 2013/079174；

·度伐鲁单抗(或“MEDI4736”)，具有突变L234A、L235A和331的变体人IgG1抗体。参见WO 2011/066389；

·阿特珠单抗，具有突变N297A、D356E和L358M的变体人IgG1抗体。参见US 2010/0203056；

·BMS-936559，包含突变S228P的人IgG4抗体。参见WO 2007/005874。

在一些实施方案中，抗PD-L1抗体包括阿特珠单抗。在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体是阿特珠单抗。

本文公开了抗PD-L1抗体的许多其他例子，并且其他是本领域已知的。在此提及的许多抗PD-L1抗体的表征数据已经公开于US 9,567,399和US 9,617,338中，二者均通过引用并入本文。示例性抗PD-L1抗体具有VH和/或VL结构域，其包含如US9,567,399或US9,617,338中所述的1D05、84G09、1D05 HC突变体1，1D05 HC突变体2，1D05 HC突变体3，1D05 HC突变体4，1D05 LC突变体1，1D05 LC突变体2，1D05 LC突变体3，411B08，411C04，411D07，385F01，386H03，389A03，413D08，413G05，413F09，414B06或416E01中任一个的HCDR和/或LCDR。抗体可以包含这些抗体中任一个的VH和VL结构域，并且可以任选地包含具有这些抗体中任一个的重链和/或轻链氨基酸序列的重链和/或轻链。这些抗PD-L1抗体的VH和VL结构域在本文别处进一步描述。

进一步的示例性抗PD-L1抗体具有VH和/或VL结构域，其包含KN-035、CA-170、FAZ-053、M7824、ABBV-368、LY-3300054、GNS-1480、YW243.55.S70、REGN3504、或WO 2017/034916、WO 2017/020291、WO 2017/020858、WO 2017/020801、WO 2016/111645、WO 2016/197367、WO 2016/061142、WO 2016/149201、WO 2016/000619、WO 2016/160792、WO 2016/022630、WO 2016/007235、WO 2015/179654、WO 2015/173267、WO 2015/181342、WO 2015/109124、WO 2015/112805、WO 2015/061668、WO 2014/159562、WO 2014/165082、WO 2014/100079、WO 2014/055897、WO 2013/181634、WO 2013/173223、WO 2013/079174、WO 2012/145493、WO 2011/066389、WO 2010/077634、WO 2010/036959、WO 2010/089411和WO 2007/005874中任一个披露的抗PD-L1抗体的HCDR和/或LCDR。抗体可以包含这些抗体中任一个的VH和VL结构域，并且可以任选地包含具有这些抗体中任一个的重链和/或轻链氨基酸序列的重链和/或轻链。用于与抗PD-L1组合疗法中的抗ICOS抗体可以是如本文所公开的本发明抗体。可替代地，抗ICOS抗体可以包含以下公开案中任一个所披露的抗ICOS抗体的CDR或VH和/或VL结构域：

WO 2016154177、US2016304610-例如抗体7F12、37A10、35A9、36E10、16G10、37A10S713、37A10S714、37A10S715、37A10S716、37A10S717、37A10S718、16G10S71、16G10S72、16G10S73、16G10S83、35A9S79、35A9S710或35A9S89中的任一个；

WO 16120789、US2016215059-例如称为422.2和/或H2L5的抗体；

WO 14033327、EP 2892928、US2015239978-例如称为314-8和/或由杂交瘤CNCM I-4180产生的抗体；

WO 12131004、EP 2691419、US 9376493、US20160264666-例如抗体Icos145-1和/或由杂交瘤CNCM I-4179产生的抗体；

WO 10056804-例如抗体JMAb 136或“136”；

WO 9915553、EP 1017723B1、US 7259247、US 7132099、US 7125551、US 7306800、US 7722872、WO 05103086、EP 1740617、US 8318905、US 8916155-例如抗体MIC-944或9F3；

WO 983821、US 7932358B2、US2002156242、EP 0984023、EP 1502920、US 7030225、US 7045615、US 7279560、US 7226909、US 7196175、US 7932358、US 8389690、WO02070010、EP 1286668、EP 1374901、US 7438905、US 7438905、WO 0187981、EP 1158004、US6803039、US 7166283、US 7988965、WO 0115732、EP 1125585、US 7465445、US 7998478-例如任何JMAb抗体，例如JMAb-124、JMAb-126、JMAb-127、JMAb-128、JMAb-135、JMAb-136、JMAb-137、JMAb-138、JMAb-139、JMAb-140、JMAb-141中任一个，例如JMAb136；

WO 2014/089113-例如抗体17G9；

WO 12174338；

US2016145344；

WO 11020024、EP 2464661、US2016002336、US2016024211、US 8840889；

US 8497244。

抗ICOS抗体任选地包含WO 2016154177中所披露的37A10S713的CDR。它可以包含37A10S713的VH和VL结构域，并且可以任选地具有37A10S713的抗体重链和轻链。

与单一疗法相比，抗ICOS抗体与免疫调节剂的组合可以提供增加的治疗效果，并且可以允许用较低剂量的一种或多种免疫调节剂实现治疗益处。因此，例如，与抗ICOS抗体组合使用的抗体(例如，抗PD-L1抗体，任选地伊匹单抗或阿特珠单抗)可以以3mg/kg(而不是10mg/kg的更常见剂量)给药。抗PD-L1抗体或其他抗体的施用方案可涉及每3周经90分钟时间段静脉内施用，总共4剂。

抗ICOS抗体可用于增加肿瘤对用抗PD-L1抗体治疗的敏感性，这可被认为是抗PD-L1抗体发挥治疗益处的剂量的减少。因此，可以对患者施用抗ICOS抗体以降低有效治疗患者的癌症或肿瘤的抗PD-L1抗体的剂量。与在没有抗ICOS的情况下施用抗PD-L1抗体时的剂量相比，施用抗ICOS抗体可以将向该患者施用抗PD-L1抗体的推荐或所需剂量减少到例如75％、50％、25％、20％、10％或更少。可以通过在如本文所述的组合疗法中施用抗ICOS抗体和抗PD-L1抗体来治疗患者。

将抗PD-L1与抗ICOS组合的益处可以延伸至与其作为单一疗法使用相比每种药剂的剂量的减少。抗PD-L1抗体可用于降低抗ICOS抗体发挥治疗益处的剂量，并且因此可施用至患者以降低有效治疗患者的癌症或肿瘤的抗ICOS抗体的剂量。因此，与在没有抗PD-L1的情况下施用抗ICOS抗体时的剂量相比，抗PD-L1抗体可以将向该患者施用抗ICOS抗体的推荐或所需剂量减少到例如75％、50％、25％、20％、10％或更少。可以通过在如本文所述的组合疗法中施用抗ICOS抗体和抗PD-L1抗体来治疗患者。

如本文别处所讨论的，用抗PD-L1抗体，特别是具有效应子阳性Fc的抗体治疗显现出不增加Teff细胞上ICOS的表达。当将此类抗体与效应子阳性抗ICOS抗体组合施用时，这是有利的，其中Teff上ICOS表达的增加将不合需要地使这些细胞对被抗ICOS抗体的耗尽更敏感。因此，在与抗PD-L1的组合中，抗ICOS疗法可以利用与Treg相比ICOS在Teff上的差异表达，优先靶向ICOS高Treg进行耗尽。这又减轻了对TEff的抑制并且具有促进患者中效应T细胞应答的净效应。先前也已经研究了靶向免疫检查点分子对ICOS在T细胞上的表达的影响-参见参考文献[30]中的图S6C(补充材料)，其中据报道，用CTLA-4抗体和/或抗PD-1抗体治疗增加表达ICOS的CD4+Treg的百分比。治疗剂对Treg和Teff中ICOS表达的影响可能是选择用于与抗ICOS抗体组合使用的适当药剂的因素，注意到抗ICOS抗体的作用可以在ICOS在Treg与Teff上存在高度差异表达的条件下增强。

如本文所述，单剂量的抗ICOS抗体可足以提供治疗作用，尤其是与其他治疗剂(如抗PD-L1抗体)组合。在肿瘤疗法中，这种单剂量益处的基本原理可以是抗ICOS抗体至少部分地通过使肿瘤的微环境重置或改变到足以使肿瘤对免疫攻击和/或对其他免疫调节剂(如所提及的那些)的作用更敏感来介导其作用。通过例如ICOS阳性肿瘤浸润性T-reg的耗尽来触发肿瘤微环境重置。因此，例如，可以用单剂量的抗ICOS抗体，随后用单剂量或多剂量的抗PD-L1抗体治疗患者。在治疗期间(例如六个月或一年)，抗ICOS抗体可以以单剂量施用，而在该治疗期间其他药剂(例如抗PD-L1抗体)任选地施用多次，优选地在用抗ICOS抗体治疗之后施用至少一个这种剂量。

组合疗法的其他例子包括抗ICOS抗体与以下的组合：

-腺苷A2A受体的拮抗剂(“A2AR抑制剂”)；

-CD137激动剂(例如，激动剂抗体)；

-酶吲哚胺-2,3双加氧酶的拮抗剂，其催化色氨酸的分解(“IDO抑制剂”)。IDO是在树突细胞和巨噬细胞中激活的免疫检查点，其有助于免疫抑制/耐受性。

抗ICOS抗体可用于与IL-2(例如重组IL-2如阿地白介素)的组合疗法。IL-2可以以高剂量(HD)施用。典型的HD IL-2疗法涉及超过500,000IU/kg的推注输注，例如每治疗周期600,000或720,000IU/kg的推注输注，其中以5-10小时之间的间隔给予10-15次这样的推注输注，例如每8小时至多15次推注输注，并且约每14至21天重复治疗周期，持续至多6至8个周期。HD IL-2疗法已经成功用于治疗肿瘤，尤其是黑色素瘤(例如转移性黑色素瘤)和肾细胞癌，但是其用途限于可引起严重副作用的IL-2的高毒性。

已经证明用高剂量IL-2治疗可增加癌症患者中ICOS阳性Treg的群体[31]。据报道，在HD IL-2疗法的第一个周期后ICOS+TReg的这种增加与较差的临床结局相关-ICOS+Treg的数量越高，预后越差。已经提出IL-2变体F42K作为替代疗法以避免ICOS+Treg细胞的这种不期望的增加[32]。然而，另一种方法是通过使用根据本发明的抗体作为二线治疗剂来利用ICOS+Treg的增加。

将IL-2疗法与抗ICOS抗体组合可能是有益的，利用抗ICOS抗体靶向高度表达ICOS的TReg的能力，抑制这些细胞并改善接受IL-2疗法的患者的预后。IL-2和抗ICOS抗体的同时施用可以增加反应速率，同时避免或减少所治疗患者群体中的不良事件。组合可以允许IL-2以与IL-2单一疗法相比更低的剂量使用，降低由IL-2疗法引起的不良事件的风险或水平，同时保持或增强临床益处(例如，肿瘤生长的减少、实体瘤的清除和/或转移的减少)。以这种方式，添加抗ICOS可以改善接受IL-2(无论是高剂量(HD)还是低剂量(LD)IL-2)的患者的治疗。

因此，本发明的一个方面提供了通过向患者施用抗ICOS抗体来治疗患者的方法，其中所述患者也用IL-2，例如HD IL-2治疗。本发明的另一方面是用于治疗患者的抗ICOS抗体，其中所述患者也用IL-2(例如，HD IL-2)治疗。抗ICOS抗体可用作二线疗法。因此，患者可以是已经用IL-2治疗的患者，例如已经接受至少一个周期的HD IL-2疗法，并且具有增加水平的ICOS+Treg的患者。可以使用如本文别处所述的免疫组织化学或FACS对癌细胞样品(例如肿瘤活检样品)进行测定，以检测对ICOS、Foxp3、ICOSL和任选地一种或多种其他目的标记物呈阳性的细胞。方法可以包括确定患者在IL-2治疗后具有增加水平的ICOS+Treg(例如，在外周血中、或在肿瘤活检中)，其中增加的水平指示患者将受益于用抗ICOS抗体的治疗。Treg的增加可以是相对于对照(未经治疗的)个体或相对于IL-2疗法前的患者。此类具有升高的Treg的患者代表这样的群体，他们可能不从连续的单独IL-2治疗中获益，但是抗ICOS抗体和IL-2疗法的组合或单独用抗ICOS抗体治疗为他们提供治疗益处。因此，在阳性确定患者具有增加水平的ICOS+Treg之后，可以施用抗ICOS抗体和/或另外的IL-2疗法。用抗ICOS抗体的治疗可以相对于此类患者中的其他T细胞群体选择性地靶向并耗尽ICOS+Treg。这通过减轻由这些细胞介导的免疫抑制并由此增强Teff对靶细胞如肿瘤细胞或感染细胞的活性而提供治疗效果。

抗ICOS抗体和IL-2的组合疗法可用于本文所述的任何治疗适应证，并且尤其用于治疗肿瘤，例如黑色素瘤(如转移性黑色素瘤)或肾细胞癌。因此，在一个例子中，用抗ICOS抗体治疗的患者是患有转移性黑色素瘤并且已用IL-2(例如HD IL-2疗法或LD IL-2疗法)治疗的患者。

通常，当将抗ICOS抗体施用至已经接受第一治疗剂(例如免疫调节剂抗体)或其他药剂(例如IL-2)治疗的患者时，可以在施用第一治疗剂后例如24小时、48小时、72小时、1周或2周的最短时间段后施用抗ICOS抗体。可以在施用第一治疗剂后2、3、4或5周内施用抗ICOS抗体。这并不排除在任何时间另外施用任一种药剂，尽管可能希望使施用的治疗次数最小化，以便于患者依从性并降低成本。相反，将选择施用的相对时机以增强其组合效果，第一治疗剂产生免疫环境(例如，升高的ICOS+Treg，或如下文所讨论的抗原释放)，其中抗ICOS抗体的效果尤其有利。因此，依序施用第一治疗剂和抗ICOS抗体可留出时间让第一药剂起作用，从而创造抗ICOS抗体可以展现出其增强的作用的体内条件。本文描述了各种施用方案，包括同时或依序的组合治疗，并且可以适当地使用。在第一治疗剂是增加患者中ICOS+Treg数量的治疗剂的情况下，用于患者的治疗方案可以包括确定患者具有增加数量的ICOS+Treg，然后施用抗ICOS抗体。

如所述，在组合疗法中使用抗ICOS抗体可以提供减少治疗剂的有效剂量和/或抵消治疗剂增加患者中ICOS+Treg的副作用的优点。通过选择通过“免疫细胞死亡”引起抗原从靶细胞中释放的第一治疗剂，并且将第一治疗剂与抗ICOS抗体组合施用，可以实现进一步的治疗益处。如所述，抗ICOS抗体的施用可以在第一治疗剂的施用之后依序进行，如上所讨论的，两种药剂的施用相隔某一时间窗。

与细胞凋亡相比，免疫细胞死亡是细胞死亡的公认模式。其特征在于从细胞中释放ATP和HMGB1以及钙网蛋白在质膜上的暴露[33,34]。

靶组织或靶细胞中的免疫细胞死亡促进细胞被抗原呈递细胞吞噬，导致抗原从靶细胞展示，这进而诱导抗原特异性Teff细胞。抗ICOS抗体可以通过作为Teff细胞上的ICOS的激动剂来增加Teff应答的量值和/或持续时间。此外，当抗ICOS抗体具有Fc效应子功能(例如人IgG1抗体)时，抗ICOS抗体可能引起抗原特异性Treg的耗尽。因此，通过这些作用中的任一种或两种的组合，调节Teff与Treg细胞之间的平衡以有利于增强Teff活性。抗ICOS抗体与在靶组织或细胞类型(如肿瘤或癌细胞)中诱导免疫细胞死亡的治疗组合，从而促进患者针对靶组织或细胞的免疫应答，代表疫苗抗原在体内产生的疫苗接种形式。

因此，本发明的一个方面是通过患者体内针对其癌细胞的疫苗接种来治疗患者癌症的方法。本发明的另一方面是用于这种方法的抗ICOS抗体。抗ICOS抗体可用于包括以下的方法：

用引起癌细胞的免疫细胞死亡的疗法治疗患者，导致抗原呈递给抗原特异性效应T细胞，以及

向患者施用抗ICOS抗体，其中所述抗ICOS抗体增强针对癌细胞的抗原特异性效应T细胞应答。

诱导免疫细胞死亡的治疗包括放射(例如，使用UVC光或γ射线对细胞进行电离辐照)、化疗剂(例如，奥沙利铂、蒽环类(如多柔比星、伊达比星或米托蒽醌)、BK通道激动剂(如根皮素或海松酸)、硼替佐米、强心苷、环磷酰胺、GADD34/PP1抑制剂与丝裂霉素、PDT与金丝桃素、聚肌苷-聚胞苷酸、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、吉非替尼、厄洛替尼或毒胡萝卜素与顺铂)和针对肿瘤相关抗原的抗体。肿瘤相关抗原可以是相对于相同组织的非肿瘤细胞而言由肿瘤细胞过表达的任何抗原，例如HER2、CD20、EGFR。合适的抗体包括赫赛汀(抗HER2)、利妥昔单抗(抗CD20)或西妥昔单抗(抗EGFR)。

因此，在一些实施方案中，将抗ICOS抗体与一种或多种此类治疗组合是有利的。任选地，将抗ICOS抗体施用至已经接受这种治疗的患者。可以在诱导免疫细胞死亡的治疗后例如24小时、48小时、72小时、1周或2周的时间段后(例如治疗后24至72小时之间)施用抗ICOS抗体。可以在治疗后2、3、4或5周内施用抗ICOS抗体。用于组合疗法的其他方案在本文别处讨论。

虽然上文已经描述了“体内疫苗接种”，但也可以离体治疗肿瘤细胞以诱导免疫细胞死亡，之后可以将细胞重新引入患者。不是将诱导免疫细胞死亡的药剂或治疗直接施用至患者，而是将经治疗的肿瘤细胞施用至患者。可以根据上述施用方案进行患者的治疗。

如上所述，单剂量的抗ICOS抗体可能足以提供治疗益处。因此，在本文所述的治疗方法中，抗ICOS抗体任选地以单剂量施用。单剂量的抗ICOS抗体可能耗尽患者体内的Treg，从而在疾病如癌症中产生有益效果。先前已经报道，Treg的瞬时消融具有抗肿瘤作用，包括减少肿瘤进展、治疗已建立的肿瘤和转移以及延长存活期，并且它可以增强肿瘤辐照的治疗效果[35]。施用单剂量的抗ICOS可以提供此类Treg耗尽，并且可用于增强组合使用的其他治疗方法如放射疗法的效果。

1.6.14.针对PD-L1的抗体

用于与抗ICOS抗体组合使用的针对PD-L1的抗体(无论是作为分开的治疗剂还是在如本文所述的多特异性抗体中)可以包含任何抗PD-L1抗体的抗原结合位点。本文公开了抗PD-L1抗体的许多例子，并且其他是本领域已知的。在此提及的许多抗PD-L1抗体的表征数据已经公开于US 9,567,399和US 9,617,338中，二者均通过引用并入本文。

1D05具有Seq ID No:33的重链可变区(V_H)氨基酸序列，其包含Seq ID No:27(IMGT)或Seq ID No:30(Kabat)的CDRH1氨基酸序列、Seq ID No:28(IMGT)或Seq ID No:31(Kabat)的CDRH2氨基酸序列、和Seq ID No:29(IMGT)或Seq ID No:32(Kabat)的CDRH3氨基酸序列。V_H结构域的重链核酸序列是Seq ID No:34。1D05具有Seq ID No:43的轻链可变区(V_L)氨基酸序列，其包含Seq ID No:37(IMGT)或Seq ID No:40(Kabat)的CDRL1氨基酸序列、Seq ID No:38(IMGT)或Seq ID No:41(Kabat)的CDRL2氨基酸序列、和Seq ID No:39(IMGT)或Seq ID No:42(Kabat)的CDRL3氨基酸序列。V_L结构域的轻链核酸序列是Seq IDNo:44。V_H结构域可以与本文所述的任何重链恒定区序列(例如Seq ID No:193、Seq ID No:195、Seq ID No:197、Seq ID No:199、Seq ID No:201、Seq ID No:203、Seq ID No:205、SeqID No:340、Seq ID No:524、Seq ID No:526、Seq ID No:528、Seq ID No:530、Seq ID No:532或Seq ID No:534)组合。V_L结构域可以与本文所述的任何轻链恒定区序列组合，例如Seq ID No:207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全长重链氨基酸序列是Seq ID No:35(重链核酸序列Seq ID No:36)。全长轻链氨基酸序列是Seq ID No:45(轻链核酸序列Seq ID No:46)。

84G09具有Seq ID No:13的重链可变区(V_H)氨基酸序列，其包含Seq ID No:7(IMGT)或Seq ID No:10(Kabat)的CDRH1氨基酸序列、Seq ID No:8(IMGT)或Seq ID No:11(Kabat)的CDRH2氨基酸序列、和Seq ID No:9(IMGT)或Seq ID No:12(Kabat)的CDRH3氨基酸序列。V_H结构域的重链核酸序列是Seq ID No:14。84G09具有Seq ID No:23的轻链可变区(V_L)氨基酸序列，其包含Seq ID No:17(IMGT)或Seq ID No:20(Kabat)的CDRL1氨基酸序列、Seq ID No:18(IMGT)或Seq ID No:21(Kabat)的CDRL2氨基酸序列、和Seq ID No:19(IMGT)或Seq ID No:22(Kabat)的CDRL3氨基酸序列。V_L结构域的轻链核酸序列是Seq IDNo:24。V_H结构域可以与本文所述的任何重链恒定区序列组合，例如Seq ID No:193、Seq IDNo:195、Seq ID No:197、Seq ID No:199、Seq ID No:201、Seq ID No:203、Seq ID No:205、Seq ID No:340、Seq ID No:524、Seq ID No:526、Seq ID No:528、Seq ID No:530、Seq IDNo:532或Seq ID No:534。V_L结构域可以与本文所述的任何轻链恒定区序列组合，例如SeqID No:207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全长重链氨基酸序列是Seq ID No:15(重链核酸序列Seq ID No:16)。全长轻链氨基酸序列是Seq ID No:25(轻链核酸序列Seq ID No:26)。

1D05 HC突变体1具有Seq ID No:47的重链可变(V_H)区氨基酸序列，其包含Seq IDNo:27(IMGT)或Seq ID No:30(Kabat)的CDRH1氨基酸序列、Seq ID No:28(IMGT)或Seq IDNo:31(Kabat)的CDRH2氨基酸序列、和Seq ID No:29(IMGT)或Seq ID No:32(Kabat)的CDRH3氨基酸序列。1D05 HC突变体1具有Seq ID No:43的轻链可变区(V_L)氨基酸序列，其包含Seq ID No:37(IMGT)或Seq ID No:40(Kabat)的CDRL1氨基酸序列、Seq ID No:38(IMGT)或Seq ID No:41(Kabat)的CDRL2氨基酸序列、和Seq ID No:39(IMGT)或Seq ID No:42(Kabat)的CDRL3氨基酸序列。V_L结构域的轻链核酸序列是Seq ID No:44。V_H结构域可以与本文所述的任何重链恒定区序列组合，例如Seq ID No:193、Seq ID No:195、Seq ID No:197、Seq ID No:199、Seq ID No:201、Seq ID No:203、Seq ID No:205、Seq ID No:340、Seq IDNo:524、Seq ID No:526、Seq ID No:528、Seq ID No:530、Seq ID No:532或Seq ID No:534。V_L结构域可以与本文所述的任何轻链恒定区序列组合，例如Seq ID No:207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全长轻链氨基酸序列是Seq ID No:45(轻链核酸序列Seq ID No:46)。

1D05 HC突变体2具有Seq ID No:48的重链可变(V_H)区氨基酸序列，其包含Seq IDNo:27(IMGT)或Seq ID No:30(Kabat)的CDRH1氨基酸序列、Seq ID No:28(IMGT)或Seq IDNo:31(Kabat)的CDRH2氨基酸序列、和Seq ID No:29(IMGT)或Seq ID No:32(Kabat)的CDRH3氨基酸序列。1D05 HC突变体2具有Seq ID No:43的轻链可变区(V_L)氨基酸序列，其包含Seq ID No:37(IMGT)或Seq ID No:40(Kabat)的CDRL1氨基酸序列、Seq ID No:38(IMGT)或Seq ID No:41(Kabat)的CDRL2氨基酸序列、和Seq ID No:39(IMGT)或Seq ID No:42(Kabat)的CDRL3氨基酸序列。V_L结构域的轻链核酸序列是Seq ID No:44。V_H结构域可以与本文所述的任何重链恒定区序列组合，例如Seq ID No:193、Seq ID No:195、Seq ID No:197、Seq ID No:199、Seq ID No:201、Seq ID No:203、Seq ID No:205、Seq ID No:340、Seq IDNo:524、Seq ID No:526、Seq ID No:528、Seq ID No:530、Seq ID No:532或Seq ID No:534。V_L结构域可以与本文所述的任何轻链恒定区序列组合，例如Seq ID No:207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全长轻链氨基酸序列是Seq ID No:45(轻链核酸序列Seq ID No:46)。

1D05 HC突变体3具有Seq ID No:49的重链可变(V_H)区氨基酸序列，其包含Seq IDNo:27(IMGT)或Seq ID No:30(Kabat)的CDRH1氨基酸序列、Seq ID No:28(IMGT)或Seq IDNo:31(Kabat)的CDRH2氨基酸序列、和Seq ID No:29(IMGT)或Seq ID No:32(Kabat)的CDRH3氨基酸序列。1D05 HC突变体3具有Seq ID No:43的轻链可变区(V_L)氨基酸序列，其包含Seq ID No:37(IMGT)或Seq ID No:40(Kabat)的CDRL1氨基酸序列、Seq ID No:38(IMGT)或Seq ID No:41(Kabat)的CDRL2氨基酸序列、和Seq ID No:39(IMGT)或Seq ID No:42(Kabat)的CDRL3氨基酸序列。V_L结构域的轻链核酸序列是Seq ID No:44。V_H结构域可以与本文所述的任何重链恒定区序列组合，例如Seq ID No:193、Seq ID No:195、Seq ID No:197、Seq ID No:199、Seq ID No:201、Seq ID No:203、Seq ID No:205、Seq ID No:340、Seq IDNo:524、Seq ID No:526、Seq ID No:528、Seq ID No:530、Seq ID No:532或Seq ID No:534。V_L结构域可以与本文所述的任何轻链恒定区序列组合，例如Seq ID No:207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全长轻链氨基酸序列是Seq ID No:45(轻链核酸序列Seq ID No:46)。

1D05 HC突变体4具有Seq ID No:342的重链可变(V_H)区氨基酸序列，其包含SeqID No:27(IMGT)或Seq ID No:30(Kabat)的CDRH1氨基酸序列、Seq ID No:28(IMGT)或SeqID No:31(Kabat)的CDRH2氨基酸序列、和Seq ID No:29(IMGT)或Seq ID No:32(Kabat)的CDRH3氨基酸序列。1D05 HC突变体4具有Seq ID No:43的轻链可变区(V_L)氨基酸序列，其包含Seq ID No:37(IMGT)或Seq ID No:40(Kabat)的CDRL1氨基酸序列、Seq ID No:38(IMGT)或Seq ID No:41(Kabat)的CDRL2氨基酸序列、和Seq ID No:39(IMGT)或Seq ID No:42(Kabat)的CDRL3氨基酸序列。V_L结构域的轻链核酸序列是Seq ID No:44。V_H结构域可以与本文所述的任何重链恒定区序列组合，例如Seq ID No:193、Seq ID No:195、Seq ID No:197、Seq ID No:199、Seq ID No:201、Seq ID No:203、Seq ID No:205、Seq ID No:340、Seq IDNo:524、Seq ID No:526、Seq ID No:528、Seq ID No:530、Seq ID No:532或Seq ID No:534。V_L结构域可以与本文所述的任何轻链恒定区序列组合，例如Seq ID No:207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全长轻链氨基酸序列是Seq ID No:45(轻链核酸序列Seq ID No:46)。

1D05 LC突变体1具有Seq ID No:33的重链可变(V_H)区氨基酸序列，其包含Seq IDNo:27(IMGT)或Seq ID No:30(Kabat)的CDRH1氨基酸序列、Seq ID No:28(IMGT)或Seq IDNo:31(Kabat)的CDRH2氨基酸序列、和Seq ID No:29(IMGT)或Seq ID No:32(Kabat)的CDRH3氨基酸序列。V_H结构域的重链核酸序列是Seq ID No:34。1D05 LC突变体1具有Seq IDNo:50的轻链可变区(V_L)氨基酸序列，其包含Seq ID No:37(IMGT)或Seq ID No:40(Kabat)的CDRL1氨基酸序列、和Seq ID No:39(IMGT)或Seq ID No:42(Kabat)的CDRL3氨基酸序列。1D05 LC突变体1的CDRL2序列由Kabat或IMGT系统从Seq ID No:50的V_L序列定义。V_H结构域可以与本文所述的任何重链恒定区序列(例如Seq ID No:193、Seq ID No:195、Seq ID No:197、Seq ID No:199、Seq ID No:201、Seq ID No:203、Seq ID No:205或Seq ID No:340、Seq ID No:524、Seq ID No:526、Seq ID No:528、Seq ID No:530、Seq ID No:532或Seq IDNo:534)组合。V_L结构域可以与本文所述的任何轻链恒定区序列组合，例如Seq ID No:207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全长重链氨基酸序列是Seq ID No:35(重链核酸序列Seq ID No:36)。

1D05 LC突变体2具有Seq ID No:33的重链可变(V_H)区氨基酸序列，其包含Seq IDNo:27(IMGT)或Seq ID No:30(Kabat)的CDRH1氨基酸序列、Seq ID No:28(IMGT)或Seq IDNo:31(Kabat)的CDRH2氨基酸序列、和Seq ID No:29(IMGT)或Seq ID No:32(Kabat)的CDRH3氨基酸序列。V_H结构域的重链核酸序列是Seq ID No:34。1D05 LC突变体2具有Seq IDNo:51的轻链可变区(V_L)氨基酸序列，其包含Seq ID No:37(IMGT)或Seq ID No:40(Kabat)的CDRL1氨基酸序列、Seq ID No:38(IMGT)或Seq ID No:41(Kabat)的CDRL2氨基酸序列、和Seq ID No:39(IMGT)或Seq ID No:42(Kabat)的CDRL3氨基酸序列。V_H结构域可以与本文所述的任何重链恒定区序列组合，例如Seq ID No:193、Seq ID No:195、Seq ID No:197、SeqID No:199、Seq ID No:201、Seq ID No:203、Seq ID No:205、Seq ID No:340、Seq ID No:524、Seq ID No:526、Seq ID No:528、Seq ID No:530、Seq ID No:532或Seq ID No:534。V_L结构域可以与本文所述的任何轻链恒定区序列组合，例如Seq ID No:207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全长重链氨基酸序列是Seq ID No:35(重链核酸序列Seq ID No:36)。

1D05 LC突变体3具有Seq ID No:33的重链可变(V_H)区氨基酸序列，其包含Seq IDNo:27(IMGT)或Seq ID No:30(Kabat)的CDRH1氨基酸序列、Seq ID No:28(IMGT)或Seq IDNo:31(Kabat)的CDRH2氨基酸序列、和Seq ID No:29(IMGT)或Seq ID No:32(Kabat)的CDRH3氨基酸序列。V_H结构域的重链核酸序列是Seq ID No:34。1D05 LC突变体3具有Seq IDNo:298的轻链可变区(V_L)氨基酸序列，其包含Seq ID No:37(IMGT)或Seq ID No:40(Kabat)的CDRL1氨基酸序列、和Seq ID No:39(IMGT)或Seq ID No:42(Kabat)的CDRL3氨基酸序列。1D05 LC突变体3的CDRL2序列由Kabat或IMGT系统从Seq ID No:298的V_L序列定义。V_L结构域的轻链核酸序列是Seq ID No:44。V_H结构域可以与本文所述的任何重链恒定区序列(例如Seq ID No:193、Seq ID No:195、Seq ID No:197、Seq ID No:199、Seq ID No:201、Seq ID No:203、Seq ID No:205或Seq ID No:340、Seq ID No:524、Seq ID No:526、Seq IDNo:528、Seq ID No:530、Seq ID No:532或Seq ID No:534)组合。V_L结构域可以与本文所述的任何轻链恒定区序列组合，例如Seq ID No:207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全长重链氨基酸序列是Seq ID No:35(重链核酸序列Seq ID No:36)。全长轻链氨基酸序列是Seq ID No:45(轻链核酸序列Seq ID No:46)。

411B08具有Seq ID No:58的重链可变区(V_H)氨基酸序列，其包含Seq ID No:52(IMGT)或Seq ID No:55(Kabat)的CDRH1氨基酸序列、Seq ID No:53(IMGT)或Seq ID No:56(Kabat)的CDRH2氨基酸序列、和Seq ID No:54(IMGT)或Seq ID No:57(Kabat)的CDRH3氨基酸序列。V_H结构域的重链核酸序列是Seq ID No:59。411B08具有Seq ID No:68的轻链可变区(V_L)氨基酸序列，其包含Seq ID No:62(IMGT)或Seq ID No:65(Kabat)的CDRL1氨基酸序列、Seq ID No:63(IMGT)或Seq ID No:66(Kabat)的CDRL2氨基酸序列、和Seq ID No:64(IMGT)或Seq ID No:67(Kabat)的CDRL3氨基酸序列。V_L结构域的轻链核酸序列是Seq IDNo:69。V_H结构域可以与本文所述的任何重链恒定区序列组合，例如Seq ID No:193、Seq IDNo:195、Seq ID No:197、Seq ID No:199、Seq ID No:201、Seq ID No:203、Seq ID No:205、Seq ID No:340、Seq ID No:524、Seq ID No:526、Seq ID No:528、Seq ID No:530、Seq IDNo:532或Seq ID No:534。V_L结构域可以与本文所述的任何轻链恒定区序列组合，例如SeqID No:207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全长重链氨基酸序列是Seq ID No:60(重链核酸序列Seq ID No:61)。全长轻链氨基酸序列是Seq ID No:70(轻链核酸序列Seq ID No:71)。

411C04具有Seq ID No:78的重链可变区(V_H)氨基酸序列，其包含Seq ID No:72(IMGT)或Seq ID No:75(Kabat)的CDRH1氨基酸序列、Seq ID No:73(IMGT)或Seq ID No:76(Kabat)的CDRH2氨基酸序列、和Seq ID No:74(IMGT)或Seq ID No:77(Kabat)的CDRH3氨基酸序列。V_H结构域的重链核酸序列是Seq ID No:79。411C04具有Seq ID No:88的轻链可变区(V_L)氨基酸序列，其包含Seq ID No:82(IMGT)或Seq ID No:85(Kabat)的CDRL1氨基酸序列、Seq ID No:83(IMGT)或Seq ID No:86(Kabat)的CDRL2氨基酸序列、和Seq ID No:84(IMGT)或Seq ID No:87(Kabat)的CDRL3氨基酸序列。V_L结构域的轻链核酸序列是Seq IDNo:89。V_H结构域可以与本文所述的任何重链恒定区序列组合，例如Seq ID No:193、Seq IDNo:195、Seq ID No:197、Seq ID No:199、Seq ID No:201、Seq ID No:203、Seq ID No:205、Seq ID No:340、Seq ID No:524、Seq ID No:526、Seq ID No:528、Seq ID No:530、Seq IDNo:532或Seq ID No:534。V_L结构域可以与本文所述的任何轻链恒定区序列组合，例如SeqID No:207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全长重链氨基酸序列是Seq ID No:80(重链核酸序列Seq ID No:81)。全长轻链氨基酸序列是Seq ID No:90(轻链核酸序列Seq ID No:91)。

411D07具有Seq ID No:98的重链可变区(V_H)氨基酸序列，其包含Seq ID No:92(IMGT)或Seq ID No:95(Kabat)的CDRH1氨基酸序列、Seq ID No:93(IMGT)或Seq ID No:96(Kabat)的CDRH2氨基酸序列、和Seq ID No:94(IMGT)或Seq ID No:97(Kabat)的CDRH3氨基酸序列。V_H结构域的重链核酸序列是Seq ID No:99。411D07具有Seq ID No:108的轻链可变区(V_L)氨基酸序列，其包含Seq ID No:102(IMGT)或Seq ID No:105(Kabat)的CDRL1氨基酸序列、Seq ID No:103(IMGT)或Seq ID No:106(Kabat)的CDRL2氨基酸序列、和Seq ID No:104(IMGT)或Seq ID No:107(Kabat)的CDRL3氨基酸序列。V_L结构域的轻链核酸序列是SeqID No:109。V_H结构域可以与本文所述的任何重链恒定区序列组合，例如Seq ID No:193、Seq ID No:195、Seq ID No:197、Seq ID No:199、Seq ID No:201、Seq ID No:203、Seq IDNo:205、Seq ID No:340、Seq ID No:524、Seq ID No:526、Seq ID No:528、Seq ID No:530、Seq ID No:532或Seq ID No:534。V_L结构域可以与本文所述的任何轻链恒定区序列组合，例如Seq ID No:207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全长重链氨基酸序列是Seq ID No:100(重链核酸序列Seq ID No:101)。全长轻链氨基酸序列是Seq ID No:110(轻链核酸序列Seq ID No:111)。

385F01具有Seq ID No:118的重链可变区(V_H)氨基酸序列，其包含Seq ID No:112(IMGT)或Seq ID No:115(Kabat)的CDRH1氨基酸序列、Seq ID No:113(IMGT)或Seq ID No:116(Kabat)的CDRH2氨基酸序列、和Seq ID No:114(IMGT)或Seq ID No:117(Kabat)的CDRH3氨基酸序列。V_H结构域的重链核酸序列是Seq ID No:119。385F01具有Seq ID No:128的轻链可变区(V_L)氨基酸序列，其包含Seq ID No:122(IMGT)或Seq ID No:125(Kabat)的CDRL1氨基酸序列、Seq ID No:123(IMGT)或Seq ID No:126(Kabat)的CDRL2氨基酸序列、和Seq ID No:124(IMGT)或Seq ID No:127(Kabat)的CDRL3氨基酸序列。V_L结构域的轻链核酸序列是Seq ID No:129。V_H结构域可以与本文所述的任何重链恒定区序列组合，例如Seq IDNo:193、Seq ID No:195、Seq ID No:197、Seq ID No:199、Seq ID No:201、Seq ID No:203、Seq ID No:205、Seq ID No:340、Seq ID No:524、Seq ID No:526、Seq ID No:528、Seq IDNo:530、Seq ID No:532或Seq ID No:534。V_L结构域可以与本文所述的任何轻链恒定区序列组合，例如Seq ID No:207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全长重链氨基酸序列是Seq ID No:120(重链核酸序列Seq ID No:121)。全长轻链氨基酸序列是Seq ID No:130(轻链核酸序列Seq ID No:131)。

386H03具有Seq ID No:158的重链可变区(V_H)氨基酸序列，其包含Seq ID No:152(IMGT)或Seq ID No:155(Kabat)的CDRH1氨基酸序列、Seq ID No:153(IMGT)或Seq ID No:156(Kabat)的CDRH2氨基酸序列、和Seq ID No:154(IMGT)或Seq ID No:157(Kabat)的CDRH3氨基酸序列。V_H结构域的重链核酸序列是Seq ID No:159。386H03具有Seq ID No:168的轻链可变区(V_L)氨基酸序列，其包含Seq ID No:162(IMGT)或Seq ID No:165(Kabat)的CDRL1氨基酸序列、Seq ID No:163(IMGT)或Seq ID No:166(Kabat)的CDRL2氨基酸序列、和Seq ID No:164(IMGT)或Seq ID No:167(Kabat)的CDRL3氨基酸序列。V_L结构域的轻链核酸序列是Seq ID No:169。V_H结构域可以与本文所述的任何重链恒定区序列组合，例如Seq IDNo:193、Seq ID No:195、Seq ID No:197、Seq ID No:199、Seq ID No:201、Seq ID No:203、Seq ID No:205、Seq ID No:340、Seq ID No:524、Seq ID No:526、Seq ID No:528、Seq IDNo:530、Seq ID No:532或Seq ID No:534。V_L结构域可以与本文所述的任何轻链恒定区序列组合，例如Seq ID No:207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全长重链氨基酸序列是Seq ID No:160(重链核酸序列Seq ID No:161)。全长轻链氨基酸序列是Seq ID No:170(轻链核酸序列Seq ID No:171)。

389A03具有Seq ID No:178的重链可变区(V_H)氨基酸序列，其包含Seq ID No:172(IMGT)或Seq ID No:175(Kabat)的CDRH1氨基酸序列、Seq ID No:173(IMGT)或Seq ID No:176(Kabat)的CDRH2氨基酸序列、和Seq ID No:174(IMGT)或Seq ID No:177(Kabat)的CDRH3氨基酸序列。V_H结构域的重链核酸序列是Seq ID No:179。389A03具有Seq ID No:188的轻链可变区(V_L)氨基酸序列，其包含Seq ID No:182(IMGT)或Seq ID No:185(Kabat)的CDRL1氨基酸序列、Seq ID No:183(IMGT)或Seq ID No:186(Kabat)的CDRL2氨基酸序列、和Seq ID No:184(IMGT)或Seq ID No:187(Kabat)的CDRL3氨基酸序列。V_L结构域的轻链核酸序列是Seq ID No:189。V_H结构域可以与本文所述的任何重链恒定区序列组合，例如Seq IDNo:193、Seq ID No:195、Seq ID No:197、Seq ID No:199、Seq ID No:201、Seq ID No:203、Seq ID No:205、Seq ID No:340、Seq ID No:524、Seq ID No:526、Seq ID No:528、Seq IDNo:530、Seq ID No:532或Seq ID No:534。V_L结构域可以与本文所述的任何轻链恒定区序列组合，例如Seq ID No:207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全长重链氨基酸序列是Seq ID No:180(重链核酸序列Seq ID No:181)。全长轻链氨基酸序列是Seq ID No:190(轻链核酸序列Seq ID No:191)。

413D08具有Seq ID No:138的重链可变区(V_H)氨基酸序列，其包含Seq ID No:132(IMGT)或Seq ID No:135(Kabat)的CDRH1氨基酸序列、Seq ID No:133(IMGT)或Seq ID No:136(Kabat)的CDRH2氨基酸序列、和Seq ID No:134(IMGT)或Seq ID No:137(Kabat)的CDRH3氨基酸序列。V_H结构域的重链核酸序列是Seq ID No:139。413D08具有Seq ID No:148的轻链可变区(V_L)氨基酸序列，其包含Seq ID No:142(IMGT)或Seq ID No:145(Kabat)的CDRL1氨基酸序列、Seq ID No:143(IMGT)或Seq ID No:146(Kabat)的CDRL2氨基酸序列、和Seq ID No:144(IMGT)或Seq ID No:147(Kabat)的CDRL3氨基酸序列。V_L结构域的轻链核酸序列是Seq ID No:149。V_H结构域可以与本文所述的任何重链恒定区序列组合，例如Seq IDNo:193、Seq ID No:195、Seq ID No:197、Seq ID No:199、Seq ID No:201、Seq ID No:203、Seq ID No:205、Seq ID No:340、Seq ID No:524、Seq ID No:526、Seq ID No:528、Seq IDNo:530、Seq ID No:532或Seq ID No:534。V_L结构域可以与本文所述的任何轻链恒定区序列组合，例如Seq ID No:207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全长重链氨基酸序列是Seq ID No:140(重链核酸序列Seq ID No:141)。全长轻链氨基酸序列是Seq ID No:150(轻链核酸序列Seq ID No:151)。

413G05具有Seq ID No:244的重链可变区(V_H)氨基酸序列，其包含Seq ID No:238(IMGT)或Seq ID No:241(Kabat)的CDRH1氨基酸序列、Seq ID No:239(IMGT)或Seq ID No:242(Kabat)的CDRH2氨基酸序列、和Seq ID No:240(IMGT)或Seq ID No:243(Kabat)的CDRH3氨基酸序列。V_H结构域的重链核酸序列是Seq ID No:245。413G05具有Seq ID No:254的轻链可变区(V_L)氨基酸序列，其包含Seq ID No:248(IMGT)或Seq ID No:251(Kabat)的CDRL1氨基酸序列、Seq ID No:249(IMGT)或Seq ID No:252(Kabat)的CDRL2氨基酸序列、和Seq ID No:250(IMGT)或Seq ID No:253(Kabat)的CDRL3氨基酸序列。V_L结构域的轻链核酸序列是Seq ID No:255。V_H结构域可以与本文所述的任何重链恒定区序列组合，例如Seq IDNo:193、Seq ID No:195、Seq ID No:197、Seq ID No:199、Seq ID No:201、Seq ID No:203、Seq ID No:205、Seq ID No:340、Seq ID No:524、Seq ID No:526、Seq ID No:528、Seq IDNo:530、Seq ID No:532或Seq ID No:534。V_L结构域可以与本文所述的任何轻链恒定区序列组合，例如Seq ID No:207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全长重链氨基酸序列是Seq ID No:246(重链核酸序列Seq ID No:247)。全长轻链氨基酸序列是Seq ID No:256(轻链核酸序列Seq ID No:257)。

413F09具有Seq ID No:264的重链可变区(V_H)氨基酸序列，其包含Seq ID No:258(IMGT)或Seq ID No:261(Kabat)的CDRH1氨基酸序列、Seq ID No:259(IMGT)或Seq ID No:262(Kabat)的CDRH2氨基酸序列、和Seq ID No:260(IMGT)或Seq ID No:263(Kabat)的CDRH3氨基酸序列。V_H结构域的重链核酸序列是Seq ID No:265。413F09具有Seq ID No:274的轻链可变区(V_L)氨基酸序列，其包含Seq ID No:268(IMGT)或Seq ID No:271(Kabat)的CDRL1氨基酸序列、Seq ID No:269(IMGT)或Seq ID No:272(Kabat)的CDRL2氨基酸序列、和Seq ID No:270(IMGT)或Seq ID No:273(Kabat)的CDRL3氨基酸序列。V_L结构域的轻链核酸序列是Seq ID No:275。V_H结构域可以与本文所述的任何重链恒定区序列组合，例如Seq IDNo:193、Seq ID No:195、Seq ID No:197、Seq ID No:199、Seq ID No:201、Seq ID No:203、Seq ID No:205、Seq ID No:340、Seq ID No:524、Seq ID No:526、Seq ID No:528、Seq IDNo:530、Seq ID No:532或Seq ID No:534。V_L结构域可以与本文所述的任何轻链恒定区序列组合，例如Seq ID No:207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全长重链氨基酸序列是Seq ID No:266(重链核酸序列Seq ID No:267)。全长轻链氨基酸序列是Seq ID No:276(轻链核酸序列Seq ID No:277)。

414B06具有Seq ID No:284的重链可变区(V_H)氨基酸序列，其包含Seq ID No:278(IMGT)或Seq ID No:281(Kabat)的CDRH1氨基酸序列、Seq ID No:279(IMGT)或Seq ID No:282(Kabat)的CDRH2氨基酸序列、和Seq ID No:280(IMGT)或Seq ID No:283(Kabat)的CDRH3氨基酸序列。V_H结构域的重链核酸序列是Seq ID No:285。414B06具有Seq ID No:294的轻链可变区(V_L)氨基酸序列，其包含Seq ID No:288(IMGT)或Seq ID No:291(Kabat)的CDRL1氨基酸序列、Seq ID No:289(IMGT)或Seq ID No:292(Kabat)的CDRL2氨基酸序列、和Seq ID No:290(IMGT)或Seq ID No:293(Kabat)的CDRL3氨基酸序列。V_L结构域的轻链核酸序列是Seq ID No:295。V_H结构域可以与本文所述的任何重链恒定区序列组合，例如Seq IDNo:193、Seq ID No:195、Seq ID No:197、Seq ID No:199、Seq ID No:201、Seq ID No:203、Seq ID No:205、Seq ID No:340、Seq ID No:524、Seq ID No:526、Seq ID No:528、Seq IDNo:530、Seq ID No:532或Seq ID No:534。V_L结构域可以与本文所述的任何轻链恒定区序列组合，例如Seq ID No:207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全长重链氨基酸序列是Seq ID No:286(重链核酸序列Seq ID No:287)。全长轻链氨基酸序列是Seq ID No:296(轻链核酸序列Seq ID No:297)。

416E01具有Seq ID No:349的重链可变区(V_H)氨基酸序列，其包含Seq ID No:343(IMGT)或Seq ID No:346(Kabat)的CDRH1氨基酸序列、Seq ID No:344(IMGT)或Seq ID No:347(Kabat)的CDRH2氨基酸序列、和Seq ID No:345(IMGT)或Seq ID No:348(Kabat)的CDRH3氨基酸序列。V_H结构域的重链核酸序列是Seq ID No:350。416E01具有Seq ID No:359的轻链可变区(V_L)氨基酸序列，其包含Seq ID No:353(IMGT)或Seq ID No:356(Kabat)的CDRL1氨基酸序列、Seq ID No:354(IMGT)或Seq ID No:357(Kabat)的CDRL2氨基酸序列、和Seq ID No:355(IMGT)或Seq ID No:358(Kabat)的CDRL3氨基酸序列。V_L结构域的轻链核酸序列是Seq ID No:360。V_H结构域可以与本文所述的任何重链恒定区序列组合，例如Seq IDNo:193、Seq ID No:195、Seq ID No:197、Seq ID No:199、Seq ID No:201、Seq ID No:203、Seq ID No:205、Seq ID No:340、Seq ID No:524、Seq ID No:526、Seq ID No:528、Seq IDNo:530、Seq ID No:532或Seq ID No:534。V_L结构域可以与本文所述的任何轻链恒定区序列组合，例如Seq ID No:207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全长重链氨基酸序列是Seq ID No:351(重链核酸序列Seq ID No:352)。全长轻链氨基酸序列是Seq ID No:361(轻链核酸序列Seq ID No:362)。

在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体包含阿特珠单抗。在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体是阿特珠单抗。

1.6.15.抗体-药物缀合物

抗ICOS抗体可用作细胞毒性剂的载体，以靶向Treg。位于肿瘤微环境(TME)中的Treg强烈表达ICOS(参见美国专利号9,957,323)。ICOS在肿瘤内Treg上的表达比在肿瘤内Teff或外周Treg上的表达更强。因此，用毒性药物或前药标记的抗ICOS抗体可以优先靶向TME中的Treg以递送毒性有效载荷，从而选择性抑制那些细胞。细胞毒性剂的这种靶向提供了去除Treg的免疫抑制效应的另外的途径，从而改变Treg:Teff平衡以有利于Teff活性且可用作本文讨论的任一种或多种其他治疗方法(例如Fc效应子介导的Treg抑制、效应T细胞的激动作用)的替代物或与其组合使用。

因此，本发明提供与细胞毒性药物或前药缀合的抗ICOS抗体。在前药的情况下，前药可以在TME或其他治疗活性靶位点被激活以产生细胞毒性剂。激活可以响应于触发剂，如光激活，例如使用近红外光来激活光吸收剂缀合物[36]。前药的空间选择性激活进一步增强了抗体-药物缀合物的细胞毒性作用，其与肿瘤内Treg上的高ICOS表达结合以提供对这些细胞高度选择性的细胞毒性作用。

对于用于抗体-药物缀合物，细胞毒性药物或前药优选在抗体-药物缀合物在血液中循环期间是非免疫原性的和无毒的(休眠或无活性)。优选地，细胞毒性药物(或前药，当被激活时)是有效的，例如，二至四个药物分子可能足以杀伤靶细胞。可光激活的前药是硅酞菁染料(IRDye 700DX)，其在近红外光暴露后诱导对细胞膜的致死性损伤。细胞毒性药物包括抗有丝分裂剂(如单甲基澳瑞他汀E)和微管抑制剂(如美登素衍生物，例如mertansine、DM1、恩星(emtansine))。

药物(或前药)与抗体的缀合通常将通过接头进行。接头可以是可切割的接头，例如二硫化物、腙或肽连接。可以使用组织蛋白酶可切割的接头，使得药物通过组织蛋白酶在肿瘤细胞中释放。可替代地，可以使用不可切割的接头，例如硫醚连接。还可以包括另外的附接基团和/或间隔子。

抗体-药物缀合物中的抗体可以是抗体片段，如Fab’2或如本文所述的其他抗原结合片段，因为小尺寸的此类片段可能有助于穿透至组织部位(例如实体瘤)。

根据本发明的抗ICOS抗体可以作为免疫细胞因子提供。在组合疗法中，抗ICOS抗体也可以与免疫细胞因子一起施用。本文描述了用于与抗ICOS的组合疗法中的抗体的许多例子，并且这些中的任一种(例如抗PD-L1抗体)可以作为用于本发明的免疫细胞因子提供。免疫细胞因子包括与细胞因子(如IL-2缀合)的抗体分子。因此，抗ICOS:IL-2缀合物和抗PD-L1:IL-2缀合物是本发明的其他方面。

IL-2细胞因子可能对高(αβγ)亲和力IL-2受体和/或中等亲和力(αβ)IL-2受体具有活性。在免疫细胞因子中使用的IL-2可以是人野生型IL-2或具有一个或多个氨基酸缺失、取代或添加的变体IL-2细胞因子，例如在N末端具有1至10个氨基酸缺失的IL-2。其他IL-2变体包含突变R38A或R38Q。

示例性抗PD-L1免疫细胞因子包含免疫球蛋白重链和免疫球蛋白轻链，其中重链在N至C末端方向上包含：

a)含有CDRH1、CDRH2和CDRH3的V_H结构域；以及

b)重链恒定区；

并且其中轻链在N至C末端方向上包含：

c)含有CDRL1、CDRL2和CDRL3的V_L结构域；

d)轻链恒定区，(C_L)；

e)任选地，接头，(L)；以及

f)IL-2细胞因子；

其中V_H结构域和V_L结构域由特异性结合人PD-L1的抗原结合位点组成；并且

其中免疫细胞因子包含V_H结构域，所述VH结构域包含CDRH3，所述CDRH3包含基序X₁GSGX₂YGX₃X₄FD(SEQ ID NO:609)，其中X₁、X₂和X₃独立地是任何氨基酸，并且X₄存在或不存在，并且如果存在，可以是任何氨基酸。

VH和VL结构域可以是本文提及的任何抗PD-L1抗体的VH和VL结构域，例如1D05 VH和VL结构域。

IL-2可以是人野生型或变体IL-2。

1.6.16.疫苗接种

抗ICOS抗体可以在疫苗组合物中提供或与疫苗制剂共同施用。ICOS参与T滤泡辅助细胞形成和生发中心反应[37]。因此，激动剂ICOS抗体具有作为分子佐剂以增强疫苗功效的潜在临床效用。抗体可用于增加多种疫苗(如针对乙型肝炎、疟疾、HIV的疫苗)的保护功效。

在疫苗接种的情况下，抗ICOS抗体将通常是缺乏Fc效应子功能的抗体，并且因此不介导ADCC、CDC或ADCP。抗体可以以缺乏Fc区或具有效应子无效恒定区的形式提供。任选地，抗ICOS抗体可以具有这样的重链恒定区，其结合一种或多种类型的Fc受体但不诱导ADCC、CDC或ADCP活性或者与野生型人IgG1相比展现出较低的ADCC、CDC和ADCP活性。这样的恒定区可能不能结合或者可能以较低亲和力结合负责触发ADCC、CDC或ADCP活性的一种或多种特定Fc受体。可替代地，当细胞效应子功能在疫苗接种的情况下是可接受的或期望时，抗ICOS抗体可以包含Fc效应子功能阳性的重链恒定区。IgG1、IgG4和IgG4.PE形式中的任一种可以例如用于疫苗接种方案中的抗ICOS抗体，并且合适同种型和抗体恒定区的其他例子在本文别处更详细地阐述。

1.6.17.配制品和施用

抗体可以是单克隆或多克隆的，但是优选作为用于治疗用途的单克隆抗体提供。它们可以作为其他抗体混合物(任选地包括具有不同结合特异性的抗体)的一部分提供。

根据本发明的抗体和编码核酸通常将以分离的形式提供。因此，抗体、VH和/或VL结构域和核酸可以从它们的自然环境或它们的产生环境中纯化得到。分离的抗体和分离的核酸将不含或基本上不含与它们天然相关的物质，如与它们在体内或当通过体外重组DNA技术制备时的制备环境(例如细胞培养物)中一起发现的其它多肽或核酸。任选地，分离的抗体或核酸(1)不含通常与其一起被发现的至少一些其他蛋白质，(2)基本上不含来自相同来源(例如，来自相同物种)的其他蛋白质，(3)由来自不同物种的细胞表达，(4)已经从至少约50％的天然缔合的多核苷酸、脂质、碳水化合物或其他物质分离，(5)与不天然缔合的多肽可操作地(通过共价或非共价相互作用)缔合，或(6)天然不存在。

抗体或核酸可以与稀释剂或佐剂一起配制，并且仍然出于实用目的而被分离，例如，如果用于包被微量滴定板以用于免疫测定，可以将它们与载体混合，而当用于治疗时，可以将它们与药学上可接受的载体或稀释剂混合。如本文别处所述，其他活性成分也可以包含在治疗性制剂中。抗体可以在体内天然地或通过异源真核细胞(如CHO细胞)系统被糖基化，或者可不发生糖基化(例如如果通过在原核细胞中表达而产生)。本发明涵盖具有经修饰的糖基化模式的抗体。在一些应用中，去除不期望的糖基化位点的修饰可能是有用的，或例如去除岩藻糖部分以增加ADCC功能[38]。在其他应用中，可以进行半乳糖基化的修饰以修饰CDC。

通常，分离的产物构成给定样品的至少约5％、至少约10％、至少约25％或至少约50％。抗体可以基本上不含在其天然或产生环境中发现的会干扰其治疗、诊断、预防、研究或其他用途的蛋白质或多肽或其他污染物。

抗体可以从其产生环境的组分中鉴定、分离和/或回收(例如，天然地或重组地)。分离的抗体可以不与来自其产生环境的所有其他组分缔合，例如，使得抗体已经根据FDA可批准或批准的标准分离。其产生环境的污染组分(如由重组转染细胞产生的组分)是典型地会干扰抗体的研究、诊断或治疗用途的材料，并且可以包括酶、激素和其他蛋白质溶质或非蛋白质溶质。在一些实施方案中，抗体将被纯化：(1)至按重量计大于95％的抗体，如通过例如Lowry方法所测定，并且在一些实施方案中，至按重量计大于99％；(2)至通过使用转杯式测序仪足以获得N末端或内部氨基酸序列的至少15个残基的程度，或(3)至使用考马斯蓝或银染在非还原或还原条件下通过SDS-PAGE测得的同质性。分离的抗体包括重组细胞内的原位抗体，因为抗体的天然环境的至少一种组分将不存在。然而，通常将通过至少一个纯化步骤制备分离的抗体或其编码核酸。

本发明提供了包含本文所述抗体的治疗组合物。还提供了包含编码此类抗体的核酸的治疗组合物。编码核酸在本文别处更详细地描述，并且包括DNA和RNA，例如mRNA。在本文所述的治疗方法中，使用编码抗体的核酸和/或含有这种核酸的细胞可用作包含抗体本身的组合物的替代物(或附加物)。含有编码抗体的核酸的细胞(任选地其中核酸被稳定地整合到基因组中)因此代表用于患者治疗用途的药剂。可以将编码抗ICOS抗体的核酸引入人B淋巴细胞(任选地源自预期患者的B淋巴细胞)中，并且进行离体修饰。任选地，使用记忆B细胞。向患者施用含有编码核酸的细胞提供了能够表达抗ICOS抗体的细胞库，这与施用分离的核酸或分离的抗体相比，可以在更长的时期内提供治疗益处。

组合物可以含有合适的载体、赋形剂和其他试剂，它们被掺入配制品中以提供改善传递、递送、耐受性等。在所有药物化学家都知晓的配方中可以找到许多适当的配制品：Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,Pa。这些配制品包括例如散剂、糊剂、软膏、凝胶、蜡、油、脂质、含有脂质(阳离子或阴离子)的囊泡(如LIPOFECTINT^TM)、DNA缀合物、无水吸收糊剂、水包油和油包水乳剂、乳剂卡波蜡(carbowax)(具有不同分子量的聚乙二醇)、半固体凝胶和含有卡波蜡的半固体混合物。还参见Powell等人"Compendium of excipients for parenteral formulations"PDA(1998)JPharm SciTechnol 52:238-311。组合物可以包含与医用注射缓冲液和/或佐剂组合的抗体或核酸。

抗体或其编码核酸可以被配制用于向患者施用的所需途径，例如在用于注射的液体(任选地水溶液)中。各种递送系统是已知的并且可用于施用本发明的药物组合物。引入的方法包括但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外和口服途径。配制用于皮下施用的抗体通常需要将它们浓缩成与静脉内制剂相比更小的体积。根据本发明的抗体的高效力可以使它们以足够低的剂量使用以使皮下配制品实用，这代表了与效力较低的抗ICOS抗体相比的优点。

组合物可以通过任何方便的途径施用，例如通过输注或团注，通过上皮或粘膜皮肤内层(例如，口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)吸收，并且可以与其他生物活性剂一起施用。施用可以是全身性或局部的。

也可以在囊泡、特别是脂质体中递送药物组合物(参见Langer(1990)Science249:1527-1533；Treat等人(1989),Liposomes in the Therapy of Infectious Diseaseand Cancer,Lopez Berestein和Fidler(编辑),Liss,New York,第353-365页；Lopez-Berestein,同上,第317-327页；一般参见同上)。

在某些情况下，可以在控制释放系统中递送药物组合物。在一个实施方案中，可以使用泵(参见Langer,同上；Sefton(1987)CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201)。在另一个实施方案中，可以使用聚合物材料；参见Medical Applications of Controlled Release,Langer和Wise(编辑),CRC Pres.,Boca Raton,Fla.(1974)。在又另一个实施方案中，可以将控制释放系统放置在组合物的靶标附近，因此仅需要全身剂量的一部分(参见例如，Goodson,Medical Applications of Controlled Release,同上,第2卷,第115-138页,1984)。

可注射制剂可以包括用于静脉内、皮下、皮内和肌内注射、滴注等的剂型。这些可注射制剂可以通过公知方法制备。例如，可以通过例如将上述抗体或其盐溶解、悬浮或乳化在常规用于注射的无菌水性介质或油性介质中来制备可注射制剂。作为注射用水性介质，有例如生理盐水，一种含有葡萄糖和其他助剂等的等渗溶液，其可以与适当的增溶剂如醇(例如，乙醇)、多元醇(例如，丙二醇、聚乙二醇)、非离子表面活性剂[例如，聚山梨醇酯80、HCO-50(氢化蓖麻油的聚氧乙烯(50mol)加合物)]等组合使用。作为油性介质，采用例如芝麻油、大豆油等，其可以与增溶剂如苯甲酸苄酯、苯甲醇等组合使用。这样制备的注射剂可填充在适当的安瓿中。可以将本发明的药物组合物用标准针和注射筒皮下或静脉内递送。设想治疗将不限于临床使用。因此，使用无针装置进行皮下注射也是有利的。对于皮下递送，笔式递送装置容易地用于递送本发明的药物组合物。这种笔式递送装置可以是可重复使用的或一次性的。可重复使用的笔式递送装置通常利用含有药物组合物的可更换药筒。一旦施用了药筒内的所有药物组合物并且药筒是空的，就可以容易地弃去空药筒并用含有药物组合物的新药筒替换。然后可以重复使用所述笔式递送装置。在一次性笔式递送装置中，没有可更换的药筒。相反，一次性笔式递送装置预装有保持在装置内的储器中的药物组合物。一旦储器内的药物组合物排空，则弃去整个装置。许多可重复使用的笔式和自动注射递送装置已经应用于本发明的药物组合物的皮下递送。例子包括但当然不限于AUTOPEN^TM(Owen Mumford,Inc.，英国伍德斯托克)、DISETRONIC^TM笔(Disetronic Medical Systems，瑞士布格多夫)、HUMALOG MIX 75/25^TM笔、HUMALOG^TM笔、HUMALIN 70/30^TM笔(Eli Lilly andCo.,Indianapolis,Ind.)、NOVOPEN^TMI、II和III(Novo Nordisk，丹麦哥本哈根)、NOVOPENJUNIOR^TM(Novo Nordisk，丹麦哥本哈根)、BD^TM笔(Becton Dickinson，新泽西州富兰克林湖)、OPTIPENT^TM、OPTIPEN PRO^TM、OPTIPEN STARLET^TM、和OPTICLIKT^TM(Sanofi-Aventis，德国法兰克福)，仅举几例。用于皮下递送本发明的药物组合物的一次性笔式递送装置的例子包括但当然不限于SOLOSTAR^TM笔(Sanofi-Aventis)、FLEXPEN^TM(Novo Nordisk)和KWIKPEN^TM(Eli Lilly)。

有利地，将上述的用于口服或肠胃外使用的药物组合物制备成适于配合活性成分剂量的单位剂量的剂型。单位剂量的此类剂型包括例如片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂(安瓿)、栓剂等。包含的上述抗体的量通常为每单位剂量的剂型约5至约500mg；尤其是在注射剂形式中，对于其他剂型，可以含有约5至约100mg和约10至约250mg的上述抗体。

抗体、核酸或包含其的组合物可以包含在医用容器中，如小瓶、注射筒、IV容器或注射装置。在一个例子中，抗体、核酸或组合物是体外的，并且可以在无菌容器中。在一个例子中，提供了试剂盒，其包含抗体、包装和用于如本文所述的治疗方法中使用的说明书。

本发明的一个方面是包含本发明的抗体或核酸和一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合物，所述赋形剂的例子在上文中列出。“药学上可接受的”是指由美国联邦政府或州政府的监管机构批准或可批准的或在美国药典或其他普遍认可的药典中列出的用于在动物体内，包括在人体内使用。可以将药学上可接受的载体、赋形剂或佐剂与药剂(例如本文所述的任何抗体或抗体链)一起施用至患者，并且不破坏其药理学活性，并且当以足以递送治疗量的药剂的剂量施用时是无毒的。

在一些实施方案中，抗ICOS抗体将是根据本发明的组合物中的唯一活性成分。因此，组合物可以由抗体组成或它可以由抗体和一种或多种药学上可接受的赋形剂组成。然而，根据本发明的组合物任选地包括一种或多种另外的活性成分。本文别处提供了可以与抗ICOS抗体组合的药剂的详细描述。任选地，组合物在组合制剂中含有多种抗体(或编码核酸)，例如包含抗ICOS抗体和一种或多种其他抗体的单一配制品。可能期望与根据本发明的抗体或核酸一起施用的其他治疗剂包括镇痛剂。任何这样的药剂或药剂的组合可以与根据本发明的抗体或核酸组合施用，或在组合物中提供，无论是作为组合制剂或分开的制剂。根据本发明的抗体或核酸可以与另一种或多种治疗剂(如所提及的那些)分开地和依序地、或同时地和任选地作为组合制剂施用。

用于特定治疗适应证的抗ICOS抗体可以与公认的护理标准组合。因此，对于抗癌治疗，抗体疗法可用于也包括例如化学疗法、手术和/或放射疗法的治疗方案中。放射疗法可以是直接递送至患病组织或全身的单剂量或分次剂量。

可以分开或同时施用多种组合物。分开施用是指在不同时间施用两种组合物，例如相隔至少10、20、30或10-60分钟，或相隔1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12小时。还可以以24小时间隔，或甚至更长间隔施用组合物。可替代地，可以同时施用两种或更多种组合物，例如间隔小于10或小于5分钟。在一些方面，可以将同时施用的组合物作为混合物施用，各组分具有或不具有相似或不同的时间释放机制。

抗体及其编码核酸可用作治疗剂。本文的患者通常是哺乳动物，通常是人。可以将抗体或核酸例如通过本文提及的任何施用途径施用至哺乳动物。

施用通常以“治疗有效量”进行，这是产生施用所需效果的足以对患者显示出益处的量。确切量将取决于治疗目的并且将可以通过本领域技术人员使用已知技术(参见例如，Lloyd(1999)The Art,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding)确定。治疗处方，例如对剂量的决定等，在全科医师和其他医生的责任范围内，并且可以取决于所治疗疾病的症状和/或进展的严重程度。抗体或核酸的治疗有效量或合适剂量可以通过比较其在动物模型中的体外活性和体内活性来确定。将小鼠和其他试验动物中的有效剂量外推至人的方法是已知的。

如本文实施例中所述的体内研究所示，抗ICOS抗体可以在一定剂量范围内有效，包括出人意料的低剂量。出人意料地，鉴于这些临床前研究，每体重低剂量的抗ICOS抗体(例如KY1044)或低固定剂量的抗ICOS抗体(例如KY1044)在人患者中的各种癌症中有效产生部分或完全抗肿瘤活性。

可以将抗ICOS抗体(例如，全长抗体或其抗原结合片段)以每剂量中的以下值或范围之一的量施用至受试者：

约10μg/kg体重至约3mg/kg体重、

约10μg/kg体重至约1mg/kg体重、

约10μg/kg体重至约0.3mg/kg体重、

约10μg/kg体重至约0.1mg/kg体重、或

约10μg/kg体重至约30μg/kg体重。

对于成人的固定给药，合适的剂量可以为约10mg或更低、9mg或更低、或约8mg或更低，例如约8mg、约7mg、约6mg、约5mg、约4mg、约3mg、约2.4mg、约2mg、约1mg、约0.8mg、或约0.5mg、或其间的任何值。在一些实施方案中，以约0.5-10mg/剂向受试者施用抗ICOS抗体(例如KY1044)。在一些实施方案中，以约0.5-8mg/剂向受试者施用抗ICOS抗体(例如KY1044)。在一些实施方案中，以约0.8-8mg/剂向受试者施用抗ICOS抗体(例如KY1044)。在一些实施方案中，以约0.8-2.4mg/剂向受试者施用抗ICOS抗体(例如KY1044)。

在一些实施方案中，以约8mg/剂向受试者施用抗ICOS抗体(例如KY1044)。在一些实施方案中，以约2.4mg/剂向受试者施用抗ICOS抗体(例如KY1044)。在一些实施方案中，以约0.8mg/剂向受试者施用抗ICOS抗体(例如KY1044)。

在本文所述的治疗方法中，可以施用一剂或多剂。在一些情况下，单剂量可以有效实现长期益处。因此，所述方法可以包括施用单剂量的抗体、其编码核酸或组合物。可替代地，可以施用多剂量，通常依序施用并间隔数天、数周或数月。可以将抗ICOS抗体以2至6周的间隔，例如每2周、每3周、每4周、每5周或每6周重复施用至受试者。在一些实施方案中，将抗ICOS抗体每3周施用至受试者。在一些实施方案中，将抗ICOS抗体每6周施用至受试者。在一些实施方案中，将KY1044每3周施用至受试者。在一些实施方案中，将KY1044每6周施用至受试者。任选地，抗ICOS抗体可以以每月一次或更低频率(例如每两个月或每三个月)施用至受试者。因此，治疗患者的方法可以包括向受试者施用单剂量的抗ICOS抗体，并且不重复施用至少一个月、至少两个月、至少三个月，并且任选地不重复施用至少12个月。

在一些实施方案中，将抗ICOS抗体(例如KY1044)施用至受试者至少6个月。在一些实施方案中，将抗ICOS抗体(例如KY1044)施用至受试者6个月。在一些实施方案中，将抗ICOS抗体(例如KY1044)施用至受试者至少12个月。在一些实施方案中，将抗ICOS抗体(例如KY1044)施用至受试者12个月。在一些实施方案中，将抗ICOS抗体(例如KY1044)施用至受试者超过12个月。

在一些实施方案中，将KY1044每3周施用至受试者，持续至少6个月，例如持续6个月、持续12个月或持续超过12个月。

使用一剂或多剂抗ICOS抗体可以获得可比较的治疗效果，这可能是单剂量抗体有效重置肿瘤微环境的结果。考虑到疾病状态和与抗ICOS抗体组合的任何其他治疗剂或治疗措施(例如手术、放射疗法等)，医师可以对疾病和接受疗法的患者定制抗ICOS抗体的施用方案。在一些实施方案中，比每月一次更频繁地施用有效剂量的抗ICOS抗体，例如像每三周一次、每两周一次或每周一次。用抗ICOS抗体的治疗可以包括在至少一个月、至少六个月或至少一年的时间段内施用的多剂量。多剂量可以相同或者可以不同。

如本文所用，术语“治疗”(treat、treatment、treating)或“改善”(amelioration)是指治疗性治疗，其中目的是逆转、减轻、改善、抑制、减慢或停止与疾病或障碍相关的病症的进展或严重程度。术语“治疗”包括减少或减轻病症、疾病或障碍的至少一种不良作用或症状。如果一种或多种症状或临床标记物降低，则治疗通常是“有效的”。可替代地，如果疾病的进展减少或停止，则治疗是“有效的”。也就是说，“治疗”不仅包括症状或标记物的改善，还包括与在没有治疗的情况下预期相比，停止或至少减缓症状的进展或恶化。有益或期望的临床结果包括但不限于一种或多种症状减轻、疾病的程度减小、疾病状态稳定(即，不恶化)、疾病进展延迟或减缓、疾病状态改善或缓和、缓解(无论是部分还是全部)和/或死亡率降低，无论是可检测的还是不可检测的。术语疾病的“治疗”还包括提供疾病的症状或副作用的解除(包括姑息治疗)。对于有效的治疗，没有考虑完全治愈。在某些方面，所述方法还可以包括治愈。在本发明的上下文中，治疗可以是预防性治疗。

在一些实施方案中，“治疗”包括治疗适于通过耗尽调节性T细胞(Treg)和/或增加效应T细胞(Teff)应答进行的疗法的疾病或病症。如本文所用，这样的疾病或病症包括但不限于肿瘤和/或癌症。在一些实施方案中，癌症是晚期和/或转移性癌症。

如本文所用，关于以mg计的给药量的“约”是指如果所述值小于1.5mg，则为所述值的加或减0.1mg，并且如果所述值为至少1.5mg，则为所述值的加或减0.5mg。

1.6.18.T细胞疗法

WO 2011/097477描述了任选地在存在Th17极化剂(如IL-1β、IL-6、中和抗IFNγ和/或抗IL-4)的情况下，抗ICOS抗体用于通过使T细胞群体与提供初级激活信号的第一药剂(例如抗CD3抗体)和激活ICOS的第二药剂(例如抗ICOS抗体)接触来产生和扩增T细胞的用途。本文所述的抗ICOS抗体可用于此类方法中以提供T细胞群体。可以产生具有治疗活性(例如抗肿瘤活性)的培养的扩增的T细胞群体。如WO 2011/097477中所述，此类T细胞可以在治疗上用于通过免疫疗法治疗患者的方法中。

1.6.19.作为治疗候选物的抗ICOS抗体的形态学测定

观察到当候选治疗性抗ICOS抗体与固体表面偶联并与ICOS表达T细胞接触时，它们能够诱导细胞的形态学变化。在将ICOS+T细胞添加到内部包被有抗ICOS抗体的孔中时，观察到细胞从其初始圆形改变，采用纺锤形，铺展并贴壁到抗体包被的表面。用对照抗体没有观察到这种形态学变化。此外，发现这种作用是剂量依赖性的，随着表面上抗体浓度的增加，发生更快和/或更显著的形状改变。形状改变提供了T细胞与ICOS结合和/或抗ICOS抗体的激动作用的替代指标。所述测定可用于鉴定促进T细胞表面上ICOS多聚化的抗体。这些抗体代表治疗性候选激动剂抗体。方便地，由该测定提供的视觉指标是筛选抗体或细胞的简单方法，特别是大量筛选。所述测定可以在高通量系统中自动运行。

因此，本发明的一个方面是用于选择结合ICOS的抗体，任选地用于选择ICOS激动剂抗体的测定，所述测定包括：

提供固定(附着或粘附)到测试孔中的基底上的抗体阵列；

向测试孔中添加ICOS表达细胞(例如，激活的原代T细胞或MJ细胞)；

观察细胞形态；

检测细胞针对孔内基底从圆形到扁平的形状变化；其中所述形状变化指示抗体是结合ICOS的抗体，任选地是ICOS激动剂抗体，以及

从试验孔中选择抗体。

所述测定可以用多个测试孔进行，每个含有用于测试的不同抗体，任选地平行(例如以96孔板形式)进行。基底优选为孔的内表面。因此，提供了可观察到细胞变平的二维表面。例如，孔的底部和/或壁可以用抗体包被。抗体与基底的栓系可以通过抗体的恒定区。

可以包括阴性对照，如已知不结合ICOS的抗体，优选不结合待使用的ICOS表达细胞表面上的抗原的抗体。所述测定可以包括定量形态学变化的程度，并且当测试多种抗体时，选择比一种或多种其他测试抗体诱导更大形态学变化的抗体。

抗体的选择可以包括表达编码存在于目的测试孔中的抗体的核酸，或表达包含该抗体的CDR或抗原结合结构域的抗体。抗体可以任选地被重新格式化，例如以提供包含所选抗体的抗原结合结构域(例如抗体片段)的抗体，或包含不同恒定区的抗体。优选提供具有人IgG1恒定区或本文所述的其他恒定区的所选抗体。所选抗体可以进一步配制在包含一种或多种另外成分的组合物中-合适的药物配制品在本文别处讨论。

鉴于本公开文本，本发明的各种其他方面和实施方案将对于本领域技术人员而言是清楚的。本说明书中提及的所有文献(包括所提及的任何专利或专利申请的公开的美国副本)通过引用以其整体并入本文。

1.7.实验实施例

抗ICOS抗体的产生、表征和性能先前披露于在美国专利号9,957,323中。

1.8.实施例1：抗ICOS Ab对小鼠中A20肿瘤生长的单一治疗功效

当在小鼠A20同基因模型中用作体内单一疗法时，抗ICOS抗体STIM001 mIgG2a和STIM003 mIgG2a各自显示强抗肿瘤功效。

1.8.1.材料与方法

使用皮下A20网状细胞肉瘤模型(ATCC，TIB-208)在BALB/c小鼠中进行功效研究。A20细胞系是BALB/c B细胞淋巴瘤系，其源自在老年BALB/cAnN小鼠中发现的自发性网状细胞瘤。据报道，该细胞系对ICOSL呈阳性。

BALB/c小鼠由Charles River UK提供，>18克，并且在特定的无病原体条件下饲养。将总共5x 10e5个A20细胞(传代数低于P20)皮下注射到小鼠的右侧腹。将A20细胞进行体外传代，在PBS中洗涤两次，并重悬于补充有10％胎牛血清的RPMI中。在肿瘤细胞注射时，证实细胞活力高于85％。除非另有说明，否则抗体或同种型施用从肿瘤细胞注射后第8天开始。

STIM001和STIM003抗ICOS抗体以小鼠IgG2a同种型形式产生。小鼠交叉反应性抗PD-L1抗体(AbW)也以相同的同种型形式(小鼠IgG2a)产生。从肿瘤细胞植入后第8天(在第8-29天之间给药3周)开始，将STIM001、STIM003和抗PD-L1抗体每周以200μg每种抗体腹膜内(IP)给药两次。从肿瘤细胞注射当天开始，每周测量动物体重和肿瘤体积3次。使用改进的椭球公式1/2(长度×宽度²)计算肿瘤体积。对小鼠保持研究，直到它们的肿瘤达到12mm的平均直径。在肿瘤细胞植入后第43天停止实验。监测肿瘤生长并且与用同种型对照(mIgG2a)抗体治疗的动物的肿瘤比较。治疗组示于下表E20中。

组	动物数量	治疗方案(每周两次，持续3周7剂)
			1	8	mIgG2a同种型对照200μg/小鼠/每剂
2	8	抗-PD-L1 mIGg2a(AbW)200μg/小鼠/每剂
			3	8	抗-ICOS mIgG2a STIM001 200μg/小鼠/每剂
4	8	抗-ICOS mIgG2a STIM003 200μg/小鼠/每剂

表E20.A20研究的治疗组。

1.8.2.结果

在A20肿瘤模型中施用STIM001或STIM003(mIgG2a)单一疗法产生完全抗肿瘤反应(图3，图4)。施用STIM001或STIM003的所有动物均被治愈所述疾病。这与同种型对照和PD-L1 mIgG2a组的结果形成对比(图1，图2)。在罕见情况下，在同种型对照(自发消退)和抗PDL-1组中观察到一些动物的肿瘤消退，但是用抗ICOS抗体治疗产生显著更大的功效。在研究结束时，8只对照动物中的3只和8只抗PDL-1治疗的动物中的2只没有肿瘤。然而，用STIM001或STIM003治疗的所有动物在研究结束时均无肿瘤(两组中8只小鼠中的8只)，代表使用抗ICOS抗体100％治愈。

1.9.实施例2：抗ICOS抗体和抗PD-L1抗体的组合在J558骨髓瘤同基因模型中的体内强抗肿瘤功效

在J558肿瘤模型中，将抗ICOS抗体STIM003 mIgG2a和抗PD-L1抗体AbW mIgG2a单独施用和组合施用。这是骨髓瘤的同基因小鼠模型。当作为单一疗法或与抗PD-L1组合给药时，发现抗ICOS抗体抑制肿瘤生长。

1.9.1.材料与方法

使用皮下J558浆细胞瘤：骨髓瘤细胞系(ATCC，TIB-6)在Balb/c小鼠中进行抗肿瘤功效研究。Balb/c小鼠由Charles River UK提供，6-8周龄，>18g，并且在特定的无病原体条件下饲养。将总共5x10⁶个细胞(传代数低于P15)皮下注射(以100μl)到小鼠的右侧腹。除非另有说明，否则在肿瘤细胞注射后第11天，根据肿瘤大小将动物随机分组并开始治疗。通过使用TrypLE^TM表达酶(Thermofisher)将J558细胞进行体外传代，在PBS中洗涤两次并且重悬于补充有10％胎牛血清的DMEM中。在肿瘤细胞注射时，证实细胞活力高于90％。

当肿瘤达到约140mm^3的平均体积时开始治疗。然后将动物分配到具有相似平均肿瘤大小的4个组中(给药组参见表E-21)。将具有小鼠交叉反应性的两种抗体从第11天(肿瘤细胞植入后)进行腹膜内给药，每周两次，持续3周(图8)，除非由于福利(罕见)或肿瘤大小而将动物从研究中移除。作为对照，将一组动物(n＝10)同时使用盐水溶液给药。对于组合组，STIM003和抗PDL1抗体二者分别以60μg和200μg(在0.9％盐水中)同时腹膜内给药。在37天内监测肿瘤生长，并且将其与用盐水治疗的动物的肿瘤进行比较。从肿瘤细胞注射当天开始，每周测量动物体重和肿瘤体积3次。使用改进的椭球公式1/2(长度×宽度²)计算肿瘤体积。对小鼠保持研究，直到它们的肿瘤达到12mm³的平均直径，或者在罕见的情况下，当观察到肿瘤溃疡的发生(福利)时。

表E21.J558功效研究的治疗组。

1.9.2.结果

J558同基因肿瘤具有高度侵袭性，并且由于肿瘤大小，盐水对照组(n＝10)中的所有动物必须在第21天从研究中移除。在该模型中，抗STIM003 mIgG2a和抗PDL1 mIgG2a作为单一疗法时二者均显示出良好功效，分别37.5％和75％的动物被治愈疾病。重要的是，两种抗体的组合导致100％的动物在第37天排斥浆细胞瘤肿瘤。数据示于图8中。

1.10.实施例3：与抗PD-L1抗体相比，施用抗PD1更显著地增加TIL上的ICOS表达

在携带已建立的CT26肿瘤的动物中进行药效学研究，以评价用抗PD-L1或抗PD-1抗体治疗对肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)子集上的ICOS表达的影响。比较以下抗体：

·抗-PD-L1 AbW mIgG1[有限的效应子功能]

·抗-PD-L1 AbW mIgG2a[具有效应子功能]

·抗-PD-L1 10F9.G2大鼠IgG2b[具有效应子功能]

·抗-PD1抗体RMT1-14大鼠IgG2a[效应子无效]。

分离治疗小鼠的肿瘤，解离成单细胞并针对CD45、CD3、CD4、CD8、FOXP3和ICOS进行染色。

1.10.1.材料与方法

通过在肿瘤细胞植入后第13天和第15天以130μg腹膜内给药，将大鼠抗PD-1RMP1-14IgG2a(BioXCell；目录号：BE0146)、大鼠抗PD-L1 10F9.G2 IgG2b(Bio-Legend；目录号：124325)以及抗PD-L1 AbW mIgG1和mIgG2a在CT26肿瘤模型中进行测试。在第16天，将动物宰杀并收获小鼠肿瘤以用于FACS分析。使用小鼠肿瘤解离试剂盒(Miltenyi Biotec)解离肿瘤并将其均质化。将所得细胞悬浮液通过70μM过滤器澄清，沉淀并且以2百万个细胞/孔重悬于96孔板中的FACS缓冲液中。将细胞悬浮液与抗16/32mAb(eBioscience)一起孵育，并且用对CD3(17A2)、CD45(30-F11)、CD4(RM4-5)、CD8(53-6.7)和ICOS(7E.17G9)具有特异性的FACS抗体(所有抗体均获自eBioscience Ltd)染色。将细胞也用LiveDead Yellow可固定活性染料(Life technologies)染色。对于Foxp3细胞内染色，将样品固定，透化并且用对Foxp3具有特异性的抗体(eBioscience，FJK-16s)染色。将样品重悬于PBS中，并且在Attune流式细胞仪(Invitrogen)上获取数据，并且使用FlowJo V10软件(Treestar)分析。

1.10.2.结果

在测定的时间点，用抗PD1和抗PD-L1抗体治疗仅导致CD8细胞和表达ICOS的T Reg上的百分比少量增加。然而，响应于抗PD1大鼠IgG2a，在ICOS+ve CD8细胞的表面上观察到ICOS表达的明显和显著的(超过盐水治疗组)增加(增加的dMFI)。还注意到ICOS表达在CD4效应细胞和CD4 T Reg细胞上上调，尽管这没有达到统计学显著性。这种抗PD1抗体诱导CD8效应细胞上ICOS表达的显著增加，这在抗PD-L1 mIgG2a中几乎看不到。类似地，当比较不同形式的抗PD-L1抗体时，在一些治疗的动物中观察到具有最低效应子功能的抗体(mIgG1)与效应CD8和CD4细胞上更高的ICOS表达相关，相比之下具有效应子功能的抗体(mIgG2a和大鼠IgG2b)很少显示出这一点。参见图9。

效应CD8/CD4 T细胞上ICOS表达的增加可以具有使这些细胞对抗ICOS抗体的耗尽(例如，在用STIM003 mIgG2a治疗小鼠时)更敏感的作用。在效应CD8和CD4 T细胞中展现出较低ICOS诱导的抗体可以优选与抗ICOS抗体组合使用。来自该研究的数据表明，抗PD-L1效应子阳性抗体可能特别适合与抗ICOS效应子阳性抗体组合，反映了在本文其他实施例中报告的当抗PDL1 mIgG2a与STIM003 mIgG2a组合时观察到的抗肿瘤功效。

1.11.实施例4：B细胞淋巴瘤同基因模型中单剂量抗ICOS抗体体内单一疗法的强抗肿瘤功效

本实验证实STIM003 mIgG2a作为单一疗法的抗肿瘤功效。在短期暴露于STIM003mIgG2a后证明了强抗肿瘤功效。

1.11.1.材料与方法

使用皮下A20网状细胞肉瘤模型(ATCC编号CRL-TIB-208)在BALB/c小鼠中进行功效研究。BALB/c小鼠由Charles River UK提供，6-8周龄，>18g，并且在特定的无病原体条件下饲养。将总共5x 10E5个A20细胞(传代数低于P20)皮下注射到小鼠的右侧腹。如下表所示，在肿瘤细胞注射后第8天开始治疗。通过使用TrypLETM表达酶(Thermofisher)将A20细胞进行体外传代，在PBS中洗涤两次并且重悬于补充有10％胎牛血清的RPMI中。在肿瘤细胞注射时，证实细胞活力高于85％。将STIM003 mIgG2a以60μg的单剂量(SD)(对于20g动物，相当于为3mg/kg)或以60μg的多剂量(MD，每周两次，持续3周)使用。将响应于两种方案观察到的抗肿瘤功效与用盐水“治疗”的动物的抗肿瘤功效进行比较(MD，每周两次，持续3周)。将抗体在0.9％盐水中以1mg/ml腹膜内(IP)给药。从肿瘤细胞注射当天开始，每周测量动物体重和肿瘤体积3次。使用改进的椭球公式1/2(长度×宽度²)计算肿瘤体积。对小鼠保持研究，直到它们的肿瘤达到12mm的平均直径，或者罕见地，当观察到肿瘤溃疡的发生(福利)时。

表E23-1.治疗组。

1.11.2.结果

多剂量和单剂量的STIM003 mIgG2a二者均产生强且显著的单一疗法抗肿瘤功效，如终点(第41天)时无肿瘤生长迹象的动物数量所示。SD导致10只动物中7只动物被治愈所述疾病，而多剂量治愈了用A20 B细胞淋巴母细胞注射的10只动物中的9只。由于肿瘤大小，盐水治疗组中的所有动物必须在第40天从研究中移除。参见图10。

使用GraphPad Prism V7.0由卡普兰-迈耶曲线(图11)计算人道终点存活率统计。该方法用于确定治疗是否与改善的存活率相关。危险比(Mantel-Haenszel)值及其相关P值(Log-Rank Mantel-Cox)如下表所示。

表E23-1.危险比(Mantel-Haenszel)值及其相关P值(Log-Rank Mantel-Cox)对应于图11卡普兰-迈耶曲线。

1.12.实施例5：抗ICOS抗体在携带CT-26肿瘤的动物中的时间和剂量依赖性作用

本实施例提供了药效学研究的结果，该药效学研究评价抗ICOS抗体对携带CT-26肿瘤的小鼠中免疫细胞的影响。在单剂量STIM003 mIgG2a后通过FACS分析来自不同组织的T和B细胞亚型。

1.12.1.方法

在肿瘤细胞植入后第12天，将携带CT-26肿瘤的动物用盐水或以200μg、60μg或6μg的STIM003腹膜内给药。在治疗后第1、2、3、4和8天收获肿瘤组织、血液、肿瘤引流淋巴结(TDLN)和脾脏。使用小鼠肿瘤解离试剂盒(Miltenyi Biotec)解离肿瘤以制备单细胞悬浮液。使用温和的MACS解离来解离脾组织，使用RBC裂解缓冲液来裂解红细胞。将肿瘤引流淋巴结机械解聚以制备单细胞悬浮液。根据组织，将所得细胞悬浮液通过70μM或40μM过滤器澄清，然后将细胞在RMPI完全培养基中洗涤两次，最后重悬于冰冷的FACS缓冲液中。将全血收集到血浆管中，并且将红细胞使用RBC裂解缓冲液裂解，将细胞在RMPI完全培养基中洗涤两次，最后重悬于冰冷的FACS缓冲液中。将来自所有组织的单细胞悬浮液分配到96深孔板中用于FACS分析。将细胞用Live Dead Fixable Yellow活性染料(Life technologies)染色。将细胞悬浮液与抗CD16/CD32 mAb(eBioscience)一起孵育，并且用对CD3(17A2)、CD45(30-F11)、CD4(RM4-5)、CD8(53-6.7)、CD25(PC61.5)、ICOSL(HK5.3)、B220(RA3-6B2)、Ki-67(SolA15)、CD107a(eBio1D4B)、IFN-γ(XMG1.2)、TNF-α(MP6-XT22)、Foxp3(FJK-16s)和ICOS(7E.17G9)具有特异性的FACS抗体(所有抗体均获自eBioscience Ltd)染色。为了获得通过FACS所得的细胞因子读数，在存在布雷菲德菌素A的情况下，将来自肿瘤的单细胞悬浮液在24孔板中铺板4小时。对于细胞内染色，将样品固定、透化并且用特异性抗体染色。最后将样品重悬于PBS中，在Attune流式细胞仪(Invitrogen)上获取数据，并且将其使用FlowJo V10软件(Treestar)分析。

结果如下呈现和讨论。

1.12.2.在CT26模型中肿瘤内T-reg上ICOS表达高

当将表达ICOS的肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)的百分比与脾脏、血液和TDLN中的免疫细胞的百分比进行比较时，我们证明了相比于其他组织，在CT-26肿瘤的微环境中表达ICOS的免疫细胞更多。更重要的是，在所有组织和所有时间点的ICOS阳性T-reg细胞的百分比高于ICOS阳性的CD4或CD8效应T细胞的百分比。重要的是，ICOS的dMFI(相对表达)也遵循类似的表达排名，其中相比于其他TIL亚型，肿瘤内T-reg对于ICOS表达是高度阳性的。有趣的是，在该实验的时间范围内，ICOS⁺TIL的百分比没有显著变化。在脾脏和TDLN中也观察到类似的结果。在另一方面，在血液中，ICOS表达在T效应细胞上相对稳定，但是在实验过程期间在T-reg上增加。总之，数据表明更多的细胞在肿瘤微环境中表达ICOS，并且这些阳性细胞也在其表面上表达更多的ICOS分子。更重要的是，TIL中的T reg对于ICOS是高度阳性的。参见图12。

1.12.3.肿瘤内T-reg细胞响应于STIM003施用的强烈耗尽

响应于STIM003 mIgG2a抗体，在TME中存在T-reg细胞(CD4+CD25+Foxp3)强烈且快速耗尽。由于与其他T细胞子集相比，T-reg具有高ICOS表达，因此预期具有效应子功能的抗ICOS抗体将优先耗尽这些细胞。在STIM003的较低剂量(6μg，对应于20g动物的0.3mg/kg)下，T-reg连续耗尽，并且到第3天，大部分T-reg从TME中被耗尽。有趣的是，到第8天，T-reg细胞重新填充TME，然后达到略高于盐水治疗的动物中观察到的水平。以较低剂量的T-reg细胞的再增殖可归因于TME中增殖CD4 T细胞的增加，如通过观察到的Ki-67+CD4 T细胞的增加所证明的。在高于6μg的剂量下，TME中T-reg细胞存在长期耗尽，如直到本研究中分析的最后时间点(第8天)的完全T Reg耗尽所示。而在血液中，在所有剂量下都存在T-reg细胞的瞬时耗尽。重要的是，到第8天，当与盐水治疗的动物相比时，所有治疗的动物在血液中具有相似(或对于6μg剂量更高)水平的T-reg细胞。数据示于图13中。值得注意的是，与先前公开的耗尽CTLA-4抗体的数据类似，在脾脏或TDLN组织中T-reg细胞的百分比没有显著变化，表明T-reg细胞可免于在这些器官中被耗尽。

总之，在CT-26模型中以低至6μg/动物的剂量实现TME中T-reg细胞的强烈耗尽。然而，60μg剂量导致STIM003 mIgG2a注射后长达8天的长期耗尽。使用较高剂量(200μg)没有改善。

1.12.4.STIM003 mIgG2a增加CD8:T Reg和CD4:T Reg比率

STIM003对T-eff:T-reg比率的影响示于图14中。

STIM003 mIgG2a增加CD8:T-reg比率以及CD4 eff:T-reg比率。尽管所有治疗剂量与T-eff与T-reg比率的增加相关，但是60μg的中间剂量(对于20g动物，相当于为3mg/kg)与治疗后第8天的最高比率相关。

有趣的是，在6μg剂量下，所述比率在第4天之前一直很高，但是到治疗后第8天，它们与盐水治疗的动物的比率相匹配。这可以通过在治疗后第8天针对该剂量观察到的TReg的再增殖来解释。在另一方面，在60或200μg的剂量下，Teff与T-reg比率在所有时间点保持较高。这通过在这些剂量下Treg的长期耗尽来解释。值得注意的是，在较高剂量(200μg)下，尽管Treg长期耗尽，但是到第8天所述比率仅适度改善。这可以通过在高浓度STIM003下ICOS^INT效应细胞的一些耗尽来解释。

总之，数据表明在所有测试剂量下TReg耗尽和效应子:T reg比率增加。然而，60μg剂量(约3mg/kg)实现了T-reg的长期耗尽以及最高的T-eff与T-reg比率，其将与引发抗肿瘤免疫应答的最有利的免疫环境相关。有趣的是，在血液中观察到类似的模式，其中60μg的中间剂量与最高的T-eff与T-reg比率相关。重要的是，在血液中，在较早的时间点(在第3天与第4天之间)观察到所述比率的改善。

1.12.5.效应细胞响应于STIM003的激活

CD107a在肿瘤浸润性T效应细胞上的表面表达先前被鉴定为已被激活并发挥细胞毒性活性的细胞的可靠标记物[39]。在本研究中，采用该标记物来证实STIM003除耗尽T-reg外，还可以刺激TME中效应T细胞的细胞毒性活性。有趣的是，在治疗后第8天，在所有剂量的STIM003下，在CD4和CD8效应T细胞区室上CD107a的表面表达均增加。此外，当动物以60μg给药时，在CD4和CD8 T细胞二者表面上的CD107a表达的这种上调均显现出趋于平稳，因为在200μg给药下没有观察到改善。

为了进一步证明TME中效应细胞的激活，通过FACS分析由CD4和CD8 TIL释放的细胞因子。如所预期的并且与本文前面实施例中呈现的体外激动作用数据一致，所有剂量的STIM003 mIgG2a促进效应CD4和CD8 T细胞的促炎性细胞因子IFN-γ和TNF-α产生。在60μg的剂量下，促炎性细胞因子产生的诱导显现出是高的。实际上，60μg STIM003显著增加CD4T细胞的细胞因子产生。观察到在TME中效应CD8 T细胞产生促炎性细胞因子IFN-γ和TNF-α的趋势相似。数据示于图15中。

总之，所有剂量的STIM003均导致TME中的T细胞激活，如(1)其表面上脱粒标记物CD107a的存在和(2)T细胞的Th1细胞因子(IFNγ和TNFα)产生所示。这表明STIM003强烈影响TME中的免疫环境，并且起到耗尽Treg细胞和刺激T效应细胞的杀伤活性的双重作用。

1.12.6.人剂量估计

基于在小鼠中观察到的临床前功效数据，可以基于相应的生物表面积(BSA)，对适合人患者的临床剂量进行初步预测[40]。

例如，将小鼠中的抗ICOS IgG剂量取3mg/kg(60μg)，并且按照参考文献[40]的方法，用于人的相应剂量为0.25mg/kg。

使用莫斯特勒(Mosteller)公式，对于60kg和1.70m的个体，BSA为1.68m²。将以mg/kg计的剂量乘以35.7(60/1.68)的系数得到15mg的固定剂量。对于80kg的个体，相应的固定剂量将为20mg。

可以在临床试验中针对人疗法调整剂量，以确定安全且有效的治疗方案。

1.13.实施例6：来自肿瘤样品的数据的生物信息学分析

根据本发明的一组目标癌症是与相对高水平的ICOS+免疫抑制性Treg相关的那些癌症。

为了鉴定与高含量的Treg相关的癌症类型，从癌症基因组图谱(The CancerGenome Atlas，TCGA)公共数据集获得转录组数据并且分析ICOS和FOXP3表达水平。TCGA是一项大规模研究，其对许多不同类型的癌症累积的基因组和转录组数据进行了分类，并且包括突变、拷贝数变异、mRNA和miRNA基因表达和DNA甲基化以及大量样品元数据。

如下进行基因集富集分析(GSEA)。从UCSC Xena功能基因组学浏览器下载作为TCGA联盟的一部分收集的呈log2(归一化_计数+1)的基因表达RNA seq数据。从数据集中去除非肿瘤组织样品，留下来自9732个样品的20530个基因的数据。使用来自[41]的算法及其在[42]中的实现来计算指定基因集内的基因的富集得分，以将每个样品的基因水平计数转置为基因集得分。目的基因集定义为含有ICOS和FOXP3二者。根据原发疾病将样品分组，并且在33个原发疾病组中比较每组的ssGSEA得分。发现显示最高中位得分的疾病组是淋巴瘤弥漫性大b细胞淋巴瘤、胸腺瘤、头颈部鳞状细胞癌，尽管弥漫性大b细胞淋巴瘤显示得分的多模式分布，其中一个子集得分高且其余得分低于组中位数。

按照ICOS和FOXP3表达的ssGSEA得分从高到低的顺序，前15种癌症类型为：

/>

其中n是TCGA数据集中对于该癌症类型的患者样品的数量。本文所述的抗ICOS抗体可用于治疗这些和其他癌症。

与相对高水平的ICOS+免疫抑制性Treg相关且进一步表达PD-L1的癌症可能对用抗ICOS抗体和抗PD-L1抗体的组合治疗反应特别好。用于该目的的合适的治疗方案和抗体已经在前面的描述中详述。

使用如前所述的TCGA数据集，使用Spearman等级相关性将ICOS和FOXP3的富集得分与PD-L1的表达水平相关联，并且按原发疾病适应证分组。计算每组的p值，并将p值为0.05(采用邦弗朗尼(Bonferroni)多重比较校正)视为统计学显著性。在ICOS/FOXP3与PD-L1表达之间具有最高相关性的疾病组是：

可以在确定其癌症与ICOS+免疫抑制性Treg和PD-L1的表达相关的测定之后选择患者进行治疗。对于如上所述具有高相关性得分的癌症类型，确定存在ICOS+免疫抑制性Treg和PD-L1表达中的一种(例如，高于阈值)就足够了。PD-L1免疫组织化学测定可用于本文。

1.14.实施例7：其他抗ICOS抗体的评估

合成CL-74570和CL-61091抗体序列并且使它们在HEK细胞中以IgG1形式表达。

使用如先前所述的HTRF测定(参见例如，美国专利号9,957,323的实施例6)并且进行修改以使测定适于使用纯化的IgG1而不是BCT上清液来进行这些抗体的功能表征。使用5μL含有由HEK细胞表达的人IgG1抗体的上清液代替BCT上清液，并且如前所述使用HTRF缓冲液使总体积达到20μl/孔。将人IgG1抗体用作阴性对照。如使用等式1所计算，两种抗体均展现出大于5％的与人和小鼠ICOS结合的作用，并且因此确认在该测定中测试为阳性。

使用Mirrorball测定进一步证实这些抗体结合CHO-S细胞表面上表达的人和小鼠ICOS的能力。在该测定中，将5μl含有抗ICOS IgG1的上清液转移至384mirrorball黑色板(Corning)的各孔中。通过以0.8mg/ml的浓度向所有孔中添加10μl的稀释于测定缓冲液(PBS+1％ BSA+0.1％叠氮化钠)中的山羊抗人488(Jackson Immunoresearch)来检测抗ICOS抗体的结合。

对于阳性对照孔，将5μL的在测定培养基中稀释至2.2μg/mL的参考抗体添加到板中。对于阴性对照孔，将5μl的在测定培养基中稀释至2.2μg/mL的杂交对照IgG1添加到板中。将10μM DRAQ5(Thermoscientific)添加到重悬于测定缓冲液中的0.4X 10⁶/ml细胞中，并且将5μl添加到所有孔中。将板在4度下孵育2小时。

使用Mirrorball读板仪(TTP Labtech)测量荧光强度，测量来自500-700个单细胞群体的Alexafluor 488(激发493nm，发射519nm)。测定信号测量为中位(FL2)平均强度。

使用测定浓度为2.2μg/mL的参考抗体来定义总结合。使用测定浓度为2.22μg/mL的杂交对照hIgG1来定义非特异性结合。两种抗体均展现出大于1％的作用，并且因此确认在该测定中测试为阳性。

如通过流式细胞术所测定，CL-74570和CL-61091中的每一种还显示与CHO-S细胞上表达的人和小鼠ICOS结合。使用纯化的IgG1而不是BCT上清液进行FACS筛选。两种抗体均展现出比阴性对照与hICOS、mICOS和WT CHO细胞结合的几何平均值高>10倍的结合。

表E26-1.CL-74570和CL-61091的功能表征。

1.15.实施例8：KY1044的临床试验I/II期开放标签研究。

对患有晚期恶性肿瘤的成年患者进行KY1044(一种具有双重作用机制的抗ICOS抗体，作为单一药剂以及与阿特珠单抗组合)的I/II期开放标签研究。参与者包括患有晚期/转移性恶性肿瘤的患者，这些患者根据实体瘤反应评估标准第1.1版(ResponseEvaluation Criteria in Solid Tumours version 1.1，RECIST 1.1)确定患有可测量的疾病(不可测量的疾病仅在I期允许)，并且如果根据国家综合癌症网络(NationalComprehensive Cancer Network，NCCN)指南，没有已知的可用疗法可以为他们的疾病带来临床益处，或者他们已经用尽了所有这些可用选项，则符合条件。

1.15.1.方法

研究组：

KY1044单一疗法I期：KY1044单一疗法剂量递增

KY1044和阿特珠单抗I期：KY1044与阿特珠单抗组合剂量递增

KY1044单一疗法II期：KY1044单一疗法

KY1044和阿特珠单抗II期：KY1044与阿特珠单抗组合

I期：患有晚期/转移性恶性肿瘤和优选适应证(非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、肝细胞癌(HCC)、黑色素瘤、宫颈癌、食道癌、胃癌、肾细胞癌、胰腺癌和三阴性乳腺癌)的参与者。

II期KY1044单一药剂：患有在适应证中的晚期/转移性恶性肿瘤的参与者，其中在KY1044作为单一药剂的剂量递增期间观察到抗肿瘤活性迹象(完全反应(CR)、部分反应(PR)或肿瘤缩小不符合PR的持久稳定疾病(SD))。

II期KY1044与阿特珠单抗的组合：患有在以下选定适应证和/或在I期中显示出有希望的活性的适应证中的晚期/转移性恶性肿瘤的参与者：

NSCLC(未使用抗PD-(L)1疗法治疗且进行了预治疗)

胃部(未使用抗PD-(L)1疗法治疗且进行了预治疗)

HNSCC(未使用抗PD-(L)1疗法治疗且进行了预治疗)

食道(未使用抗PD-(L)1疗法治疗且进行了预治疗)

宫颈(未使用抗PD-(L)1疗法治疗且进行了预治疗)

适应证，其中在I期使用KY1044与阿特珠单抗的组合观察到抗肿瘤活性迹象。

患有晚期/转移性恶性肿瘤的患者每3周通过静脉内输注接受递增剂量的KY1044作为单一药剂或与1200mg抗PD-L1抗体阿特珠单抗组合，直到疾病进展或不可接受的毒性。通过修改的毒性概率区间设计指导剂量递增。主要目的是确定安全性、耐受性和最大耐受剂量。耐受的群组后来富集了更多的受试者。根据不良事件通用术语标准第5版(CommonTerminology Criteria for Adverse Events version 5，CTCAE v5)对不良事件(AE)进行分类，并且根据实体瘤反应评估标准第1.1版(RECIST v1.1)在前16周每8周和随后每12周进行功效测量。

1.15.2.患者入选标准：

参与者必须满足以下所有附加入选标准：

1.允许用抗PD-(L)1和/或抗PD-L1抑制剂的先前疗法，条件是归因于先前抗PD-(L)1和/或抗PD-L1定向疗法的任何毒性不导致疗法中断；

2.东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)体能状态0-1；

3.预期寿命超过12周；以及

4.根据治疗机构指南，疾病部位适合活检并且是肿瘤活检的候选部位。

1.15.3.患者排除标准：

患者不得有任何以下排除标准：

1.出现症状性中枢神经系统(CNS)转移，或需要局部CNS定向疗法的CNS转移，或在研究治疗的第一剂量的前2周内增加皮质类固醇剂量；

2.对其他单克隆抗体和/或其赋形剂有严重超敏反应史；

3.已知存在中和性抗阿特珠单抗抗体(对于先前用阿特珠单抗治疗的患者)；4.以下实验值超出范围：肌酐、胆红素、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、嗜中性粒细胞绝对计数(ANC)、血小板计数、血红蛋白；

5.心脏功能受损或临床上显著的心脏病；

6.已知的人免疫缺陷病毒(HIV)、活动性乙型肝炎(HBV)或活动性丙型肝炎病毒(HCV)感染；

7.本研究治疗以外的恶性疾病；

8.因安全考虑、遵守临床研究程序或研究结果解释，研究者判断可能妨碍参与临床研究的任何医学病症；

9.活动性自身免疫性疾病或记录的自身免疫性疾病史；

10.应排除先前暴露于抗PD-(L)1治疗但未充分治疗皮疹或未接受内分泌疾病替代疗法的参与者；

11.具有药物诱发性肺炎病史或目前患有肺炎的参与者；

12.全身性类固醇疗法或任何免疫抑制疗法。不禁止外用、吸入、鼻用和眼用类固醇；

13.在研究治疗的第一剂量的4周内使用针对感染性疾病的减毒活疫苗；

14.在研究治疗的第一剂量的4周内进行抗CTLA4、抗PD-(L)1治疗；

15.用抗CTLA4抗体与特异性靶向T细胞共刺激或检查点途径的任何其他抗体或药物的组合进行预治疗；

16.由于先前的癌症疗法而存在不良事件通用术语标准第5版(CTCAE v5)≥2级毒性(除脱发、周围神经病变和耳毒性外，如果CTCAE v5≥3级，则将其排除)；

17.在研究治疗的第一剂量的2周内进行放射疗法，除了对有限区域的姑息性放射疗法(如用于治疗骨痛或局灶性疼痛的肿瘤块)之外。为了允许评价对治疗的反应，募入II期部分的参与者必须具有未被辐照的剩余可测量疾病；以及

18.孕妇或哺乳期妇女。

1.15.4.给药

将KY1044以0.8mg、2.4mg、8mg、24mg、80mg或240mg的剂量作为单一药剂或与1200mg阿特珠单抗组合每三周施用。

1.15.5.中期结果

103名患者被募入研究(6个群组中的38名患者作为单一疗法，剂量范围为0.8至240mg，5个群组中的65名患者与阿特珠单抗组合，剂量为0.8-80mg)。在单一药剂和组合群组中，63％和55％的患者分别接受≥4种先前抗癌疗法。

所有群组均在治疗的前21天完成，没有剂量限制性毒性(DLT)。在KY1044单一药剂群组中，47.4％的患者经历了治疗相关AE(TRAE)，均为1级或2级。在组合群组中，在58％的患者中观察到TRAE。大部分TRAE为1级或2级，除了<8％的患者中发生≥3级的8例TRAE。输注相关反应、发热和淋巴细胞减少症是≥10％的患者中最常发生的TRAE。在单一药剂群组中的1名患者和组合群组中的4名患者中发生导致剂量中断的TRAE。仅1名患者因认为与组合相关的肌炎而停止治疗。

69名患者的初步KY1044数据与药代动力学(PK)模型预测一致。

1.15.6.结论：

这些结果表明，KY1044作为单一药剂以及与阿特珠单抗组合是良好耐受的。

1.16.实施例9：来自I/II期多中心试验的临床试验初步药效学标记物。

纵向血样用于将KY1044靶标接合水平与循环中的药效学(PD)特性相关联。

1.16.1.方法：

实施例8中描述的I/II期受试者被募入剂量递增和富集群组，以评价KY1044作为单一疗法(0.8-240mg)每三周和与阿特珠单抗(1200mg)组合(0.8-80mg)每三周的作用。在前3个循环中收集外周血单个核细胞(PBMC)、血浆和肿瘤活检以确认靶标接合和KY1044作用方法(MoA)。样品分析包括：通过芯片细胞计数法的循环T细胞受体占用；PBMC和肿瘤样品治疗前和治疗后转录组学分析；以及循环细胞因子(例如，GM-CSF和TNFα)的评估。

1.16.2.中期结果：

如在PBMC中评估的，在接受8至240mg KY1044的较高平剂量的受试者中证实了T细胞上的完全/延长的ICOS靶标接合，而在接受较低平剂量(0.8-2.4mg)的受试者中观察到部分/瞬时饱和。ICOS靶标接合被定量为CD4记忆细胞上的占用百分比，如通过来自患者血浆样品的芯片细胞计数法所测量的。阿特珠单抗未影响靶标接合。图16A和图16B示出了接受不同剂量水平的患者的CD4记忆细胞的百分比占用。

通过测量循环细胞因子水平间接评估了KY1044依赖性激动作用。在前3个周期评估了GM-CSF和TNFα水平并且将其与基线值进行比较。给药后GM-CSF的瞬时诱导在给药0.8mg和2.4mg KY1044的受试者中是明显的，而在8mg和更高的剂量下观察到最小的诱导。参见图17A。给药后TNFα的瞬时诱导在给药0.8和2.4mg剂量的KY1044的受试者中也是明显的，而在8mg和更高的剂量下观察到最小的诱导。参见图17B。在治疗与IFNγ水平之间没有观察到关联。

1.16.3.结论：

导致部分受体占用的较低剂量的KY1044(0.8mg和2.4mg)在治疗后诱导更强的GM-SCF和TNFα信号。因此，到目前为止，以实现低于完全受体占用的量给药KY1044可能是有利的，因为其产生脉冲细胞因子应答，与较高剂量水平相比，在较低剂量水平的重复施用时具有较高的给药后细胞因子水平峰值。

1.17.实施例10：纵向药效学数据证实了预期的KY1044作用方法。

纵向样品用于将KY1044靶标接合水平与肿瘤微环境(TME)中的药效学(PD)特性(例如，双重作用方法)相关联。

1.17.1.方法

实施例8中描述的I/II期受试者被募入剂量递增和富集群组，以评价KY1044作为单一疗法(0.8-240mg)每三周和与阿特珠单抗(1200mg)组合(0.8-80mg)每三周的作用。在前3个循环中收集外周血单个核细胞(PBMC)、血浆和肿瘤活检以确认靶标接合和KY1044作用方法(MoA)。样品分析包括：肿瘤样品(ICOS、FOXP3和CD8)的免疫组织化学(IHC)和循环T细胞免疫分析。

1.17.2.中期结果：

免疫细胞分析显示在一些群体中有变化，但是外周ICOS+细胞没有显著耗尽。相反，肿瘤活检中ICOS+/FOXP3+细胞的治疗前后IHC分析证实了TME中ICOS+Treg的KY1044剂量依赖性减少和CD8+T细胞的维持，其中在8mg及以上的剂量下观察到最高的肿瘤内ICOS+Treg耗尽。KY1044在TME中在所有测试剂量下减少了ICOS+Treg并且提高了CD8与ICOS+Treg的比率，接受8mg或更高的KY1044剂量的受试者趋于平稳。这些结果表明KY1044定向激动作用在较低剂量(0.8mg和2.4mg)下最明显，这是实现部分ICOS受体占用的剂量。

1.17.3.结论：

纵向PD数据证实了KY1044作用方法，即TME中的ICOS+Treg耗尽和提高CD8+/ICOS+Treg比率以及T细胞共刺激。这些结果与实施例9中报告的结果一起支持KY1044的双重作用方法。不受理论束缚，较低剂量的KY1044(例如，<8mg，例如，2.4mg或0.8mg)可以刺激细胞因子应答的增加(促炎性细胞因子GM-CSF和TNFα的增加)并且同时介导ICOS+Treg的肿瘤内减少并提高CD8与ICOS+Treg的比率。

1.18.实施例11：I/II期试验的中期结果：对组合疗法的部分和完全反应。

1.18.1.方法

所使用的方法描述于实施例8中。

1.18.2.患者入选标准：

如实施例8所述募入患者。

1.18.3.中期结果：

I/II期的中期结果显示抗肿瘤活性的迹象。在试验中观察到部分反应(PR)或完全反应(CR)。记录的客观反应包括：

指示施用至这些患者的KY1044剂量(与1200mg阿特珠单抗)。

根据RECIST 1.1和irRESIST如下定义完全反应：完全反应(CR)：所有靶病灶消失。任何病理性淋巴结(无论是靶标或者非靶标)必须在短轴上减小至<10mm。CR：所有非靶病灶消失和(如果适用)肿瘤标记物水平正常化。所有淋巴结的大小必须是非病理性的(<10mm短轴)。

根据RECIST 1.1和iRESIST如下定义部分反应：部分反应(PR)：以基线直径总和为参考，靶标病灶直径总和减小至少30％。非CR/非PD：一个或多个非靶病灶的持续存在和/或(如果适用)肿瘤标记物水平高于正常限值的维持。

1.18.4.结论：

抗ICOS抗体KY1044促进抗PD-L1抗体疗法的功效。

1.19.实施例12：I/II期试验的中期结果：治疗持续时间。

1.19.1.方法

所使用的方法描述于实施例8中。简言之，患有晚期/转移性恶性肿瘤的患者每3周通过静脉内输注接受KY1044剂量作为单一药剂或与1200mg抗PD-L1抗体阿特珠单抗组合，直到疾病进展或不可接受的毒性。

1.19.2.患者入选标准：

如实施例8所述募入患者。

1.19.3.中期结果：

所有募入患者的中位治疗持续时间为9周。在单一药剂和组合群组中分别在24％(9/38)和27％(17/64)患者中观察到治疗持续时间≥16周。关于单一疗法和组合疗法的治疗持续时间的其他数据提供于图18A中。例如，图18A显示在用KY1044作为单一药剂治疗的患者的18％(7/38)和用组合疗法治疗的患者的10％(11/110)中观察到≥20周的治疗持续时间。

在图18B中，将图18A中的数据根据部分或完全饱和(受体占用)(其分别通过较低(0.8或2.4mg)或较高(≥8mg)剂量的KY1044获得)进一步分层。在接受较低剂量(0.8mg或2.4mg)KY1044作为单一药剂(其导致部分受体占用)的患者的22％(2/9)中观察到≥20周的治疗持续时间。在接受较高剂量(≥8mg)KY1044作为单一药剂的患者的17％(5/29)中观察到≥20周的治疗持续时间。在接受较低剂量(0.8mg或2.4mg)KY1044与阿特珠单抗(1200mg)组合的患者的8％(4/49)中观察到≥20周的治疗持续时间。在接受较高剂量(≥8mg)KY1044与阿特珠单抗(1200mg)组合的患者的11％(7/61)中观察到≥20周的治疗持续时间。参见图18B。此外，在以导致部分受体占用的剂量(0.8mg或2.4mg KY1044)接受KY1044的患者的10％(6/58)中观察到≥20周的治疗持续时间。在以导致完全受体占用的剂量(≥8mg)接受KY1044的患者的13％(12/90)中观察到≥20周的治疗持续时间。参见图18C。

1.19.4.结论：

这些数据支持较低剂量(例如0.8mg、2.4mg)的抗ICOS抗体KY1044(尤其与抗PD-L1抗体疗法组合)的出人意料的功效。

1.20.实施例13：KY1044与阿特珠单抗组合用于HNSCC患者

1.20.1.方法

在研究的该阶段，在患有头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)的患者中启动了2期群组(2个群组，未用PD-L1治疗并且进行了预治疗)。每个群组将募入约40名患者。所使用的方法描述于实施例8中。将根据实体瘤反应评估标准第1.1版(RECIST 1.1)在前16周每8周然后每12周进行功效测量，同时将根据不良事件通用术语标准第5版(CTCAE v5)对不良事件(AE)进行分类。

1.20.2.入选/排除标准

关键入选标准：未用抗PD-L1疗法治疗并且用针对晚期疾病、组织学记录的晚期/转移性恶性肿瘤、根据RECIST 1.1可测量的疾病、可进行活检的疾病部位的1-2种先前全身性疗法线进行预治疗的。

关键排除标准：CNS转移、活动性自身免疫性疾病、显著的心脏病和/或QT延长、类固醇疗法或任何免疫抑制疗法。

1.20.3.中期结果：

KY1044是良好耐受的，并且显示对于HNSCC治疗的初步活性迹象。在研究的1期阶段，一名在5种先前疗法线(包括纳武单抗)中进展的59岁男性HPV+HNSCC患者经历了截至第26周期第1天(C26D1)仍保持的部分反应(42％肿瘤缩小)，并且治疗>20个月(截至2022年2月10日)。

1.20.4.结论：

头颈癌中的ICOS在肿瘤内Treg上的强表达(Sainson R等人Cancer ImmunolRes.8,2020:1568-82)以及在一名治疗持续时间>20个月的HNSCC患者中有希望的临床活性(Patel MR等人J Clinical Oncology 39,2021(增刊15；摘要2624))表明HNSCC是KY1044(SAR445256)的有利的适应证。

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1.21.序列

1.21.1.1.抗体STIM001

VH结构域核苷酸序列：SEQ ID NO:367

CAGGTTCAGGTGGTGCAGTCTGGAGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTTCCACCTTTGGTATCACCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAATGGATGGGATGGATCAGCGCTTACAATGGTGACACAAACTATGCACAGAATCTCCAGGGCAGAGTCATCATGACCACAGACACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGGAGCCTGAGATCTGACGACACGGCCGTTTATTACTGTGCGAGGAGCAGTGGCCACTACTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA

VH结构域氨基酸序列：SEQ ID NO:366

QVQVVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSTFGITWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGDTNYAQNLQGRVIMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARSSGHYYYYGMDVWGQGTTVTVSS

VH CDR1氨基酸序列：GYTFSTFG SEQ ID NO:363

VH CDR2氨基酸序列：ISAYNGDT SEQ ID NO:364

VH CDR3氨基酸序列：ARSSGHYYYYGMDV SEQ ID NO:365

VL结构域核苷酸序列：SEQ ID NO:374

GATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTAATGAATACAACTATTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTTTTTGGGTTCTAATCGGGCCTCCGGGGTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCACCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGAATTTATTACTGCATGCAATCTCTACAAACTCCGCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA

VL结构域氨基酸序列：SEQ ID NO:373DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNEYNYLDWYLQKPGQSPQLLIFLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKITRVEAEDVGIYYCMQSLQTPLTFGGGTKVEIK

VL CDR1氨基酸序列：QSLLHSNEYNY SEQ ID NO:370

VL CDR2氨基酸序列：LGS SEQ ID NO:371

VL CDR3氨基酸序列：MQSLQTPLT SEQ ID NO:372

1.21.1.2.抗体STIM002

VH结构域核苷酸序列：SEQ ID NO:381

CAGGTTCAACTGGTGCAGTCTGGAGGTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTACCAGCTATGGTTTCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGACTAGAGTGGATGGGATGGATCAGCGCTTACAATGGTAACACAAACTATGCACAGAAGCTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCACAGACACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGGAGCTTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGATCTACGTATTTCTATGGTTCGGGGACCCTCTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAVH结构域氨基酸序列：SEQ ID NO:380

QVQLVQSGGEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGFSWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARSTYFYGSGTLYGMDVWGQGTTVTVSS

VH CDR1氨基酸序列：GYTFTSYG SEQ ID NO:377

VH CDR2氨基酸序列：ISAYNGNT SEQ ID NO:378

VH CDR3氨基酸序列：ARSTYFYGSGTLYGMDV SEQ ID NO:379

VL结构域核苷酸序列：SEQ ID NO:388

GATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTGATGGATACAACTGTTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTACTCGGGCCTCCGGGTTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAAGCTCTACAAACTCCGTGCAGTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCAAA

校正的STIM002 VL结构域核苷酸序列：SEQ ID NO:519

GATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTGATGGATACAACTATTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTACTCGGGCCTCCGGGTTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAAGCTCTACAAACTCCGCTCAGTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCAAA

VL结构域氨基酸序列：SEQ ID NO:387

DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSDGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSTRASGFPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPLSFGQGTKLEIK

VL CDR1氨基酸序列：QSLLHSDGYNY SEQ ID NO:384

VL CDR2氨基酸序列：LGS SEQ ID NO:385

VL CDR3氨基酸序列：MQALQTPLS SEQ ID NO:386

1.21.1.3.抗体STIM002-B

VH结构域核苷酸序列：SEQ ID NO:395

CAGGTTCAACTGGTGCAGTCTGGAGGTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTACCAGCTATGGTTTCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGACTAGAGTGGATGGGATGGATCAGCGCTTACAATGGTAACACAAACTATGCACAGAAGCTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCACAGACACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGGAGCTTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGATCTACGTATTTCTATGGTTCGGGGACCCTCTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA

VH结构域氨基酸序列：SEQ ID NO:394

VH CDR1氨基酸序列：GYTFTSYG SEQ ID NO:391

VH CDR2氨基酸序列：ISAYNGNT SEQ ID NO:392

VH CDR3氨基酸序列：ARSTYFYGSGTLYGMDV SEQ ID NO:393

VL结构域核苷酸序列：SEQ ID NO:402

VL结构域氨基酸序列：SEQ ID NO:401

DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSDGYNCLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSTRASGFPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPCSFGQGTKLEIK

VL CDR1氨基酸序列：QSLLHSDGYNC SEQ ID NO:398

VL CDR2氨基酸序列：LGS SEQ ID NO:399

VL CDR3氨基酸序列：MQALQTPCS SEQ ID NO:400

1.21.1.4.抗体STIM003

VH结构域核苷酸序列：SEQ ID NO:409

GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGTGTGGTACGGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGTAGCCTCTGGAGTCACCTTTGATGATTATGGCATGAGCTGGGTCCGCCAAGCTCCAGGGAAGGGGCTGGARTGGGTCTCTGGTATTAATTGGAATGGTGGCGACACAGATTATTCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCCCTGTATCTACAAATGAATAGTCTGAGAGCCGAGGACACGGCCTTGTATTACTGTGCGAGGGATTTCTATGGTTCGGGGAGTTATTATCACGTTCCTTTTGACTACTGGGGCCAGGGAATCCTGGTCACCGTCTCCTCA

校正的STIM003 VH结构域核苷酸序列：SEQ ID NO:521

GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGTGTGGTACGGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGTAGCCTCTGGAGTCACCTTTGATGATTATGGCATGAGCTGGGTCCGCCAAGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCTGGTATTAATTGGAATGGTGGCGACACAGATTATTCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCCCTGTATCTACAAATGAATAGTCTGAGAGCCGAGGACACGGCCTTGTATTACTGTGCGAGGGATTTCTATGGTTCGGGGAGTTATTATCACGTTCCTTTTGACTACTGGGGCCAGGGAATCCTGGTCACCGTCTCCTCA

VH结构域氨基酸序列：SEQ ID NO:408

EVQLVESGGGVVRPGGSLRLSCVASGVTFDDYGMSWVRQAPGKGLEWVSGINWNGGDTDYSDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCARDFYGSGSYYHVPFDYWGQGILVTVSS

VH CDR1氨基酸序列：GVTFDDYG SEQ ID NO:405

VH CDR2氨基酸序列：INWNGGDT SEQ ID NO:406

VH CDR3氨基酸序列：ARDFYGSGSYYHVPFDY SEQ ID NO:407

VL结构域核苷酸序列：SEQ ID NO:416

GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGGACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGAAGCTACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACGTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCAGCAGGGCCACTGGCATCCCAGACAGGTTCAGTGGCGATGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCTCCATCAGCAGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCAGTGTATTACTGTCACCAGTATGATATGTCACCATTCACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAA

VL结构域氨基酸序列：SEQ ID NO:415

EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSRSYLAWYQQKRGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGDGSGTDFTLSISRLEPEDFAVYYCHQYDMSPFTFGPGTKVDIK

VL CDR1氨基酸序列：QSVSRSY SEQ ID NO:412

VL CDR2氨基酸序列：GAS SEQ ID NO:413

VL CDR3氨基酸序列：HQYDMSPFT SEQ ID NO:414

1.21.1.5.抗体STIM004

VH结构域核苷酸序列：

GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGTGTGGTACGGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGACTCACCTTTGATGATTATGGCATGAGCTGGGTCCGCCAAGTTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCTGGTATTAATTGGAATGGTGATAACACAGATTATGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCCCTGTATCTGCAAATGAACAGTCTGAGAGCCGAGGACACGGCCTTGTATTACTGTGCGAGGGATTACTATGGTTCGGGGAGTTATTATAACGTTCCTTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCASEQ ID NO:423

VH结构域氨基酸序列:

EVQLVESGGGVVRPGGSLRLSCAASGLTFDDYGMSWVRQVPGKGLEWVSGINWNGDNTDYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCARDYYGSGSYYNVPFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO:422

VH CDR1氨基酸序列：GLTFDDYG SEQ ID NO:419

VH CDR2氨基酸序列：INWNGDNT SEQ ID NO:420

VH CDR3氨基酸序列：ARDYYGSGSYYNVPFDY SEQ ID NO:421

VL结构域核苷酸序列：SEQ ID NO:431

GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATATATGGTGCATCCAGCAGGGCCACTGGCATCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGAAGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCAGTGTATTACTGTCAGCAGTATGGTAGTTCACCATTCACTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAA

由上述VL结构域核苷酸序列编码的VL结构域氨基酸序列。

校正的VL结构域核苷酸序列：SEQ ID NO:430

GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATATATGGTGCATCCAGCAGGGCCACTGGCATCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGAAGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCAGTGTATTACTGTCAGCAGTATGGTAGTTCACCATTCTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAA

校正的VL结构域氨基酸序列：SEQ ID NO:432

EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTIRRLEPEDFAVYYCQQYGSSPFFGPGTKVDIK

VL CDR1氨基酸序列：QSVSSSY SEQ ID NO:426

VL CDR2氨基酸序列：GAS SEQ ID NO:427

VL CDR3氨基酸序列：QQYGSSPF SEQ ID NO:428

1.21.1.6.抗体STIM005

VH结构域核苷酸序列：SEQ ID NO:439

CAGGTTCAGTTGGTGCAGTCTGGAGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTAATAGTTATGGTATCATCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCAGCGTTCACAATGGTAACACAAACTGTGCACAGAAGCTCCAGGGTAGAGTCACCATGACCACAGACACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGGAGCCTGAGAACTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGCGGGTTACGATATTTTGACTGATTTTTCCGATGCTTTTGATATCTGGGGCCACGGGACAATGGTCACCGTCTCTTCA

VH结构域氨基酸序列：SEQ ID NO:438

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFNSYGIIWVRQAPGQGLEWMGWISVHNGNTNCAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRTDDTAVYYCARAGYDILTDFSDAFDIWGHGTMVTVSS

VH CDR1氨基酸序列：GYTFNSYG SEQ ID NO:435

VH CDR2氨基酸序列：ISVHNGNT SEQ ID NO:436

VH CDR3氨基酸序列：ARAGYDILTDFSDAFDI SEQ ID NO:437

VL结构域核苷酸序列：SEQ ID NO:446

GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGAACATTAATAACTTTTTAAATTGGTATCAGCAGAAAGAAGGGAAAGGCCCTAAGCTCCTGATCTATGCAGCATCCAGTTTGCAAAGAGGGATACCATCAACGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACATCTGTCAACAGAGCTACGGTATCCCGTGGGTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA

VL结构域氨基酸序列：SEQ ID NO:445

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQNINNFLNWYQQKEGKGPKLLIYAASSLQRGIPSTFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYICQQSYGIPWVGQGTKVEIK

VL CDR1氨基酸序列：QNINNF SEQ ID NO:442

VL CDR2氨基酸序列：AAS SEQ ID NO:443

VL CDR3氨基酸序列：QQSYGIPW SEQ ID NO:444

1.21.1.7.抗体STIM006

VH结构域核苷酸序列：SEQ ID NO:453

CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCAAGCCTGGAGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTGACTACTTCATGAGCTGGATCCGCCAGGCGCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATTTCATACATTAGTTCTAGTGGTAGTACCATATACTACGCAGACTCTGTGAGGGGCCGATTCACCATCTCCAGGGACAACGCCAAGTACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGATCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGATCACTACGATGGTTCGGGGATTTATCCCCTCTACTACTATTACGGTTTGGACGTCTGGGGCCAGGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA

VH结构域氨基酸序列：SEQ ID NO:454

QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYFMSWIRQAPGKGLEWISYISSSGSTIYYADSVRGRFTISRDNAKYSLYLQMNSLRSEDTAVYYCARDHYDGSGIYPLYYYYGLDVWGQGTTVTVSS

VH CDR1氨基酸序列：GFTFSDYF SEQ ID NO:449

VH CDR2氨基酸序列：ISSSGSTI SEQ ID NO:450

VH CDR3氨基酸序列：ARDHYDGSGIYPLYYYYGLDV SEQ ID NO:451

VL结构域核苷酸序列：SEQ ID NO:460ATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTACCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTAATGGATACAACTATTTGGATTATTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTTATCGGGCCTCCGGGGTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAAGCTCTACAAACTCCTCGCAGTTTTGGCCAGGGGACCACGCTGGAGATCAAA

VL结构域氨基酸序列：SEQ ID NO:459

IVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDYYLQKPGQSPQLLIYLGSYRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPRSFGQGTTLEIK

VL CDR1氨基酸序列：QSLLHSNGYNY SEQ ID NO:456

VL CDR2氨基酸序列：LGS SEQ ID NO:457

VL CDR3氨基酸序列：MQALQTPRS SEQ ID NO:458

1.21.1.8.抗体STIM007

VH结构域核苷酸序列：SEQ ID NO:467

CAGATCACCTTGAAGGAGTCTGGTCCTACGCTGGTGAAACCCACACAGACCCTCACGCTGACCTGCACCTTCTCTGGGTTCTCACTCAGCACTACTGGAGTGGGTGTGGGCTGGATCCGTCAGCCCCCAGGAAAGGCCCTGGAGTGGCTTGCAGTCATTTATTGGGATGATGATAAGCGCTACAGCCCATCTCTGAAGAGCAGACTCACCATCACCAAGGACACCTCCAAAAACCAGGTGGTCCTTACAATGACCAACATGGACCCTGTGGACACAGCCACATATTTCTGTACACACGGATATGGTTCGGCGAGTTATTACCACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA

VH结构域氨基酸序列：SEQ ID NO:466

QITLKESGPTLVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTTGVGVGWIRQPPGKALEWLAVIYWDDDKRYSPSLKSRLTITKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYFCTHGYGSASYYHYGMDVWGQGTTVTVSS

VH CDR1氨基酸序列：GFSLSTTGVG SEQ ID NO:463

VH CDR2氨基酸序列：IYWDDDK SEQ ID NO:464

VH CDR3氨基酸序列：THGYGSASYYHYGMDV SEQ ID NO:465

VL结构域核苷酸序列：SEQ ID NO:474

GAAATTGTATTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTACCAACTACTTAGCCTGGCACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCACCGTAGCAACTGGCCTCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAC

VL结构域氨基酸序列：SEQ ID NO:473

EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVTNYLAWHQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHRSNWPLTFGGGTKVEIK

VL CDR1氨基酸序列：QSVTNY SEQ ID NO:470

VL CDR2氨基酸序列：DAS SEQ ID NO:471

VL CDR3氨基酸序列：QHRSNWPLT SEQ ID NO:472

1.21.1.9.抗体STIM008

VH结构域核苷酸序列：SEQ ID NO:481

CAGATCACCTTGAAGGAGTCTGGTCCTACGCTGGTGAAACCCACACAGACCCTCACGCTGACCTGCACCTTCTCTGGGTTCTCACTCAGCACTAGTGGAGTGGGTGTGGGCTGGATCCGTCAGCCCCCAGGAAAGGCCCTGGAGTGGCTTGCAGTCATTTATTGGGATGATGATAAGCGCTACAGCCCATCTCTGAAGAGCAGGCTCACCATCACCAAGGACACCTCCAAAAACCAGGTGGTCCTTACAATGACCAACATGGACCCTGTGGACACAGCCACATATTTCTGTACACACGGATATGGTTCGGCGAGTTATTACCACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA

VH结构域氨基酸序列：SEQ ID NO:480

QITLKESGPTLVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGVGVGWIRQPPGKALEWLAVIYWDDDKRYSPSLKSRLTITKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYFCTHGYGSASYYHYGMDVWGQGTTVTVSS

VH CDR1氨基酸序列：GFSLSTSGVG SEQ ID NO:477

VH CDR2氨基酸序列：IYWDDDK SEQ ID NO:478

VH CDR3氨基酸序列：THGYGSASYYHYGMDV SEQ ID NO:479

VL结构域核苷酸序列：SEQ ID NO:488

GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTACCAACTACTTAGCCTGGCACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCGTAGCAACTGGCCTCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA

VL结构域氨基酸序列：SEQ ID NO:489

EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVTNYLAWHQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGGGTKVEIK

VL CDR1氨基酸序列：QSVTNY SEQ ID NO:484

VL CDR2氨基酸序列：DAS SEQ ID NO:485

VL CDR3氨基酸序列：QQRSNWPLT SEQ ID NO:486

1.21.1.10.抗体STIM009

VH结构域核苷酸序列：SEQ ID NO:495

CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCAAGCCTGGAGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTGACTACTACATGAGCTGGATCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTTTCATACATTAGTAGTAGTGGTAGTACCATATACTACGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGGGACAACGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATTAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGATTTTTACGATATTTTGACTGATAGTCCGTACTTCTACTACGGTGTGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA

VH结构域氨基酸序列：SEQ ID NO:494

QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWIRQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQINSLRAEDTAVYYCARDFYDILTDSPYFYYGVDVWGQGTTVTVSS

VH CDR1氨基酸序列：GFTFSDYY SEQ ID NO:491

VH CDR2氨基酸序列：ISSSGSTI SEQ ID NO:492

VH CDR3氨基酸序列：ARDFYDILTDSPYFYYGVDV SEQ ID NO:493

VL结构域核苷酸序列：SEQ ID NO:502

GATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTAATGGATACAACTATTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTAATCGGGCCTCCGGGGTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAAGCTCTACAAACTCCTCGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA

VL结构域氨基酸序列：SEQ ID NO:501

DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPRTFGQGTKVEIK

VL CDR1氨基酸序列：QSLLHSNGYNY SEQ ID NO:498

VL CDR2氨基酸序列：LGS SEQ ID NO:499

VL CDR3氨基酸序列：MQALQTPRT SEQ ID NO:500

1.21.1.11.表S1.SEQ ID NO:1-342

/>

1.21.1.12.表S2.SEQ ID NO:343-538

/>

1.21.1.12.1.SEQ ID NO:610 ICOSL-Fc

/>

1.21.1.13.表S3.SEQ ID NO:539-562

/>

1.21.1.14.表S4：从其他克隆获得的抗体重链可变区序列CDR根据IMGT定义。

/>

1.21.1.15.表S5：从其他克隆获得的抗体轻链可变区序列

CL-71642中的N末端E和5’核苷酸添加以粗体显示。这些在测序中未恢复，但通过与相关克隆进行比较确定其存在于序列中，如图6所示。CDR根据IMGT定义。

/>

序列表

<110> 凯玛布有限公司

<120> 抗ICOS抗体的用途

<130> P211136WO/AH

<150> US 63/190,016

<151> 2021-05-18

<160> 620

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 290

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 1

Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu

1 5 10 15

Asn Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr

20 25 30

Gly Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu

35 40 45

Asp Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile

50 55 60

Ile Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser

65 70 75 80

Tyr Arg Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn

85 90 95

Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr

100 105 110

Arg Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val

115 120 125

Lys Val Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val

130 135 140

Asp Pro Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr

145 150 155 160

Pro Lys Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser

165 170 175

Gly Lys Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn

180 185 190

Val Thr Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr

195 200 205

Cys Thr Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu

210 215 220

Val Ile Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr His

225 230 235 240

Leu Val Ile Leu Gly Ala Ile Leu Leu Cys Leu Gly Val Ala Leu Thr

245 250 255

Phe Ile Phe Arg Leu Arg Lys Gly Arg Met Met Asp Val Lys Lys Cys

260 265 270

Gly Ile Gln Asp Thr Asn Ser Lys Lys Gln Ser Asp Thr His Leu Glu

275 280 285

Glu Thr

290

<210> 2

<211> 241

<212> PRT

<213> 食蟹猴(Cynomologus)

<400> 2

Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly

1 5 10 15

Val His Ser Met Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val

20 25 30

Glu Tyr Gly Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys

35 40 45

Gln Leu Asp Leu Thr Ser Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys

50 55 60

Asn Ile Ile Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His

65 70 75 80

Ser Asn Tyr Arg Gln Arg Ala Gln Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu

85 90 95

Gly Asn Ala Ala Leu Arg Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly

100 105 110

Val Tyr Arg Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile

115 120 125

Thr Val Lys Val Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu

130 135 140

Val Val Asp Pro Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu

145 150 155 160

Gly Tyr Pro Lys Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val

165 170 175

Leu Ser Gly Lys Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu

180 185 190

Leu Asn Val Thr Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Ala Asn Glu Ile

195 200 205

Phe Tyr Cys Ile Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala

210 215 220

Glu Leu Val Ile Pro Glu Leu Pro Leu Ala Leu Pro Pro Asn Glu Arg

225 230 235 240

Thr

<210> 3

<211> 245

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 3

Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu

1 5 10 15

Asn Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr

20 25 30

Gly Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu

35 40 45

Asp Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile

50 55 60

Ile Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser

65 70 75 80

Tyr Arg Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn

85 90 95

Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr

100 105 110

Arg Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val

115 120 125

Lys Val Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val

130 135 140

Asp Pro Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr

145 150 155 160

Pro Lys Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser

165 170 175

Gly Lys Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn

180 185 190

Val Thr Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr

195 200 205

Cys Thr Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu

210 215 220

Val Ile Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr His

225 230 235 240

His His His His His

245

<210> 4

<211> 475

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 4

Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu

1 5 10 15

Asn Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr

20 25 30

Gly Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu

35 40 45

Asp Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile

50 55 60

Ile Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser

65 70 75 80

Tyr Arg Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn

85 90 95

Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr

100 105 110

Arg Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val

115 120 125

Lys Val Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val

130 135 140

Asp Pro Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr

145 150 155 160

Pro Lys Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser

165 170 175

Gly Lys Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn

180 185 190

Val Thr Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr

195 200 205

Cys Thr Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu

210 215 220

Val Ile Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr Ile

225 230 235 240

Glu Gly Arg Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro

245 250 255

Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro

260 265 270

Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr

275 280 285

Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn

290 295 300

Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg

305 310 315 320

Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val

325 330 335

Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser

340 345 350

Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys

355 360 365

Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp

370 375 380

Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe

385 390 395 400

Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu

405 410 415

Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe

420 425 430

Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly

435 440 445

Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr

450 455 460

Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

465 470 475

<210> 5

<211> 249

<212> PRT

<213> 食蟹猴(Cynomologus)

<400> 5

Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly

1 5 10 15

Val His Ser Met Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val

20 25 30

Glu Tyr Gly Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys

35 40 45

Gln Leu Asp Leu Thr Ser Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys

50 55 60

Asn Ile Ile Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His

65 70 75 80

Ser Asn Tyr Arg Gln Arg Ala Gln Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu

85 90 95

Gly Asn Ala Ala Leu Arg Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly

100 105 110

Val Tyr Arg Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile

115 120 125

Thr Val Lys Val Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu

130 135 140

Val Val Asp Pro Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu

145 150 155 160

Gly Tyr Pro Lys Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val

165 170 175

Leu Ser Gly Lys Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu

180 185 190

Leu Asn Val Thr Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Ala Asn Glu Ile

195 200 205

Phe Tyr Cys Ile Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala

210 215 220

Glu Leu Val Ile Pro Glu Leu Pro Leu Ala Leu Pro Pro Asn Glu Arg

225 230 235 240

Thr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys

245

<210> 6

<211> 405

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 6

Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly

1 5 10 15

Val His Ser Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp Asn Pro Pro Thr Phe

20 25 30

Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp Asn Ala Thr Phe Thr

35 40 45

Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val Leu Asn Trp Tyr Arg

50 55 60

Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala Ala Phe Pro Glu Asp

65 70 75 80

Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg Val Thr Gln Leu Pro

85 90 95

Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val Arg Ala Arg Arg Asn Asp

100 105 110

Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu Ala Pro Lys Ala Gln

115 120 125

Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val Thr Glu Arg Arg Ala

130 135 140

Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro Arg Pro Ala Gly Gln

145 150 155 160

Lys Leu Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Ile Glu Gly Arg Met Asp Glu

165 170 175

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

180 185 190

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

195 200 205

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

210 215 220

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

225 230 235 240

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr

245 250 255

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

260 265 270

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

275 280 285

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

290 295 300

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys

305 310 315 320

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

325 330 335

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

340 345 350

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

355 360 365

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

370 375 380

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

385 390 395 400

Leu Ser Leu Ser Pro

405

<210> 7

<211> 8

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 7

Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala

1 5

<210> 8

<211> 8

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 8

Ile Ser Trp Lys Ser Asn Ile Ile

1 5

<210> 9

<211> 15

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 9

Ala Arg Asp Ile Thr Gly Ser Gly Ser Tyr Gly Trp Phe Asp Pro

1 5 10 15

<210> 10

<211> 5

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 10

Asp Tyr Ala Met His

1 5

<210> 11

<211> 17

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 11

Gly Ile Ser Trp Lys Ser Asn Ile Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 12

<211> 13

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 12

Asp Ile Thr Gly Ser Gly Ser Tyr Gly Trp Phe Asp Pro

1 5 10

<210> 13

<211> 122

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 13

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Trp Lys Ser Asn Ile Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Ile Thr Gly Ser Gly Ser Tyr Gly Trp Phe Asp Pro Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 14

<211> 508

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 14

caagaaaaag cttgccgcca ccatggagtt tgggctgagc tggattttcc ttttggctat 60

tttaaaaggt gtccagtgtg aagtacaatt ggtggagtcc gggggaggct tggtacagcc 120

tggcaggtcc ctgagactct cctgtgcagc ctctggattc acctttgatg attatgccat 180

gcactgggtc cgacaaactc cagggaaggg cctggagtgg gtctcaggta taagttggaa 240

gagtaatatc ataggctatg cggactctgt gaagggccga ttcaccatct ccagagacaa 300

cgccaagaac tccctgtatc tgcaaatgaa cagtctgaga gctgaggaca cggccttgta 360

ttattgtgca agagatataa cgggttcggg gagttatggc tggttcgacc cctggggcca 420

gggaaccctg gtcaccgtct cctcagccaa aacgacaccc ccatctgtct atccactggc 480

ccctgaatct gctaaaactc agcctccg 508

<210> 15

<211> 449

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 15

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Trp Lys Ser Asn Ile Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Ile Thr Gly Ser Gly Ser Tyr Gly Trp Phe Asp Pro Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro

115 120 125

Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr

130 135 140

Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr

145 150 155 160

Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro

165 170 175

Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr

180 185 190

Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp

195 200 205

His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr

210 215 220

Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro

225 230 235 240

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

245 250 255

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp

260 265 270

Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

275 280 285

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val

290 295 300

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

305 310 315 320

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys

325 330 335

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

340 345 350

Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

355 360 365

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

370 375 380

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

385 390 395 400

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys

405 410 415

Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

420 425 430

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

Lys

<210> 16

<211> 1356

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 16

gaagtgcagc tggtggaatc tggcggcgga ctggtgcagc ctggcagatc cctgagactg 60

tcttgtgccg cctccggctt caccttcgac gactacgcta tgcactgggt gcgacagacc 120

cctggcaagg gcctggaatg ggtgtccggc atctcctgga agtccaacat catcggctac 180

gccgactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgggaca acgccaagaa ctccctgtac 240

ctgcagatga acagcctgcg ggccgaggac accgccctgt actactgcgc cagagacatc 300

accggctccg gctcctacgg atggttcgat ccttggggcc agggcaccct cgtgaccgtg 360

tcctctgcca gcaccaaggg cccctctgtg ttccctctgg ccccttccag caagtccacc 420

tctggcggaa cagccgctct gggctgcctc gtgaaggact acttccccga gcctgtgacc 480

gtgtcctgga actctggcgc tctgaccagc ggagtgcaca ccttccctgc tgtgctgcag 540

tcctccggcc tgtactccct gtcctccgtc gtgaccgtgc cttccagctc tctgggcacc 600

cagacctaca tctgcaacgt gaaccacaag ccctccaaca ccaaggtgga caagaaggtg 660

gaacccaagt cctgcgacaa gacccacacc tgtccccctt gtcctgcccc tgaactgctg 720

ggcggacctt ccgtgttcct gttcccccca aagcccaagg acaccctgat gatctcccgg 780

acccccgaag tgacctgcgt ggtggtggat gtgtcccacg aggaccctga agtgaagttc 840

aattggtacg tggacggcgt ggaagtgcac aacgccaaga ccaagcctag agaggaacag 900

tacaactcca cctaccgggt ggtgtccgtg ctgaccgtgc tgcaccagga ttggctgaac 960

ggcaaagagt acaagtgcaa ggtgtccaac aaggccctgc ctgcccccat cgaaaagacc 1020

atctccaagg ccaagggcca gccccgggaa ccccaggtgt acacactgcc ccctagcagg 1080

gacgagctga ccaagaacca ggtgtccctg acctgtctcg tgaaaggctt ctacccctcc 1140

gatatcgccg tggaatggga gtccaacggc cagcctgaga acaactacaa gaccaccccc 1200

cctgtgctgg actccgacgg ctcattcttc ctgtacagca agctgacagt ggacaagtcc 1260

cggtggcagc agggcaacgt gttctcctgc tccgtgatgc acgaggccct gcacaaccac 1320

tacacccaga agtccctgtc cctgagcccc ggcaag 1356

<210> 17

<211> 6

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 17

Gln Ser Ile Ser Ser Tyr

1 5

<210> 18

<211> 3

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 18

Val Ala Ser

1

<210> 19

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 19

Gln Gln Ser Tyr Ser Asn Pro Ile Thr

1 5

<210> 20

<211> 11

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 20

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn

1 5 10

<210> 21

<211> 7

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 21

Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser

1 5

<210> 22

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 22

Gln Gln Ser Tyr Ser Asn Pro Ile Thr

1 5

<210> 23

<211> 107

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 23

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile

35 40 45

Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Ser Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Asn Pro Ile

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 24

<211> 321

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 24

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagcccct gatctatgtt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

agtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240

gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta atccgatcac cttcggccaa 300

gggacacgac tggagatcaa a 321

<210> 25

<211> 214

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 25

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile

35 40 45

Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Ser Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Asn Pro Ile

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 26

<211> 642

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 26

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagcccct gatctatgtt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

agtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240

gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta atccgatcac cttcggccaa 300

gggacacgac tggagatcaa acgtacggtg gccgctccct ccgtgttcat cttcccacct 360

tccgacgagc agctgaagtc cggcaccgct tctgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420

ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagtccgg caactcccag 480

gaatccgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctact ccctgtcctc caccctgacc 540

ctgtccaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 600

ctgtctagcc ccgtgaccaa gtctttcaac cggggcgagt gt 642

<210> 27

<211> 8

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 27

Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala

1 5

<210> 28

<211> 8

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 28

Ile Ser Trp Ile Arg Thr Gly Ile

1 5

<210> 29

<211> 16

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 29

Ala Lys Asp Met Lys Gly Ser Gly Thr Tyr Gly Gly Trp Phe Asp Thr

1 5 10 15

<210> 30

<211> 5

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 30

Asp Tyr Ala Met His

1 5

<210> 31

<211> 17

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 31

Gly Ile Ser Trp Ile Arg Thr Gly Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 32

<211> 14

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 32

Asp Met Lys Gly Ser Gly Thr Tyr Gly Gly Trp Phe Asp Thr

1 5 10

<210> 33

<211> 123

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 33

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Trp Ile Arg Thr Gly Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Phe Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Asp Met Lys Gly Ser Gly Thr Tyr Gly Gly Trp Phe Asp Thr

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 34

<211> 482

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 34

aagcttgccg ccaccatgga gtttgggctg agctggattt tccttttggc tattttaaaa 60

ggtgtccagt gtgaagtgca gctggtggag tctgggggag gcttggtgca gcctggcagg 120

tccctgagac tctcctgtgc agcctctgga ttcacctttg atgattatgc catgcactgg 180

gtccggcaag ttccagggaa gggcctggaa tgggtctcag gcattagttg gattcgtact 240

ggcataggct atgcggactc tgtgaagggc cgattcacca ttttcagaga caacgccaag 300

aattccctgt atctgcaaat gaacagtctg agagctgagg acacggcctt gtattactgt 360

gcaaaagata tgaagggttc ggggacttat ggggggtggt tcgacacctg gggccaggga 420

accctggtca ccgtctcctc agccaaaaca acagccccat cggtctatcc actggcccct 480

gc 482

<210> 35

<211> 450

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 35

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Trp Ile Arg Thr Gly Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Phe Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Asp Met Lys Gly Ser Gly Thr Tyr Gly Gly Trp Phe Asp Thr

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly

115 120 125

Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser

130 135 140

Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val

145 150 155 160

Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe

165 170 175

Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val

180 185 190

Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val

195 200 205

Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys

210 215 220

Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly

225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu

260 265 270

Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu

435 440 445

Gly Lys

450

<210> 36

<211> 1359

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 36

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

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Gln Ser Ile Ser Ser Tyr

1 5

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 38

Val Ala Ser

1

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 39

Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Ile Thr

1 5

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 40

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 41

Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser

1 5

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 42

Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Ile Thr

1 5

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 43

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr

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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

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Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys

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<210> 44

<211> 418

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 44

aaagcttgcc gccaccatga ggctccctgc tcagcttctg gggctcctgc tactctggct 60

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<210> 45

<211> 214

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 45

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Ile

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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

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Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

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Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

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<212> DNA

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<400> 46

gacatccaga tgacccagtc cccctccagc ctgtctgctt ccgtgggcga cagagtgacc 60

atcacctgtc gggcctccca gtccatctcc tcctacctga actggtatca gcagaagccc 120

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gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag tcctactcca cccctatcac cttcggccag 300

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ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagtccgg caactcccag 480

gaatccgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctact ccctgtcctc caccctgacc 540

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<210> 47

<211> 450

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 47

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr

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Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

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Ser Gly Ile Ser Trp Ile Arg Thr Gly Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Phe Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

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Ala Lys Asp Met Lys Gly Ser Gly Thr Tyr Gly Gly Trp Phe Asp Thr

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly

115 120 125

Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser

130 135 140

Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val

145 150 155 160

Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe

165 170 175

Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val

180 185 190

Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val

195 200 205

Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys

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Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Ala Gly Ala

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Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu

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Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp

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Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu

435 440 445

Gly Lys

450

<210> 48

<211> 450

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 48

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr

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Ala Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Trp Ile Arg Thr Gly Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val

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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

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Ala Lys Asp Met Lys Gly Ser Gly Thr Tyr Gly Gly Trp Phe Asp Thr

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Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly

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Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser

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Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val

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Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe

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Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val

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Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val

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Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys

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Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

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Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu

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Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

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Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg

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Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu

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Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

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Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

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Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

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Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

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Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp

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Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu

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Gly Lys

450

<210> 49

<211> 448

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 49

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr

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Ala Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

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Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe

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Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val

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Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val

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Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

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Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

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Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

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Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

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Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

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Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440 445

<210> 50

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr

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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

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Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

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<210> 51

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr

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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Phe Ile

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<212> PRT

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<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 56

Asn Ile Lys Glu Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys

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Gly

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<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 57

Asn Arg Leu Tyr Ser Asp Phe Leu Asp Asn

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 58

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

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<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 59

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<213> 智人(Homo Sapiens)

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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ser Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asn Arg Leu Tyr Ser Asp Phe Leu Asp Asn Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

115 120 125

Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu

130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro

195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

210 215 220

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro

225 230 235 240

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

245 250 255

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

260 265 270

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

275 280 285

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

290 295 300

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

305 310 315 320

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

325 330 335

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

340 345 350

Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

355 360 365

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

370 375 380

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

385 390 395 400

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

405 410 415

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

420 425 430

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440 445

Lys

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<212> DNA

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1

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<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 64

Gln Gln Ala Asn Ser Ile Pro Phe Thr

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<212> PRT

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Gln Gln Ala Asn Ser Ile Pro Phe Thr

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<212> PRT

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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Ser Trp

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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

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180 185 190

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Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro

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Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

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Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro

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Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

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260 265 270

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275 280 285

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

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Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

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Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

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Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

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Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

420 425 430

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440 445

Lys

<210> 81

<211> 1347

<212> DNA

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<400> 81

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<212> PRT

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gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtcggaga cagagtcacc 60

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 96

Glu Ile Phe His Ser Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser

1 5 10 15

<210> 97

<211> 6

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 97

Asp Gly Ser Gly Ser Tyr

1 5

<210> 98

<211> 115

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 98

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ile Val Ser Gly Gly Ser Ile Ile Ser Ser

20 25 30

Asp Trp Trp Asn Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp

35 40 45

Ile Gly Glu Ile Phe His Ser Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu

50 55 60

Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Ile Asp Lys Ser Lys Asn Gln Phe Ser

65 70 75 80

Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Gly Ser Gly Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 99

<211> 346

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 99

caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggggac cctgtccctc 60

acctgcattg tctctggtgg ctccatcatc agtagtgact ggtggaattg ggtccgccag 120

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aacccgtccc tcaagagtcg agtcaccata tcaatagaca agtccaagaa tcagttctcc 240

ctgaggctga gctctgtgac cgccgcggac acggccgtgt attactgtgc gagagatggt 300

tcggggagtt actggggcca gggaaccctg gtcaccgtct cctcag 346

<210> 100

<211> 445

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 100

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ile Val Ser Gly Gly Ser Ile Ile Ser Ser

20 25 30

Asp Trp Trp Asn Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp

35 40 45

Ile Gly Glu Ile Phe His Ser Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu

50 55 60

Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Ile Asp Lys Ser Lys Asn Gln Phe Ser

65 70 75 80

Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Gly Ser Gly Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro

115 120 125

Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val

130 135 140

Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala

145 150 155 160

Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly

165 170 175

Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly

180 185 190

Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys

195 200 205

Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu

225 230 235 240

Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu

245 250 255

Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys

260 265 270

Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys

275 280 285

Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu

290 295 300

Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys

305 310 315 320

Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys

325 330 335

Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

340 345 350

Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

355 360 365

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln

370 375 380

Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly

385 390 395 400

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

405 410 415

Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

420 425 430

His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440 445

<210> 101

<211> 1335

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 101

caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggggac cctgtccctc 60

acctgcattg tctctggtgg ctccatcatc agtagtgact ggtggaattg ggtccgccag 120

cccccaggga aggggctgga gtggattgga gaaatctttc atagtgggag gaccaactac 180

aacccgtccc tcaagagtcg agtcaccata tcaatagaca agtccaagaa tcagttctcc 240

ctgaggctga gctctgtgac cgccgcggac acggccgtgt attactgtgc gagagatggt 300

tcggggagtt actggggcca gggaaccctg gtcaccgtct cctcagccag caccaagggc 360

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ctgagccccg gcaag 1335

<210> 102

<211> 12

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 102

Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr

1 5 10

<210> 103

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 103

Trp Ala Ser

1

<210> 104

<211> 8

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 104

Gln Gln Tyr Tyr Ser Asn Arg Ser

1 5

<210> 105

<211> 17

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 105

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu

1 5 10 15

Ala

<210> 106

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 106

Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser

1 5

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<211> 8

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 107

Gln Gln Tyr Tyr Ser Asn Arg Ser

1 5

<210> 108

<211> 112

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 108

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser

20 25 30

Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Thr Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln

85 90 95

Tyr Tyr Ser Asn Arg Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 109

<211> 337

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 109

gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60

atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ttacttagct 120

tggtaccagc agaaatcagg acagcctcct aagttgctca tttactgggc atctacccgg 180

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<210> 110

<211> 219

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 110

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser

20 25 30

Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Thr Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln

85 90 95

Tyr Tyr Ser Asn Arg Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

115 120 125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 111

<211> 657

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 111

gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60

atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ttacttagct 120

tggtaccagc agaaatcagg acagcctcct aagttgctca tttactgggc atctacccgg 180

gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240

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<210> 112

<211> 8

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 112

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp

1 5

<210> 113

<211> 8

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 113

Ile Lys Glu Asp Gly Ser Glu Lys

1 5

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<211> 12

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 114

Ala Arg Asn Arg Leu Tyr Ser Asp Phe Leu Asp Asn

1 5 10

<210> 115

<211> 5

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 115

Ser Tyr Trp Met Ser

1 5

<210> 116

<211> 17

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 116

Asn Ile Lys Glu Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 117

<211> 10

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 117

Asn Arg Leu Tyr Ser Asp Phe Leu Asp Asn

1 5 10

<210> 118

<211> 119

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 118

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Asn Ile Lys Glu Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ser Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asn Arg Leu Tyr Ser Asp Phe Leu Asp Asn Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 119

<211> 358

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 119

gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

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<210> 120

<211> 449

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 120

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Asn Ile Lys Glu Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ser Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asn Arg Leu Tyr Ser Asp Phe Leu Asp Asn Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

115 120 125

Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu

130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro

195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

210 215 220

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro

225 230 235 240

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

245 250 255

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

260 265 270

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

275 280 285

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

290 295 300

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

305 310 315 320

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

325 330 335

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

340 345 350

Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

355 360 365

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

370 375 380

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

385 390 395 400

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

405 410 415

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

420 425 430

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440 445

Lys

<210> 121

<211> 1347

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 121

gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cacgtttagt agctattgga tgagttgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtggccaac atcaaagaag atggaagtga gaaatactat 180

gtcgactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240

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<210> 122

<211> 6

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 122

Gln Gly Val Ser Ser Trp

1 5

<210> 123

<211> 3

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 123

Gly Ala Ser

1

<210> 124

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 124

Gln Gln Ala Asn Ser Ile Pro Phe Thr

1 5

<210> 125

<211> 11

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 125

Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Ser Trp Leu Ala

1 5 10

<210> 126

<211> 7

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 126

Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser

1 5

<210> 127

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 127

Gln Gln Ala Asn Ser Ile Pro Phe Thr

1 5

<210> 128

<211> 107

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 128

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Ile Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Ile Pro Phe

85 90 95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys

100 105

<210> 129

<211> 322

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 129

gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtcggaga cagagtcacc 60

atcacttgtc gggcgagtca gggtgttagc agctggttag cctggtatca gcagaaatca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

agattcagcg gcagtggatc tgggacagag ttcattctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagta tcccattcac tttcggccct 300

gggaccaaag tggatatcaa ac 322

<210> 130

<211> 214

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 130

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Ile Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Ile Pro Phe

85 90 95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 131

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<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

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gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtcggaga cagagtcacc 60

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agattcagcg gcagtggatc tgggacagag ttcattctca ccatcagcag cctgcagcct 240

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<210> 132

<211> 8

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

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Gly Phe Thr Phe Arg Ile Tyr Gly

1 5

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<211> 8

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

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Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys

1 5

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 134

Ala Arg Asp Met Asp Tyr Phe Gly Met Asp Val

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<213> 智人(Homo Sapiens)

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Ile Tyr Gly Met His

1 5

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<212> PRT

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Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

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Gly

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 137

Asp Met Asp Tyr Phe Gly Met Asp Val

1 5

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<211> 118

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 138

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ile Tyr

20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Asp Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Met Asp Tyr Phe Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Thr Val Thr Val Ser Ser

115

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<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 139

caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 140

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ile Tyr

20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Asp Asn Thr Leu Tyr

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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

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Ala Arg Asp Met Asp Tyr Phe Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro

115 120 125

Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly

130 135 140

Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn

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Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln

165 170 175

Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser

180 185 190

Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser

195 200 205

Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr

210 215 220

His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser

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Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro

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Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

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Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

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Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr

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Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

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<212> DNA

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<400> 141

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Ala Ala Ser

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Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Arg Thr

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Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp Leu Gly

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Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser

1 5

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Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Arg Thr

1 5

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<211> 107

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 148

Asp Leu Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp

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Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

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Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

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Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Arg

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<212> PRT

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Asp Leu Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp

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Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile

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Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

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Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

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Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

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210

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gacctccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

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Asp Gly Ser Gly Ser Tyr

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<400> 158

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly

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Leu Arg Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

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Val Arg Asp Gly Ser Gly Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

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<212> DNA

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<212> PRT

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Asp Trp Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp

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Ile Gly Glu Ile Phe His Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu

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Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly

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<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

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cccccaggga aggggctgga gtggattggg gaaatctttc atagtgggaa caccaactac 180

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ctgaggctga actctgtgac cgccgcggac acggccgtgt attactgtgt gagagatggt 300

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tcctccgtcg tgaccgtgcc ttccagctct ctgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg 600

aaccacaagc cctccaacac caaggtggac aagaaggtgg aacccaagtc ctgcgacaag 660

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tcattcttcc tgtacagcaa gctgacagtg gacaagtccc ggtggcagca gggcaacgtg 1260

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ctgagccccg gcaag 1335

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 163

Trp Ala Ser

1

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 164

Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Arg Ser

1 5

<210> 165

<211> 17

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 165

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu

1 5 10 15

Ala

<210> 166

<211> 7

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 166

Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser

1 5

<210> 167

<211> 8

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 167

Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Arg Ser

1 5

<210> 168

<211> 112

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 168

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser

20 25 30

Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln

85 90 95

Tyr Tyr Ser Thr Arg Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 169

<211> 337

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 169

gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60

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cgcagttttg gccaggggac caagctggag atcaaac 337

<210> 170

<211> 219

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 170

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser

20 25 30

Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln

85 90 95

Tyr Tyr Ser Thr Arg Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

115 120 125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 171

<211> 657

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 171

gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60

atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ctacttagct 120

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 172

Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr

1 5 10

<210> 173

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

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Ile Tyr Ser Thr Gly Tyr Thr

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 174

Ala Ile Ser Thr Ala Ala Gly Pro Glu Tyr Phe His Arg

1 5 10

<210> 175

<211> 7

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 175

Ser Ser Ser Tyr Tyr Cys Gly

1 5

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 176

Ser Ile Tyr Ser Thr Gly Tyr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

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Ser Thr Ala Ala Gly Pro Glu Tyr Phe His Arg

1 5 10

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 178

Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu

1 5 10 15

Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr

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Tyr Cys Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Ile

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Gly Ser Ile Tyr Ser Thr Gly Tyr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

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Ser Arg Val Thr Ile Ser Ile Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Cys

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Leu Ile Leu Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

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Ala Ile Ser Thr Ala Ala Gly Pro Glu Tyr Phe His Arg Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

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<211> 361

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 179

cagctgcagg agtcgggccc aggcctggtg aagccttcgg agaccctgtc cctcacctgc 60

actgtctctg gtggctccat cagcagtagt agttattact gcggctggat ccgccagccc 120

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g 361

<210> 180

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 180

Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu

1 5 10 15

Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr

20 25 30

Tyr Cys Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Ile

35 40 45

Gly Ser Ile Tyr Ser Thr Gly Tyr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

50 55 60

Ser Arg Val Thr Ile Ser Ile Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Cys

65 70 75 80

Leu Ile Leu Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ile Ser Thr Ala Ala Gly Pro Glu Tyr Phe His Arg Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

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Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

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355 360 365

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370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440 445

Gly Lys

450

<210> 181

<211> 1350

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 181

cagctgcagg agtcgggccc aggcctggtg aagccttcgg agaccctgtc cctcacctgc 60

actgtctctg gtggctccat cagcagtagt agttattact gcggctggat ccgccagccc 120

cctgggaagg ggctggactg gattgggagt atctattcta ctgggtacac ctactacaac 180

ccgtccctca agagtcgagt caccatttcc atagacacgt ccaagaacca gttctcatgc 240

ctgatactga cctctgtgac cgccgcagac acggctgtgt attactgtgc gataagtaca 300

gcagctggcc ctgaatactt ccatcgctgg ggccagggca ccctggtcac cgtctcctca 360

gccagcacca agggcccctc tgtgttccct ctggcccctt ccagcaagtc cacctctggc 420

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tggaactctg gcgctctgac cagcggagtg cacaccttcc ctgctgtgct gcagtcctcc 540

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tacatctgca acgtgaacca caagccctcc aacaccaagg tggacaagaa ggtggaaccc 660

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ccttccgtgt tcctgttccc cccaaagccc aaggacaccc tgatgatctc ccggaccccc 780

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aaggccaagg gccagccccg ggaaccccag gtgtacacac tgccccctag cagggacgag 1080

ctgaccaaga accaggtgtc cctgacctgt ctcgtgaaag gcttctaccc ctccgatatc 1140

gccgtggaat gggagtccaa cggccagcct gagaacaact acaagaccac cccccctgtg 1200

ctggactccg acggctcatt cttcctgtac agcaagctga cagtggacaa gtcccggtgg 1260

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<210> 182

<211> 12

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 182

Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Ser Lys Asn Phe

1 5 10

<210> 183

<211> 3

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 183

Trp Ala Ser

1

<210> 184

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 184

Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Arg Thr

1 5

<210> 185

<211> 17

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 185

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Ser Lys Asn Phe Leu

1 5 10 15

Ala

<210> 186

<211> 7

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 186

Trp Ala Ser Thr Arg Gly Ser

1 5

<210> 187

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 187

Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Arg Thr

1 5

<210> 188

<211> 113

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 188

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser

20 25 30

Ser Asn Ser Lys Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Lys Leu Phe Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Gly Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Ile Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Asn Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln

85 90 95

Tyr Tyr Ser Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 189

<211> 340

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 189

gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60

atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acagtaagaa cttcttagct 120

tggtaccagc agaaaccggg acagcctcct aagctgttca tttactgggc atctacccgg 180

ggatccgggg tccctgaccg aatcagtggc agcgggtctg ggacagattt caatctcacc 240

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<210> 190

<211> 220

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 190

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser

20 25 30

Ser Asn Ser Lys Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Lys Leu Phe Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Gly Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Ile Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Asn Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln

85 90 95

Tyr Tyr Ser Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145 150 155 160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

180 185 190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

195 200 205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 220

<210> 191

<211> 660

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 191

gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60

atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acagtaagaa cttcttagct 120

tggtaccagc agaaaccggg acagcctcct aagctgttca tttactgggc atctacccgg 180

ggatccgggg tccctgaccg aatcagtggc agcgggtctg ggacagattt caatctcacc 240

atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcaacaata ttatagtact 300

cctcggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gagatcaaac gtacggtggc cgctccctcc 360

gtgttcatct tcccaccttc cgacgagcag ctgaagtccg gcaccgcttc tgtcgtgtgc 420

ctgctgaaca acttctaccc ccgcgaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga caacgccctg 480

cagtccggca actcccagga atccgtgacc gagcaggact ccaaggacag cacctactcc 540

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gaagtgaccc accagggcct gtctagcccc gtgaccaagt ctttcaaccg gggcgagtgt 660

<210> 192

<211> 981

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 192

gcttccacca agggcccatc cgtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 60

agcacagccg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacgaagacc 240

tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagtcc 300

aaatatggtc ccccatgccc atcatgccca gcacctgagt tcctgggggg accatcagtc 360

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tgcgtggtgg tggacgtgag ccaggaagac cccgaggtcc agttcaactg gtacgtggat 480

ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagttcaa cagcacgtac 540

cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag 600

tgcaaggtct ccaacaaagg cctcccgtcc tccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 660

gggcagcccc gagagccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccaggagga gatgaccaag 720

aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag 780

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gacggctcct tcttcctcta cagcaggcta accgtggaca agagcaggtg gcaggagggg 900

aatgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac acagaagagc 960

ctctccctgt ctctgggtaa a 981

<210> 193

<211> 327

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 193

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg

1 5 10 15

Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr

65 70 75 80

Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro

100 105 110

Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

115 120 125

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

130 135 140

Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp

145 150 155 160

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe

165 170 175

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

180 185 190

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu

195 200 205

Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

210 215 220

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys

225 230 235 240

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

245 250 255

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

260 265 270

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

275 280 285

Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser

290 295 300

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

305 310 315 320

Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

325

<210> 194

<211> 981

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 194

gcttccacca agggcccatc cgtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 60

agcacagccg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacgaagacc 240

tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagtcc 300

aaatatggtc ccccgtgccc atcatgccca gcacctgagt tcctgggggg accatcagtc 360

ttcctgttcc ccccaaaacc caaggacact ctcatgatct cccggacccc tgaggtcacg 420

tgcgtggtgg tggacgtgag ccaggaagac cccgaggtcc agttcaactg gtacgtggat 480

ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagttcaa cagcacgtac 540

cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcgtgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag 600

tgcaaggtct ccaacaaagg cctcccgtcc tccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 660

gggcagcccc gagagccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccaggagga gatgaccaag 720

aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag 780

tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 840

gacggctcct tcttcctcta cagcaggcta accgtggaca agagcaggtg gcaggagggg 900

aatgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc 960

ctctccctgt ctctgggtaa a 981

<210> 195

<211> 327

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 195

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg

1 5 10 15

Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr

65 70 75 80

Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

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Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro

100 105 110

Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

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Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

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Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp

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Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe

165 170 175

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp

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Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu

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Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

210 215 220

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225 230 235 240

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

245 250 255

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

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Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

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290 295 300

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

305 310 315 320

Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

325

<210> 196

<211> 981

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 196

gcttccacca agggcccatc cgtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 60

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ctctccctgt ctctgggtaa a 981

<210> 197

<211> 327

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 197

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg

1 5 10 15

Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

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Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

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Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr

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85 90 95

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Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu

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Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

210 215 220

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys

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Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

325

<210> 198

<211> 981

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 198

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<211> 327

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 199

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Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

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Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe

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Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu

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Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

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245 250 255

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Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

325

<210> 200

<211> 981

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 200

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<210> 201

<211> 981

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 201

gccagcacca agggcccttc cgtgttcccc ctggcccctt gcagcaggag cacctccgaa 60

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<210> 202

<211> 981

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 202

gcctccacca agggcccatc cgtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 60

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ctctccctgt ctctgggtaa a 981

<210> 203

<211> 327

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 203

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Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

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Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr

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Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

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Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

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Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp

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Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe

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Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

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Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu

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Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

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Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys

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Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

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Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

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Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

275 280 285

Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser

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Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

305 310 315 320

Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

325

<210> 204

<211> 990

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 204

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

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ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

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<210> 205

<211> 330

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 205

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

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Pro Ala Pro Glu Leu Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

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Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

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Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu

225 230 235 240

Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 206

<211> 321

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 206

cgtacggtgg ccgctccctc cgtgttcatc ttcccacctt ccgacgagca gctgaagtcc 60

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<210> 207

<211> 107

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 207

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

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<210> 208

<211> 321

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 208

cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

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<210> 209

<211> 107

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 209

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Glu Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Gly Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 210

<211> 321

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 210

cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

cggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggag 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg t 321

<210> 211

<211> 107

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 211

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Arg Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Glu Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 212

<211> 321

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 212

cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

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agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaac tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg t 321

<210> 213

<211> 107

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 213

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Leu Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 214

<211> 321

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 214

cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

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aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg c 321

<210> 215

<211> 107

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 215

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

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Thr Tyr Ser Leu Ser Asn Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 216

<211> 312

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 216

cccaaggcca accccacggt cactctgttc ccgccctcct ctgaggagct ccaagccaac 60

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<210> 217

<211> 104

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 217

Pro Lys Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu

1 5 10 15

Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr

20 25 30

Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro Val Lys

35 40 45

Ala Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr

50 55 60

Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His

65 70 75 80

Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys

85 90 95

Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser

100

<210> 218

<211> 318

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 218

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 219

Gly Gln Pro Lys Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser

1 5 10 15

Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp

20 25 30

Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro

35 40 45

Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn

50 55 60

Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys

65 70 75 80

Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val

85 90 95

Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser

100 105

<210> 220

<211> 318

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 220

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<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 221

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<212> DNA

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<400> 222

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<210> 223

<211> 106

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 223

Gly Gln Pro Lys Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser

1 5 10 15

Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp

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Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro

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Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn

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<210> 224

<211> 318

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 224

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 225

Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser

1 5 10 15

Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp

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Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro

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Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn

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Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val

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Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser

100 105

<210> 226

<211> 312

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 226

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acggaatgtt ca 312

<210> 227

<211> 104

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 227

Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu

1 5 10 15

Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr

20 25 30

Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys

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Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr

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Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His

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Lys Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys

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100

<210> 228

<211> 318

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 228

ggtcagccca aggctgcccc ctcggtcact ctgttcccac cctcctctga ggagcttcaa 60

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caaagcaaca acaagtacgc ggccagcagc tacctgagcc tgacgcctga gcagtggaag 240

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gcccctacgg aatgttca 318

<210> 229

<211> 106

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 229

Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser

1 5 10 15

Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp

20 25 30

Phe Tyr Pro Gly Pro Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro

35 40 45

Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn

50 55 60

Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys

65 70 75 80

Ser His Lys Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val

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Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser

100 105

<210> 230

<211> 318

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 230

ggtcagccca aggctgcccc ctcggtcact ctgttcccac cctcctctga ggagcttcaa 60

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<210> 231

<211> 106

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 231

Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser

1 5 10 15

Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp

20 25 30

Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro

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Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn

50 55 60

Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys

65 70 75 80

Ser His Lys Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val

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Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser

100 105

<210> 232

<211> 318

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 232

ggtcagccca aggctgcccc ctcggtcact ctgttcccgc cctcctctga ggagcttcaa 60

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gcccctacag aatgttca 318

<210> 233

<211> 106

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 233

Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser

1 5 10 15

Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp

20 25 30

Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro

35 40 45

Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn

50 55 60

Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys

65 70 75 80

Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val

85 90 95

Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser

100 105

<210> 234

<211> 318

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 234

ggtcagccca aggctgcccc atcggtcact ctgttcccgc cctcctctga ggagcttcaa 60

gccaacaagg ccacactggt gtgcctgatc agtgacttct acccgggagc tgtgaaagtg 120

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gcccctgcag aatgttca 318

<210> 235

<211> 106

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 235

Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser

1 5 10 15

Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp

20 25 30

Phe Tyr Pro Gly Ala Val Lys Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro

35 40 45

Val Asn Thr Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn

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Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys

65 70 75 80

Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val

85 90 95

Glu Lys Thr Val Ala Pro Ala Glu Cys Ser

100 105

<210> 236

<211> 318

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 236

ggtcagccca aggctgcccc atcggtcact ctgttcccac cctcctctga ggagcttcaa 60

gccaacaagg ccacactggt gtgtctcgta agtgacttct acccgggagc cgtgacagtg 120

gcctggaagg cagatggcag ccccgtcaag gtgggagtgg agaccaccaa accctccaaa 180

caaagcaaca acaagtatgc ggccagcagc tacctgagcc tgacgcccga gcagtggaag 240

tcccacagaa gctacagctg ccgggtcacg catgaaggga gcaccgtgga gaagacagtg 300

gcccctgcag aatgctct 318

<210> 237

<211> 106

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 237

Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser

1 5 10 15

Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Val Ser Asp

20 25 30

Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro

35 40 45

Val Lys Val Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn

50 55 60

Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys

65 70 75 80

Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Arg Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val

85 90 95

Glu Lys Thr Val Ala Pro Ala Glu Cys Ser

100 105

<210> 238

<211> 8

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 238

Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr

1 5

<210> 239

<211> 8

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 239

Ile Ser Thr Ser Gly Ser Thr Ile

1 5

<210> 240

<211> 16

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 240

Ala Arg Gly Ile Thr Gly Thr Asn Phe Tyr His Tyr Gly Leu Gly Val

1 5 10 15

<210> 241

<211> 5

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 241

Asp Tyr Tyr Met Ser

1 5

<210> 242

<211> 17

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 242

Tyr Ile Ser Thr Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 243

<211> 14

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 243

Gly Ile Thr Gly Thr Asn Phe Tyr His Tyr Gly Leu Gly Val

1 5 10

<210> 244

<211> 123

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 244

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Tyr Ile Ser Thr Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Ala Ala Val Tyr His Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Ile Thr Gly Thr Asn Phe Tyr His Tyr Gly Leu Gly Val

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 245

<211> 370

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 245

caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactactaca tgagctggat ccgccaggtt 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attagtacta gtggtagtac catatactac 180

gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagggaca acgccaagaa ctcactgtat 240

ctacaaatga acagcctgag agccgaggac gcggccgtgt atcactgtgc gagaggtata 300

actggaacta acttctacca ctacggtttg ggcgtctggg gccaagggac cacggtcacc 360

gtctcctcag 370

<210> 246

<211> 453

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 246

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Tyr Ile Ser Thr Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Ala Ala Val Tyr His Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Ile Thr Gly Thr Asn Phe Tyr His Tyr Gly Leu Gly Val

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly

115 120 125

Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly

130 135 140

Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val

145 150 155 160

Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe

165 170 175

Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val

180 185 190

Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val

195 200 205

Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys

210 215 220

Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu

225 230 235 240

Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr

245 250 255

Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val

260 265 270

Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val

275 280 285

Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser

290 295 300

Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu

305 310 315 320

Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala

325 330 335

Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro

340 345 350

Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln

355 360 365

Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala

370 375 380

Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr

385 390 395 400

Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu

405 410 415

Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser

420 425 430

Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser

435 440 445

Leu Ser Pro Gly Lys

450

<210> 247

<211> 1359

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 247

caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60

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<213> 智人(Homo Sapiens)

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Gln Gly Ile Asn Ser Trp

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

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Ala Ala Ser

1

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

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Gln Gln Val Asn Ser Phe Pro Leu Thr

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

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Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asn Ser Trp Leu Ala

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 252

Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser

1 5

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 253

Gln Gln Val Asn Ser Phe Pro Leu Thr

1 5

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<211> 107

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 254

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asn Ser Trp

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 256

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

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Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

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Ile Ser Gly Gly Gly Gly Asn Thr

1 5

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<212> PRT

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Ala Lys Asp Arg Met Lys Gln Leu Val Arg Ala Tyr Tyr Phe Asp Tyr

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Tyr Tyr Ala Met Ser

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<212> PRT

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<400> 262

Thr Ile Ser Gly Gly Gly Gly Asn Thr His Tyr Ala Asp Ser Val Lys

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Gly

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<212> PRT

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Asp Arg Met Lys Gln Leu Val Arg Ala Tyr Tyr Phe Asp Tyr

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<212> PRT

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<400> 264

Glu Val Pro Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr

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Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr

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Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr

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Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu

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Leu Ser Pro Gly Lys

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1

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<400> 272

Gly Thr Ser Ser Leu Gln Ser

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<212> PRT

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<400> 273

Gln Gln Leu His Thr Asp Pro Ile Thr

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<211> 107

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 274

Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly

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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Trp Ala Ser Gln Asp Ile Ser Thr Tyr

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<212> PRT

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<400> 276

Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly

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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Trp Ala Ser Gln Asp Ile Ser Thr Tyr

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165 170 175

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<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 277

gacatccagt tgacccagtc tccatccttc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

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ctgtccaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 600

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 278

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<211> 8

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<400> 279

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1 5

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<212> PRT

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<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 282

Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 283

<211> 10

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 283

Val Arg Gln Trp Ser Asp Tyr Ser Asp Tyr

1 5 10

<210> 284

<211> 119

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 284

Glu Val His Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Val Arg Gln Trp Ser Asp Tyr Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Pro Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 285

<211> 358

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 285

gaggtgcacc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cacctttagt agctattgga tgaactgggt ccgccaggct 120

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caatggtccg actactctga ctactggggc cagggaaccc cggtcaccgt ctcctcag 358

<210> 286

<211> 449

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 286

Glu Val His Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Val Arg Gln Trp Ser Asp Tyr Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Pro Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

115 120 125

Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu

130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro

195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

210 215 220

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro

225 230 235 240

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

245 250 255

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

260 265 270

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

275 280 285

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

290 295 300

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

305 310 315 320

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

325 330 335

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

340 345 350

Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

355 360 365

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

370 375 380

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

385 390 395 400

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

405 410 415

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

420 425 430

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440 445

Lys

<210> 287

<211> 1347

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 287

gaggtgcacc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cacctttagt agctattgga tgaactgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtggccaac ataaagcaag atggaagtga gaaatactat 180

gtggactctg tgaagggccg cttcaccgtc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagttcga 300

caatggtccg actactctga ctactggggc cagggaaccc cggtcaccgt ctcctcagcc 360

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gccaagggcc agccccggga accccaggtg tacacactgc cccctagcag ggacgagctg 1080

accaagaacc aggtgtccct gacctgtctc gtgaaaggct tctacccctc cgatatcgcc 1140

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<210> 288

<211> 6

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 288

Gln Gly Ile Ser Ser Trp

1 5

<210> 289

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 289

Ala Ala Ser

1

<210> 290

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 290

Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Phe Thr

1 5

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<211> 11

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 291

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala

1 5 10

<210> 292

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 292

Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser

1 5

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<211> 9

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 293

Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Phe Thr

1 5

<210> 294

<211> 107

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 294

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Phe

85 90 95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys

100 105

<210> 295

<211> 322

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 295

gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

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gggaccaaag tggatatcaa ac 322

<210> 296

<211> 214

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 296

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Phe

85 90 95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 297

<211> 642

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 297

gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

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<210> 298

<211> 214

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 298

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Tyr Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Ile

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 299

<211> 453

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 299

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Trp Ile Arg Thr Gly Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Phe Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Asp Met Lys Gly Ser Gly Thr Tyr Gly Gly Trp Phe Asp Thr

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly

115 120 125

Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly

130 135 140

Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val

145 150 155 160

Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe

165 170 175

Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val

180 185 190

Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val

195 200 205

Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys

210 215 220

Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu

225 230 235 240

Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr

245 250 255

Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val

260 265 270

Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val

275 280 285

Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser

290 295 300

Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu

305 310 315 320

Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala

325 330 335

Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro

340 345 350

Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln

355 360 365

Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala

370 375 380

Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr

385 390 395 400

Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu

405 410 415

Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser

420 425 430

Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser

435 440 445

Leu Ser Pro Gly Lys

450

<210> 300

<211> 347

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 300

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Ile

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr

210 215 220

Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn

225 230 235 240

Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe

245 250 255

Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys

260 265 270

Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln

275 280 285

Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn

290 295 300

Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu

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Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile

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Thr Phe Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr

340 345

<210> 301

<211> 133

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 301

Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His

1 5 10 15

Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys

20 25 30

Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys

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Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys

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Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu

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Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu

85 90 95

Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala

100 105 110

Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile

115 120 125

Ile Ser Thr Leu Thr

130

<210> 302

<211> 586

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 302

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Trp Ile Arg Thr Gly Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Phe Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Asp Met Lys Gly Ser Gly Thr Tyr Gly Gly Trp Phe Asp Thr

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly

115 120 125

Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly

130 135 140

Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val

145 150 155 160

Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe

165 170 175

Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val

180 185 190

Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val

195 200 205

Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys

210 215 220

Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu

225 230 235 240

Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr

245 250 255

Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val

260 265 270

Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val

275 280 285

Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser

290 295 300

Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu

305 310 315 320

Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala

325 330 335

Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro

340 345 350

Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln

355 360 365

Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala

370 375 380

Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr

385 390 395 400

Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu

405 410 415

Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser

420 425 430

Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser

435 440 445

Leu Ser Pro Gly Lys Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln

450 455 460

Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly

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Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys

485 490 495

Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu

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515 520 525

Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val

530 535 540

Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr

545 550 555 560

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580 585

<210> 303

<211> 14

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 303

Ala Pro Thr Ser Thr Gln Leu Gln Leu Glu Leu Leu Leu Asp

1 5 10

<210> 304

<211> 11

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 304

Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp

1 5 10

<210> 305

<211> 17

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 305

Ala Pro Thr Ser Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu

1 5 10 15

Asp

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<211> 19

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 306

Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu

1 5 10 15

Leu Leu Asp

<210> 307

<211> 18

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 307

Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu

1 5 10 15

Leu Asp

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<211> 17

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 308

Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu

1 5 10 15

Asp

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 309

Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 310

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 311

Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 312

Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

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<211> 19

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<213> 智人(Homo Sapiens)

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Leu Leu Asp

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<213> 智人(Homo Sapiens)

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Leu Asp

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Asp

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<400> 317

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<213> 智人(Homo Sapiens)

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<213> 智人(Homo Sapiens)

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<400> 322

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<212> PRT

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<400> 323

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 324

Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu

1 5 10 15

Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu

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Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu

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Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp

50 55 60

Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu

65 70 75 80

Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu

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Thr

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<212> PRT

<213> 小鼠(Mus Musculus)

<400> 325

Met Arg Ile Phe Ala Gly Ile Ile Phe Thr Ala Cys Cys His Leu Leu

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Arg Ala Phe Thr Ile Thr Ala Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr

20 25 30

Gly Ser Asn Val Thr Met Glu Cys Arg Phe Pro Val Glu Arg Glu Leu

35 40 45

Asp Leu Leu Ala Leu Val Val Tyr Trp Glu Lys Glu Asp Glu Gln Val

50 55 60

Ile Gln Phe Val Ala Gly Glu Glu Asp Leu Lys Pro Gln His Ser Asn

65 70 75 80

Phe Arg Gly Arg Ala Ser Leu Pro Lys Asp Gln Leu Leu Lys Gly Asn

85 90 95

Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr

100 105 110

Cys Cys Ile Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Leu

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Lys Val Asn Ala Pro Tyr Arg Lys Ile Asn Gln Arg Ile Ser Val Asp

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Glu Ala Glu Val Ile Trp Thr Asn Ser Asp His Gln Pro Val Ser Gly

165 170 175

Lys Arg Ser Val Thr Thr Ser Arg Thr Glu Gly Met Leu Leu Asn Val

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Glu Thr

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<210> 326

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<212> PRT

<213> 小鼠(Mus Musculus)

<400> 326

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Gly Arg Ala Ser Leu Pro Lys Asp Gln Leu Leu Lys Gly Asn Ala Ala

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Ile Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Leu Lys Val

100 105 110

Asn Ala Pro Tyr Arg Lys Ile Asn Gln Arg Ile Ser Val Asp Pro Ala

115 120 125

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Glu Val Ile Trp Thr Asn Ser Asp His Gln Pro Val Ser Gly Lys Arg

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Ser Val Thr Thr Ser Arg Thr Glu Gly Met Leu Leu Asn Val Thr Ser

165 170 175

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His His

225

<210> 327

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 327

Glu Leu Cys Asp Asp Asp Pro Pro Glu Ile Pro His Ala Thr Phe Lys

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Ala Met Ala Tyr Lys Glu Gly Thr Met Leu Asn Cys Glu Cys Lys Arg

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Asn Ser Ser His Ser Ser Trp Asp Asn Gln Cys Gln Cys Thr Ser Ser

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<210> 328

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 328

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1 5 10 15

Asn Ile Ser Cys Val Trp Ser Gln Asp Gly Ala Leu Gln Asp Thr Ser

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35 40 45

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50 55 60

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65 70 75 80

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145 150 155 160

Lys Gln Lys Gln Glu Trp Ile Cys Leu Glu Thr Leu Thr Pro Asp Thr

165 170 175

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180 185 190

Thr Trp Ser Pro Trp Ser Gln Pro Leu Ala Phe Arg Thr Lys Pro Ala

195 200 205

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210 215 220

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225 230 235 240

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Pro Thr Pro Gly Val Pro Asp Leu Val Asp Phe Gln Pro Pro Pro Glu

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Leu Gln Glu Leu Gln Gly Gln Asp Pro Thr His Leu Val

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<210> 329

<211> 347

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 329

Leu Asn Thr Thr Ile Leu Thr Pro Asn Gly Asn Glu Asp Thr Thr Ala

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Asp Phe Phe Leu Thr Thr Met Pro Thr Asp Ser Leu Ser Val Ser Thr

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Leu Pro Leu Pro Glu Val Gln Cys Phe Val Phe Asn Val Glu Tyr Met

35 40 45

Asn Cys Thr Trp Asn Ser Ser Ser Glu Pro Gln Pro Thr Asn Leu Thr

50 55 60

Leu His Tyr Trp Tyr Lys Asn Ser Asp Asn Asp Lys Val Gln Lys Cys

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Leu Val Ile Pro Trp Ala Pro Glu Asn Leu Thr Leu His Lys Leu Ser

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Glu Ser Gln Leu Glu Leu Asn Trp Asn Asn Arg Phe Leu Asn His Cys

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Leu Glu His Leu Val Gln Tyr Arg Thr Asp Trp Asp His Ser Trp Thr

165 170 175

Glu Gln Ser Val Asp Tyr Arg His Lys Phe Ser Leu Pro Ser Val Asp

180 185 190

Gly Gln Lys Arg Tyr Thr Phe Arg Val Arg Ser Arg Phe Asn Pro Leu

195 200 205

Cys Gly Ser Ala Gln His Trp Ser Glu Trp Ser His Pro Ile His Trp

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Gly Ser Asn Thr Ser Lys Glu Asn Pro Phe Leu Phe Ala Leu Glu Ala

225 230 235 240

Val Val Ile Ser Val Gly Ser Met Gly Leu Ile Ile Ser Leu Leu Cys

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Glu Arg Leu Cys Leu Val Ser Glu Ile Pro Pro Lys Gly Gly Ala Leu

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340 345

<210> 330

<211> 152

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 330

Asp Cys Asp Ile Glu Gly Lys Asp Gly Lys Gln Tyr Glu Ser Val Leu

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Met Val Ser Ile Asp Gln Leu Leu Asp Ser Met Lys Glu Ile Gly Ser

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Asn Cys Leu Asn Asn Glu Phe Asn Phe Phe Lys Arg His Ile Cys Asp

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Lys Val Ser Glu Gly Thr Thr Ile Leu Leu Asn Cys Thr Gly Gln Val

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Leu Glu Glu Asn Lys Ser Leu Lys Glu Gln Lys Lys Leu Asn Asp Leu

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Ile Leu Met Gly Thr Lys Glu His

145 150

<210> 331

<211> 133

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 331

Gly Ile His Val Phe Ile Leu Gly Cys Phe Ser Ala Gly Leu Pro Lys

1 5 10 15

Thr Glu Ala Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu

20 25 30

Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser

35 40 45

Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu

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Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu

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Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met

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Phe Ile Asn Thr Ser

130

<210> 332

<211> 133

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 332

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu

20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser

35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu

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Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser

65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys

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Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

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Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser

130

<210> 333

<211> 127

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 333

Ala Pro Ala Arg Ser Pro Ser Pro Ser Thr Gln Pro Trp Glu His Val

1 5 10 15

Asn Ala Ile Gln Glu Ala Arg Arg Leu Leu Asn Leu Ser Arg Asp Thr

20 25 30

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Leu Gln Glu Pro Thr Cys Leu Gln Thr Arg Leu Glu Leu Tyr Lys Gln

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Gly Leu Arg Gly Ser Leu Thr Lys Leu Lys Gly Pro Leu Thr Met Met

65 70 75 80

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Phe Leu Leu Val Ile Pro Phe Asp Cys Trp Glu Pro Val Gln Glu

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<210> 334

<211> 171

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 334

Cys Asp Leu Pro Gln Asn His Gly Leu Leu Ser Arg Asn Thr Leu Val

1 5 10 15

Leu Leu His Gln Met Arg Arg Ile Ser Pro Phe Leu Cys Leu Lys Asp

20 25 30

Arg Arg Asp Phe Arg Phe Pro Gln Glu Met Val Lys Gly Ser Gln Leu

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Gln Lys Ala His Val Met Ser Val Leu His Glu Met Leu Gln Gln Ile

50 55 60

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65 70 75 80

Leu Leu Asp Gln Leu His Thr Glu Leu His Gln Gln Leu Gln His Leu

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Glu Thr Cys Leu Leu Gln Val Val Gly Glu Gly Glu Ser Ala Gly Ala

100 105 110

Ile Ser Ser Pro Ala Leu Thr Leu Arg Arg Tyr Phe Gln Gly Ile Arg

115 120 125

Val Tyr Leu Lys Glu Lys Lys Tyr Ser Asp Cys Ala Trp Glu Val Val

130 135 140

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Arg Leu Arg Ser Lys Asp Arg Asp Leu Gly Ser

165 170

<210> 335

<211> 177

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 335

Gly Pro Gln Arg Glu Glu Phe Pro Arg Asp Leu Ser Leu Ile Ser Pro

1 5 10 15

Leu Ala Gln Ala Val Arg Ser Ser Ser Arg Thr Pro Ser Asp Lys Pro

20 25 30

Val Ala His Val Val Ala Asn Pro Gln Ala Glu Gly Gln Leu Gln Trp

35 40 45

Leu Asn Arg Arg Ala Asn Ala Leu Leu Ala Asn Gly Val Glu Leu Arg

50 55 60

Asp Asn Gln Leu Val Val Pro Ser Glu Gly Leu Tyr Leu Ile Tyr Ser

65 70 75 80

Gln Val Leu Phe Lys Gly Gln Gly Cys Pro Ser Thr His Val Leu Leu

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100 105 110

Leu Leu Ser Ala Ile Lys Ser Pro Cys Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly

115 120 125

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130 135 140

Gln Leu Glu Lys Gly Asp Arg Leu Ser Ala Glu Ile Asn Arg Pro Asp

145 150 155 160

Tyr Leu Asp Phe Ala Glu Ser Gly Gln Val Tyr Phe Gly Ile Ile Ala

165 170 175

Leu

<210> 336

<211> 197

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 336

Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys Leu

1 5 10 15

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65 70 75 80

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Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met Tyr

100 105 110

Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro Lys

115 120 125

Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp Glu Leu

130 135 140

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Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile Leu

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Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met Ser

180 185 190

Tyr Leu Asn Ala Ser

195

<210> 337

<211> 306

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 337

Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp Trp Tyr

1 5 10 15

Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu

20 25 30

Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu Val Leu Gly

35 40 45

Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly Asp Ala Gly

50 55 60

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65 70 75 80

Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu Lys

85 90 95

Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu Ala Lys

100 105 110

Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr Ile Ser Thr

115 120 125

Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser Asp Pro Gln

130 135 140

Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg Val Arg Gly

145 150 155 160

Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu Asp Ser Ala

165 170 175

Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met Val Asp Ala

180 185 190

Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe Phe Ile Arg

195 200 205

Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu Lys Pro Leu

210 215 220

Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Thr Trp

225 230 235 240

Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Cys Val Gln Val Gln

245 250 255

Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg Val Phe Thr Asp Lys Thr

260 265 270

Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val Arg Ala

275 280 285

Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser Val Pro

290 295 300

Cys Ser

305

<210> 338

<211> 103

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 338

Thr Pro Val Val Arg Lys Gly Arg Cys Ser Cys Ile Ser Thr Asn Gln

1 5 10 15

Gly Thr Ile His Leu Gln Ser Leu Lys Asp Leu Lys Gln Phe Ala Pro

20 25 30

Ser Pro Ser Cys Glu Lys Ile Glu Ile Ile Ala Thr Leu Lys Asn Gly

35 40 45

Val Gln Thr Cys Leu Asn Pro Asp Ser Ala Asp Val Lys Glu Leu Ile

50 55 60

Lys Lys Trp Glu Lys Gln Val Ser Gln Lys Lys Lys Gln Lys Asn Gly

65 70 75 80

Lys Lys His Gln Lys Lys Lys Val Leu Lys Val Arg Lys Ser Gln Arg

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Ser Arg Gln Lys Lys Thr Thr

100

<210> 339

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 339

Val Pro Leu Ser Arg Thr Val Arg Cys Thr Cys Ile Ser Ile Ser Asn

1 5 10 15

Gln Pro Val Asn Pro Arg Ser Leu Glu Lys Leu Glu Ile Ile Pro Ala

20 25 30

Ser Gln Phe Cys Pro Arg Val Glu Ile Ile Ala Thr Met Lys Lys Lys

35 40 45

Gly Glu Lys Arg Cys Leu Asn Pro Glu Ser Lys Ala Ile Lys Asn Leu

50 55 60

Leu Lys Ala Val Ser Lys Glu Arg Ser Lys Arg Ser Pro

65 70 75

<210> 340

<211> 330

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 340

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu

225 230 235 240

Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 341

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<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 341

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ctgaccaaga accaggtgtc cctgacctgt ctcgtgaaag gcttctaccc ctccgatatc 780

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr

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Ser Gly Ile Ser Trp Ile Arg Thr Gly Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Asp Met Lys Gly Ser Gly Thr Tyr Gly Gly Trp Phe Asp Thr

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130 135 140

Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val

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Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe

165 170 175

Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val

180 185 190

Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val

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Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys

210 215 220

Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Ala Gly Ala

225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu

260 265 270

Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

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Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp

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Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu

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Gly Lys

450

<210> 343

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

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<212> PRT

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Ile Ser Phe Ser Gly Gly Thr Thr

1 5

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 345

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<212> PRT

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Asn Tyr Ala Met Ser

1 5

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 347

Ala Ile Ser Phe Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 348

Asp Glu Ala Pro Ala Gly Ala Thr Phe Phe Asp Ser

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 349

Glu Val Gln Leu Ala Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

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65 70 75 80

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<212> DNA

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<400> 350

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 351

Glu Val Gln Leu Ala Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

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50 55 60

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65 70 75 80

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85 90 95

Ala Lys Asp Glu Ala Pro Ala Gly Ala Thr Phe Phe Asp Ser Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

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Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

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Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

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Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440 445

<210> 352

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<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 352

gaagtgcaac tggcggagtc tgggggaggc ttggtacagc cgggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc aactatgcca tgagttgggt ccgccagact 120

ccaggaaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtttta gtggtggtac tacatactac 180

gctgactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240

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<210> 353

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<212> PRT

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Gln Gly Ile Arg Arg Trp

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<212> PRT

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Gly Ala Ser

1

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<212> PRT

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Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Ile Thr

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<212> PRT

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Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Arg Trp Leu Ala

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<212> PRT

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<400> 357

Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser

1 5

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<211> 9

<212> PRT

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<400> 358

Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Ile Thr

1 5

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<211> 107

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 359

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Arg Trp

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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

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Ser Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ile Ile Thr Ser Leu Gln Pro

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85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 360

<211> 322

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 360

gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

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<210> 361

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 361

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Arg Trp

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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

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Ser Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ile Ile Thr Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Ile

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 362

<211> 642

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 362

gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgtc gggcgagtca gggtattagg aggtggttag cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaaactcct gatctctggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca tcattaccag tctgcagcct 240

gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tcccgatcac cttcggccaa 300

gggacacgac tggagatcaa acgtacggtg gccgctccct ccgtgttcat cttcccacct 360

tccgacgagc agctgaagtc cggcaccgct tctgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420

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gaatccgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctact ccctgtcctc caccctgacc 540

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ctgtctagcc ccgtgaccaa gtctttcaac cggggcgagt gt 642

<210> 363

<211> 8

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 363

Gly Tyr Thr Phe Ser Thr Phe Gly

1 5

<210> 364

<211> 8

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 364

Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asp Thr

1 5

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<211> 14

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 365

Ala Arg Ser Ser Gly His Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val

1 5 10

<210> 366

<211> 121

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 366

Gln Val Gln Val Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Thr Phe

20 25 30

Gly Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Asn Leu

50 55 60

Gln Gly Arg Val Ile Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

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100 105 110

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<212> DNA

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<213> 智人(Homo Sapiens)

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Gln Val Gln Val Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Thr Phe

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Gly Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

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Gln Gly Arg Val Ile Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

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Ala Arg Ser Ser Gly His Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

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Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala

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Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

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Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

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Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

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Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

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Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

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Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

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Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

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Val

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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

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Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn

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Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 394

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Gly Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Thr Tyr Phe Tyr Gly Ser Gly Thr Leu Tyr Gly Met Asp

100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 395

<211> 372

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 395

caggttcaac tggtgcagtc tggaggtgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60

tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc agctatggtt tcagctgggt gcgacaggcc 120

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atggagctga ggagcttgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagatctacg 300

tatttctatg gttcggggac cctctacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360

accgtctcct ca 372

<210> 396

<211> 454

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 396

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Gly Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Thr Tyr Phe Tyr Gly Ser Gly Thr Leu Tyr Gly Met Asp

100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys

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Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly

130 135 140

Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro

145 150 155 160

Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr

165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val

180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn

195 200 205

Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro

210 215 220

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu

225 230 235 240

Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

245 250 255

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

260 265 270

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

275 280 285

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn

290 295 300

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

305 310 315 320

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro

325 330 335

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

340 345 350

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355 360 365

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

370 375 380

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

385 390 395 400

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

405 410 415

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

420 425 430

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

435 440 445

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

450

<210> 397

<211> 1368

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 397

caggttcaac tggtgcagtc tggaggtgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60

tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc agctatggtt tcagctgggt gcgacaggcc 120

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 398

Gln Ser Leu Leu His Ser Asp Gly Tyr Asn Cys

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 399

Leu Gly Ser

1

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 400

Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Cys Ser

1 5

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<211> 112

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 401

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser

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Asp Gly Tyr Asn Cys Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

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Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Thr Arg Ala Ser Gly Phe Pro

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Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala

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Leu Gln Thr Pro Cys Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

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<210> 402

<211> 336

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 402

gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 403

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser

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Asp Gly Tyr Asn Cys Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

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Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Thr Arg Ala Ser Gly Phe Pro

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Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala

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Leu Gln Thr Pro Cys Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

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Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

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Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

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Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

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Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 404

<211> 657

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 404

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<210> 405

<211> 8

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 405

Gly Val Thr Phe Asp Asp Tyr Gly

1 5

<210> 406

<211> 8

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

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Ile Asn Trp Asn Gly Gly Asp Thr

1 5

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<211> 17

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 407

Ala Arg Asp Phe Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr His Val Pro Phe Asp

1 5 10 15

Tyr

<210> 408

<211> 124

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 408

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Val Thr Phe Asp Asp Tyr

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Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

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Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Asp Thr Asp Tyr Ser Asp Ser Val

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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

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Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser Ser

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<210> 409

<211> 372

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 409

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accgtctcct ca 372

<210> 410

<211> 454

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 410

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Val Thr Phe Asp Asp Tyr

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Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

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Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Asp Thr Asp Tyr Ser Asp Ser Val

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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

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Ala Arg Asp Phe Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr His Val Pro Phe Asp

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Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys

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Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly

130 135 140

Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro

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Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr

165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val

180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn

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Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro

210 215 220

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu

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Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

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Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

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Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

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Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn

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Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

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Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro

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Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

340 345 350

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Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

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Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

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Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

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Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

420 425 430

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

435 440 445

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

450

<210> 411

<211> 1368

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 411

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aaggtggaac ccaagtcctg cgacaagacc cacacctgtc ccccttgtcc tgcccctgaa 720

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tcccggaccc ccgaagtgac ctgcgtggtg gtggatgtgt cccacgagga ccctgaagtg 840

aagttcaatt ggtacgtgga cggcgtggaa gtgcacaacg ccaagaccaa gcctagagag 900

gaacagtaca actccaccta ccgggtggtg tccgtgctga ccgtgctgca ccaggattgg 960

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<212> PRT

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<212> PRT

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1

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 414

His Gln Tyr Asp Met Ser Pro Phe Thr

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 415

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Ser

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Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Arg Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

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<210> 416

<211> 324

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 416

gaaattgtgt tgacgcagtc tccagggacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60

ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agaagctact tagcctggta ccagcagaaa 120

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cctgggacca aagtggatat caaa 324

<210> 417

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 417

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Ser

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Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Arg Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

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Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

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Gly Asp Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Ser Arg Leu Glu

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Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Asp Met Ser Pro

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Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser

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Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser

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Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu

165 170 175

Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val

180 185 190

Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys

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Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 418

<211> 645

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 418

gaaattgtgt tgacgcagtc tccagggacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60

ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agaagctact tagcctggta ccagcagaaa 120

cgtggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180

gacaggttca gtggcgatgg gtctgggaca gacttcactc tctccatcag cagactggag 240

cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcac cagtatgata tgtcaccatt cactttcggc 300

cctgggacca aagtggatat caaacgtacg gtggccgctc cctccgtgtt catcttccca 360

ccttccgacg agcagctgaa gtccggcacc gcttctgtcg tgtgcctgct gaacaacttc 420

tacccccgcg aggccaaggt gcagtggaag gtggacaacg ccctgcagtc cggcaactcc 480

caggaatccg tgaccgagca ggactccaag gacagcacct actccctgtc ctccaccctg 540

accctgtcca aggccgacta cgagaagcac aaggtgtacg cctgcgaagt gacccaccag 600

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<210> 419

<211> 8

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 419

Gly Leu Thr Phe Asp Asp Tyr Gly

1 5

<210> 420

<211> 8

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 420

Ile Asn Trp Asn Gly Asp Asn Thr

1 5

<210> 421

<211> 17

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 421

Ala Arg Asp Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Asn Val Pro Phe Asp

1 5 10 15

Tyr

<210> 422

<211> 124

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 422

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Phe Asp Asp Tyr

20 25 30

Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Asp Asn Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Asn Val Pro Phe Asp

100 105 110

Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 423

<211> 372

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 423

gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggt gtggtacggc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggact cacctttgat gattatggca tgagctgggt ccgccaagtt 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtctctggt attaattgga atggtgataa cacagattat 180

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ctgcaaatga acagtctgag agccgaggac acggccttgt attactgtgc gagggattac 300

tatggttcgg ggagttatta taacgttcct tttgactact ggggccaggg aaccctggtc 360

accgtctcct ca 372

<210> 424

<211> 454

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 424

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Phe Asp Asp Tyr

20 25 30

Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Asp Asn Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Asn Val Pro Phe Asp

100 105 110

Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys

115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly

130 135 140

Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro

145 150 155 160

Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr

165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val

180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn

195 200 205

Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro

210 215 220

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu

225 230 235 240

Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

245 250 255

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

260 265 270

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

275 280 285

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn

290 295 300

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

305 310 315 320

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro

325 330 335

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

340 345 350

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn

355 360 365

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

370 375 380

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

385 390 395 400

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

405 410 415

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

420 425 430

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

435 440 445

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

450

<210> 425

<211> 1368

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 425

gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggt gtggtacggc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggact cacctttgat gattatggca tgagctgggt ccgccaagtt 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtctctggt attaattgga atggtgataa cacagattat 180

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ctgcaaatga acagtctgag agccgaggac acggccttgt attactgtgc gagggattac 300

tatggttcgg ggagttatta taacgttcct tttgactact ggggccaggg aaccctggtc 360

accgtctcct cagccagcac caagggcccc tctgtgttcc ctctggcccc ttccagcaag 420

tccacctctg gcggaacagc cgctctgggc tgcctcgtga aggactactt ccccgagcct 480

gtgaccgtgt cctggaactc tggcgctctg accagcggag tgcacacctt ccctgctgtg 540

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aagttcaatt ggtacgtgga cggcgtggaa gtgcacaacg ccaagaccaa gcctagagag 900

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<210> 426

<211> 7

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 426

Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr

1 5

<210> 427

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 427

Gly Ala Ser

1

<210> 428

<211> 8

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 428

Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Phe

1 5

<210> 429

<211> 107

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 429

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro

85 90 95

Phe Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys

100 105

<210> 430

<211> 321

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 430

gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60

ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120

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<210> 431

<211> 323

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 431

gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60

ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120

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cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gttcaccatt cacttcggcc 300

ctgggaccaa agtggatatc aaa 323

<210> 432

<211> 214

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 432

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro

85 90 95

Phe Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 433

<211> 642

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 433

gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60

ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120

cctggccagg ctcccaggct cctcatatat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180

gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag aagactggag 240

cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gttcaccatt cttcggccct 300

gggaccaaag tggatatcaa acgtacggtg gccgctccct ccgtgttcat cttcccacct 360

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ctgtctagcc ccgtgaccaa gtctttcaac cggggcgagt gt 642

<210> 434

<211> 644

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 434

gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60

ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120

cctggccagg ctcccaggct cctcatatat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180

gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag aagactggag 240

cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gttcaccatt cacttcggcc 300

ctgggaccaa agtggatatc aaacgtacgg tggccgctcc ctccgtgttc atcttcccac 360

cttccgacga gcagctgaag tccggcaccg cttctgtcgt gtgcctgctg aacaacttct 420

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<210> 435

<211> 8

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 435

Gly Tyr Thr Phe Asn Ser Tyr Gly

1 5

<210> 436

<211> 8

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 436

Ile Ser Val His Asn Gly Asn Thr

1 5

<210> 437

<211> 17

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 437

Ala Arg Ala Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Phe Ser Asp Ala Phe Asp

1 5 10 15

Ile

<210> 438

<211> 124

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 438

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Ser Tyr

20 25 30

Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Ser Val His Asn Gly Asn Thr Asn Cys Ala Gln Lys Leu

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Thr Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ala Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Phe Ser Asp Ala Phe Asp

100 105 110

Ile Trp Gly His Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 439

<211> 372

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 439

caggttcagt tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60

tcctgcaagg cttctggtta cacctttaat agttatggta tcatctgggt gcgacaggcc 120

cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgttc acaatggtaa cacaaactgt 180

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atggagctga ggagcctgag aactgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagcgggt 300

tacgatattt tgactgattt ttccgatgct tttgatatct ggggccacgg gacaatggtc 360

accgtctctt ca 372

<210> 440

<211> 454

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 440

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Ser Tyr

20 25 30

Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Ser Val His Asn Gly Asn Thr Asn Cys Ala Gln Lys Leu

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Thr Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ala Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Phe Ser Asp Ala Phe Asp

100 105 110

Ile Trp Gly His Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys

115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly

130 135 140

Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro

145 150 155 160

Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr

165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val

180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn

195 200 205

Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro

210 215 220

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu

225 230 235 240

Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

245 250 255

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

260 265 270

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

275 280 285

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn

290 295 300

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

305 310 315 320

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro

325 330 335

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

340 345 350

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn

355 360 365

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

370 375 380

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

385 390 395 400

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

405 410 415

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

420 425 430

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

435 440 445

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

450

<210> 441

<211> 1368

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 441

caggttcagt tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60

tcctgcaagg cttctggtta cacctttaat agttatggta tcatctgggt gcgacaggcc 120

cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgttc acaatggtaa cacaaactgt 180

gcacagaagc tccagggtag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240

atggagctga ggagcctgag aactgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagcgggt 300

tacgatattt tgactgattt ttccgatgct tttgatatct ggggccacgg gacaatggtc 360

accgtctctt cagccagcac caagggcccc tctgtgttcc ctctggcccc ttccagcaag 420

tccacctctg gcggaacagc cgctctgggc tgcctcgtga aggactactt ccccgagcct 480

gtgaccgtgt cctggaactc tggcgctctg accagcggag tgcacacctt ccctgctgtg 540

ctgcagtcct ccggcctgta ctccctgtcc tccgtcgtga ccgtgccttc cagctctctg 600

ggcacccaga cctacatctg caacgtgaac cacaagccct ccaacaccaa ggtggacaag 660

aaggtggaac ccaagtcctg cgacaagacc cacacctgtc ccccttgtcc tgcccctgaa 720

ctgctgggcg gaccttccgt gttcctgttc cccccaaagc ccaaggacac cctgatgatc 780

tcccggaccc ccgaagtgac ctgcgtggtg gtggatgtgt cccacgagga ccctgaagtg 840

aagttcaatt ggtacgtgga cggcgtggaa gtgcacaacg ccaagaccaa gcctagagag 900

gaacagtaca actccaccta ccgggtggtg tccgtgctga ccgtgctgca ccaggattgg 960

ctgaacggca aagagtacaa gtgcaaggtg tccaacaagg ccctgcctgc ccccatcgaa 1020

aagaccatct ccaaggccaa gggccagccc cgggaacccc aggtgtacac actgccccct 1080

agcagggacg agctgaccaa gaaccaggtg tccctgacct gtctcgtgaa aggcttctac 1140

ccctccgata tcgccgtgga atgggagtcc aacggccagc ctgagaacaa ctacaagacc 1200

accccccctg tgctggactc cgacggctca ttcttcctgt acagcaagct gacagtggac 1260

aagtcccggt ggcagcaggg caacgtgttc tcctgctccg tgatgcacga ggccctgcac 1320

aaccactaca cccagaagtc cctgtccctg agccccggca agtgatga 1368

<210> 442

<211> 6

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 442

Gln Asn Ile Asn Asn Phe

1 5

<210> 443

<211> 3

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 443

Ala Ala Ser

1

<210> 444

<211> 8

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 444

Gln Gln Ser Tyr Gly Ile Pro Trp

1 5

<210> 445

<211> 106

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 445

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Asn Asn Phe

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Glu Gly Lys Gly Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Arg Gly Ile Pro Ser Thr Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Ile Cys Gln Gln Ser Tyr Gly Ile Pro Trp

85 90 95

Val Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 446

<211> 318

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 446

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc gggcaagtca gaacattaat aactttttaa attggtatca gcagaaagaa 120

gggaaaggcc ctaagctcct gatctatgca gcatccagtt tgcaaagagg gataccatca 180

acgttcagtg gcagtggatc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240

gaagattttg caacttacat ctgtcaacag agctacggta tcccgtgggt cggccaaggg 300

accaaggtgg aaatcaaa 318

<210> 447

<211> 213

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 447

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Asn Asn Phe

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Glu Gly Lys Gly Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Arg Gly Ile Pro Ser Thr Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Ile Cys Gln Gln Ser Tyr Gly Ile Pro Trp

85 90 95

Val Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

100 105 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

115 120 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

130 135 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145 150 155 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

165 170 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

180 185 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

195 200 205

Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 448

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<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 448

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 449

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<211> 8

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

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Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile

1 5

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 451

Ala Arg Asp His Tyr Asp Gly Ser Gly Ile Tyr Pro Leu Tyr Tyr Tyr

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Tyr Gly Leu Asp Val

20

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 452

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

20 25 30

Phe Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

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Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Tyr Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp His Tyr Asp Gly Ser Gly Ile Tyr Pro Leu Tyr Tyr Tyr

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Tyr Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

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<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 453

caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 454

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

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Phe Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

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Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

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Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

165 170 175

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

180 185 190

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

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Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

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Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

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Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

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Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

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Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

275 280 285

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<212> DNA

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<400> 457

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<212> PRT

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<400> 458

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 459

Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu

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Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn

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Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Tyr Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro

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Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Tyr Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp

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Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser

65 70 75 80

Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala Leu

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Gln Thr Pro Arg Ser Phe Gly Gln Gly Thr Thr Leu Glu Ile Lys

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<212> DNA

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<400> 460

attgtgatga ctcagtctcc actctcccta cccgtcaccc ctggagagcc ggcctccatc 60

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<212> PRT

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Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu

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Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn

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Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Tyr Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro

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Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Tyr Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser

65 70 75 80

Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala Leu

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Gln Thr Pro Arg Ser Phe Gly Gln Gly Thr Thr Leu Glu Ile Lys Arg

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Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln

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Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr

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Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser

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Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr

165 170 175

Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys

180 185 190

His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro

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Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

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<400> 462

attgtgatga ctcagtctcc actctcccta cccgtcaccc ctggagagcc ggcctccatc 60

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Gly Phe Ser Leu Ser Thr Thr Gly Val Gly

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Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys

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Thr His Gly Tyr Gly Ser Ala Ser Tyr Tyr His Tyr Gly Met Asp Val

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Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln

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Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Thr

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Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

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Trp Leu Ala Val Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser

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Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

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Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Phe

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Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

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<212> DNA

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<400> 467

cagatcacct tgaaggagtc tggtcctacg ctggtgaaac ccacacagac cctcacgctg 60

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<212> PRT

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<400> 468

Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln

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Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Thr

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Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

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Trp Leu Ala Val Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser

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Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

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Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Phe

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Cys Thr His Gly Tyr Gly Ser Ala Ser Tyr Tyr His Tyr Gly Met Asp

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Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys

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Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly

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Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro

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Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr

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Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val

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Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn

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Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

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Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

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Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

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Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro

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Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

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Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

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Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

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Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

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Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

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<400> 469

cagatcacct tgaaggagtc tggtcctacg ctggtgaaac ccacacagac cctcacgctg 60

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accgtctcct cagccagcac caagggcccc tctgtgttcc ctctggcccc ttccagcaag 420

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gtgaccgtgt cctggaactc tggcgctctg accagcggag tgcacacctt ccctgctgtg 540

ctgcagtcct ccggcctgta ctccctgtcc tccgtcgtga ccgtgccttc cagctctctg 600

ggcacccaga cctacatctg caacgtgaac cacaagccct ccaacaccaa ggtggacaag 660

aaggtggaac ccaagtcctg cgacaagacc cacacctgtc ccccttgtcc tgcccctgaa 720

ctgctgggcg gaccttccgt gttcctgttc cccccaaagc ccaaggacac cctgatgatc 780

tcccggaccc ccgaagtgac ctgcgtggtg gtggatgtgt cccacgagga ccctgaagtg 840

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aagaccatct ccaaggccaa gggccagccc cgggaacccc aggtgtacac actgccccct 1080

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Asp Ala Ser

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<213> 智人(Homo Sapiens)

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<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

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gaaattgtat tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60

ctctcctgca gggccagtca gagtgttacc aactacttag cctggcacca acagaaacct 120

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

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Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Asn Tyr

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Leu Ala Trp His Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

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Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Arg Ser Asn Trp Pro Leu

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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

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Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 476

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gaaattgtat tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60

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Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Val Gly

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<213> 智人(Homo Sapiens)

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

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Thr His Gly Tyr Gly Ser Ala Ser Tyr Tyr His Tyr Gly Met Asp Val

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

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Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln

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<212> DNA

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cagatcacct tgaaggagtc tggtcctacg ctggtgaaac ccacacagac cctcacgctg 60

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 482

Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln

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Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

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Trp Leu Ala Val Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser

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Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65 70 75 80

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Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val

180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn

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<212> DNA

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<400> 483

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<400> 485

Asp Ala Ser

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Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 487

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Asn Tyr

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Leu Ala Trp His Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

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<212> DNA

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<400> 488

gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60

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<211> 214

<212> PRT

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<400> 489

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Asn Tyr

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Leu Ala Trp His Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

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Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

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<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 490

gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60

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ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 493

Ala Arg Asp Phe Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Ser Pro Tyr Phe Tyr Tyr

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Gly Val Asp Val

20

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 494

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

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Ala Arg Asp Phe Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Ser Pro Tyr Phe Tyr Tyr

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Gly Val Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

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<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 495

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tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactactaca tgagctggat ccgccaggct 120

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 496

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

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Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

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Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

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Leu Gln Ile Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Phe Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Ser Pro Tyr Phe Tyr Tyr

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Gly Val Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala

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Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe

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Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly

165 170 175

Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu

180 185 190

Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr

195 200 205

Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys

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Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val

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Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu

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Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys

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Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val

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<210> 497

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<400> 497

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tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactactaca tgagctggat ccgccaggct 120

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tacgatattt tgactgatag tccgtacttc tactacggtg tggacgtctg gggccaaggg 360

accacggtca ccgtctcctc agccagcacc aagggcccct ctgtgttccc tctggcccct 420

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cctgaagtga agttcaattg gtacgtggac ggcgtggaag tgcacaacgc caagaccaag 900

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caggattggc tgaacggcaa agagtacaag tgcaaggtgt ccaacaaggc cctgcctgcc 1020

cccatcgaaa agaccatctc caaggccaag ggccagcccc gggaacccca ggtgtacaca 1080

ctgcccccta gcagggacga gctgaccaag aaccaggtgt ccctgacctg tctcgtgaaa 1140

ggcttctacc cctccgatat cgccgtggaa tgggagtcca acggccagcc tgagaacaac 1200

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<212> PRT

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<212> PRT

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 501

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

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Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala

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Leu Gln Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

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<213> 智人(Homo Sapiens)

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Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro

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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala

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<212> PRT

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Met

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<400> 510

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<212> PRT

<213> 小鼠(Mus Musculus)

<400> 512

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<212> PRT

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<210> 514

<211> 120

<212> PRT

<213> 食蟹猴(Cynomologus)

<400> 514

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 515

Asp Thr Gln Glu Lys Glu Val Arg Ala Met Val Gly Ser Asp Val Glu

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<212> PRT

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<400> 518

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Thr

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<400> 519

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<400> 520

gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60

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tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc tactcgggcc 180

tccgggttcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240

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<212> DNA

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<400> 522

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tcctgtgtag cctctggagt cacctttgat gattatggca tgagctgggt ccgccaagct 120

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 536

Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser

1 5 10 15

Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Val Ser Asp

20 25 30

Phe Asn Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro

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Val Lys Val Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn

50 55 60

Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys

65 70 75 80

Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Arg Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val

85 90 95

Glu Lys Thr Val Ala Pro Ala Glu Cys Ser

100 105

<210> 537

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<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 537

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<210> 538

<211> 106

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 538

Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser

1 5 10 15

Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp

20 25 30

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Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn

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Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys

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Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val

85 90 95

Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser

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<210> 539

<211> 663

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 539

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Thr Val Thr Ile Gln Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Gly

20 25 30

Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

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65 70 75 80

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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

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Phe Thr Phe Ser Ser Phe Thr Met His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly

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Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Phe Ile Arg Ser Gly Ser Gly Ile Val

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Phe Tyr Ala Asp Ala Val Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn

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Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

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Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys

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Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

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Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr

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Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

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Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

660

<210> 540

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 540

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe

20 25 30

Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Lys Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Ser Ile Ser Tyr Glu Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Gly Asp Ser Val

50 55 60

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65 70 75 80

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 541

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Tyr Tyr Ser

20 25 30

Gly Val Lys Glu Asn Leu Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Ile Arg Phe Thr Gly Val

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Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr

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Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

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180 185 190

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Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 220

<210> 542

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 542

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Tyr Tyr Ser

20 25 30

Gly Val Lys Glu Asn Leu Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

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Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Ile Arg Phe Thr Gly Val

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65 70 75 80

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Gly Ile Asn Asn Pro Leu Thr Phe Gly Asp Gly Thr Lys Leu Glu Ile

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Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

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Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

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Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Glu Val Gln Leu

210 215 220

Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Lys Leu

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Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe Tyr Met Ala Trp

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<210> 543

<211> 217

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 543

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Thr Gln Pro Gly Lys

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe

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Thr Met His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

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Ala Phe Ile Arg Ser Gly Ser Gly Ile Val Phe Tyr Ala Asp Ala Val

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Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

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Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

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Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro

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Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val

210 215

<210> 544

<211> 214

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 544

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Thr Val Thr Ile Gln Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Gly

20 25 30

Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile

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Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

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Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Ser Ser Met Gln Thr

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Glu Asp Glu Gly Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Leu Lys Tyr Pro Pro

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Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

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Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

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Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

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195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 545

<211> 663

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 545

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Thr Val Thr Ile Gln Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Gly

20 25 30

Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile

35 40 45

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Glu Asp Glu Gly Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Leu Lys Tyr Pro Pro

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Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile

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Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu

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Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser

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Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr

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195 200 205

Phe Asn Arg Asn Glu Cys Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly

210 215 220

Leu Thr Gln Pro Gly Lys Ser Leu Lys Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly

225 230 235 240

Phe Thr Phe Ser Ser Phe Thr Met His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly

245 250 255

Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Phe Ile Arg Ser Gly Ser Gly Ile Val

260 265 270

Phe Tyr Ala Asp Ala Val Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn

275 280 285

Ala Lys Asn Leu Leu Phe Leu Gln Met Asn Asp Leu Lys Ser Glu Asp

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Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Pro Leu Gly His Asn Thr Phe

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Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr

325 330 335

Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr

340 345 350

Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu

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370 375 380

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser

385 390 395 400

Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn

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Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro

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Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn

485 490 495

Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr

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Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp

515 520 525

Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu

530 535 540

Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg

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565 570 575

Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp

580 585 590

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595 600 605

Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser

610 615 620

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Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser

645 650 655

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660

<210> 546

<211> 214

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 546

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

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65 70 75 80

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210

<210> 547

<211> 220

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 547

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly

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Gly Ile Asn Asn Pro Leu Thr Phe Gly Asp Gly Thr Lys Leu Glu Ile

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115 120 125

Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn

130 135 140

Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu

145 150 155 160

Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr

180 185 190

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 552

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<400> 553

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Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Tyr Tyr Ser

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 554

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1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Tyr Tyr Ser

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Gly Val Lys Glu Asn Leu Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

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<212> PRT

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Ser Leu Lys Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe

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Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val

210 215

<210> 556

<211> 214

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 556

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Thr Val Thr Ile Gln Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Gly

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Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 557

<211> 659

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 557

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Thr Val Thr Ile Gln Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Gly

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Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

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Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Ser Ser Met Gln Thr

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Glu Asp Glu Gly Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Leu Lys Tyr Pro Pro

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Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

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115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

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Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

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195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly

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Leu Thr Gln Pro Gly Lys Ser Leu Lys Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly

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Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val

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50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Tyr Phe Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Asn Val Pro Phe Asp

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Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

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Ile Asn Trp Ile Gly Asp Asn Thr

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<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 588

Ala Arg Asp Tyr Phe Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Asn Val Pro Phe Asp

1 5 10 15

Tyr

<210> 589

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<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 589

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ctcactttcg gcggagggac caaggtggag atcaaac 337

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

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50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Ala

85 90 95

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<210> 591

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

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1

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<213> 智人(Homo Sapiens)

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<212> DNA

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

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65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala

85 90 95

Leu Gln Thr Pro Cys Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 596

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

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Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Cys

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<211> 337

<212> DNA

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 597

gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60

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tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc tactcgggcc 180

tccgggttcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240

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tgcagttttg gccaggggac caagctggag atcaaac 337

<210> 598

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 598

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

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Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser

20 25 30

Asn Gly Tyr Asn Cys Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala

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<212> DNA

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<400> 599

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<212> PRT

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<400> 601

gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60

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tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc tactcgggcc 180

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<400> 603

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<210> 604

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<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 604

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser

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Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Phe Thr

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<211> 325

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<400> 606

gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60

ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120

cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180

gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggaa 240

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cctgggacca aagtggatat caaac 325

<210> 607

<211> 108

<212> PRT

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<400> 607

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

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<213> 智人(Homo Sapiens)

<400> 608

His Gln Tyr Gly Asn Ser Pro Phe Thr

1 5

<210> 609

<211> 11

<212> PRT

<213> 智人(Homo Sapiens)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> X = 任意氨基酸.

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (5)..(5)

<223> X = 任意氨基酸.

<220>

<221> MISC_FEATURE

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<223> X = 任意氨基酸.

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (9)..(9)

<223> X = 存在或者不存在，如果存在，则可以是任意氨基酸.

<400> 609

Xaa Gly Ser Gly Xaa Tyr Gly Xaa Xaa Phe Asp

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<210> 610

<211> 478

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> ICOSL-Fc融合蛋白

<400> 610

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130 135 140

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145 150 155 160

Leu Leu Asp Gln Ala Leu Gln Asn Asp Thr Val Phe Leu Asn Met Arg

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Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val

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<210> 611

<211> 446

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 37A10S713重链

<400> 611

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

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Trp Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Val Trp Val

35 40 45

Ser Asn Ile Asp Glu Asp Gly Ser Ile Thr Glu Tyr Ser Pro Phe Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

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Thr Arg Trp Gly Arg Phe Gly Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu

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Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His

210 215 220

Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu

260 265 270

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Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

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Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

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Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440 445

<210> 612

<211> 218

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 37A10S713轻链

<400> 612

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Ser Gly

20 25 30

Ser Phe Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro

35 40 45

Lys Leu Leu Ile Phe Tyr Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp

50 55 60

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65 70 75 80

Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His His His Tyr

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Asn Ala Pro Pro Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg

100 105 110

Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln

115 120 125

Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr

130 135 140

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145 150 155 160

Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr

165 170 175

Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys

180 185 190

His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro

195 200 205

Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 613

<211> 453

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> XMAb23104重链

<400> 613

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Pro His Ser Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Thr Tyr Tyr Tyr Asp Thr Ser Gly Tyr Tyr His Asp Ala Phe

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

115 120 125

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser

130 135 140

Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu

145 150 155 160

Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

165 170 175

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

180 185 190

Val Val Ile Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys

195 200 205

Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asp Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu

210 215 220

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

225 230 235 240

Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

245 250 255

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

260 265 270

Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

275 280 285

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn

290 295 300

Ser Thr Tyr Arg Trp Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu

305 310 315 320

Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala

325 330 335

Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro

340 345 350

Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln

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Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala

370 375 380

Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr

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Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu

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Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser

420 425 430

Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser

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<210> 614

<211> 214

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> XmAb23104轻链

<400> 614

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Arg Leu

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 615

<211> 142

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 314.8 mAb重链可变区

<400> 615

Met Gly Trp Arg Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ser Thr Ala Thr Gly

1 5 10 15

Val His Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Thr Glu Leu Met Lys

20 25 30

Pro Gly Ala Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe

35 40 45

Thr Thr Tyr Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu

50 55 60

Glu Trp Ile Gly Glu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Val Asn Tyr Asn

65 70 75 80

Gln Asn Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser

85 90 95

Thr Ala Tyr Ile Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val

100 105 110

Tyr Phe Cys Ala Arg Ser Pro Asp Tyr Tyr Gly Thr Ser Leu Ala Trp

115 120 125

Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Thr

130 135 140

<210> 616

<211> 132

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 314.8 mAb轻链可变区

<400> 616

Met Arg Cys Leu Ala Glu Phe Leu Gly Leu Leu Val Leu Trp Ile Pro

1 5 10 15

Gly Val Ile Gly Asp Ile Val Met Thr Gln Ala Ala Pro Ser Val Pro

20 25 30

Val Thr Pro Gly Glu Ser Val Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser

35 40 45

Pro Leu His Ser Asn Gly Asn Ile Tyr Leu Tyr Trp Phe Leu Gln Arg

50 55 60

Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala

65 70 75 80

Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Thr Phe

85 90 95

Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr

100 105 110

Cys Met Gln His Leu Glu Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys

115 120 125

Leu Glu Ile Lys

130

<210> 617

<211> 125

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> JMab-136重链可变区

<400> 617

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Pro His Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Thr Tyr Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr His Asp Ala Phe

100 105 110

Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 618

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> JMab-136轻链可变区

<400> 618

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Arg Leu

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 619

<211> 450

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> ICOS.33 IgGlf S267E重链

<400> 619

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

20 25 30

Phe Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Val Ile Asp Thr Lys Ser Phe Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ser Asp

50 55 60

Leu Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65 70 75 80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Thr Ala Thr Ile Ala Val Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys

210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Glu His

260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

290 295 300

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

435 440 445

Pro Gly

450

<210> 620

<211> 213

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> ICOS.33 IgGlf S267E轻链

<400> 620

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Tyr Thr Asn Leu Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Tyr Arg Thr

85 90 95

Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

100 105 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

115 120 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

130 135 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145 150 155 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

165 170 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

180 185 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

195 200 205

Asn Arg Gly Glu Cys

210

Claims

1.一种治疗有需要的受试者的适于通过耗尽调节性T细胞(Treg)和/或增加效应T细胞(Teff)应答进行的疗法的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用结合人和/或小鼠ICOS的胞外结构域的抗ICOS抗体或其抗原结合片段，其中将所述抗ICOS抗体或其抗原结合片段以约0.8mg至240mg的剂量施用至所述受试者。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗ICOS抗体或其抗原结合片段包含重链互补决定区(HCDR)HCDR1、HCDR2和HCDR3以及轻链互补决定区(LCDR)LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中：

(a)HCDR1、HCDR2和HCDR3包含与氨基酸序列SEQ ID NO:363、SEQ ID NO:364和SEQ IDNO:365具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且LCDR1、LCDR2和LCDR3包含与氨基酸序列SEQ ID NO:370、SEQ ID NO:371、SEQ ID NO:372具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；

(b)HCDR1、HCDR2和HCDR3包含与氨基酸序列SEQ ID NO:377、SEQ ID NO:378和SEQ IDNO:379具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且LCDR1、LCDR2和LCDR3包含与氨基酸序列SEQ ID NO:384、SEQ ID NO:385、SEQ ID NO:386具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；

(c)HCDR1、HCDR2和HCDR3包含与氨基酸序列SEQ ID NO:391、SEQ ID NO:392和SEQ IDNO:393具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且LCDR1、LCDR2和LCDR3包含与氨基酸序列SEQ ID NO:398、SEQ ID NO:399、SEQ ID NO:400具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；

(d)HCDR1、HCDR2和HCDR3包含与氨基酸序列SEQ ID NO:405、SEQ ID NO:406和SEQ IDNO:407具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且LCDR1、LCDR2和LCDR3包含与氨基酸序列SEQ ID NO:412、SEQ ID NO:413、SEQ ID NO:414具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；

(e)HCDR1、HCDR2和HCDR3包含与氨基酸序列SEQ ID NO:419、SEQ ID NO:420和SEQ IDNO:421具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且LCDR1、LCDR2和LCDR3包含与氨基酸序列SEQ ID NO:426、SEQ ID NO:427、SEQ ID NO:428具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；

(f)HCDR1、HCDR2和HCDR3包含与氨基酸序列SEQ ID NO:435、SEQ ID NO:436和SEQ IDNO:437具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且LCDR1、LCDR2和LCDR3包含与氨基酸序列SEQ ID NO:442、SEQ ID NO:443、SEQ ID NO:444具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；

(g)HCDR1、HCDR2和HCDR3包含与氨基酸序列SEQ ID NO:449、SEQ ID NO:450和SEQ IDNO:451具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且LCDR1、LCDR2和LCDR3包含与氨基酸序列SEQ ID NO:456、SEQ ID NO:457、SEQ ID NO:458具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；

(h)HCDR1、HCDR2和HCDR3包含与氨基酸序列SEQ ID NO:463、SEQ ID NO:464和SEQ IDNO:465具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且LCDR1、LCDR2和LCDR3包含与氨基酸序列SEQ ID NO:470、SEQ ID NO:471、SEQ ID NO:472具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；

(i)HCDR1、HCDR2和HCDR3包含与氨基酸序列SEQ ID NO:477、SEQ ID NO:478和SEQ IDNO:479具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且LCDR1、LCDR2和LCDR3包含与氨基酸序列SEQ ID NO:484、SEQ ID NO:485、SEQ ID NO:486具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；或

(j)HCDR1、HCDR2和HCDR3包含与氨基酸序列SEQ ID NO:491、SEQ ID NO:492和SEQ IDNO:493具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且LCDR1、LCDR2和LCDR3包含与氨基酸序列SEQ ID NO:498、SEQ ID NO:499、SEQ ID NO:500具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述抗ICOS抗体或其抗原结合片段包含重链互补决定区(HCDR)HCDR1、HCDR2和HCDR3以及轻链互补决定区(LCDR)LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中：

(a)HCDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:363，HCDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:364，HCDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:365，LCDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:370，LCDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:371，并且LCDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:372；

(b)HCDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:377，HCDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:378，HCDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:379，LCDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:384，LCDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:385，并且LCDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:386；

(c)HCDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:391，HCDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:392，HCDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:393，LCDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:398，LCDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:399，并且LCDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:400；

(d)HCDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:405，HCDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:406，HCDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:407，LCDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:412，LCDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:413，并且LCDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:414；

(e)HCDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:419，HCDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:420，HCDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:421，LCDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:426，LCDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:427，并且LCDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:428；

(f)HCDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:435，HCDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:436，HCDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:437，LCDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:442，LCDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:443，并且LCDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:444；

(g)HCDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:449，HCDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:450，HCDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:451，LCDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:456，LCDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:457，并且LCDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:458；

(h)HCDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:463，HCDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:464，HCDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:465，LCDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:470，LCDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:471，并且LCDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:472；

(i)HCDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:477，HCDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:478，HCDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:479，LCDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:484，LCDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:485，并且LCDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:486；或

(j)HCDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:491，HCDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:492，HCDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:493，LCDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:498，LCDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:499，并且LCDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:500。

4.根据权利要求3所述的方法，其中：

HCDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:405，

HCDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:406，

HCDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:407，

LCDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:412，

LCDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:413，并且

LCDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:414。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述抗ICOS抗体或其抗原结合片段包含重链可变(VH)结构域和轻链可变(VL)结构域，其中：

(a)所述VH结构域包含与氨基酸序列SEQ ID NO:366具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且所述VL结构域包含与氨基酸序列SEQ ID NO:373具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；

(b)所述VH结构域包含与氨基酸序列SEQ ID NO:380具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且所述VL结构域包含与氨基酸序列SEQ ID NO:387具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；

(c)所述VH结构域包含与氨基酸序列SEQ ID NO:394具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且所述VL结构域包含与氨基酸序列SEQ ID NO:401具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；

(d)所述VH结构域包含与氨基酸序列SEQ ID NO:408具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且所述VL结构域包含与氨基酸序列SEQ ID NO:415具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；

(e)所述VH结构域包含与氨基酸序列SEQ ID NO:422具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且所述VL结构域包含与氨基酸序列SEQ ID NO:429具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；

(f)所述VH结构域包含与氨基酸序列SEQ ID NO:438具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且所述VL结构域包含与氨基酸序列SEQ ID NO:445具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；

(g)所述VH结构域包含与氨基酸序列SEQ ID NO:452具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且所述VL结构域包含与氨基酸序列SEQ ID NO:459具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；

(h)所述VH结构域包含与氨基酸序列SEQ ID NO:467具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且所述VL结构域包含与氨基酸序列SEQ ID NO:473具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；

(i)所述VH结构域包含与氨基酸序列SEQ ID NO:481具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且所述VL结构域包含与氨基酸序列SEQ ID NO:488具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；或

(j)所述VH结构域包含与氨基酸序列SEQ ID NO:494具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且所述VL结构域包含与氨基酸序列SEQ ID NO:501具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述VH结构域包含与SEQ ID NO:408具有至少95％序列同一性的序列，并且所述VL结构域包含与SEQ ID NO:415具有至少95％序列同一性的序列。

7.根据权利要求5所述的方法，其中：

(a)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:366，并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:373；

(b)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:380，并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:387；

(c)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:394，并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:401；

(d)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:408，并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:415；

(e)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:422，并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:429；

(f)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:438，并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:445；

(g)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:452，并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:459；

(h)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:467，并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:473；

(i)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:480，并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:487；或

(j)所述VH结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:494，并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:501。

8.根据权利要求5-7中任一项所述的方法，其中所述VH结构域包含氨基酸序列SEQ IDNO:408，并且所述VL结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:415。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述抗ICOS抗体或其抗原结合片段包含重链和轻链，其中：

(a)所述重链包含与氨基酸序列SEQ ID NO:368具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且所述轻链包含与氨基酸序列SEQ ID NO:375具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；

(b)所述重链包含与氨基酸序列SEQ ID NO:385具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且所述轻链包含与氨基酸序列SEQ ID NO:389具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；

(c)所述重链包含与氨基酸序列SEQ ID NO:396具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且所述轻链包含与氨基酸序列SEQ ID NO:403具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；

(d)所述重链包含与氨基酸序列SEQ ID NO:410具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且所述轻链包含与氨基酸序列SEQ ID NO:417具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；

(e)所述重链包含与氨基酸序列SEQ ID NO:424具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且所述轻链包含与氨基酸序列SEQ ID NO:432具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；

(f)所述重链包含与氨基酸序列SEQ ID NO:440具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且所述轻链包含与氨基酸序列SEQ ID NO:447具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；

(g)所述重链包含与氨基酸序列SEQ ID NO:454具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且所述轻链包含与氨基酸序列SEQ ID NO:461具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；

(h)所述重链包含与氨基酸序列SEQ ID NO:468具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且所述轻链包含与氨基酸序列SEQ ID NO:475具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；

(i)所述重链包含与氨基酸序列SEQ ID NO:482具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且所述轻链包含与氨基酸序列SEQ ID NO:489具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列；或

(j)所述重链包含与氨基酸序列SEQ ID NO:496具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列，并且所述轻链包含与氨基酸序列SEQ ID NO:503具有至少85％、90％或95％序列同一性的序列。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述重链包含与SEQ ID NO:410具有至少95％序列同一性的序列，并且所述轻链包含与SEQ ID NO:417具有至少95％序列同一性的序列。

11.根据权利要求9所述的方法，其中：

(a)所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:368，并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ IDNO:375；

(b)所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:382，并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ IDNO:389；

(c)所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:396，并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ IDNO:403；

(d)所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:410，并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ IDNO:417；

(e)所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:424，并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ IDNO:432；

(f)所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:440，并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ IDNO:447；

(g)所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:454，并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ IDNO:461；

(h)所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:468，并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ IDNO:475；

(i)所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:482，并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ IDNO:489；或

(j)所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:496，并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ IDNO:503。

12.根据权利要求9-11中任一项所述的方法，其中所述重链包含氨基酸序列SEQ IDNO:410，并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:417。

13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述抗ICOS抗体是人IgG1抗体。

14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述抗ICOS抗体是KY1044。

15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中将所述抗ICOS抗体或其抗原结合片段以约0.5mg至约10mg的剂量施用至所述受试者。

16.根据权利要求15所述的方法，其中将所述抗ICOS抗体或其抗原结合片段以约0.8mg至约8mg的剂量施用至所述受试者。

17.根据权利要求15所述的方法，其中将所述抗ICOS抗体或其抗原结合片段以小于约8mg的剂量(例如，以7.5mg或更小的剂量、以7mg或更小的剂量)施用至所述受试者。

18.根据权利要求15所述的方法，其中将所述抗ICOS抗体或其抗原结合片段以约0.8mg至约2.4mg的剂量施用至所述受试者。

19.根据权利要求15所述的方法，其中将所述抗ICOS抗体或其抗原结合片段以约2.4mg至约8mg的剂量施用至所述受试者。

20.根据权利要求15所述的方法，其中将所述抗ICOS抗体或其抗原结合片段以约0.8mg的剂量施用至所述受试者。

21.根据权利要求15所述的方法，其中将所述抗ICOS抗体或其抗原结合片段以约2.4mg的剂量施用至所述受试者。

22.根据权利要求15所述的方法，其中将所述抗ICOS抗体或其抗原结合片段以约8mg的剂量施用至所述受试者。

23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中将所述抗ICOS抗体或其抗原结合片段每2-6周，例如每2周、每3周、每4周、每5周或每6周施用至所述受试者。

24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中将所述抗ICOS抗体或其抗原结合片段每3周施用至所述受试者。

25.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中将所述抗ICOS抗体或其抗原结合片段每6周施用至所述受试者。

26.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中将所述抗ICOS抗体或其抗原结合片段每月施用至所述受试者。

27.根据权利要求1-26中任一项所述的方法，其中将所述抗ICOS抗体或其抗原结合片段施用至所述受试者至少6个月，例如6个月、12个月或超过12个月。

28.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，所述方法进一步包括向所述受试者施用第二治疗剂。

29.根据权利要求28所述的方法，其中所述第二治疗剂包括抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。

30.根据权利要求29所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体是阿特珠单抗。

31.根据权利要求29或权利要求30中任一项所述的方法，其中将所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段以约1200mg的剂量施用至所述受试者。

32.根据权利要求29-31中任一项所述的方法，其中将所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段每2-6周，例如每2周、每3周、每4周、每5周或每6周施用至所述受试者。

33.根据权利要求29-32中任一项所述的方法，其中将所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段每3周施用至所述受试者。

34.根据权利要求29-32中任一项所述的方法，其中将所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段每6周施用至所述受试者。

35.根据权利要求29-31中任一项所述的方法，其中将所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段每月施用至所述受试者。

36.根据权利要求29-35中任一项所述的方法，其中将所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段施用至所述受试者至少6个月，例如6个月、12个月或超过12个月。

37.根据权利要求29-31中任一项所述的方法，其中将所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段与所述抗ICOS抗体或其抗原结合片段每3周共同施用至所述受试者。

38.根据权利要求29-31中任一项所述的方法，其中将所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段与所述抗ICOS抗体或其抗原结合片段以交替剂量施用至所述受试者，例如其中每3周施用所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段并且每6周施用所述抗ICOS抗体或其抗原结合片段。

39.根据权利要求1-38中任一项所述的方法，其中适于通过耗尽调节性T细胞(Treg)和/或增加效应T细胞(Teff)应答进行的疗法的所述疾病或病症包括肿瘤。

40.根据权利要求1-39中任一项所述的方法，其中适于通过耗尽调节性T细胞(Treg)和/或增加效应T细胞(Teff)应答进行的疗法的所述疾病或病症包括癌症。

41.根据权利要求40所述的方法，其中所述癌症包括晚期和/或转移性癌症。

42.根据权利要求40或权利要求41所述的方法，其中所述癌症包括三阴性乳腺癌、头颈部鳞状细胞癌、阴茎癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌、食道癌、胃癌、黑色素瘤、肾细胞癌和/或宫颈癌。