CN101780031A - 一种用于修复皮肤创面或宫颈粘膜的诱导凝胶 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种凝胶剂，具体为一种用于修复皮肤创面或宫颈粘膜的诱导凝胶，既能解决皮肤伤口、切口及溃疡创面的治疗问题，又能改善阴道微生态，修复阴道微损伤，同时对宫颈糜烂进行良好的治疗，本凝胶成分包括卡波姆、三氯生、重组人表皮生长因子，卡波姆浓度为3％～5％、三氯生浓度为0.1％～0.6％、重组人表皮生长因子浓度为0.00001％～0.0005％。既能够改善阴道微环境，修复阴道微损伤，适用于阴道微生态失调、阴道微损伤引起的各类阴道炎症、宫颈炎，适用于阴道炎、宫颈炎临床治疗后的辅助治疗及宫颈糜烂的治疗；也可用于皮肤伤口、切口及溃疡创面治疗，可加快创伤组织的修复与再生，促进愈合，减少疤痕形成。
Description
技术领域
本发明涉及一种凝胶剂，具体为一种用于修复皮肤创面或宫颈粘膜的诱导凝胶。
背景技术
公知，皮肤表面浅表擦伤，是整形外科临床工作中常见的外伤类型，尤以颜面部等身体暴露部位多见；具有创伤面积较大、易感染、手术疗效差；且常规换药疗程较长、疗效不够肯定；愈合后病灶易形成疤痕、色素改变等后遗症，对病患的身心造成的危害甚大。创面愈合是目前临床研究的热点问题之一，以前一直普遍认为创面愈合是不可控制的，只能是一个机体自我愈合的过程，人们对创面愈合的处理往往处于被动状态，难以作出有效主动的调控和努力，随着现代医学的发展和对创面愈合机制的认识，认为可以从分子生物学及基因水平进行一定的调控。常规处理是在创面上涂外用药消毒、暴露或包扎，但效果并不理想，轻者患者感觉创口疼痛、红肿，重者痂下积脓，肢体活动受限，继而影响正常的工作。瘢痕的形成及严重程度和创面修复的时间关系密切，创面愈合时间越长，胶原沉积越多，导致形成的瘢痕越严重并影响局部的功能。
皮肤创面修复是一个复杂的生物学过程，其中包括炎症反应、细胞增殖、胶原代谢、毛囊形成和色素沉积等病理生理过程。组织工程学的出现，使创面皮肤移植有了新的突破。目前皮肤移植、新型敷料的研制与应用、培养细胞移植及人工皮移植、基因治疗、细胞因子的应用及中医中药疗法都出现了新的技术。目前应用于临床的皮肤组织工程产品仍存在一定的免疫排斥反应，治疗效果欠佳。临床急需一种安全性高，疗程短、疗效肯定的治疗方法及配套制剂。因此如何能够快速覆盖并修复创面，在临床上具有重要的研究价值和治疗前景。《中国现代医学杂志》2005年17期《重组人表皮生长因子治疗烧伤创面的临床观察》中指出重组人表皮生长因子(recombinant human Epidermal Growth Factor，rhEGF)能够有效促进浅II度创面、深II度创面、残余肉芽创面及慢性溃疡创面的愈合，未发现明显的药物不良反应。但是该文献并没有给出一种对创面修复治疗有效果的药物。
此外，阴道炎症是妇科门诊的常见病，多发病，其发病多与阴道微生态不平衡有关，且治疗效果差，复发率高。对于阴道炎症的治疗多采用消炎治疗，大量使用抗生素及杀菌剂更易导致菌群失调。健康妇女阴道内存在着许多种微生物群落，主要有乳杆菌、表皮葡萄球菌、大肠埃希菌、棒状杆菌、非溶血性链球菌、加德纳菌、类杆菌等，其中最重要的是乳杆菌，乳杆菌是阴道微生态系统中的优势菌群，目前的研究表明，乳杆菌在健康妇女阴道中的分离率最高，达50％～80％，其数量占阴道微生物的95％以上。乳杆菌通过替代、竞争排斥机制阻止致病微生物粘附于阴道上皮细胞，同时，还可分泌过氧化氢、细菌素、类细菌素和生物表面活性剂等抑制致病微生物生长，对维持阴道微生态平衡具有重要作用。
由此可见，以改善阴道微环境，修复阴道微损伤，来阻止致病菌的黏附、繁殖，从根本上阻断炎症进程为目标，也避免了使用抗生素引发的耐药性、二重感染、过敏反应以及对机体的毒副作用等弊端，而开发治疗药物就成为医疗科研人员的研究方向之一。《中国临床药学杂志》2003年03期《重组人表皮生长因子对宫颈糜烂物理治疗后创面愈合的影响》中指出rhEGF能促进宫颈糜烂物理治疗后创面愈合，提高治愈率。但是该文献并没有给出一种能用于临床的，对普遍的宫颈炎和宫颈糜烂治疗有效果的药物。
综上所述，目前未见有一种药物能同时有效修复皮肤创面或宫颈粘膜的药物。
发明内容
本发明为了既能解决皮肤伤口、切口及溃疡创面的治疗问题，又能改善阴道微生态，修复阴道微损伤，同时对宫颈糜烂进行良好治疗的问题，提供了一种用于修复皮肤创面或宫颈粘膜的诱导凝胶。
本发明是采用如下技术方案实现的：一种用于修复皮肤创面或宫颈粘膜的诱导凝胶，成分包括卡波姆(Carbomer)、三氯生(Triclosan)、重组人表皮生长因子(recombinant humanEpidermal Growth Factor，rhEGF)，卡波姆浓度为3％～5％、三氯生浓度为0.1％～0.6％、重组人表皮生长因子浓度为0.00001％～0.0005％。上述浓度均为质量百分比。
本发明所述用于修复皮肤创面或宫颈粘膜的诱导凝胶，成分包括卡波姆、三氯生、重组人表皮生长因子，各成分的最佳浓度为，卡波姆浓度为4％、三氯生浓度为0.3％、重组人表皮生长因子浓度为0.00004％。
上述成分中，
1、卡波姆是丙烯酸与烯丙基蔗糖交联的高分子聚合物。卡波姆作为一种辅料已被英国、美国药典收载，并已广泛用于制药工业、日化工业及其它有关工业领域。卡波姆几十年来已在广泛应用，允许在短期或长期内口服，它没有致畸形，致突变及致癌的作用，对皮肤与粘膜也不产生副作用。卡波姆能有效地悬浮不溶组份，形成一个均匀分散体系，应用于口服混悬液，具有安全有效、避味、保持稳定、提高生物利用度的作用。利用卡波姆的增稠及胶凝性，可用作软膏、霜剂、栓剂的基质，且具水溶性基质的特点，外观透明美观，搽于皮肤上有特别的细腻滑爽感，与皮肤组织藕合效果很好。
2、三氯生为白色结晶粉末，无味或略带芳香味，分子式为C12H7C1302，分子量为289.5，三氯生与人体皮肤、粘膜有很好的相容性，是目前国际上推崇的安全高效广谱抗菌剂。对引起感染或病原性革兰式阳性菌、真菌、酵母菌及病毒等都具有广泛的杀灭及抑制作用。三氯生广泛应用于高效药皂/卫生香皂、卫生洗液、除腑臭/脚气雾剂、消毒洗手液、伤口消毒喷雾剂、医疗器消毒剂、卫生洗面奶/膏、空气清新剂及冰箱除臭剂等，也用于卫生织物的整理和塑料的防腐和处理，更高纯度的三氯生还广泛用于治疗牙龈炎、牙周炎及口腔溃疡等疗效牙膏及漱口水中。长期广泛的动物毒理实验也证明了三氯生在建议使用范围及用量下，能够达到当今世界对化学毒性的国际标准，是目前国际上推崇的安全高效广谱抗菌剂。
3、重组人表皮生长因子(rhEGF)，1962年，Cohen教授和Montalcini教授在小鼠颌下腺中发现了一种促使新生小鼠眼睑早开、牙齿早萌的活性组分。他们将这一活性组分加入培养皮肤表皮的基质中，发现它可直接促进皮肤表皮的生长，因此，将这一活性组分命名为“表皮生长因子(Epidermal Growth Factor，EGF)”。此后，许多科学家在这一领域进行了大量的研究工作，发现表皮生长因子对多种上皮细胞，如：鳞状上皮细胞、粘膜上皮细胞、角膜上皮细胞、腺上皮细胞以及内皮细胞等，都有强大的促进生长作用，同时它还能促进透明质酸、纤维连接蛋白、糖蛋白和羟脯氨酸等胞外基质的合成。1986年，世界科学界最著名的诺贝尔奖评审委员会，将该年度的生命科学领域的最高荣誉-诺贝尔生理学和医学奖，授予了美国科学家Cohen.S教授和Levi.Montalcini教授，表彰他们在发现和研究表皮生长因子(Epidermal Growth Factor，EGF)方面所做出的杰出贡献！表皮生长因子(EGF)是迄今为止唯一荣获诺贝尔奖的生长因子。这项重大发现，揭示了表皮生长因子(EGF)是创伤愈合和组织修复过程中不可或缺的因素。
本发明将上述三种成分按照最佳比例制成凝胶制剂，经过多次试验及临床验证，既能够改善阴道微环境，修复阴道微损伤，适用于阴道微生态失调、阴道微损伤引起的各类阴道炎症、宫颈炎，适用于阴道炎、宫颈炎临床治疗后的辅助治疗及宫颈糜烂的治疗；也可用于皮肤伤口、切口及溃疡创面治疗，可加快创伤组织的修复与再生，促进愈合，减少疤痕形成。使用时，可直接推入阴道内或直接涂敷在创口上。
本发明所述凝胶状制剂的作用机理：
1、由于负电荷的相互排斥作用，分子链弥散伸展，呈极大的膨胀状态，并具有粘性，可形成澄清的粘稠的凝胶物质，凝胶附着于皮肤创面或宫颈粘膜糜烂创面，形成保护膜，使创面与外界隔离，避免二次交叉感染。
2、该凝胶能吸收创面的渗出液，允许自由气体渗透，代谢产物可通过凝胶排出，进而改善病变处的微环境，符合现代创伤湿性疗法原则——湿润环境内排泄再生修复的方法；重组人表皮生长因子可以促进外胚层组织细胞的再生、修复；凝胶与黏膜糖蛋白相互作用，形成物理性缠结，形成较强的粘液凝胶网状结构，在粘膜系统保持较长粘附时间，吸附包裹创面的病菌、病毒等病原体。
3、该凝胶呈强离子性、微酸性，不受微生物影响，抗菌性强，从而抑制病原体繁殖，增强病变部位对病菌、病毒的抵抗能力和免疫能力，尤其是用于治疗宫颈糜烂时，能模拟阴道正常酸碱内环境，促进阴道益生菌生长。
总之，本发明针对皮肤及宫颈粘膜的主要特征的修复机理来筛选配方及配比，能够同时持久杀菌和促进上皮组织及粘膜组织修复、再生，从而达到治疗目的。本配方主要成分包括卡波姆，三氯生和人表皮生长因子。三氯生对引起感染或病原性革兰式阳性菌、真菌、酵母菌及病毒(如甲肝、乙肝、狂犬病毒、艾滋病毒HIV)等都具有广泛的杀灭及抑制作用；人表皮生长因子可以促进细胞的增殖，增加物质的转运和糖代谢，增加前列腺素的合成和释放，调节骨和钙的代谢；卡波姆具水溶性基质的特点，可以将包裹其中的三氯生和hEGF缓慢释放，长期有效。本配方产品不仅具有现在市场上相关产品的杀菌功能，同时具有治愈时间短、恢复迅速、减少瘢痕等优点，对皮肤及粘膜无毒、无刺激性、无超敏反应，具有护肤作用，值得推广应用。
为了进一步证明本发明所述凝胶对修复皮肤创面和阴道微损伤的疗效，申请人还分别进行了以下临床试验及分析：
一、对于修复皮肤创面临床试验
1.方法与资料
门诊，观察样本例数共70例，脱落9例。
病例采集均为妇科门诊患者，非月经期已婚女性，年龄最小18岁，最大75岁，单个创面皮肤面积在1～20cm2。
2.试验结果
2.1创面面积变化情况
61名患者治疗前创面面积最小为1.2cm2，最大21cm2，平均8.97cm2，经过临床用药可知，随治疗时间的延长、治疗次数的增加，创面面积逐渐缩小，痊愈最快时间为治疗的第5天，最小治疗2次，具体结果见表1、图1、表2、图2：
表1不同治疗时间(天)创面面积(cm2)
Std. F P
治疗时间(天) N Mean Minimum Maximum
Dev
1 61 8.97 5.84 1.20 21.00
3 38 7.11 5.44 1.00 21.00
4 15 4.47 3.77 1.00 13.53
5 40 5.18 4.50 0.00 18.00
6 1 3.00 .
7 31 2.14 2.36 0.00 9.45 15.166 ＜0.001
8 18 0.88 1.35 0.00 4.20
9 19 0.40 0.77 0.00 2.25
10 15 0.09 0.31 0.00 1.20
11 10 0.20 0.63 0.00 2.00
12 3 0.00 0.00 0.00 0.00
Total 251 4.73 5.33 0.00 21.00
表2不同治疗次数创面面积(cm2)
治疗次数
N Mean Std.Dev Minimum Maximum F P
(次)
治疗前 61 8.97 5.84 1.20 21.00
1次治疗后 61 6.36 5.30 0.64 21.00
2次治疗后 61 2.96 3.67 0.00 12.00
24.824 ＜0.001
3次治疗后 42 1.50 1.96 0.00 6.25
4次治疗后 22 0.41 0.79 0.00 2.25
5次治疗后 4 0.00 0.00 0.00 0.00
Total 251 4.73 5.33 0.00 21.00
随治疗时间的延长、治疗次数的增加，创面面积逐渐缩小，治疗每增加一天创面面积减少1.79cm2。第1次治疗后创面面积比治疗前平均缩小2.6cm2；第2次治疗后创面面积比治疗前平均缩小6.01cm2，比第1次治疗创面面积平均缩小3.4cm2；第3次治疗后创面面积比治疗前平均缩小7.75cm2，比第2次治疗创面面积平均缩小1.74cm2；第4次治疗后创面面积比治疗前平均缩小13.13cm2，比第3次治疗创面面积平均缩小5.38cm2。
2.2创面缩小率定基比
依据表3、图3、表4、图4上的数据，从创面缩小率的定基比看，随治疗时间的延长、
治疗次数的增加，创面缩小率逐渐增加，说明创面逐渐愈合，由表3和图3也可得出痊愈最快时间为治疗的第5天，最小治疗2次的结论。
表3不同治疗时间(天)创面缩小率定基比(％)
Std. F P
治疗时间(天) N Mean Minimum Maximum
Dev
1 61 . . . .
3 38 27.9 23.59 0.0 78.0
4 15 43.1 19.41 14.0 81.0
5 40 49.4 25.05 0.0 100.0
6 1 33.3 .
7 31 71.1 30.69 0.0 100.0 85.51 ＜0.001
8 18 90.6 13.14 63.5 100.0
9 19 92.1 20.51 12.0 100.0
10 15 99.5 1.51 94.3 100.0
11 10 100.0 0.00 100.0 100.0
12 3 100.0 0.00 100.0 100.0
Total 25 148.2 40.34 0.0 100.0
表4不同治疗次数创面缩小率定基比(％)
治疗次数
N Mean Std.Dev Minimum Maximum F P
(次)
治疗前 61 . . . .
1次治疗后 61 33.5 23.15 0.0 81.0
2次治疗后 61 66.7 31.00 0.0 100.0
115.785 ＜0.001
3次治疗后 42 83.6 23.96 0.0 100.0
4次治疗后 22 94.2 18.97 12.0 100.0
5次治疗后 4 100.0 0.00 100.0 100.0
Total 251 48.2 40.34 0.0 100.0
2.3创面缩小率环比
创面缩小率环比均为正值，说明随治疗时间的延长、治疗次数的增加，创面逐渐缩小，无创面扩大现象，具体试验数据见表5、表6。
表5不同治疗时间(天)创面缩小率环比(％)
Std. F P
治疗时间(天) N Mean Minimum Maximum
Dev
1 61 . . . . 46.069 ＜0.001
3 38 27.9 23.59 0.0 78.0
4 15 43.1 19.41 14.0 81.0
5 40 33.7 23.02 0.0 100.0
6 1 17.0
7 31 48.2 31.65 0.0 100.0
8 18 64.4 37.77 11.0 100.0
9 19 86.1 27.70 12.0 100.0
10 15 89.3 28.47 12.0 100.0
11 10 100.0 0.00 100.0 100.0
12 3 100.0 0.00 100.0 100.0
Total 251 39.8 38.36 0.0 100.0
表6不同治疗次数创面缩小率环比(％)
治疗次数
N Mean Std.Dev Minimum Maximum F P
(次)
治疗前 61 0.0 0.00 0.0 0.0
1次治疗后 61 33.5 23.16 0.0 81.0
2次治疗后 61 50.9 35.15 0.0 100.0
49.399 ＜0.001
3次治疗后 42 62.1 36.61 0.0 100.0
4次治疗后 22 83.7 32.31 12.0 100.0
5次治疗后 4 100.0 0.00 100.0 100.0
Total 251 39.8 38.36 0.0 100.0
随治疗时间的延长、治疗次数的增加，创面缩小率定基比逐渐增加，说明创面逐渐愈合，治疗每增加一天创面平均缩小16.5％。第1次治疗后创面比治疗前平均缩小7.9％；第2次治疗后创面比治疗前平均缩小20.0％，比第1次治疗创面平均缩小12.1％；第3次治疗后创面比治疗前平均缩小34.7％，比第2次治疗创面平均缩小14.7％；第4次治疗后创面比治疗前平均缩小57.1％，比第3次治疗创面平均缩小22.4％；第5次治疗后创面比治疗前平均缩小97.5％，比第4次治疗创面平均缩小40.4％。创面缩小率环比均为正值，治疗过程中，无创面扩大现象。
2.4未愈患者创面变化情况
61例患者中，其中5例虽未痊愈，但随着时间的推移，用凝胶次数的增加，创面面积也逐渐在缩小。具体试验数据见表7。
表75名未愈患者创面面积(cm2)变化情况
2.5使用效果的多因素分析
由于每个患者治疗次数不同，复诊间隔不同，对于这类纵向数据采用广义估计方程对创面面积和创面缩小率进行分析。具体试验数据见表8、表9。
表8基于广义估计方程的创面面积(cm2)分析
根据广义估计方程分析结果可知：治疗时间越长创面面积越小，治疗每增加一天创面面积减少1.79cm2。第1次治疗后创面面积比治疗前平均缩小2.6cm2；第2次治疗后创面面积比治疗前平均缩小6.01cm2，比第1次治疗创面面积平均缩小3.4cm2；第3次治疗后创面面积比治疗前平均缩小7.75cm2，比第2次治疗创面面积平均缩小1.74cm2；第4次治疗后创面面积比治疗前平均缩小13.13cm2，比第3次治疗创面面积平均缩小5.38cm2；由于第5次治疗后人数较少，对创面面积的解释没有实际意义，故不作分析。
表9基于广义估计方程的创面缩小率定基比(％)分析
根据广义估计方程分析结果可知：治疗时间越长创面缩小程度越大，治疗每增加一天创面平均缩小16.5％。第1次治疗后创面比治疗前平均缩小7.9％；第2次治疗后创面比治疗前平均缩小20.0％，比第1次治疗创面平均缩小12.1％；第3次治疗后创面比治疗前平均缩小34.7％，比第2次治疗创面平均缩小14.7％；第4次治疗后创面比治疗前平均缩小57.1％，比第3次治疗创面平均缩小22.4％；第5次治疗后创面比治疗前平均缩小97.5％，比第4次治疗创面平均缩小40.4％。
安全性结果：通过6例血、尿常规及肝、肾功能检测均未发现不良事件。
临床试验结论：通过上述试验结果可知：皮肤创面诱导凝胶可用于治疗皮肤浅表损伤的修复(如小外伤；轻微烧伤；轻中度面部痤疮；皮肤激光治疗后的修复；以及慢性浅表性溃疡的处理)，可加快创伤组织的修复与再生，促进愈合，预防瘢痕形成，减少色素沉着。并且安全性好。
典型病例
例1.马XX，女，25岁，因开水烫伤右手，烫伤面积1.2cm2，使用EGF+三氯生+卡波姆凝胶治疗4次，5天后痊愈，未留下疤痕。
例2.程X，男，34岁，炮竹爆炸中度烧伤，烧伤面积10.5cm2，使用EGF+三氯生+卡波姆凝胶治疗11次，13天后痊愈。
例3.李XX，女，30岁，热油中度烫伤，烫伤面积9.8cm2，使用EGF+三氯生+卡波姆凝胶治疗11次，12天后痊愈。
例4.王XX，男，19岁，火药重度烧伤，烧伤面积20.1cm2，使用EGF+三氯生+卡波姆凝胶治疗后，5天创面面积明显缩小，持续用药20天后，基本痊愈，继续随访中。
二、对于修复阴道微损伤临床试验
1.方法与资料
两试验中心共有80例患者入选，但由于观察过程中1例患者失访，1例患者不愿继续接受治疗，退出试验，共2例患者脱落，有78例患者完成试验观察。
病例采集均为妇科门诊患者，非月经期已婚女性，年龄最小21岁，最大62岁，平均年龄41.5岁。同时合并宫颈糜烂者26例，绝经者12例。
2.试验结果
2.1不同实验中心治疗组对照组治疗前后PH水平比较
两中心共有78例完成试验观察，其中治疗组与对照组各39例，01试验中心治疗组与对照组各25例；02试验中心治疗组与对照组各14例；两试验中心治疗前后阴道PH值变化见表10。
表10不同中心两组患者治疗前后PH水平(±s)
经重复测量方差分析(表11)，各中心治疗组与对照组在治疗前与治疗后各自组间阴道PH值比较，P＝0.407，P＞0.05，无统计学差异；两中心治疗组对照组在治疗前后两中心阴道PH值比较，P＝0.354，P＞0.05，亦无统计学差异；但两中心无论治疗组还是对照组，各自组内治疗前后阴道PH值比较P＜0.001，统计学差异均显著，说明无论是治疗组还是对照组均能有效降低阴道PH值，但在改善阴道PH值方面，治疗组与对照组比较无统计学差异；随着使用凝胶时间的延长，治疗与时间(P＝0.005)，中心与时间(P＝0.047)，P＜0.05，存在交互作用。由图5可见试验期间阴道PH值呈线性下降，随着使用凝胶时间的延长，治疗组降低阴道PH值更明显，但无统计学差异。
表11重复测量方差分析结果
| 效应 | F | P |
| 治疗组间 | 0.697 | 0.407 |
| 中心间 | 0.869 | 0.354 |
| 治疗前后 | 33.360 | ＜0.001 |
| 治疗与时间交互作用 | 8.567 | 0.005 |
| 中心与时间交互作用 | 4.081 | 0.047 |
2.2两试验中心治疗组对照组治疗前后清洁度构成比较
表12两试验中心治疗组对照组治疗前后清洁度构成比较
由表12可见：合并两中心资料，治疗前阴道清洁度治疗组中以III级与IV级偏多，III级构成比16/39，IV级为23/39，对照组中III级构成比21/39，IV级为17/39，统计学比较，Fisher’sP＝0.257，P＞0.05，无统计学差异；治疗后阴道清洁度治疗组中以I级与II级偏多，I级构成比30/39，II级为8/39，对照组中以III级偏多；I级构成比2/39，II级为7/39，III级为25/39，治疗后治疗组与对照组统计学比较Fisher’s P＜0.001，有明显统计学差异，治疗组在改善阴道清洁度方面明显优于对照组。
2.3两试验中心两组治疗前后乳酸杆菌构成比较
表13两试验中心两组治疗前后乳酸杆菌构成比较
由表13可见：合并两中心资料，治疗前治疗组中乳酸杆菌半定量计数治疗组中以-、+、++偏多，“-”构成比19/39，“+”为8/39，“++”为11/39，对照组“-”构成比20/39，“+”为6/39，“++”为10/39，两组间统计学比较，Fisher’s P＝0.801，P＞0.05，无统计学差异；治疗后乳酸杆菌半定量计数治疗组中以+++与++++偏多，“++”构成比7/39，“+++”为16/39，“++++”为13/39，对照组中乳酸杆菌半定量计数以-、+与++偏多，“-”构成比10/39，“+”为15/39，“++”为8/39，治疗后治疗组与对照组统计学比较Fisher’s P＜0.001，有明显统计学差异，治疗组在提高乳酸杆菌数量方面明显优于对照组。
2.4两试验中心两组患者治疗前后糜烂面积变化比较
两试验中心共有26例合并有宫颈糜烂，其中治疗组17例，对照组9例，其中01试验中心15例，治疗组10例，对照组5例；02试验中心11例，治疗组7例，对照组4例。两中心两组治疗前后宫颈糜烂面积变化，见表14。
表14不同中心两组患者治疗前后糜烂面积(±s)(cm2)
经重复测量方差分析(表15)，两中心治疗组对照组在治疗前糜烂面积比较，P＝0.574，P＞0.05，无统计学差异；两中心治疗组在治疗前后糜烂面积比较P＝0.003，P＜0.01，统计学差异显著，说明治疗组对照组经治疗后糜烂面积较治疗前缩小，各中心治疗组对照组在治疗后糜烂面积比较，P＝0.000，P＜0.01，统计学差异显著，说明在治疗后治疗组较对照组缩小糜烂面积明显有效；但如前所示，治疗后治疗组较对照组更能有效缩小糜烂面积；随着使用凝胶时间的延长，治疗与时间(P＝0.000)，中心与时间(P＝0.003)，P＜0.01，存在交互作用。图6可见试验期间糜烂面积呈线性下降，随着使用凝胶时间的延长，治疗组缩小糜烂面积更明显，统计学差异显著。
表15重复测量方差分析结果
| 效应 | F | P |
| 治疗组间 | 28.424 | 0.000 |
| 中心间 | 0.324 | 0.574 |
| 治疗前后 | 11.248 | 0.003 |
| 治疗与时间交互作用 | 22.840 | 0.000 |
| 中心与时间交互作用 | 11.248 | 0.003 |
安全性结果：未发现不良事件。
临床试验结论：宫颈粘膜诱导凝胶可以有效改善阴道清洁度，提高乳酸杆菌数量，进而降低阴道PH值，在修复宫颈糜烂方面效果明显，可作为阴道炎，宫颈炎治疗后的辅助治疗，另外在试验观察期间未发现任何不良事件，进行肝肾功能、血尿常规检查未发现异常改变，说明本凝胶临床使用是安全的。
典型病例
例1、程XX，女，47岁，发现“宫颈糜烂2度”六年，曾用“美林淑宁“和“微波”等方法治疗，短期有一定效果，容易反复。使用本发明凝胶治疗后，随访6个月未见复发，继续随访中。
例2、金XX，女，32岁，发现“宫颈炎症”使用其他相关药物2个月，但停药后又反复发作。通过使用本发明凝胶治疗后，随访3个月未见复发，继续随访中。
例3、黄XX，女，25岁，发现长期“宫颈阴道瘙痒”，使用“瘙痒宁”等相关药物，停药后继续复发。经人介绍使用本发明凝胶治疗后，随访4个月未见复发，继续随访中。
例4、王XX，女，55岁，经常性“宫颈炎”，曾使用诸多其他相关药物，但停药后继续复发，病情进一步加深，使用本发明凝胶治疗后，症状消失，随访3个月未见复发，继续随访中。
例5、牛XX，女，45岁，发现“阴道感染病菌”出现瘙痒、疼痛症状，使用其他药物均停药复发，使用本发明凝胶治疗后，症状消除，随访5个月未见复发，继续随访中。
附图说明
图1为在修复皮肤创面临床试验中，不同治疗时间(天)创面面积(cm2)变化曲线图
图2为在修复皮肤创面临床试验中，不同治疗次数创面面积(cm2)变化曲线图
图3为在修复皮肤创面临床试验中，不同治疗时间(天)创面缩小率定基比(％)变化曲线图
图4为在修复皮肤创面临床试验中，不同治疗次数创面缩小率定基比(％)变化曲线图
图5为在修复阴道微损伤临床试验中，不同组间治疗前后PH平均水平交互图
图6为在修复阴道微损伤临床试验中，不同治疗组间治疗前后糜烂面积平均水平交互图
具体实施方式
实施例1：
一种用于修复皮肤创面或宫颈粘膜的诱导凝胶，成分包括卡波姆、三氯生、重组人表皮生长因子，卡波姆浓度为3％、三氯生浓度为0.1％、重组人表皮生长因子浓度为0.00001％。
以制备一千克诱导凝胶为例，卡波姆浓度为3％，即每千克凝胶中含有30g卡波姆；三氯生浓度为0.1％，即每千克凝胶中含有三氯生1g，重组人表皮生长因子浓度为0.00001％，即每千克凝胶中含有0.1mg重组人表皮生长因子。具体制备方法是把30g卡波姆加入1升纯化水中，用高速分散机使其充分溶解；同时把1g三氯生充分溶解于5毫升、质量浓度为20％的NaOH溶液中，把溶解后的三氯生加入上述充分溶解的卡波姆液中，继续搅拌使两者混合均匀；用质量浓度为20％的NaOH溶液将混合液PH值调节到5.0至6.0之间，产品变成凝胶状；最后用0.22um微孔滤膜无菌过滤rhEGF的水溶液，再按照每千克凝胶中0.1mg的含量加入凝胶中制成成品。
实施例2：
一种用于修复皮肤创面或宫颈粘膜的诱导凝胶，成分包括卡波姆、三氯生、重组人表皮生长因子，卡波姆浓度为5％、三氯生浓度为0.6％、重组人表皮生长因子浓度为0.0005％。
以制备一千克诱导凝胶为例，卡波姆浓度为5％，即每千克凝胶中含有50g卡波姆；三氯生浓度为0.6％，即每千克凝胶中含有三氯生6g、重组人表皮生长因子浓度为0.0005％，即每千克凝胶中含有5mg重组人表皮生长因子。具体制备方法是把50g卡波姆加入1升纯化水中，用高速分散机使其充分溶解；同时把6g三氯生充分溶解于5毫升、质量浓度为10％的NaOH溶液中，把溶解后的三氯生加入上述充分溶解的卡波姆液中，继续搅拌使两者混合均匀；用质量浓度为10％的NaOH溶液将混合液PH值调节到5.0至6.0之间，产品变成凝胶状；最后用0.22um微孔滤膜无菌过滤rhEGF的水溶液，再按照每千克凝胶中5mg的含量加入凝胶中制成成品。
实施例3：
一种用于修复皮肤创面或宫颈粘膜的诱导凝胶，成分包括卡波姆、三氯生、重组人表皮生长因子，卡波姆浓度为4％、三氯生浓度为0.3％、重组人表皮生长因子浓度为0.00004％。
以制备一千克诱导凝胶为例，卡波姆浓度为4％，即每千克凝胶中含有40g卡波姆；三氯生浓度为0.3％，即每千克凝胶中含有三氯生3g、重组人表皮生长因子浓度为0.00004％，即每千克凝胶中含有0.4mg重组人表皮生长因子。具体制备方法是把40g卡波姆加入1升纯化水中，用高速分散机使其充分溶解；同时把3g三氯生充分溶解于5毫升、质量浓度为30％的NaOH溶液中，把溶解后的三氯生加入上述充分溶解的卡波姆液中，继续搅拌使两者混合均匀；用质量浓度为30％的NaOH溶液将混合液PH值调节到5.0至6.0之间，产品变成凝胶状；最后用0.22um微孔滤膜无菌过滤rhEGF的水溶液，再按照每千克凝胶中0.4mg的含量加入凝胶中制成成品。
实施例4：
一种用于修复皮肤创面或宫颈粘膜的诱导凝胶，成分包括卡波姆、三氯生、重组人表皮生长因子，卡波姆浓度为5％、三氯生浓度为0.5％、重组人表皮生长因子浓度为0.0001％，
以制备一千克诱导凝胶为例，卡波姆浓度为5％，即每千克凝胶中含有50g卡波姆；三氯生浓度为0.5％，即每千克凝胶中含有三氯生5g、重组人表皮生长因子浓度为0.0001％，即每千克凝胶中含有1mg重组人表皮生长因子。具体制备方法是把50g卡波姆加入1升纯化水中，用高速分散机使其充分溶解；同时把5g三氯生充分溶解于5毫升、质量浓度为30％的NaOH溶液中，把溶解后的三氯生加入上述充分溶解的卡波姆液中，继续搅拌使两者混合均匀；用质量浓度为30％的NaOH溶液将混合液PH值调节到5.0至6.0之间，产品变成凝胶状；最后用0.22um微孔滤膜无菌过滤rhEGF的水溶液，再按照每千克凝胶中1mg的含量加入凝胶中制成成品。
实施例5：
一种用于修复皮肤创面或宫颈粘膜的诱导凝胶，成分包括卡波姆、三氯生、重组人表皮生长因子，卡波姆浓度为5％，三氯生浓度为0.4％，重组人表皮生长因子浓度为0.0003％。
以制备一千克诱导凝胶为例，卡波姆浓度为5％，即每千克凝胶中含有50g卡波姆；三氯生浓度为0.4％，即每千克凝胶中含有三氯生4g；重组人表皮生长因子浓度为0.0003％，即每千克凝胶中含有3mg重组人表皮生长因子。具体制备方法是把50g卡波姆加入1升纯化水中，用高速分散机使其充分溶解；同时把4g三氯生充分溶解于5毫升、质量浓度为10％的NaOH溶液中，把溶解后的三氯生加入上述充分溶解的卡波姆液中，继续搅拌使两者混合均匀；用质量浓度为10％的NaOH溶液将混合液PH值调节到5.0至6.0之间，产品变成凝胶状；最后用0.22um微孔滤膜无菌过滤rhEGF的水溶液，再按照每千克凝胶中3mg的含量加入凝胶中制成成品。
实施例6：
一种用于修复皮肤创面或宫颈粘膜的诱导凝胶，成分包括卡波姆、三氯生、重组人表皮生长因子，卡波姆浓度为3％，三氯生浓度为0.6％，重组人表皮生长因子浓度为0.0004％。
以制备一千克诱导凝胶为例，卡波姆浓度为3％，即每千克凝胶中含有30g卡波姆；三氯生浓度为0.6％，即每千克凝胶中含有三氯生6g；重组人表皮生长因子浓度为0.0004％，即每千克凝胶中含有4mg重组人表皮生长因子。具体制备方法是把30g卡波姆加入1升纯化水中，用高速分散机使其充分溶解；同时把6g三氯生充分溶解于5毫升、质量浓度为10％的NaOH溶液中，把溶解后的三氯生加入上述充分溶解的卡波姆液中，继续搅拌使两者混合均匀；用质量浓度为10％的NaOH溶液将混合液PH值调节到5.0至6.0之间，产品变成凝胶状；最后用0.22um微孔滤膜无菌过滤rhEGF的水溶液，再按照每千克凝胶中4mg的含量加入凝胶中制成成品。
Claims (2)
1.一种用于修复皮肤创面或宫颈粘膜的诱导凝胶，其特征在于：成分包括卡波姆、三氯生、重组人表皮生长因子，卡波姆浓度为3％～5％、三氯生浓度为0.1％～0.6％、重组人表皮生长因子浓度为0.00001％～0.0005％。
2.根据权利要求1所述的一种用于修复皮肤创面或宫颈粘膜的诱导凝胶，其特征在于：成分包括卡波姆、三氯生、重组人表皮生长因子，卡波姆浓度为4％、三氯生浓度为0.3％、重组人表皮生长因子浓度为0.00004％。
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