CN106794195A - 用于增强和延长非手术皮肤介入的整容效果的方法和组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于增强、延长和加快某些非手术皮肤介入的整容益处的方法，非手术皮肤介入的实例包括利用美容注射物——诸如肉毒杆菌毒素和皮肤填充物——的处理以及强脉冲光(IPL)处理，具体的整容处理特征在于注射肉毒杆菌毒素组合物——诸如和和/或皮肤填充物——诸如和
Description
优先权
本申请要求2014年4月3日提交的美国临时申请序列号61/974,559的权益，其内容通过引用并入本文。
发明领域
本发明涉及含生物活性玻璃的局部皮肤护理产品的使用，以增强和延长某些非手术皮肤介入(dermal intervention)的有益整容效果，特别是，与美容注射物(injectable)——诸如肉毒杆菌毒素和/或整容皮肤填充物——相关联的整容处理的抗皱效果。
发明背景
是由肉毒梭状芽胞杆菌细菌产生的毒素制成的药物，其在医学上被用于治疗某些肌肉症状和在整容上被用于通过暂时地使面部肌肉麻痹来去除皱纹。在整容用途中，微量的毒素肉毒杆菌被注入人组织——主要在面部。注射通过弱化某些肌肉或使某些肌肉麻痹或通过阻断某些神经末梢来起作用以阻止电信号移动通过肌肉。整容效果包括无皱外表。
自其在1989年由Allergan推出，已经成为大企业，数百万人购买注射来对抗皱纹。遗憾地，缺点是整容的益处平均仅持续三个月，意味着定期去看医生——和重复昂贵的注射——以保持无皱面容。皮肤填充物——诸如市售的商品名为和的透明质酸凝胶填充物——的寿命同样是有限的，大约六至十二个月。
以商品名(OcuSoft，Richmond，TX)出售的处方药物最近进入市场，其声称帮助更快地起作用并使整容注射的去皱效果持续延长30％。事实上，药丸的临床试验——公开在Journal of Drugs in Dermatology——发现服用的92％的患者报道处理持续比平常长数周；另外，报道称帮助注射更快地起作用。以口服片剂的形式给药的本质上是包含与称为肌醇六磷酸酶的酶结合的高剂量的锌的维生素补充物。虽然作用的方法依然不清楚，但是似乎通过帮助身体吸收锌来起作用，其为在修复组织中是重要的并且已知为帮助受损伤的患者从损伤诸如烧伤恢复的一种维生素。
虽然的功效和安全性还没有被确认，但是重要的是注意到过多的锌(如，高于50mg)可以消极地改变免疫系统的功能。可能由超剂量的锌引起的其它医学问题包括恶心、呕吐、腹泻、胃痛的肠胃症状以及头晕、肾机能障碍、贫血、下降的免疫功能。以类似的方式，在定期的基础上，过多的肌醇六磷酸酶可以引起过多的锌吸收，导致前面提到的消极的副作用。锌可以降低抗生素诸如诸如四环素(Achromycin、Sumycin)和环丙沙星(Cipro)的吸收。另外，药物诸如阿司匹林；AZT(叠氮胸腺嘧啶核苷、叠氮胸苷、Retrovir)；卡托普利(Capoten)；依那普利(Vasotec)；雌激素(口服避孕药和Premarin)；青霉胺(Cuprimine)；噻吩类的利尿剂，其包括氯噻吩(Diuril等)、氯噻酮(Hygroton等)、氢氯噻吩(Esidrix、HCTZ、HydroDIURIL、Oretic等)、甲苯喹唑酮(Mykrox和Zaroxolyn)的使用可以增加身体中锌的损失或干扰其吸收。对于怀孕、哺乳或将怀孕的女性，锌补充物也可能被忌服。
考虑到这些消极的副作用，本领域内依然存在对方法、优选地非全身的局部方法的需要，以增强和延长非手术皮肤介入的整容效果，其实例包括利用美容注射物——诸如肉毒杆菌毒素和皮肤填充物——的处理，以及强脉冲光(IPL)处理，更具体地，与可注射的肉毒杆菌毒素处理诸如以及皮肤填充物诸如和相关联的抗皱效果。
发明内容
考虑到上面描述的本领域内的需要，本发明的目的是提供新的皮肤护理产品，其增强和/或延长与非手术皮肤介入——诸如可注射的肉毒杆菌毒素处理以及可注射的皮肤填充物——相关联的整容效果，可注射的肉毒杆菌毒素处理的实例包括和以及可注射的皮肤填充物的实例包括透明质酸基填充物和更具体地，本发明涉及新的皮肤护理产品，其增强和延长利用肉毒杆菌毒素和皮肤填充物的整容处理的抗皱效果。透明质酸(HA)是天然出现的主要在生物上重要的糖聚合物(葡糖胺聚糖(glycosaminiglycan))。HA存在于身体的每种组织中；事实上，按干重计，人体的百分之三(3％)由HA组成。发现HA在皮肤、眼睛、关节中和单个细胞之间具有特别高的浓度。
HA具有许多功能，包括刺激组织的保水能力。天然保湿剂，HA分子可以保留高达400倍的其自身重量的水。该结合和保持水分的能力允许HA帮助调节水平衡，为组织提供结构支撑并起到润滑剂的作用。例如，在眼中，HA用于保持它们为圆形，和在关节中，作为滑液的部分，起到润滑剂和减震器的作用。然而，发现人体中56％的HA在皮肤中，在此其帮助保持水分和结构。HA与胶原蛋白和弹性蛋白一起形成将细胞保持在一起的粘固剂。
HA连同结缔组织分子胶原蛋白和弹性蛋白——称为基质——为表皮和真皮的结构成分。这些结缔组织分子形成海绵状基体，其间隙填充有HA和水。HA-水复合物确保充分的水合作用，使得可以发生正常的皮肤功能和细胞更新(cell turnover)。
在医学领域内，对于药物的局部应用，透明质酸(Hyaluronan，hyaluronic acid)和其盐是已知的(参见如，美国专利号6,218,373)。在整容领域内，它们也由于其较大的保湿和滋养性质以及其对胶原蛋白的益处已知。研究已经显示了(参见如，Stern，RJ，2006，Hyaluronan：Key to Skin Moisture，246-277，In：Dry Skin and Moisturizers，Loden，Mand HI Maibach Eds.)HA聚合物的断裂产生特定尺寸的片段或低聚物，具有广泛不同的生物活性。然而，在实验室装置中，难以合成没有污染的糖蛋白、脂类和其他组织材料的HA。尽管有这些缺点，许多整容和药用化妆品(cosmeceutical)制造商继续将“整容级”HA掺入它们的产品，并声称它们的产品的有益效果。然而，不纯的和对分子尺寸、pH和生物活性不明确的HA可能不太有效。
科学家已经在努力识别和分离尺寸和纯度将导致最大水合作用、最佳皮内递送、全身靶向和安全性的HA分子。Dr.Samuel Asculai在美国专利号8,758,819中描述了在“整容级”HA中没有发现提供水合、递送和靶向特性的非常高纯度的HA低聚物，其内容通过引用并入本文。在‘819专利中，Dr.Asculai描述了新的组合物，具体地是具有pH为5.2至5.5的酸性组合物，其由“医用级”HA组成，如，在大约700千道尔顿的量级的HA，其用生物活性/可生物相容的微粒诸如生物活性玻璃或生物活性陶瓷配制。Dr.Asculai发现，这样的组合物是抗炎的、低过敏的、非刺激性的、无香味的、非产生粉刺的和无油的，并因此对于整容的局部应用是理想的。Dr.Asculai将这样的组合物描述为能够降低和治疗皮肤粗糙和炎症，增强和加快恢复，抑制感染，和增强肤色和湿度，以及减少皮肤老化诸如皱纹形成和提高正常皮肤的保水能力。因此，他发现这样的组合物是独特地适合于处理非手术烧蚀皮肤换肤过程——诸如化学脱皮术、微晶磨皮、激光脱皮术等——之后的皮肤。如此，美国专利号8,758,819中描述的组合物现在是通过Enhance Skin Care Products(Denver，CO)可商业获得的Visible YouthTM护肤系列(line)的主要成分，其实例包括Visible YouthRevitalizing CleanserTM、Visible Youth Revitalizing LotionTM；Visible YouthRevitalizing MoisturizerTM；Visible Youth Eye Zone GelTM；Visible Youth HealingComplexTM；Visible Youth Healing Complex+3％lidocaineTM(仅处方产品)。
本申请的目的是将透明质酸和/或其生物活性盐、同系物、类似物、衍生物、复合物、酯、片段、或亚单元，具体地在上面引用的美国专利号8,758,819中描述的纯化的医用级HA产品，与小颗粒生物活性玻璃结合以形成可以施用至皮肤以增强和延长非手术皮肤介入的整容效果的局部的精华液(serum)，其添加或不添加银离子，诸如在公开的美国专利号6,482,444和美国专利号8,722,080中描述的，其也通过引用并入本文，非手术皮肤介入的实例包括肉毒杆菌毒素注射、皮肤填充物和强脉冲光(IPL)处理，整容效果特别是由常规施用以降低面部皱纹的肉毒杆菌毒素注射和以及皮肤填充物处理衍生的抗皱益处。
因此，在一个方面，本发明提供了增强和延长与或其一般等价物(generic equivalent)相关联的皱纹减少的方法，所述方法包括步骤：重复向最近已经接收一次或多次肉毒杆菌毒素的整容注射的患者施用有效量的整容组合物，其中所述整容组合物包括与皮内递送载体结合的至少一种生物活性/可生物相容的微粒，该皮内递送载体选自透明质酸和/或其盐和/或透明质酸的同系物、类似物、衍生物、复合物、酯、片段和亚单元，该皮内递送载体的量足以促进所述生物活性微粒和/或其组成成分在待处理的部位沉积和渗透通过组织。优选地，整容组合物是酸性的，具有5.2至5.5量级的pH，诸如在上面讨论并通过引用并入本文中的‘819专利中描述的。
另外，进行注射的地方可能出现较小的不良反应，诸如擦伤、出血、疼痛、泛红、不适、感染、和/或肿胀。本发明的进一步目的是利用本文中描述的整容组合物来最小化或降低这些通常出现的注射后并发症的程度。
优选地，配制整容组合物用于局部使用，以每日或一日多次施用，该整容组合物被靶向至一个或多个注射部位。整容组合物可以是水性形式或非水性形式，具体地为洗剂、乳剂、凝胶或其组合的形式。除了上述以外，这样的用于处理皮肤的整容组合物可以包含正常发现的整容赋形剂，诸如油、树胶、甘油、防腐剂、水等。
生物活性微粒可以是生物活性玻璃、生物活性陶瓷、生物活性矿物质或这些的复合材料。优选地，微粒是熔融衍生的生物活性玻璃。然而，还考虑了使用溶胶-凝胶方法——诸如上面引用并通过引用并入本文的美国专利号6,482,444中描述的——制备的组合物。本发明还考虑了任选地包括另外的治疗剂，诸如抗生素和/或抗菌剂，如，选自氧化银、硝酸银、乙酸银、溴化银和氯化银的银盐。
优选地，皮内递送载体是透明质酸。更优选地，透明质酸是医用级并具有大约700千道尔顿的平均分子量。
当结合附图和实施例阅读下面的具体实施方式时，本发明的这些和其他目的和特征将变得更加完全明显。然而，应当理解，前述的发明内容和下面的具体实施方式是优选的实施方式，并不限制本发明或本发明的其他可选实施方式。具体而言，虽然本文中参考众多具体实施方式描述了本发明，但是应当理解，描述是说明本发明的，而不解释为限制本发明。本领域技术人员可以想到各种修改和应用，而不背离如所附权利要求描述的本发明的精神和范围。
具体实施方式
如所提到，本发明涉及局部精华液，其由与小颗粒生物活性玻璃、熔融衍生的或溶胶凝胶生物活性玻璃结合的纯化的医用级HA产品组成，其添加或不添加银离子，该精华液可以被施用至皮肤以增强和延长由Botox处理得到的益处以降低面部皱纹。
已知生物活性玻璃主要作为骨移植材料。有文件很好地证明了它们的有益生物活性和高水平的生物相容性。最近的证明显示了生物活性玻璃的精细颗粒粉末具有实质的抗菌、消炎和矿化性质。然而，当在水性溶液中配制时，溶液的pH趋向快速上升至不可接受的高碱性水平，如，11或12的量级。如此，生物活性玻璃的水性制剂单独不适于整容应用。然而，如在上面引用并通过引用并入本文的‘819专利中所讨论，当在水性环境中用医用级HA配制生物活性玻璃时，pH出人意料地保持稳定，缓冲至可对皮肤有益的轻微酸性pH。如本文中所讨论，这样的pH稳定的组合物在延长和增强非手术皮肤介入的整容效果——具体地包括施用美容注射物诸如肉毒杆菌毒素和/或皮肤填充物的整容处理——中的找到新的和意料之外的实用性。
定义：
本文中提到的所有专利和出版物通过引用并入本文至这样的程度：如同每个单独的出版物具体地和单独地指示为已经通过引用以其全部内容并入。
除非另有定义，根据常规使用，本文中使用的所有技术和科技术语具有与本发明所属领域内普通技术人员通常理解的相同含义。为此，可以在例如，Oxford UniversityPress出版的Benjamin Levin，Genes VII，2000(ISBN019879276X)；Kendrew等人(编辑)；Blackwell Publishers出版的The Encyclopedia of Molecular Biology，1994(ISBN0632021829)；和Wiley，ohn&Sons，Inc.出版的Robert A.Meyers(编辑)，MolecularBiology and Biotechnology：a Comprehensive Desk Reference，1995(ISBN0471186341)；和其它类似的技术参考书中发现分子生物学中常见术语的定义。然而，在冲突的情况下，以包括定义的本说明书为准。因此，在本发明的上下文中，下面的定义应用：
如本文中所使用，“一(a)”或“一个(an)”可以表示一个或多个。如本文中所使用，当连同词语“包括”使用时，词语“一(a)”或“一个(an)”可以表示一个或多于一个。如本文中所使用，“另一”可以表示至少第二个或更多。此外，除非上下文另有需要，单数术语包括复数，并且复数术语包括单数。
如本文中所使用，无论是否明确指示，“大约”指数值，包括，例如，整数、分数和百分比。术语“大约”一般指数值范围(如，所叙述的值+/-5-10％)，本领域普通技术人员将认为其等于叙述的值(如，具有相同的功能或结果)。在一些例子中，术语“大约”可以包括取整数至最近的有效数字的数值。
如本文中所使用，“处理”和其所有形式和时态(包括，例如，处理“treating、treated和treatment”)可以指治疗或预防处理并包括状况的体征或症状中任何可观察的或可测量的提高。在整容处理的上下文中，本发明的主要目的是提供面部——特别是在眼睛和嘴唇周围区域和额头——的细纹和皱纹的外观的持久消除或减少，其由肉毒杆菌毒素注射以及皮肤填充物——诸如和——的注射产生。次要改善可以包括炎症或红斑减少，改善的皮肤纹理和弹性，毛孔尺寸减小和皮肤在诸如红斑痤疮、痤疮、湿疹、皮炎、褥疮、烧伤、伤疤和糖尿病性溃疡的状况中的水合作用。
在本发明的上下文中，术语“对象”和“患者”被可交换地用于指经历描述的治疗的人。
如本文中所使用，术语“平均颗粒尺寸”一般表示一些颗粒将小于指定的尺寸并且一些颗粒将大于指定的尺寸。出于该申请的目的和通过实例的方式，当组合物包含小于大约10微米的平均颗粒尺寸的生物活性玻璃颗粒时，通常90-95％的颗粒将小于大约20微米。当组合物包含小于大约5微米的平均颗粒尺寸的生物活性玻璃颗粒时，通常90-95％的颗粒将小于大约15微米。当组合物包含小于大约2微米的平均颗粒尺寸的生物活性玻璃颗粒时，通常90-95％的颗粒将小于大约6微米。
在本发明的上下文中，术语“生物活性玻璃”或“生物上活性的玻璃”被可交换地用于指具有作为其主要成分的硅的氧化物并在与生理流体反应时能够与生长组织结合的无机玻璃材料。生物活性玻璃与人体组织相互作用以刺激细胞生长并提供生命必需的抗菌、结构和/或再生性质。通过实例的方式，根据本发明的生物活性玻璃是当放置在刺激的体液中时将在体外形成一层羟基碳酸盐磷灰石(hydroxycarbonate apatite)的玻璃组合物。适用于结合本发明的生物活性玻璃必须是无毒的、可再吸收的和生物相容的，使得其在身体内和身体上——诸如在皮肤和真皮中——不引发极其不利的免疫应答。生物玻璃材料可以通过熔融衍生或溶胶-凝胶工艺制造，可以具有高硅和低硝酸盐含量，可以提供为固体或粉末，并可以容易地与凝胶和喷雾结合。在下面详细描述说明性实例，并且其包括组合物(TheraGlass Limited，London，UK)，添加和不添加银。
在本发明的上下文中，术语“肉毒杆菌毒素”指肉毒杆菌——由引起肉毒杆菌中毒的肉毒梭状芽胞杆菌细菌产生的神经毒素——的纯化形式，其被以微量注射以特别处理肌肉痉挛和松弛面部肌肉，从而减少皱纹。市售的肉毒杆菌毒素产品包括：
·Allergan的
·Solstice Neurosciences的
·Ipsen，Ltd的和
·Merz的
虽然四种产品全部由肉毒梭状芽胞杆菌细菌制成，但是四种产品从不同的细菌的菌株分离，具有不同的分子结构，并附接至神经的不同部分。例如，鉴于Botox、Xeomin和Dysport是A型肉毒杆菌毒素，Myobloc是B型。关键地，本发明的实用性不限于任何特定形式的肉毒杆菌毒素。
在本发明的上下文中，术语“皮肤填充物”指被注射或放置入皮肤的产品；在整容的上下文中，可注射的皮肤填充物通常用作“蓬松剂(volumizer)”用于增强面部成形、丰满嘴唇和减少细纹和皱纹的可见，以及降低深皱纹和褶皱的外观。本发明发现结合广泛的皮肤填充物的实用性，皮肤填充物包括：
·透明质酸填充物，诸如和
·合成填充物，诸如商品名下可得到的羟基磷灰石钙和商品名下可得到的合成的聚-L-乳酸；
·胶原蛋白填充物，诸如和和
·自体填充物，通常是脂肪组织。
本发明的要素：
如上面所提到，本发明将透明质酸——具体地在通过引用并入本文的公开的美国专利号8,758,819中描述的纯化的医用级HA产品——与小颗粒生物活性玻璃结合以形成可以施用至皮肤以增强和延长由Botox处理得到的益处以减少面部皱纹的局部精华液，其添加和不添加银离子，诸如在美国专利号6,482,444和美国专利号8,722,080中描述的，两者通过引用并入本文。
透明质酸
先前已经教导和使用透明质酸用于药物的局部施用。例如，参见下面的美国专利，其通过引用并入本文：
表1：透明质酸专利
8,758,819用于处理皮肤的整容组合物及其方法
6,218,373包含透明质酸的制剂
6,194,392病况和疾病的治疗
6,159,955透明质酸和NSAID用于制造治疗黏膜疾病的药物的用途
6,147,059包含透明质酸的制剂
6,140,312包含透明质酸的制剂
6,136,793包含透明质酸的制剂
6,114,314包含透明质酸的制剂
6,103,704使用透明质酸的治疗方法
6,087,344包含透明质酸的制剂
6,069,135透明质酸或其衍生物对增强治疗剂递送的用途
6,048,844病况和疾病的治疗
6,017,900包含透明质酸和NSAIDS的局部组合物
5,990,096包含透明质酸的制剂
5,985,850包含透明质酸和药物的组合物
5,977,088包含透明质酸的制剂
5,972,906粘膜疾病、外伤或病况的治疗及其对疼痛的缓解
5,962,433包含透明质酸和NSAIDS的局部组合物
5,942,498包含透明质酸的制剂
5,932,560病况和疾病的治疗
5,929,048病况和疾病的治疗
5,914,322疾病和病况的治疗
5,910,489包含透明质酸和NSAIDS的局部组合物
5,852,002病况和疾病的治疗
包含一种形式的透明质酸和用于治疗哺乳动物中的痤疮的药剂的组
5,830,882
合物以及施用这种组合物的方法
5,827,834使用透明质酸或其药物上可接受的盐治疗疾病的方法
5,824,658包含透明质酸和NSAIDS的局部组合物
5,792,753包含透明质酸和前列腺素合成抑制药物的局部组合物
5,639,738采用透明质酸和NSAIDs治疗基底细胞癌和光化性角化症
本发明考虑了以足以促进下面提到的生物活性微粒在待处理的部位沉积和渗透通过组织的量使用透明质酸和/或其盐和/或透明质酸的同系物、类似物、衍生物、复合物、酯、片段和亚单元。优选地，皮内递送为透明质酸。更优选地，透明质酸是医用级并具有大约700千道尔顿的平均分子量。
生物玻璃
本发明考虑使用本领域内通常称为“生物玻璃”的市售的生物活性微粒，其由SiO2、Na2O、CaO和P2O5以特定比例组成。比例不同于低量的硅(小于60mol.％)、高量的钠和钙、和高的钙/磷比的常规的钠钙玻璃。高的钙与磷的比促进磷灰石晶体的形成，其中钙和硅离子可以起到晶化晶核的作用。生物玻璃一般分为两种类别：
·A级生物玻璃与软组织和骨两者结合以产生在若干小时内形成的HCA层。
·B级生物玻璃与骨结合以产生耗费一天至若干天形成的HCA层。
在本发明的上下文中，A级生物玻璃是更优选的。可以在http：// en.wikipedia.org/wiki/Bioglass#cite note-biomat-0中发现各种生物玻璃组合物的详细讨论，其内容通过引用并入本文。
在本发明的上下文中，适于本发明的微粒“生物玻璃”材料通常具有按重量百分比计的下面的组成：
表2：
| 材料 | 重量百分比 |
| SiO2 | 40-90％，更优选地40-60％，更优选地40-50％ |
| CaO | 6-50％，更优选地10-30％，更优选地20-25％ |
| Na2O | 0至40％，更优选地10-35％，更优选地20-25％ |
| P2O5 | 0-12％，更优选地2-8％，更优选地4-6％ |
较高的CaO含量提供较大的孔体积并且加快羟基碳酸盐磷灰石(HCA)沉积的开始。具有较高SiO2含量的生物玻璃趋于具有较大表面积并展现形成HCA层的较高的生长速率。
在某些实施方式中，CaO可以被替换为MgO，并且一些Na2O可以被替换为K2O。CaO还可以替换为CaF2，尽管这趋于改变玻璃的溶解速率。为了更容易的材料加工，可以添加B2O3或Al2O3。
表3：
众多生物活性玻璃的种类是市售的，在下面的表4中描述了实例。
表4：生物活性玻璃的组成(mol.％)
| 名称 | SiO2 | CaO | P2O5 |
| 49S | 50 | 46 | 4 |
| 54S | 55 | 41 | 4 |
| 58S | 60 | 36 | 4 |
| 63S | 65 | 31 | 4 |
| 68S | 70 | 26- | 4 |
| 72S | 75 | 21 | 4 |
| 77S | 80 | 16 | 4 |
| 86S | 90 | 6 | 4 |
生物活性玻璃的一种特别优选的种类以名称“Bioglass 45S5”出售并具有下面的特性：
表5：
| 材料 | 重量百分比 |
| SiO2 | 45％ |
| CaO | 24.5％ |
| Na2O | 24.5％ |
| P2O5 | 6％ |
类似的生物活性玻璃种类是通过Schott North America(Southbridge，MA)以商品名市售的。生物活性玻璃(CAS：65997-17-3)具有下面的组成：
表6：
在本发明的上下文中，生物活性玻璃可以通过美国专利号8,722,080中描述的熔融衍生工艺或美国专利号6,483,444中描述的溶胶-凝胶工艺来制造。适于在本发明的上下文中使用的说明性生物活性玻璃种类是以商品名市售的并还包括Silver(Theraglass Limited，London，UK)。不像美国专利号8,722,080中所描述的第一代生物活性玻璃，其使用非常高温度的“熔融”工艺制造，材料通过独特的溶胶-凝胶工艺制造。溶胶-凝胶玻璃(像系列的产品)可以被配制为例如，软膏、乳剂、糊、凝胶和喷雾。该材料的再生性质使其适用于修复牙齿、骨和皮肤。它被归类为一种医疗设备成分，并能够提供持久的和强大的抗菌效果和感染的屏障。在多功能性和相应的用途方面，溶胶-凝胶工艺和所得的生物活性材料给出了显著的优势。消耗较少能量并且制造不太昂贵。它在一致性上更均匀且可以被控制并适于纳米级，由此提高其对具体应用的性能。对于再矿化(HCA形成)，已经显示70％的SiO2是最佳的。
凝胶表面层的形貌是生物活性应答的关键成分。对衍生自溶胶-凝胶加工的生物活性玻璃的研究已经显示这样的材料可以包含比常规熔融衍生的生物活性玻璃显著高的SiO2浓度(如，65％和更高的量级)，仍意外地还保持生物活性(即，在表面上形成矿化的羟基磷灰石层的能力)。虽然不希望受理论的限制，但是已经提出了固有的孔隙率能够产生生物活性的保留，和实际上增强。
材料可以任选地包括有效量的抗菌银盐，其实例包括氧化银、硝酸盐、乙酸盐、氯化盐、溴化盐。在本发明的上下文中，术语“有效量”指有效的降低靠近生物活性玻璃存在的区域中的细菌量的量。预期该量根据多种因素改变，包括细菌的类型、细菌浓度的类型、介质的类型和预期用途。可以调整生物活性玻璃以包括多种浓度的银离子并且本领域技术人员可以容易地确定银的适合的抗菌量以使用。
在本发明的上下文中，氧化银(Ag2O)是优选的抗菌剂；这样的实施方式是以商品名Silver市售的。最近的研究已经显示了，将氧化银引入生物活性玻璃组合物可以通过沥滤Ag+离子的潜在的抗菌活性使微生物污染的风险最小化。更具体地，已经显示了，掺杂氧化银的生物活性玻璃组合物引起快速的杀菌反应。如上面所提到，由溶胶-凝胶工艺生产的生物活性玻璃能够独特地维持生物活性，甚至具有高浓度的氧化硅。另外，溶胶-凝胶工艺允许调整基体的构造特性，其又允许强力抗菌剂样离子银的受控延时释放。因此，溶胶-凝胶工艺得到具有抗菌和治疗活性的水平和持续时间的生物活性玻璃材料，其不能简单地利用熔融衍生工艺实现。
与熔融衍生的玻璃中的4种成分相比，溶胶-凝胶生产的具有2种或3种成分。由于其较大的表面积，它具有强的允许并入其它材料的能力并具有优异的生物活性水平。溶胶-凝胶玻璃的表面积比熔融衍生的玻璃的表面积大两个数量级(即，100倍)。中间孔(2-50nm)的互连网络是形成高表面积的原因，其提供增强的生物活性。这增加了有效性，如仅需要非常少量的材料来实现治疗结果。另外，其是更多孔的，能够使其它材料、蛋白质或药物(诸如银和锌)并入其结构并以延时释放形式递送。当它与体液接触或在水性溶液中配制时，发生从溶胶-凝胶玻璃——诸如——的离子释放。这导致在含蛋白的表面——诸如牙齿和黏膜组织——上形成羟基碳酸盐层(HCA)。另外，它刺激皮肤和骨组织的愈合。已经显示它是安全的，并且如果它进入身体，它被再吸收和被无害地排泄。
Silver具有非常强的抗菌性质，其通过银的作用产生，归因于材料的显著的表面积，结合生物活性玻璃的愈合性质。银随时间释放，由此提供持续的保护。参见Saravanapavan P.等，“Binary Cao-Sio(2)Gel-Glasses For BiomedicalApplications”Biomed Mater Eng.(2004)Vol.14，No.4，pp.467-86。
在本发明的上下文中，适于本发明的微粒“Theraglass”材料通常包含至少50％，更优选地至少60％，甚至更优选地至少70％的二氧化硅(SiO2)。成分诸如银和/或锌，以及CaO、MgO、CaF2、Na2O、K2O、P2O5、B2O3、Al2O3也可被包括，其在类似于熔融衍生的生物玻璃材料所利用的那些的范围内。本领域内技术人员可以容易地确定这些另外的成分的最优重量百分比。
本发明的生物活性组合物：
如上面所提到，本发明涉及这样的意外发现：具有医用级透明质酸基产品的微米尺寸的微粒的酸性制剂产生能够增强和延长非手术皮肤介入的有益的整容效果——更具体地，肉毒杆菌和皮肤填充物注射的抗皱效果——的局部组合物，非手术皮肤介入的实例包括美容注射物——诸如肉毒杆菌毒素和皮肤填充物，以及强脉冲光(IPL)处理。虽然不受任何理论或机理约束，认为微粒生物活性玻璃的高表面积和反应性提供钠(在许多生物活性玻璃中发现的成分)的释放以及皮肤组织中天然存在的钙和磷的沉淀，其引起钙和磷酸盐层的快速形成，其可以并入胶原蛋白、纤维蛋白和纤维结合蛋白以稳定皮肤。
当被定制尺寸以进入皮肤的毛孔或被皮肤吸收时，本发明的生物活性玻璃/HA组合物是最有效的。通常的毛孔具有50微米量级的直径。因此，还可以使用小于50微米，优选地小于25微米，更优选地小于10微米的生物活性玻璃的优选颗粒尺寸。这样小尺寸范围的颗粒一般提供本发明的优势，而没有任何不期望的免疫应答。
如在下一节更加详细地讨论，活性剂、生物活性玻璃和透明质酸可以在任何药物上可接受的载体中结合以促进施用至皮肤。得到的制剂可以采取固体、液体、糊或凝胶的形式。例如，本发明的组合物可以利用软膏、白矿脂、矿物油、甘油和本领域普通技术人员已知的其它载体来配制。
施用和剂量：
配制以增强、延长和/或加快非手术皮肤介入的有益的整容效果的本发明的整容组合物优选地直接或局部施用，并因此优选地采取通过混合活性剂(即，微粒生物活性玻璃+HA递送载体)和对活性剂(一种或多种)惰性的适合的基础材料得到的局部制剂——例如洗剂、乳剂或凝胶——的形式，非手术皮肤介入包括美容注射物，诸如肉毒杆菌毒素和皮肤填充物。同样地，活性剂可以与整容上可接受的载体或介质混合，其实例包括无菌水、生理盐水、植物油、乳化剂、悬浮剂、润滑剂、表面活性剂、稳定剂、载体、防腐剂、结合剂、粘合剂等等。在这样的制剂中包含的活性成分的相对量使得指示的范围内的合适剂量是可获得的。如上面所提到，活性剂可以以它们的天然态或以其药物上可接受的盐的形式被利用。
本发明的整容组合物将被施用至这样的对象：其已经接收一个或多个整容过程，特别是非手术皮肤介入，更具体地与美容注射物——诸如肉毒杆菌毒素和皮肤填充物——相关联的治疗。因此，整容组合物优选地被施用至先前注射的部位。然而，目标部位可以被扩展以包括感兴趣的面部区域，诸如，嘴和眼睛，以及额头周围的区域。
为了最大化有效性，优选地每日，更优选地一日多次——如一日两次：早晚各一次——施用本发明的整容组合物。
在下文中，通过参考实施例更详细地描述本发明。然而，下面的材料、方法和实例仅说明本发明的方面，并且决不旨在限制本发明的范围。如此，可以在本发明的实践或试验中使用类似或等效于本文中描述的那些的方法和材料。
实施例
实施例1：HA对制剂pH的影响
已经报道了，微米级的(100um)生物活性玻璃的悬浮上清液在10分钟之后达到8.3的pH，而纳米级的(20-60nm)生物活性玻璃类似地实现11.7的pH。因此，已经暗示了，通过降低生物活性玻璃颗粒的尺寸，由于比表面积的增加和更多碱性种类的释放，可以实现超过三个单位的pH升高。
本文中研究了生物玻璃45S5的体外表现。名称“45S5”表示具有45wt.％的SiO2和CaO与P2O5的5∶1比的玻璃。生物玻璃的关键组成特征是它包含小于60mol％的SiO2、高的Na2O和CaO含量、高的CaO/P2O5比，其使得生物玻璃对水性介质是高度反应性的并且是生物活性的。通过在水性生理盐水中浸没之后，测量原位pH来研究具有五种颗粒尺寸分布的生物玻璃45S5。如下面更加详细讨论，不管颗粒尺寸如何，观察到pH的立即和持续升高。
表7：
已经暗示了，通过降低生物玻璃颗粒的尺寸，由于比表面积的增加和更加碱性的种类的释放，可以实现pH的显著升高。因此，经由微伏测量分析水性生物玻璃45S5悬浮液利用一批颗粒尺寸升高局部pH的能力。使用不同颗粒尺寸的生物玻璃45S5：300-500um、100-300um、＜100um、16um、5um。测量时间对最大pH，以及坪值持续时间。在10分钟之后微米级的(100um)BG的悬浮上清液(1∶10wt/wt)证实8.3的pH，而利用纳米级的(20-60nm)BG类似地实现11.7的pH。出人意料地，发现生物玻璃45S5的微米尺寸颗粒产生pH的立即和持续升高。先前已经显示pH根据表面积与体积的比、样品剂量而改变。通过研究溶液中pH变化，可以确定玻璃的体外表现的快速和简单确定。
虽然在某些用途中高pH是优选的，但是在皮肤处理的背景中，其最明确地不是优选的。为了解决pH问题，添加透明质酸以将pH缓冲至微酸性——对于皮肤治疗是优选的条件。
在本发明的上下文中适于使用的整容制剂的说明性实例如下：
表8：
实施例2：增强非手术皮肤介入的整容效果
预期诸如在实施例1和2中描述的整容组合物从根本上提高、保持或增强恢复过程之后正常皮肤的保护和保养性能。为此，在测试对象中，它们发现在降低皮肤组织的炎症中的用途，增强和加快皮肤组织(包括创伤)的愈合，抑制皮肤组织的感染，增强肤色和使皮肤湿润，并且已经显示改善皮肤纹理、均匀性和光泽(luminescence)。参见美国专利号8,758,819的附图1-3，其通过引用并入本文中。另外，还发现它们解决了持久性红斑痤疮和湿疹(数据未显示)。
本文中，根据本发明，这样的组合物被证明显著地增强和延长某些非手术皮肤介入的整容效果，更具体地，提高和增加与注射肉毒杆菌毒素和可注射的皮肤填充物相关联的整容处理的抗皱效果。
为量化这样的效果，从在提供用于减少面部皱纹(褶皱(wrinkle))的肉毒杆菌毒素和皮肤填充物处理的诊所接收面部增强处理的一组患者中随机选择十位患者。除了面部注射以外，选择的患者还接受局部面部乳剂，其包含透明质酸和微粒生物活性玻璃的组合物——诸如上面表8中所描述。在家中每日(在晚上单次剂量)施用面部乳剂至处理的面部区域，通常包括额头、鼻唇褶、眼睛的外眦(眼角鱼尾纹(crow’s feet))、唇周围和眉间复合区(Glabellar complex)(眼睛之间的区域)。
在注射之后，仔细跟踪患者至少7个月，以便测量面部乳剂对BT注射的去皱纹效果的影响。为此，患者保持个人记录并在注射后最初一周和此后每6周返回处理办公室。除了在每次后续约定检查患者的面部外观之外，利用摄影以不同时间间隔记录每种情况。
肉毒杆菌毒素(BT)注射的去皱纹效果持续平均三至四个月并且初始结果可以在注射之后耗费若干天或更长出现。根据本发明，预期利用面部乳剂——诸如上面表8中描述的，由用医用级透明质酸成分配制的微米尺寸的微粒生物活性玻璃组成——显著延长、加快和/或增强BT注射的去皱纹效果。
工业实用性：
本发明涉及使用与医用级透明质酸产品结合的微米尺寸的微粒生物活性玻璃组合物来延长和增强某些非手术皮肤介入的有益整容效果，更具体地，延长、加快和/或增强肉毒杆菌毒素注射和/或皮肤填充物——诸如和——的注射的抗皱效果，非手术皮肤介入的实例包括美容注射物——诸如肉毒杆菌毒素和皮肤填充物——以及强脉冲光(IPL)处理。
关于上面的描述，本领域技术人员应当理解，发明的部分的尺寸关系包括材料、形式、操作的功能和方式、组件和用途的各种变化，以及由此与说明中描述的那些等效的关系旨在被本发明所包括。
因此，前述被认为仅说明本发明的原理。进一步地，由于本领域技术人员将容易想到众多修改和变化，本发明不限于显示和描述的确切结构和操作，并因此，可以被采用的所有适合的修改和等效形式落入本发明的范围。
Claims (20)
1.一种增强、延长和/或加快与美容整容注射物相关的抗皱效果的方法，所述美容整容注射物选自肉毒杆菌毒素和皮肤填充物，所述方法包括步骤：重复向最近接收了一次或多次所述整容注射的患者施用有效量的局部整容组合物，其中所述整容组合物包括与皮内递送载体结合的至少一种生物活性/可生物相容的微粒，所述皮内递送载体选自透明质酸和/或其盐，和/或透明质酸的同系物、类似物、衍生物、复合物、酯、片段和亚单元，所述皮内递送载体的量足以促进所述生物活性微粒在待处理的部位沉积和渗透通过组织。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述整容组合物被每日或一日多次施用。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述整容组合物被施用至一个或多个注射部位。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述整容组合物为水性形式。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述整容组合物包括洗剂、乳剂、凝胶或其组合。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述整容组合物进一步包括一种或多种整容赋形剂，所述整容赋形剂选自油、树胶、甘油、防腐剂和水。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述生物活性/可生物相容的微粒是溶胶-凝胶衍生的或熔融衍生的生物活性玻璃。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述生物活性/可生物相容的微粒是包括至少65％的二氧化硅的溶胶-凝胶衍生的生物活性玻璃。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述生物活性/可生物相容的微粒是包括40-50％的二氧化硅的熔融衍生的生物活性玻璃。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述生物活性/可生物相容的微粒进一步包括银或锌离子。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述生物活性/可生物相容的微粒包括按重量计0.1％至15％的氧化银。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述皮内递送是透明质酸。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述透明质酸是具有大约700千道尔顿的平均分子量的医用级产品。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述整容组合物是酸性的。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述整容组合物的pH范围为从5.2至5.5。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法进一步导致在所述整容注射的部位处增强的和/或加快的皮肤组织的愈合。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法进一步使与整容注射相关联的一种或多种通常发生的不利副作用的程度最小化或降低，所述副作用选自在注射部位处的不适、感染、擦伤、出血、疼痛、泛红和肿胀。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述生物活性/可生物相容的微粒具有小于10微米的平均颗粒尺寸。
19.根据权利要求1所述的方法，其中所述生物活性/可生物相容的微粒具有小于5微米的平均颗粒尺寸。
20.根据权利要求1所述的方法，其中所述生物活性/可生物相容的微粒具有小于2微米的平均颗粒尺寸。
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