JP2010535033A - ヒトcd20に対するヒト抗体及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
CD20(ヒトBリンパ球限定分化抗原又はBp35;Bリンパ球表面抗原B1、Leu−16、BM5、及びLF5としても知られる)は、約35kDの分子量を有し、プレ−Bリンパ球及び成熟Bリンパ球に発現される疎水性膜貫通タンパク質である(非特許文献1;非特許文献2)。ヒトCD20のアミノ酸配列は、配列番号1(GenBank登録番号NP_690605)で示される。抗CD20抗体は、例えば特許文献1、特許文献2、及び特許文献3に記載される。
本方法を記載する前に、当然のことながら、本発明は、記載される特定の方法及び実験条件に限定されず、そのようなものとして方法及び条件は変動し得る。また当然のことながら、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲にのみ限定されるので、本明細書中で使用される用語は、特定の実施態様を記載する目的のみであり、限定することを意図されない。
用語「CD20」は、ヒトCD20の変異体及びアイソフォームを含み、これらは天然で細胞により発現される。本発明の抗体のCD20抗原に対する結合は、CD20を発現している細胞(例えば腫瘍細胞)の死滅を媒介する。CD20を発現している細胞の死滅は、CD20を発現している細胞の補体依存性細胞傷害活性(CDC)、CD20を発現している細胞のアポトーシス、CD20を発現している細胞のエフェクター細胞ファゴサイトーシス、又はCD20を発現している細胞のエフェクター細胞抗体依存性細胞傷害活性(ADCC)を含む多数の様式で起こり得る。
ヒト抗体を生成する方法としては、例えば、VelocImmuneTM(Regeneron Pharmaceuticals)、XenoMouseTM技術(Green et al.(1994)Nature Genetics 7:13−21;Abgenix)、「小遺伝子座(minilocus)」アプローチ、及びファージディスプレイ(及び例えば、US5,545,807、US6,787,637を参照のこと)が挙げられる。VelocImmuneTM技術(US6,596,541)は、選択抗原に対する高特異性完全ヒト抗体を生成する方法を包含する。この技術は、マウスが抗原刺激に応じてヒト可変領域及びマウス定常領域を含む抗体を産生するように、内因性マウス定常領域遺伝子座と操作可能に(operably)連結されたヒト重鎖及び軽鎖可変領域を含むゲノムを有するトランスジェニックマウスの生成を含む。抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域をコードするDNAを単離し、そしてヒト重鎖及び軽鎖定常領域をコードするDNAに操作可能に連結させる。次いでこのDNAを完全ヒト抗体を発現することができる細胞で発現させる。特定の実施態様において、この細胞はCHO細胞である。
特定のエピトープに結合する抗体をスクリーニングするために、「Antibodies:A Laboratory Manual」 1988 Cold Spring Harbor Laboratory、Harlow及びLane編、に記載されるような慣用の交差遮断(cross−blocking)アッセイを行うことができる。他の方法としては、アラニン走査変異体(alanine scanning mutants)、ペプチドブロット(Reineke (2004)Methods Mol Biol 248:443−63)、又は以下の実施例に記載されるようなペプチド切断分析が挙げられる。さらに、エピトープ切り出し、エピトープ抽出及び抗原の化学修飾のような方法を使用することができる(Tomer(2000)Protein Science:9:487−496)。
本発明は、治療部分、例えば細胞毒素、化学療法薬、免疫抑制剤又は放射性同位体に結合したヒト抗CD20モノクローナル抗体(「免疫複合体」)を包含する。細胞毒素剤は、細胞に有害なあらゆる薬剤を含む。免疫複合体を形成するために適切な細胞毒素剤及び化学療法薬の例は、当該分野で公知であり、例えばWO05/103081を参照のこと。
本発明の抗体は、単一特異性でも、二重特異性でも、多重特異性でもよい。多重特異性抗体は、1つの標的ポリペプチドの異なるエピトープについて特異的であっても、1つより多くの標的ポリペプチドに特異的な抗原結合ドメインを含んでいてもよい。例えば、Tutt et al.(1991)J.Immunol.147:60−69を参照のこと。ヒト抗CD20抗体は、別の機能的分子、例えば別のペプチド若しくはタンパク質に連結又は別のペプチド若しくはタンパク質と同時発現(co−expressed)してもよい。例えば、抗体又はそのフラグメントは、1つ又はそれ以上の他の分子実体、例えば別の抗体又は抗体フラグメントに、(例えば化学的カップリング、遺伝子融合、非共有結合又はその他により)機能的に連結されて、第二の結合特異性を有する二重特異性又は多重特異性抗体を生じ得る。本発明の多重特異性抗体は、CD20を発現している細胞、並びにポリペプチド、例えばヒトFc受容体、及び/又はT細胞受容体複合体(complex)を発現しているヒトエフェクター細胞の両方に特異的に結合し得る。一実施態様において、本発明の多重特異性抗体は、CD20結合部分及びサイトカインを含む。
本発明のヒト抗体、抗体の抗原結合フラグメント、免疫複合体、及び二重特異性分子は、CD20を発現している細胞の成長を阻害すること及び/又はCD20を発現している細胞を死滅させることにより抑制又は改善されるヒト疾患を処置するための治療方法において有用である。本発明の治療方法が達成される作用機序には、例えば、CDC、アポトーシス、ADCC、ファゴサイトーシス、又は2つ若しくはそれ以上のこれらの機序の組み合わせによる、エフェクター細胞の存在下でのCD20を発現している細胞の死滅が含まれる。本発明の分子の治療効果を達成するための機序は、CD20を発現している細胞の死滅又は阻害を直接的に生じても、間接的に、CD20を発現していない、例えば構造的に関連した細胞表面抗原(すなわち、関連するが機能的に異なる細胞表面抗原に対する交差反応性はない)を発現する細胞を阻害することにより生じてもよい。本発明のヒト抗体を使用して阻害又は死滅することができる、CD20を発現している細胞としては、例えば腫瘍形成性B細胞が挙げられる。
本発明は、本発明のヒト抗CD20抗体又はその抗原結合フラグメントを含む治療用組成物を提供する。本発明に従う治療用組成物は、適切な担体、賦形剤、及び製剤中に組み込まれて改善された移動、送達、耐性などをもたらす他の薬剤とともに投与される。一般に、担体、賦形剤、又は他の薬剤としては、例えば、油脂(例えば、菜種油、綿実油、落花生油、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油)、脂肪酸並びにその塩及びエステル(例えば、オレイン酸、ステアリン酸、パルミチン酸)、アルコール(例えば、エタノール、ベンジルアルコール)、多価アルコール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール及びポリエチレングリコール、例えば、PEG 3350)、ポリソルベート(例えば、ポリソルベート20、ポリソルベート80)、ゼラチン、アルブミン(例えば、ヒト血清アルブミン)、塩(例えば、塩化ナトリウム)、コハク酸及びその塩(例えば、コハク酸ナトリウム)、アミノ酸及びその塩(例えば、アラニン、ヒスチジン、グリシン、アルギニン、リジン)、酢酸又はその塩若しくはエステル(例えば、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム)、クエン酸及びその塩(例えば、クエン酸ナトリウム)、安息香酸及びその塩、リン酸及びその塩(例えば、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム)、乳酸及びその塩、ポリ乳酸、グルタミン酸及びその塩(例えば、グルタミン酸ナトリウム)、カルシウム及びその塩(例えば、塩化カルシウム、酢酸カルシウム)、フェノール、糖質(例えば、グルコース、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース)、エリトリトール、アラビトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、非イオン性界面活性剤(例えば、TWEEN(登録商標)20、TWEEN(登録商標)80)、イオン性界面活性剤(例えば、ドデシル硫酸ナトリウム)、クロロブタノール、DMSO、水酸化ナトリウム、グリセリン、m−クレゾール、イミダゾール、プロタミン、亜鉛及びその塩(例えば、硫酸亜鉛)、チメロサール、メチルパラベン、プロピルパラベン、カルボキシメチルセルロース、クロロブタノール、及びヘパリンを挙げることができる。他の非治療用薬剤は、US7,001,892にて特に表Aに記載される。多数の適切な製剤は、全ての薬化学者に公知の処方集:Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company、Easton、Pa)に見いだされ得る。これらの製剤としては、例えば、散剤、ペースト、軟膏、ゼリー、ロウ、油状物、脂質、脂質を含有する小胞(カチオン性又はアニオン性)(例えばLIPOFECTINTM)、DNA結合体、無水吸収ペースト、水中油及び油中水乳剤、エマルジョンカーボワックス(種々の分子量のポリエチレングリコール)、半固形ゲル、及びカーボワックスを含有する半固形混合物を挙げることができる。前述の混合物のいずれも本発明による処置及び治療において適切であり得るが、ただし製剤中の活性成分は、製剤化により不活性化されず、そして製剤は生理学的に適合性であり、そして投与経路に許容しうるものである。薬化学者に周知の賦形剤及び担体に関連するさらなる情報については、Powell et al.PDA(1998)J Pharm Sci Technol.52:238−311及びその中の引用も参照のこと。
齧歯動物を、当該分野で公知のいずれかの方法により免疫状態にすることができる(例えば、Harlow&Lane編(1988)Antibodies:A Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Press、New York;Malik and Lillehoj、Antibody techniques:Academic Press、1994、San Diegoを参照のこと)。一実施態様において、CD20を発現している細胞を、ヒトIg重鎖可変領域及びκ軽鎖可変領域の両方をコードするDNA座を有するマウスに(VelocImmuneTM、Regeneron Pharmaceuticals、Inc.;US6,596,541)、免疫応答を刺激するアジュバントとともに直接投与した。このようなアジュバントとしては、完全及び不完全フロイントアジュバント、MPL+TDMアジュバント系(Sigma)、又はRIBI(ムラミールジペプチド)を挙げることができる(Human Press、2000、Totawa、NJによるO’Hagan、Vaccine Adjuvantを参照のこと)。細胞表面でのヒトCD20の高い発現レベルを達成するために、マウス細胞株、MG87及び/又はNS/0細胞を、ヒトCD20をコードするプラスミドでトランスフェクトし、そして高レベルのCD20を発現している細胞を、FACS技術を使用して濃縮した。一実施態様では、CD20を、CD20遺伝子を含有するDNAプラスミドとして間接的に投与し、そしてCD20を宿主のタンパク質発現系を使用して発現させて、インビボで抗原タンパク質を産生する。両方のアプローチにおいて、最適な抗体免疫応答を得るために3〜4週間ごとにマウスにブースター注射を行った。1〜3倍段階希釈の血清サンプルを免疫アッセイにかける、以下に記載される細胞ベースの免疫アッセイにより、免疫応答をモニタリングした。血清力価を、バックグラウンドの2倍のアッセイシグナルを生じた血清サンプルの希釈として規定した。動物がそれらの最大免疫応答に達した場合に、抗体を発現しているB細胞を採取し、そしてマウス骨髄腫細胞と融合させてハイブリドーマを形成した。
一次スクリーニングにおいて、NS/0細胞(ATCC)を、ヒトCD20遺伝子でトランスフェクとし、高発現細胞(NS/0−hCD20細胞)をプールし、そして 一般に融合の約11〜14日後にハイブリドーマ−馴化培地中でのスクリーニングにおける使用のために培養液中に維持した。10%ウシ胎仔血清を含むRPMI 1640中のNS/0−hCD20細胞を、96ウェルポリ−D−リジンプレートにおいて1ウェルあたり50,000個の細胞の密度でプレーティングした。ハイブリドーマ−馴化培地を5倍希釈し、そして30分間細胞に結合させた。次いでこれらの細胞を、等体積の8%ホルムアルデヒドを加えて20分間プレートに固定し、続いて4回連続してPBST洗浄した。プレートを5%BSAと共に2時間室温(RT)でインキュベートした。洗浄した後、プレートに結合した抗体をHRP結合ヤギ抗マウスIgG Fcγ特異的ポリクローナル抗体とともに30分間インキュベートし、そしてプレートを、最終洗浄の後、3.3’,5.5’−テトラメチル−ベンジジン(TMB)基質(BD Pharmigen)を使用して現像した。HRP反応を、等体積の1Mリン酸を用いて停止した。抗体結合シグナルを、450nmにて光学濃度により測定した。NS/0親細胞(検出可能なCD20発現がない)をバックグラウンドコントロールとして使用して、非特異的細胞表面結合を有するハイブリドーマ上清を除いた。NS/0親細胞及びCD20を発現している細胞の両方に陽性のウェルを除いた。
配列決定の前に、抗原特異的ハイブリドーマ細胞を、MOFLOTMフローサイトメーターを使用して単一細胞サブクローニングした。可変軽鎖及び重鎖領域の配列決定を、標準的方法(例えば、US 2004/0167319A1を参照のこと)により行った。完全RNAを各ハイブリドーマ細胞株からRNEASYTMキット(Qiagen)を使用して調製した。cDNAをSMART RACETM cDNA増幅キット(Clonetech)を使用して調製した。HCVR及びLCVRのDNA配列を配列決定し、そして選択された抗体について得られたHCVR及びLCVRのアミノ酸配列を推定した(HCVR/LCVR配列番号):3B9−10N(3/11);3B9−10GSP(19/21);3B9−10FGL(23/25);9C11−14N(27/35);9C11−14GSP(43/45);9C11−14FGL(47/49);2B7−7N(51/59);2B7−7GSP(67/69);2B7−7FGL(71/73);2C11−4N(75/83);2C11−4GSP(91/93);2C11−4FGL(95/97);3H7−6N(99/107);3H7−6GSP(115/117);3H7−6FGL(119/121);5H2−17N(123/131);5H2−17GSP(139/141);5H2−17FGL(143/145);6B9−4N(147/155);6B9−4GSP(163/165);6B9−4FGL(167/169);6F6−1N(171/179);6F6−1GSP(187/189);6F6−1FGL(191/193);8G6−5N(「8G6−5」)(195/203);8G6−5GSP(211/213);8G6−5FGL(215/217);9C3−8N(219/227);9C3−8GSP(235/237);9C3−8FGL(239/241);9D4−7N(「9D4−7」)(243/251);9D4−7GSP(259/261);9D4−7FGL(263/265);9E4−20N(267/275);9E4−20GSP(283/285);9E4−20FGL(287/289);9H4−12N(291/299);9H4−12GSP(307/309);9H4−12FGL(311/313);10E3−17N(315/323);10E3−17GSP(331/333);10E3−17FGL(335/337);10F2−13N(“10F2−13”)(339/347);10F2−13GSP(355/357);10F2−13FGL(359/361);7E1−13N(363/371);7E1−13GSP(379/381);7E1−13FGL(383/385)。
キメラ抗体を完全ヒトIgGに変換した後、特異的抗原結合特性を、HRP結合ヤギ抗hIgG Fc(特異的ポリクローナルを検出抗体として使用し、そしてDaudi細胞株(内因性CD20を発現する)を抗原源として使用したこと以外は、上記のプロトコールと同様のELISAプロトコールを用いて決定した。試験した抗体の全ては、約0.4nM〜約20nMの範囲のEC50値でDaudi細胞に特異的に結合した。
変異体ヒトCD20を、ヒトCD20アミノ酸配列を対応するマウスアミノ酸でStrategene Mutagenesisキットを使用して置換することにより生成した(表2)。次いで変異体ヒトCD20、CMVプロモーター、及びハイグロマイシン耐性遺伝子IRES−GFPマーカーを含むプラスミドベクターを、MG87細胞にトランスフェクトした。各変異体ヒトCD20について、高GFP発現を示したハイグロマイシン耐性細胞のプールを収集し、そして安定な細胞株を抗体結合アッセイのために生成した。
抗ヒトCD20ヒト抗体を、補体依存性細胞傷害活性(CDC)を促進するそれらの能力について、ヒトリンパ腫細胞株Daudi及びRLを標的細胞株として使用して試験した。抗体を媒体中に連続希釈し(最終濃度範囲50nM〜0.85pM及び緩衝液コントロール)、そして96ウェルプレート型に播種された標的細胞に加えた。補体成分(Quidel)を含むヒト血清を各ウェルに加えて、最終血清濃度を5%とした。細胞を試験抗体、及び補体成分を含むヒト血清とともに37(Cで2時間インキュベートし、次いでALAMARBLUETMにより検出した場合の細胞生存について測定した。蛍光を、560nmの励起波長及び590nmの発光波長を使用して測定した(表4)。
抗CD20mAbの解離速度(off−rates)をCDCアッセイで分析した。3つの別々の組で実験を行った。各組内において、細胞溶解のパーセンテージを、コントロールI及びIIと比較して0時間、1時間、及び6時間目に5つの抗体について測定した。各抗体2μgを106Daudi細胞と45分間(RT)インキュベートすることにより抗体を細胞に結合させた。0時間の時点で細胞を洗浄し、そしてすぐに20%正常ヒト血清補体を含有する培地100μlに再懸濁し、次いで45分間37℃、5%CO2にてインキュベートした。1時間及び6時間の時点について、抗体結合後の106個の細胞を洗浄し、15ml Falconチューブ中で新鮮な培地12mlに再懸濁し、そしてメカニカルインバーターでそれぞれ1時間及び6時間インキュベートした。選択された時点が完了すると細胞を洗浄し、そして20%正常ヒト血清補体を含有する培地中でインキュベートし、そして45分間インキュベートした。血清インキュベーションの後、7−アミノ−アクチノマイシンD(7AAD)を各サンプルに加え、そして15分間室温でインキュベートして細胞生存を評価した。細胞傷害性パーセントを各時点において、前方散乱対7AAD陽性及び陰性の細胞を表す7AAD2次元散乱プロットとしての領域を設定し、両方の領域からごみ(debris)を除去することにより決定した。細胞傷害性パーセントを、各時点について100−7AADネガティブ細胞のパーセンテージとしてプロットした(表5〜7)。
選択された試験抗CD20抗体についての生化学的解離速度を決定し、そしてコントロール抗体I及びIIと比較した。2つの選択されたヒト抗体、コントロールI又はII(各2μg/ml)を、CD20を発現しているRaji細胞とともに、106/mlにて2時間室温でインキュベートした。次いで細胞を洗浄し、過剰の抗体を除去し、1%血清含有培地に再懸濁し、そして37℃でインキュベートした。0、15、30、45、60、90、120、及び180分の時点で、細胞の1mlのアリコートを取り出し、洗浄し、PE標識抗hFc抗体で染色し、そしてFACS分析を行った。平均蛍光強度(MFI)を細胞表面に結合した抗体の量の指標として使用した。生化学的解離速度を、時間0の時点の結合パーセントを100%として計算した。実験をさらに5回繰り返し、そして12の試験抗体についての生化学的解離速度を決定し、そしてコントロールI及びIIと比較した(表8〜13)。
選択されたヒト抗CD20抗体により誘導されたADCCを、Daudi細胞(内因的にCD20を発現するヒトリンパ腫細胞株由来の細胞)を使用して評価した。手短には、Daudi細胞(50μl中10,000細胞/ウェル)を最初に等体積の連続希釈したヒト抗CD20抗体と混合し、最終抗体濃度を0.169pM〜10nMの範囲とし、そして10分間室温にて96ウェルプレートでインキュベートした(コントロール=抗体(ab)を含まないウェル)。別に、ヒト末梢血単核細胞(PBMC、エフェクター細胞)を、従来のFicoll−Hypaqueグラジエント遠心分離濃縮手順にしたがって調製した。濃縮したPBMCを集めて洗浄し、そして10%熱不活化FBS、2mMグルタミン及び50nMベータ−メルカプトエタノールを含有するRPMI 1640中にプレーティングした。次いで細胞を5ng/mlヒトIL−2で3日間刺激し、培地で1回洗浄し、次いでADCCアッセイでそのまま使用した。約300,000のPBMCを抗体及び標的細胞の各混合物に加えてエフェクター対標的細胞の最終比率を約30:1とした。次いで96ウェルプレートを4時間インキュベートし、そして250xgで遠心分離した。上清を採取し、そして乳酸脱水素酵素(LDH)活性についてCYTOTOX 96(登録商標)非放射性細胞傷害性アッセイシステム(Promega)を使用して測定した(表14)。
選択された抗CD20抗体についてのインビボ有効性研究を、ヒト非ホジキンB細胞リンパ腫異種移植マウスモデルを使用して行った。雌性重症複合免疫不全(SCID)マウスを6週齢で購入した。1週間馴化させた後、2500万個の採取直後のRaji細胞(ヒト非ホジキンB細胞リンパ腫細胞株由来の細胞)を各マウスに静脈内注射した。次いでRaji細胞を移植された各マウスをヒトFC(hFC)、コントロールI、コントロールII、8G6−5、9D4−7、10F2−13、又は7E1−13で、それぞれ10mg/kgで、静脈注射で側尾(lateral tail)により移植後3、6、及び9日目に処置した。マウスを180日までの期間モニタリングした。後肢麻痺、悪液質、及び偶発的な(occasional)大きい局所的な腫瘍塊を含む疾患の兆候を示すマウスをCO2窒息により安楽死させた。無症状生存曲線をKaplan−Meier法を使用して作図した(図1)。結果を無症状生存時間の関数として生存パーセントとして表す。これらの結果は、ab 10F2−13が動物モデルにおいて生存時間を約20日(hFcコントロール処置動物)から約180日(生存率において9倍より多い増加)(処置された動物の50%は約20日(hFcコントロール)、約40日(コントロールI)、約85日(コントロールII)まで、及び180日より多く(10F2−13)有意に増加させた。これらの増加した生存時間は、少なくとも2倍より大きい(コントロールIIと比較して)か、約4.5倍大きい(コントロールIと比較して)か、又はhFc処置動物と比較して少なくとも約9倍又はそれ以上である。
Claims (16)
- ヒトCD20に特異的に結合し、そして約5nM又はそれ以下の抗体濃度で補体依存性細胞傷害活性(CDC)を誘導することができ、そしてヒトリンパ腫のマウスモデルにおいてコントロールで処置された動物と比較して無症状生存時間を約2倍から約9倍の間に増加することができる、ヒト抗体又は抗体の抗原結合フラグメントであって、該抗体又は抗体フラグメントは、重鎖相補性決定領域3(HCDR3)及び軽鎖CDR3(LCDR3)を含み、ここでHCDR3及びLCDR3は配列番号345及び353;201及び209;並びに249及び257からなる群より選択される、ヒト抗体又は抗体の抗原結合フラグメント。
- ヒトCD20に特異的に結合し、そして約5nM又はそれ以下の抗体濃度で補体依存性細胞傷害活性(CDC)を誘導することができる、ヒト抗体又は抗体の抗原結合フラグメントであって、該抗体又はそのフラグメントは、重鎖可変領域(HCVR)配列及び軽鎖可変領域(LCVR)配列を含み、ここでHCVR配列及びLCVR配列は、配列番号339及び347;195及び203;並びに243及び251からなる群より選択される、ヒト抗体又は抗体の抗原結合フラグメント。
- CDCを誘導するために必要な抗体濃度が1nM又はそれ以下である、請求項1又は2に記載のヒト抗体又は抗原結合フラグメント。
- Daudi細胞で測定した場合に0.2nM若しくはそれ以下のEC50、又はRL細胞で測定した場合に0.4nM若しくはそれ以下のEC50を示すことをさらに特徴とする、請求項3に記載のヒト抗体又は抗原結合フラグメント。
- ヒトCD20に結合し、そしてRL細胞又はDaudi細胞で測定した場合に約5nM又はそれ以下の抗体濃度で補体依存性細胞傷害活性(CDC)を誘導することができ、重鎖相補性決定領域3(HCDR3)ドメイン及び軽鎖CDR3(LCDR3)ドメインを含む、ヒト抗体又はその抗原結合フラグメントであって、
HCDR3ドメインが式X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19(配列番号412)[式中、X1=A、V又はT;X2=K;X3=D;X4=P、F又はG;X5=S又はH;X6=Y;X7=G;X8=S又はH;X9=G又はF;X10=S又はY;X11=Y、N又はS;X12=Y、G又はH;X13=G、L又はS;X14=Y、M又はD;X15=Y、D又はV;X16=G、V又は存在しない;X17=M又は存在しない;X18=D又は存在しない;X19=V又は存在しない]のアミノ酸配列を含み;そして
LCDR3ドメインが、式X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9(配列番号415)、[式中、X1=Q;X2=Q;X3=R又はS;X4=N、Y又はF;X5=N、D、又はY;X6=W;X7=P;X8=L;X9=T]のアミノ酸配列を含む、ヒト抗体又はその抗原結合フラグメント。 - 細胞表面に提示された抗原に対する結合により測定された場合に、少なくとも10-11MのKD又はEC50を示すことを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項に記載のヒト抗体又は抗原結合フラグメント。
- 請求項6に記載のヒト抗体又は抗体フラグメントをコードする核酸分子。
- 請求項7に記載の核酸分子を含む、発現ベクター。
- 抗ヒトCD20抗体又は抗体の抗原結合フラグメントを製造する方法であって、請求項8に記載の発現ベクターを、単離された宿主細胞に導入する工程、抗体又は抗体フラグメントの産生を可能にする条件下で細胞を培養する工程、及びこのようにして産生された抗体又は抗体フラグメントを回収する工程を含む、方法。
- 宿主細胞がE.coli細胞、CHO細胞、又はCOS細胞である、請求項9に記載の方法。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物。
- ヒトにおいてCD20媒介疾患又は状態を軽減又は抑制するための使用のための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の抗体又は抗体の抗原結合フラグメント。
- 処置される疾患又は状態が、非ホジキンリンパ腫、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、クローン病、慢性リンパ性白血病、及び炎症性疾患からなる群より選択される、請求項12に記載の抗体又は抗体の抗原結合フラグメント。
- ヒトにおいてCD20媒介疾患又は状態を軽減又は抑制する方法であって、治療有効量の請求項1〜6のいずれか1項に記載の抗体又は抗体の抗原結合フラグメントを投与することを含む、方法。
- ヒトにおいてCD20媒介疾患又は状態を軽減又は抑制するための使用のための医薬の製造における、請求項1〜6のいずれか1項に記載の抗体又は抗体の抗原結合フラグメントの使用。
- 処置される疾患又は状態が、非ホジキンリンパ腫、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、クローン病、慢性リンパ性白血病、及び炎症性疾患である、請求項15に記載の使用。
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