CN101772342B - 用于制造保护活性物质涂层的口服崩解剂型的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于制造口服崩解剂型的组合物，所述剂型用于保护以预定尺寸形成的活性物质涂层以便掩蔽苦味或令人不快的味道。将预定比例的一种具有比具涂层活性物质更低的硬度的赋形剂和另一种具有比具涂层活性物质更高的硬度和更大的粒径的赋形剂用作保护涂层不受破坏的方式。

Description

用于制造保护活性物质涂层的口服崩解剂型的组合物
技术领域
本发明涉及口服崩解剂型的组合物，所述剂型用于保护活性物质的涂层在压片过程中不受破坏。
背景技术
作为避免苦味或令人不快的味道的方法，已知有添加调味甜味剂、使用喷雾干燥机来制造固体分散物、使用离子交换树脂来进行屏蔽、熔化挤压和通过流化床涂布机进行涂布等等。除此以外，还已知有以不溶于口腔中的聚合物具涂层活性物质以避免施用时患者在口腔或食道中感到苦味的各类技术。
韩国专利申请第10-2004-0011087号公报““a process for preparingroxithromycin granules having masked taste and smell”，涉及一种罗红霉素粒剂的制造方法，所述方法包括将活性物质罗红霉素造粒，然后对粒状罗红霉素进行精细涂布，所述粒状罗红霉素反过来充当低温下用试剂和增塑剂进行涂布时的药芯。该专利披露，令人不快的味道和口味受到掩蔽并且活性物质仅在胃中释放。发明标题为“a process forpreparing release-contolled granules of quinolone-based drugs havingmasked taste and smell”的韩国专利申请第2002-0069377号公报公开了将活性物质造粒并使用流化床涂布机来屏蔽味道和气味的方法。
根据对能易于服用且便利性得到改善的新型医药产品的需求，在许多国家已经开发出各类用于制造口服崩解剂型的方法。发明标题为“intraorally rapidly disintegrable tablet”的韩国专利申请第2000-0016654号公报公开了一种片剂制造方法，所述片剂含有平均粒径为30μm以下的糖醇或糖、活性物质和崩解剂。发明标题为“solidorally-dispesible pharmaceutical formulation”的韩国专利申请第10-2004-0073288号公报公开了一种包含共干燥的乳糖和淀粉以及活性物质的粒剂的可口腔分散的固体药物制剂的制造方法。另外，发明标题为“tablet quickly melting in the oral cavity”的韩国专利申请第10-2005-0096941号公报公开了提供一种具有据认为是实践中所需的硬度并且在口腔中快速崩解的片剂的方法。上述现有技术公开了口服崩解剂型的制造方法，但它们没有披露如何掩蔽活性物质的味道和口味。当在用涂层覆盖具有苦味或令人不快的味道的活性物质后依照上述方法制造口服崩解剂型时，活性物质的涂层被压力破坏，因而患者可能感觉到活性物质的味道。因此，其缺点在于剂量和便利性性能可能并未改善。
就用于在压片过程中保护内容物的方法而言，发明标题为“Cushioning wax beads for making solid shaped articles”的美国专利第6923984B1号公开了一种通过控制类似尺寸的缓冲蜡珠的比率来保护含有活性物质的蜡珠的方法，然而，其缺点在于它需要在温度控制下进行高剪切混合，并且需要供给CO2丸以进行温度控制。
发明内容
技术问题
通过在压片过程中施加压力可以轻易破坏例如用于避免苦味或令人不快的味道等的活性物质的涂层。本发明的目的是提供一种用以保护活性物质涂层在压片过程中不受破坏的口服崩解剂型的组合物。
技术方案
发明涉及用以保护活性物质的涂层在压片过程中不受破坏的口服崩解剂型的组合物。
所述药物组合物包含：
具涂层活性物质；
具有比具涂层活性物质更低的硬度的缓冲剂；和
具有比具涂层活性物质更高的硬度和更大的粒径的防护剂(shield)。
所述剂型优选为片剂。
根据一种实施方式，缓冲剂的硬度大于或等于具涂层活性物质颗粒的硬度的0.1倍且小于其1倍，且优选为具涂层活性物质颗粒的硬度的0.1倍～0.7倍。防护剂的硬度大于具涂层活性物质颗粒的硬度的1倍且小于或等于其20倍，且优选为具涂层活性物质颗粒的硬度的4倍～15倍。
根据另一种实施方式，具涂层活性物质的粒径为0.1μm～1000μm，且优选为150μm～425μm。缓冲剂的粒径是具涂层活性物质的粒径的0.1倍～10倍，且优选为具涂层活性物质的粒径的1倍～3倍。防护剂的粒径大于具涂层活性物质的粒径的1倍且小于或等于其10倍，且优选为大于具涂层活性物质的粒径的1倍且小于或等于其4倍。
根据另一种实施方式，缓冲剂相对于具涂层活性物质的重量比为小于或等于5，而防护剂相对于具涂层活性物质的重量比为小于或等于3。优选的是，上述具涂层活性物质的重量为1mg～1000mg，缓冲剂相对于上述具涂层活性物质的重量比为0.1～3，而防护剂的重量比为0.1～2。更优选的是，缓冲剂相对于防护剂的重量比为大于或等于1。
缓冲剂或防护剂的形状的实例可包括但不限于：粉末；微细晶体；使用干法、湿法或高温造粒形成的粒剂；或使用位于中性支撑体或挤压物上的支架而形成的颗粒。
缓冲剂和防护剂各自独立地通过对选自但不限于异麦芽酮糖醇、甘露醇、干燥甘露醇、晶体甘露醇、麦芽糖醇、乳糖、葡萄糖、乳糖醇、海藻糖、结晶右旋糖(dextrate)、白糖、直接压片用白糖、山梨糖醇、木糖醇、甘露醇粒剂、阿斯巴甜、安赛蜜、安赛蜜钾、糖精钠、纤维素聚合物及其混合物的材料进行造粒而制造。
具涂层活性物质的涂层可以但不限于通过以下方法制造：使用流化床涂布机的涂布法；使用喷雾干燥机的涂布法；混凝涂布；微胶囊化；微粒化；离子树脂吸附法；或将活性物质涂布于药芯(seed)上之后用聚合物进行涂布。
所述口服崩解剂型优选在口腔中于60秒内崩解。更优选的是，所述口服崩解剂型在60秒内崩解为直径为2mm以下的颗粒。
所述口服崩解剂型的硬度优选为30N以上。
另外，本发明提供了一种通过使用所述药物组合物来制造口服崩解剂型的方法。具体而言，通过压片过程制造口服崩解剂型，并在压片过程中对所述药物组合物施加压力从而破坏缓冲剂但不破坏具涂层活性物质和防护剂。
有利效果
在使用本发明的组合物制造的口服崩解剂型中，活性物质的涂层受到保护而不受压片过程中的压力影响。因此，患者可以服用具有未受损涂层的口服崩解剂型。
具体实施方式
作为保护涂层不受破坏的方式，本发明的组合物以预定的混合比包含：(a)硬度比具涂层活性物质的硬度低的“缓冲剂”和(b)硬度比具涂层活性物质的硬度高且粒径比其大的“防护剂”。缓冲剂是通过在涂层被破坏之前受到破坏而发挥缓冲作用从而避免具涂层活性物质受压片过程中施加的压力破坏的赋形剂。缓冲剂的直径是具涂层活性物质的直径的0.1倍～10倍，并且其硬度小于具涂层活性物质的1倍，且以相对于具涂层活性物质的重量为小于或等于5的重量比进行使用。防护剂具有比具涂层活性物质更高的硬度和更大的粒径，当受压力破坏的缓冲剂被置于压片过程中形成的空间中时，防护剂阻止压力施加于活性物质。以直径而言，防护剂的粒径是具涂层活性物质的粒径的1倍～10倍，其硬度是具涂层活性物质的1倍～20倍，且它以相对于具涂层活性物质的重量为小于或等于3的重量比进行使用。由此，本发明提供了一种其中活性物质的涂层受到保护(例如，用于掩蔽味道)的口服崩解剂型的制造方法。
本发明所用的“口服崩解剂型”是指硬度为30N(3061.22gf)以上并且在口腔中于60秒内崩解的片剂。在用于口服施用的剂型中，以各种类型产品市售提供的是固体型口服崩解剂型，所述产品易于由吞咽力较弱的老人或儿童服用，并且由于不必将所述剂型和水一起服用，从而能轻松携带所述剂型。
由于口服崩解剂型在口腔中快速崩解，味道在施用中很重要。在含有带苦味或令人不快的味道的活性物质的口服崩解剂型在口腔中由唾液崩解而使患者能感受到苦味或令人不快的味道的情况下，所述剂型较难以耐受。因此，为了制造带有具有苦味或令人不快的味道的口服崩解剂型，应将活性物质的令人不快的味道掩蔽。
在本发明中，为了在将活性物质成型为片剂时避免具有苦味或令人不快的味道的活性物质的涂层受到破坏，使用了具有预定粒径(是具涂层活性物质的直径的0.1倍～10倍)和比具涂层活性物质硬度低(小于1倍)的缓冲剂，其使用重量比相对于包含涂层的活性物质为小于或等于5(该重量比优选为0.1～3)。不同于缓冲剂，将防护剂以相对于具涂层活性物质为小于或等于3的重量比使用(重量比优选为0.1～2)，所述防护剂的粒径大于包含涂层的活性物质的粒径(是具涂层活性物质的1倍～10倍)，且其硬度高于具涂层活性物质的硬度(大于1倍且小于或等于20倍)。将常用于口服崩解剂型中的糖醇(糖醇不限于药物生产过程中允许的糖，且糖醇的实例可以包括糖醇、乳糖、白糖、葡萄糖和由甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇和麦芽糖代表的寡糖)、一种或多种超崩解剂(super-disintegrant)或一种或多种崩解剂包含在内，并将一种或多种常用赋形剂混合来制造硬度为30N(3061.22gf)以上且在口腔中于60秒内崩解的口服崩解剂型。
由于本发明中所用缓冲剂具有低于具涂层活性物质的硬度并且在活性物质的涂层受破坏之前被破坏从而缓冲在对所述剂型进行压片时所施加的压力，因而可以使施加于活性物质的涂层的压力降至最小。另外，具有比具涂层活性物质更高的硬度和更大的粒径的防护剂避免压力直接施加于活性物质并且充当二级缓冲剂从而将具涂层活性物质和受压力破坏的缓冲剂置于压片过程中形成的空间内。
因此，在本发明中，将一种或多种类型的缓冲剂和一种或多种类型的防护剂彼此混合以保护涂层，所述缓冲剂在活性物质的涂层受到破坏前被破坏并且具有较低的硬度，而所述防护剂能在预定时间内缓冲压力从而将具涂层活性物质和被破坏的缓冲剂置于压片过程中形成的空间内并且具有比活性物质更高的硬度和更大的尺寸。缓冲剂和防护剂各自的粒径可以根据具涂层活性物质的粒径而变化，并且可以使用各种类型的缓冲剂和防护剂。
如果使用比上述重量比更少量的缓冲剂，则由于提前因成型过程中施加的压力而被破坏的缓冲剂的量小于保护所需的量，因而活性物质的一部分涂层可能被破坏。结果，可能使活性物质暴露而使患者感受到苦味。防护剂的量也起着重要作用，如果该量偏离上述范围，则可能使压力施加于活性物质的涂层而导致对涂层的损害。
可以用作本发明的缓冲剂或防护剂的赋形剂的实例包括但不限于异麦芽酮糖醇、甘露醇、干燥甘露醇、晶体甘露醇、麦芽糖醇、乳糖、葡萄糖、乳糖醇、海藻糖、结晶右旋糖、白糖、直接压片用白糖、山梨糖醇、木糖醇、甘露醇粒剂、阿斯巴甜、安赛蜜、安赛蜜钾、糖精钠、纤维素聚合物(乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸纤维素、偏苯三甲酸乙酸纤维素、丁酸乙酸纤维素、羧甲基纤维素或微晶纤维素等)或其它常用赋形剂。
在本发明的活性物质的涂层中，掩蔽味道和口味的方法不受限制，且其实例可以包括：使用喷雾干燥机的涂布法；使用流化床涂布机在活性物质外侧形成涂层；混凝涂布；微胶囊化；微粒化；离子树脂吸附法；将活性物质涂布于药芯上之后进行聚合物的涂布；制备基质；以及所有其它能掩蔽活性物质的味道或口味的技术。
另外，本发明所用的活性物质含有能经口服施用的药物化合物或化学材料。可用在本发明中的药物的实例可以包括抗生素、胃肠道(GIT)调节剂、抗病毒药、镇痛剂、麻醉剂、食欲抑制剂、抗关节炎剂(antarthritics)、平喘药、解痉剂、抗抑郁剂、抗糖尿病药、止泻剂、抗组胺药、抗炎剂、止吐药、抗肿瘤药、抗帕金森病药、止痒剂、抗精神病药、解热药、解痉剂、HZ拮抗剂、心血管药、抗心律失常剂、抗高血压剂、ACE抑制剂、利尿剂、血管扩张剂、激素、麻醉药、免疫抑制剂、肌肉松弛剂、副交感神经阻断药、拟副交感神经药、精神兴奋剂、镇静剂、偏头痛药、抗结核药和安定药等。在本发明中可以使用具有应被掩蔽的苦味或其它令人不快的味道的任何固体药品。术语“药物”包括如维生素和矿物质等营养补剂。活性物质的一个具体实例可为盐酸伊托必利。
实施例
在下列实施例中，将对在保护本发明的活性物质的用于避免苦味或令人不快的味道的涂层的同时制造口服崩解剂型的方法进行详细描述，但本发明的范围不受其限制。
实施例1
目的：制备包含麦芽酮糖醇和用甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物和乙基纤维素的混合物涂布的莫沙必利的口服崩解剂型(I)
在使用Glatt流化床涂布机用活性物质莫沙必利涂布药芯(seed)(
Figure GPA00001014000500071
)之后，使用流化床涂布机将其用80g甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物Eudragit(
Figure GPA00001014000500073
E 100)和20g乙基纤维素的95％乙醇溶液进行涂布，其中所述溶液与莫沙必利的重量比是2。经涂布的莫沙必利通过40目筛，然后用Ro-
Figure GPA00001014000500074
E测试筛振荡器选取保留在100目筛上的粒径为150μm～425μm的颗粒(硬度：69.88gf，见实验实施例3)。其后，根据下表1所述的配方制造口服崩解剂型。所用缓冲剂为麦芽酮糖醇
Figure GPA00001014000500075
721(硬度：15.02gf，粒径：200μm～240μm)，防护剂为麦芽酮糖醇
Figure GPA00001014000500076
981(硬度：679.11gf，粒径：750μm～790μm)。
表1
实施例2
目的：制备包含麦芽酮糖醇和用甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物和乙基纤维素的混合物涂布的莫沙必利的口服崩解剂型(II)
进行与实施例1相同的步骤以获得经涂布的莫沙必利。经涂布的莫沙必利通过200目筛，然后选择保留在230目筛上的粒径为63μm～75μm(硬度：39.87gf)的颗粒。所用缓冲剂为麦芽酮糖醇
Figure GPA00001014000500078
800(硬度：13.54gf，粒径：50μm以下)，防护剂为麦芽酮糖醇
Figure GPA00001014000500081
960(硬度：255.48gf，粒径：360μm～400μm)。
表2
Figure GPA00001014000500082
实施例3
目的：制备包含麦芽酮糖醇和用甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物和乙基纤维素的混合物涂布的盐酸伊托必利的口服崩解剂型
使用
Figure GPA00001014000500083
流化床涂布机将盐酸伊托必利用80g甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物Eudragit(
Figure GPA00001014000500084
E 100)和20g乙基纤维素的95％乙醇溶液进行涂布，其中所述溶液与盐酸伊托必利的重量比是1.5。经涂布的盐酸伊托必利通过40目筛，然后用Ro-
Figure GPA00001014000500085
E测试筛振荡器选取保留在100目筛上的粒径为150μm～425μm的颗粒(硬度：67.83gf，见实验实施例3)。其后，根据下表3所述的配方制造口服崩解剂型。所用缓冲剂为麦芽酮糖醇
Figure GPA00001014000500086
721(硬度：15.02gf，粒径：200μm～240μm)，防护剂为麦芽酮糖醇
Figure GPA00001014000500087
980(硬度：996.57gf，粒径：810μm～850μm)。
表3
Figure GPA00001014000500088
实施例4
目的：制备包含纤维素、碳酸钙和用甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物和乙基纤维素的混合物涂布的依贝沙坦的口服崩解剂型(III)
在使用Glatt流化床涂布机用活性物质依贝沙坦涂布药芯(seed)(
Figure GPA00001014000500091
)之后，使用Glatt流化床涂布机将其以80g甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物Eudragit(
Figure GPA00001014000500092
E 100)和20g乙基纤维素的95％乙醇溶液进行涂布，其中所述溶液与依贝沙坦的重量比是0.5。经涂布的依贝沙坦通过30目筛，然后用Ro-
Figure GPA00001014000500093
E测试筛振荡器选取保留在40目筛上的粒径为425μm～600μm的颗粒(硬度：69.88gf，见实验实施例3)。其后，根据下表4所述的配方制造口服崩解剂型。所用缓冲剂为纤维素(
Figure GPA00001014000500094
A300)(硬度：36.08gf，粒径：200μm)，防护剂为碳酸钙(
Figure GPA00001014000500095
Ca800，硬度：579.37gf，粒径：通过20目筛后保留在25目筛上710μm～850μm)。
表4
Figure GPA00001014000500096
实施例5
目的：制备包含山梨糖醇、药芯(seed)型糖和以甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物涂布的多潘立酮的口服崩解剂型
将多潘立酮(domperidon)溶解于酸性乙醇(用0.08M柠檬酸盐调节至pH 3.5)中，然后使用
Figure GPA00001014000500097
流化床涂布机用其涂布药芯(seed)(
Figure GPA00001014000500098
)。随之用重量比为1的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的乙醇溶液来涂布经涂布的药芯。使涂布产物通过50目筛，然后使用Ro-
Figure GPA00001014000500099
E测试筛振荡器选取保留在60目筛上的粒径为250μm～300μm的颗粒(硬度：103.38gf)。其后，根据下表5所述的配方制造口服崩解剂型。所用缓冲剂为山梨糖醇(硬度：43.12gf，粒径：200μm～240μm)，防护剂为糖球(NON
Figure GPA00001014000500101
101)(硬度：857.66gf，粒径：710μm～850μm)。
表5
Figure GPA00001014000500102
实施例6
目的：制备包含用聚乙烯醇缩醛基二乙基氨基乙酸酯涂布的乳酸西地那非和非晶体纤维素颗粒的口服崩解剂型
使用流化床涂布机将乳酸西地那非以95g聚乙烯醇缩醛基二乙基氨基乙酸酯和5g柠檬酸三乙酯的95％乙醇溶液进行涂布，其中所述溶液与乳酸西地那非的重量比为1.5。将涂布的乳酸西地那非通过80目筛，然后使用Ro-E测试筛振荡器选取保留在100目筛上的粒径为150μm～180μm的颗粒(硬度：68.33gf)。其后，根据下表6所述的配方制造口服崩解剂型。为得到缓冲剂(a)，使用4％的羟丙基纤维素(HPC-LF)溶液作为结合溶液以通过用高速造粒机使纤维素粒化，然后通过以30℃的空气吹扫而将粒剂干燥，并通过60目筛，然后使用Ro-
Figure GPA00001014000500104
E测试筛振荡器选取保留在70目筛上的粒径为210μm～250μm的颗粒(硬度：24.37gf)。为得到防护剂(b)，进行相同步骤以得到纤维素粒剂，然后通过以60℃的空气吹扫而将其干燥并通过40目筛，然后选取保留在45目筛上的粒径为355μm～425μm的颗粒(硬度：169.46gf)。
表6
  组合物  添加量(g)   重量比(％)
  乳酸西地那非   125   31.25
 干燥甘露醇   138   34.5
 非晶体纤维素粒剂(a)   30   7.5
 非晶体纤维素粒剂(b)   20   5
 交聚维酮   70   17.5
 调味甜味剂   15   3.75
 润滑剂   2   0.5
实施例7
目的：制备包含喷雾干燥型乳糖、乳糖粒剂和以甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物和纤维素乙酯的混合物涂布的布洛芬的口服崩解剂型
使用
Figure GPA00001014000500111
流化床涂布机将布洛芬(ibupropen)以80g甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物Eudragit(
Figure GPA00001014000500112
E 100)和20g乙基纤维素的95％乙醇溶液进行涂布，其中所述溶液与布洛芬的重量比是1.5。经涂布的布洛芬通过80目筛，然后用Ro-
Figure GPA00001014000500113
E测试筛振荡器选取保留在100目筛上的粒径为150μm～180μm的颗粒(硬度：34.02gf)。其后，根据下表7所述的配方制造口服崩解剂型。所用缓冲剂为
Figure GPA00001014000500114
80(硬度：16.38gf，粒径：160μm～180μm)，防护剂为通过以下步骤制造的乳糖粒剂：使用10％的羟丙基纤维素(HPC-LF)溶液作为结合溶液以通过用高速造粒机使纤维素粒化，然后通过以50℃的空气吹扫而将粒剂干燥并通过35目筛，然后使用Ro-
Figure GPA00001014000500115
E测试筛振荡器选取保留在45目筛上的粒径为355μm～500μm的颗粒(硬度：162.07gf)。
表7
Figure GPA00001014000500116
比较例1
目的：制备包含用甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物和乙基纤维素的混合物涂布的莫沙必利和麦芽酮糖醇的口服崩解剂型
根据表8所示配方，使用在实施例1中选取的经涂布的莫沙必利(硬度：69.88gf，粒径：150μm～425μm)来制造口服崩解剂型。所用缓冲剂为麦芽酮糖醇
Figure GPA00001014000500121
721(硬度：15.02gf，粒径：200μm～240μm)，防护剂为麦芽酮糖醇
Figure GPA00001014000500122
981(硬度：679.11gf，粒径：750μm～790μm)。
表8(单位：重量％)
比较例2
目的：制备包含用甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物和乙基纤维素的混合物涂布的莫沙必利和麦芽酮糖醇的口服崩解剂型
根据表9所示配方，使用在实施例2中选取的经涂布的莫沙必利(硬度：39.87gf，粒径：63μm～75μm)来制造口服崩解剂型。所用缓冲剂为麦芽酮糖醇800(硬度：13.54gf，粒径：50μm以下)，防护剂为麦芽酮糖醇721(硬度：15.02gf，粒径：200μm～240μm)。
表9
Figure GPA00001014000500126
比较例3
目的：制备包含麦芽酮糖醇和用甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物和乙基纤维素的混合物涂布的依贝沙坦的口服崩解剂型
根据表10所示配方，使用在实施例4中选取的经涂布的依贝沙坦(硬度：156.11gf，粒径：425μm～600μm)来制造口服崩解剂型。所用缓冲剂为麦芽酮糖醇960(硬度：255.48gf，粒径：360μm～400μm)，防护剂为麦芽酮糖醇
Figure GPA00001014000500132
980(硬度：996.57gf，粒径：810μm～850μm)。
表10
Figure GPA00001014000500133
比较例4
目的：制备包含用聚乙烯醇缩醛基二乙基氨基乙酸酯涂布的乳酸西地那非和非晶体纤维素颗粒的口服崩解剂型
根据表11所示配方，使用在实施例6中选取的经涂布的乳酸西地那非(硬度：68.33gf，粒径：150μm～180μm)来制造口服崩解剂型。为得到缓冲剂(a)，使用7％的羟丙基纤维素(HPC-LF)溶液作为结合溶液以通过用高速造粒机使纤维素粒化，然后通过以40℃的空气吹扫而将粒剂干燥，并通过70目筛，然后使用Ro-
Figure GPA00001014000500134
E测试筛振荡器选取保留在80目筛上的粒径为180μm～212μm的颗粒(硬度：70.01gf)。为得到防护剂(b)，使相同粒剂通过25目筛，然后选取保留在30目筛上的粒径为600μm～710μm的颗粒(硬度：70.01gf)。
表11
  组合物  添加量(g)   重量比(％)
  乳酸西地那非  125   31.25
 干燥甘露醇   138   34.5
 非晶体纤维素粒剂(a)   30   7.5
 非晶体纤维素粒剂(b)   20   5
 交聚维酮   70   17.5
 调味甜味剂   15   3.75
 润滑剂   2   0.5
比较例5
目的：制备包含用聚乙烯醇缩醛基二乙基氨基乙酸酯涂布的乳酸西地那非和非晶体纤维素颗粒的口服崩解剂型
使实施例6中的涂布乳酸西地那非通过50目筛，然后用Ro-
Figure GPA00001014000500141
E测试筛振荡器选取保留在60目筛上的粒径为250μm～300μm的颗粒(硬度：89.12gf)。其后，根据表12所述配方制造口服崩解剂型。为得到缓冲剂(a)，使用3％的羟丙基纤维素(HPC-LF)溶液作为结合溶液以通过用高速造粒机使非晶体纤维素粒化，然后通过以30℃的空气吹扫而将粒剂干燥，并通过70目筛，然后使用Ro-
Figure GPA00001014000500142
E测试筛振荡器选取保留在80目筛上的粒径为180μm～212μm的颗粒(硬度：21.47gf)。为得到防护剂(b)，使用10％的羟丙基纤维素(HPC-LF)溶液作为结合溶液以相同的步骤进行造粒，然后通过以60℃的空气吹扫干燥并获得尺寸与缓冲剂(a)相同的颗粒(硬度：173.12gf)。
表12
 组合物  添加量(g)   重量比(％)
 乳酸西地那非   125   31.25
 干燥甘露醇   138   34.5
 非晶体纤维素粒剂(a)   30   7.5
 非晶体纤维素粒剂(b)   20   5
 交聚维酮   70   17.5
 调味甜味剂   15   3.75
 润滑剂   2   0.5
比较例6
目的：制备包含纤维素、碳酸钙和用甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物和乙基纤维素的混合物涂布的依贝沙坦的口服崩解剂型
根据表13所示配方，使用在实施例4中选取的经涂布的依贝沙坦(硬度：156.11gf，粒径：425μm～600μm)来制造口服崩解剂型。所用缓冲剂为纤维素(
Figure GPA00001014000500151
A300)(硬度：36.08gf，粒径：200μm)，防护剂为碳酸钙(
Figure GPA00001014000500152
Ca800；硬度：579.37gf，粒径：通过20目筛后保留在25目筛上710μm～850μm)。
表13
实验例1
目的：测试颗粒的硬度
使用物理性质分析仪(Texture Analyser，
Figure GPA00001014000500154
plus，Stablemicro systems，英国)测定了缓冲剂、防护剂和所述实施例中所用的包含涂层的活性物质颗粒的硬度，结果如表14所示。
表14(单位：gf)
Figure GPA00001014000500155
Figure GPA00001014000500161
实验例2
目的：测试在人造唾液中的溶解性
将12mM磷酸二氢钾溶液、40nM氯化钠溶液和1.5nM氯化钙溶液彼此混合后，用氢氧化钠将pH值调节至6.2以制备人造唾液。将实施例1～7和比较例1～6中的各个样品在100ml人造唾液中崩解，滞留10分钟，然后进行测试以确定所释放的活性物质的含量。结果如表15所示。越高的含量表示越多的涂层被破坏并且在口腔内释放的活性物质越多。
表15(单位：％)
Figure GPA00001014000500162
在实施例1～7所制备的组合物(其中包含硬度低于具涂层活性物质的缓冲剂和硬度比具涂层活性物质高且粒径比其大的防护剂，且缓冲剂与防护剂的重量比为大于或等于1)的情形中，涂层在人造唾液中的受破坏程度较低。然而，在仅使用缓冲剂或防护剂的情况下(比较例1)、当防护剂的硬度低于具涂层活性物质颗粒的硬度时(比较例2)、当第一保护性赋形剂的硬度高于具涂层活性物质颗粒的硬度时(比较例3)、当缓冲剂和防护剂的硬度彼此相同时(比较例4)、当防护剂的颗粒小于具涂层活性物质颗粒时(比较例5)以及当缓冲剂与防护剂的重量比小于1时(比较例6)，涂层的受破坏程度较高。
实验例3
目的：感知评估
将实施例1～4和7以及比较例1～3和6中制造的口服崩解剂型对15名20岁～50岁的健康成年女性和15名20岁～50岁的健康成年男性进行施用，且在服用后2分钟检查每个人所感受到的苦味程度。结果如表16所示。每6小时施用一个剂型，测试进行5天。
(苦味程度)
患者根本感觉不到苦味：0
患者稍稍感觉到苦味：1
患者感觉到稍多一点的苦味：2
患者感觉到苦味：3
患者感觉到苦味但能忍受该苦味：4
患者感觉到苦味且无法忍受该苦味：5
表16
Figure GPA00001014000500171
在实施例1～4和7所制备的组合物(其中包含硬度低于具涂层活性物质的缓冲剂和硬度比具涂层活性物质高且粒径比其大的防护剂，且缓冲剂与防护剂的重量比大于或等于1)的情形中，大多数受试对象没有感到苦味或仅稍稍感到苦味，然而，在仅使用缓冲剂或防护剂的情况下(比较例1)、当防护剂的硬度低于具涂层活性物质颗粒的硬度时(比较例2)、当第一保护性赋形剂的硬度高于具涂层活性物质颗粒的硬度时(比较例3)、当缓冲剂和防护剂的硬度彼此相同时(比较例4)、当防护剂的颗粒小于具涂层活性物质颗粒时(比较例5)以及当缓冲剂与防护剂的重量比小于1时(比较例6)，大多数受试对象感觉到苦味。

Claims (14)

1.一种用于制造口服崩解剂型的药物组合物，所述药物组合物包含：
粒径为0.1μm～1000μm的具涂层活性物质；
硬度大于或等于所述具涂层活性物质颗粒的硬度的0.1倍且小于其1倍且粒径是所述具涂层活性物的粒径的0.1倍～10倍的缓冲剂；和
硬度大于所述具涂层活性物质颗粒的硬度的1倍且小于或等于其20倍且粒径大于所述具涂层活性物质的粒径的1倍且小于或等于其10倍所述具涂层活性物质的粒径的1倍～10倍的防护剂，
其中所述缓冲剂相对于所述防护剂的重量比至少为1。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述剂型为片剂。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述缓冲剂的硬度是所述具涂层活性物质颗粒的硬度的0.1倍～0.7倍，且所述防护剂的硬度是所述具涂层活性物质颗粒的硬度的4倍～15倍。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述具涂层活性物质的粒径为150μm～425μm，所述缓冲剂的粒径是所述具涂层活性物质的粒径的1倍～3倍，而所述防护剂的粒径大于所述具涂层活性物质的粒径的1倍且小于或等于其4倍。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述缓冲剂相对于所述具涂层活性物质的重量比小于或等于5，而所述防护剂相对于所述具涂层活性物质的重量比小于或等于3。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中用于制备一个剂型的上述具涂层活性物质的重量为1mg～1000mg，所述缓冲剂相对于所述具涂层活性物质的重量比为0.1～3，而所述防护剂相对于所述具涂层活性物质的重量比为0.1～2。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述缓冲剂或防护剂为以下形式之一：粉末；微细晶体；使用干法、湿法或高温造粒形成的粒剂；和使用位于中性支撑体或挤压物上的支架而形成的颗粒。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述缓冲剂和防护剂各自独立地通过对选自异麦芽酮糖醇、甘露醇、麦芽糖醇、乳糖、葡萄糖、乳糖醇、海藻糖、结晶右旋糖、白糖、山梨糖醇、木糖醇、阿斯巴甜、安赛蜜、安赛蜜钾、糖精钠、纤维素聚合物及其混合物的材料进行造粒而制造。
9.如权利要求1所述的药物组合物，其中具涂层活性物质的涂层通过以下方法制造：
使用流化床涂布机的涂布法；
使用喷雾干燥机的涂布法；
混凝涂布；
微胶囊化；
微粒化；
离子树脂吸附法；或
将活性物质涂布于药芯上之后用聚合物进行涂布。
10.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述口服崩解剂型在口腔中于60秒内崩解。
11.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述口服崩解剂型的硬度至少为30N。
12.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述活性物质为盐酸伊托必利。
13.一种通过使用权利要求1～12中任一项所述的药物组合物来制造口服崩解剂型的方法，所述方法包括：
在压片过程中对所述药物组合物施加至少破坏一部分缓冲剂但不破坏具涂层活性物质和防护剂的压力的同时进行压片过程以制造所述口服崩解剂型。
14.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述甘露醇选自干燥甘露醇、晶体甘露醇和甘露醇粒剂，且所述白糖是直接压片用白糖。
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