CN117224491A - 盐酸金刚乙胺无水吞服颗粒及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体提供一种盐酸金刚乙胺无水吞服颗粒及其制备方法，所述盐酸金刚乙胺无水吞服颗粒为含药掩味颗粒和矫味颗粒的混合物，所述含药掩味颗粒包括盐酸金刚乙胺和掩味材料，所述掩味材料为脂质或蜡质材料。本发明通过选用脂质或蜡质材料为掩味材料与盐酸金刚乙胺制成含药掩味颗粒，再与矫味颗粒混合，可有效掩味，且不用水可直接吞服，大大提高给药依从性，尤其适用于儿童、老人等吞咽困难人群；而且本发明的制备方法简单，对设备要求低，成本低，适合大规模生产。

Description

盐酸金刚乙胺无水吞服颗粒及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种盐酸金刚乙胺无水吞服颗粒及其制备方法。

背景技术

盐酸金刚乙胺，CAS号为1501-84-4，化学名称为：α-甲基-1-金刚烷甲基胺盐酸盐；盐酸金刚乙胺通过抑制病毒颗粒在宿主细胞内脱壳而在病毒复制周期的早期起作用，为治疗和预防病毒性感冒的一线用药，对于流感的预防与早期治疗均有明显的效果。

日常生活中流感时有发生，是现代临床较为普通的一种常见病症，会导致患者产生咽痛、头痛、流鼻涕、发热等症状；抗流感药物在治疗流感过程中有着举足轻重的作用，研制抗流感药物意义重大。目前市面上有很多的抗流感药物，例如阿司匹林、感冒灵颗粒、利巴韦林和盐酸金刚乙胺等。盐酸金刚乙胺与已上市多年的同系列药物相比，具有效果佳、药效持续时间长、毒副作用很小、人类使用更为安全等特点。而且有研究表明盐酸金刚乙胺能够有效缓解儿童流行性感冒的症状，在很大程度上能够使其免受痛苦。

但是，目前已上市的盐酸金刚乙胺制剂有片剂、颗粒、口服溶液剂；盐酸金刚乙胺具有令人难易忍受的苦味，这些剂型难易掩盖药物本身的苦味，导致患者服药顺应性大大下降，直至影响疗效，尤其限制了儿童、老人等吞咽困难者的服用。

针对上述问题，北京科信必成发布了无水吞服颗粒的相关专利，如CN106267220B、CN105982861B。这些专利中采用丙烯酸树脂包衣掩味，比如尤特奇E100；尤特奇E100为pH依赖型辅料，由于其本身偏碱性与活性成分相容性较差，在制备过程中需增加一层隔离层包衣，以将其与活性成分隔开来提高稳定性；同时尤特奇E100形成的包衣膜可溶于pH为5以下的酸性溶液，故在口腔(pH为5以上)中不溶解，但是该特性容易受食物或胃酸影响导致在胃肠道崩解不充分；且以上专利均采用微丸层积上药工艺制备，制备过程较为复杂，对设备要求高。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明提供一种盐酸金刚乙胺无水吞服颗粒及其制备方法，以解决盐酸金刚乙胺服药顺应性问题，尤其适用于儿童、老人等吞咽困难人群。

本发明提供一种盐酸金刚乙胺无水吞服颗粒，其为含药掩味颗粒和矫味颗粒的混合物，所述含药掩味颗粒包括盐酸金刚乙胺和掩味材料，所述掩味材料为脂质或蜡质材料。

本发明采用脂质或蜡质材料进行掩味，脂质/蜡质材料能够包裹在药物周围建立物理屏障，阻断药物与味蕾的接触，从而起到掩味作用。除了掩味作用，本发明的脂质或蜡质掩味材料与丙烯酸树脂包衣相比，具有以下优势：脂质/蜡质材料非pH依赖性，不受消化道pH值的影响，生物利用度高，而且与药物相容性良好，无需用其他辅料将药物与掩味材料隔离；脂质/蜡质材料熔点低，制备过程中只需将脂质/蜡质材料熔融包裹药物，采用热熔包衣工艺通过控制制备温度，使脂质/蜡质材料熔融，即可包裹在药物表面，起到掩味效果，在制备过程中原料药不接触水或其他有机溶剂，进一步提高药物的稳定性，尤其适用于对水敏感的药物；采用脂质/蜡质材料包裹制备的颗粒，形状不规则，易与矫味颗粒混合均匀，不易分层，而且脂质/蜡质材料具有一定的顺滑作用，有助于吞服，无需额外添加顺滑剂。

在本发明的一些实施例中，所述掩味材料选自单双硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡中的一种或多种。

单双硬脂酸甘油酯，为单、二、三硬脂酸和棕榈酸混合甘油酯，一般作乳化剂使用，本发明将其作为掩味材料，具有掩盖药物苦味，且具有顺滑作用，增加易吞咽性，提高给药依从性的作用。

山嵛酸甘油酯，主要用作片剂、胶囊的润滑剂、缓控释剂和遮味剂。本发明将其作为掩味材料，具有掩盖药物苦味，且具有顺滑作用，增加易吞咽性，提高给药依从性的作用。

在本发明的一些实施例中，所述掩味材料的质量为盐酸金刚乙胺质量的0.5-3倍。

将掩味材料的用量控制在上述范围内，能够控制掩味材料的包衣厚度，从而良好掩味的同时能控制其溶解时间。

在本发明的一些实施例中，所述含药掩味颗粒还包括粘合剂、填充剂和其他可选的药用辅料。

药用辅料，是指为使药物制成适宜的剂型而加入的其它所有物料的总称，是在药品制剂成型时，以保持其稳定性、安全性或均质性，或为适应制剂的特性以促进溶解、缓释等为目的而添加的物质。药用辅料应无生理活性，其性质应稳定而不与药物发生反应，应不影响药物的含量测定。

粘合剂是主要药用辅料之一，其是具有粘性的物质，借助其粘性能将两种分离的材料连接在一起。常见的粘合剂有淀粉浆、纤维素衍生物、聚维酮、明胶、聚乙二醇等。其中，纤维素衍生物具体包括甲基纤维素(MC)、羟丙纤维素(HPC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、乙基纤维素(EC)等。

在本发明的一些实施例中，所述粘合剂为聚维酮K30。

填充剂也是主要药用辅料之一，填充剂的主要作用是赋形以及改善混合物料的流动性。常用的填充剂有乳糖、微晶纤维素、淀粉、甘露醇等。其中，甘露醇既可作为填充剂，也可作为甜味剂。

其他可选的药用辅料包括崩解剂、润滑剂、释放调节剂、着色剂和矫味剂等。具体实施例中可视需要添加。

在本发明的一些实施例中，所述含药掩味颗粒仅由盐酸金刚乙胺、掩味材料、粘合剂和填充剂组成。

进一步优选地，所述填充剂的质量为盐酸金刚乙胺质量的0.5-3倍，所述粘合剂的质量为盐酸金刚乙胺质量的0.1-1倍。

在本发明的优选实施方式中，以重量份计，所述含药掩味颗粒由盐酸金刚乙胺50份、掩味材料25-150份、粘合剂10份和填充剂100份组成。

在本发明的一些实施例中，所述矫味颗粒包括甜味剂、酸味剂和粘合剂，以及可选的香精。

在本发明的一些实施例中，甜味剂选自阿斯巴甜、木糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、赤癣糖醇、三氯蔗糖、安赛蜜、甜蜜素中的一种或多种。

酸味剂选自枸橼酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、己二酸、富马酸、磷酸、偏酒石酸、葡萄糖酸、乙酸、抗坏血酸、琥珀酸、延胡索酸中的一种或多种。

粘合剂为本领域常用粘合剂，与所述含药掩味颗粒中的粘合剂可以相同也可以不同。在本发明的一些实施例中，所述矫味颗粒中的粘合剂也选用聚维酮K30。

在本发明的一些实施例中，以重量份计，所述矫味颗粒由甜味剂0.1-2份、酸味剂2-20份、填充剂40-70份和粘合剂1-10份组成。

在本发明的一些实施例中，所述含药掩味颗粒与所述矫味颗粒的质量比为2:1-10:1；所述盐酸金刚乙胺在所述含药掩味颗粒中的质量占比为10％-50％。

在本发明的一些实施例中，所述含药掩味颗粒的D90为200μm-350μm，所述矫味颗粒的D90为200μm-350μm。

本发明还提供上述盐酸金刚乙胺无水吞服颗粒的制备方法，包括分别制备得到含药掩味颗粒和矫味颗粒后将两者混合的步骤。

在本发明的一些实施例中，所述制备方法包括以下步骤：

(1)将盐酸金刚乙胺、掩味材料、粘合剂和填充剂混合均匀，通过热熔制粒制备得到含药掩味颗粒；

(2)将甜味剂、酸味剂和粘合剂混合，湿法制粒，流化床干燥后整粒得到矫味颗粒；

(3)将含药掩味颗粒与矫味颗粒混合，得到盐酸金刚乙胺无水吞服颗粒。

其中，热熔制粒过程中，温度控制要求为高于掩味材料的熔点，使掩味材料熔融，进而包裹在盐酸金刚乙胺表面。

本发明的制备方法相较于现有的微丸层积上药工艺更加简单，而且采用热熔制粒方法制备含药掩味颗粒，在制备过程中原料药不接触水或其他有机溶剂，进一步提高药物的稳定性；同时制备得到的含药掩味颗粒形状不规则，易与矫味颗粒混合均匀，不易分层，减少剂量单位含量不均匀的风险。

本发明提供了一种盐酸金刚乙胺无水吞服颗粒及其制备方法，通过选用脂质或蜡质材料为掩味材料与盐酸金刚乙胺制成含药掩味颗粒，再与矫味颗粒混合，可有效掩味，且不用水可直接吞服，大大提高给药依从性，尤其适用于儿童、老人等吞咽困难人群；而且本发明的制备方法简单，对设备要求低，成本低，适合大规模生产。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明实施例的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

若无特别说明，本发明实施例所涉及原料均可通过市售获得。

实施例1-3

实施例1-3分别提供一种盐酸金刚乙胺无水吞服颗粒，其组成如表1所示(以重量份计)，制备方法如下：

(1)掩味颗粒制备

取配方量的盐酸金刚乙胺、山嵛酸甘油酯、乳糖、聚维酮K30，置于热熔制粒机中通过搅拌、剪切使物料混合均匀，搅拌状态下加热至温度60-80℃，制粒3-5min，冷却至温度35-45℃，用整粒机整粒，制备成D90为200μm-350μm的掩味颗粒。

(2)矫味颗粒制备

取配方量的枸橼酸、甘露醇、聚维酮K30、阿斯巴甜，置于湿法制粒机中开启搅拌、剪切使物料混合均匀，搅拌状态下加适量水制粒3-5min，用整粒机整粒，制备成D90为200μm-350μm的矫味颗粒。

(3)总混

分别取配方量的掩味颗粒和矫味颗粒混合均匀，即得盐酸金刚乙胺无水吞服颗粒。

表1

实施例4

本实施例提供一种盐酸金刚乙胺无水吞服颗粒，其与实施例1的区别在于，山嵛酸甘油酯的用量为盐酸金刚乙胺的4倍，即为200份，具体如表2所示。

表2

制备工艺与实施例1-3相同。

实施例5

本实施例提供一种盐酸金刚乙胺无水吞服颗粒，其组成如表3所示，制备工艺与实施例1-3相同。

表3

实施例6

本实施例提供一种盐酸金刚乙胺无水吞服颗粒，其组成如表4所示，制备工艺与实施例1-3相同。

表4

实施例7

本实施例提供一种盐酸金刚乙胺无水吞服颗粒，其组成如表5所示，制备工艺与实施例1-3相同。

表5

对比例1

本对比例提供一种盐酸金刚乙胺无水吞服颗粒，其组成如表6所示，制备方法如下：

(1)上药微丸制备

上药层药液配制：取一定量的纯化水搅拌状态下缓慢加入聚维酮K30，搅拌溶解完全，加入处方量的盐酸金刚乙胺搅拌溶解完全，加入滑石粉搅拌均匀，配制成固含量约为20％的上药层包衣液。

上药层包衣：采用流化床将上药层药液包衣至微晶纤维素丸芯(粒径200μm)上，喷液过程中维持物料温度在40～45℃之间。

(2)隔离层微丸制备

隔离层药液配制：将羟丙纤维素配制成浓度为5％的水溶液，加入聚乙二醇5000和滑石粉，搅拌均匀。

隔离层包衣：将上药微丸置于流化床中，将隔离层药液包衣至上药微丸上，喷液过程中维持物料温度在40～45℃之间。

(3)掩味层微丸制备

掩味层药液配制：将十二烷基硫酸钠溶于水中，加入尤特奇EPO、滑石粉，采用高剪切乳化分散机分散30min，配制成固含量约30％的混悬液。

掩味层包衣：将隔离微丸置于流化床中，将掩味层药液包衣至隔离微丸上，喷液过程中维持物料温度在25～30℃之间。

(4)顺滑层微丸制备

顺滑层药液配制：取一定量的纯化水，加入顺滑剂搅拌至完全溶解。

顺滑层包衣：将掩味微丸置于流化床中，将顺滑层药液包衣至隔离微丸上，喷液过程中维持物料温度在25～30℃之间。得到无水吞服颗粒，粒径约350μm。

(5)矫味颗粒制备

取处方量的枸橼酸、甘露醇、聚维酮K30、阿斯巴甜制湿法制粒机中开启搅拌、剪切使物料混合均匀，搅拌状态下加适量水制粒3-5min，用整粒机整粒，制备成矫味颗粒。

(6)总混

分别取配方量掩味颗粒和矫味颗粒混合均匀，即得盐酸金刚乙胺无水吞服颗粒。

对比例2

本对比例提供一种盐酸金刚乙胺无水吞服颗粒，其组成如表6所示，其制备方法与对比例1的区别在于，省略步骤(2)隔离层微丸制备，即上药微丸制备后直接进行掩味层包衣。

表6

对比例3

本对比例提供一种盐酸金刚乙胺颗粒，其与实施例1的区别在于，不含掩味材料(山嵛酸甘油酯)。

对比例4

本对比例提供一种盐酸金刚乙胺颗粒，将实施例1中的所有成分一步混合制粒(即掩味颗粒和矫味颗粒不分开制备)。

结果，掩味材料包裹部分矫味物质，使矫味物质不能起到矫味作用；另外，矫味颗粒易溶，溶解后会使掩味层破裂不能很好的起到掩味作用。

性能检测

对各实施例和对比例所得盐酸金刚乙胺无水吞服颗粒进行性能检测，结果如下：

1、适口性(口感)和易吞咽性

在不告知产品的情况下，对20名志愿者进行口尝试验，分别对适口性和易吞咽性进行评分，结果如表7所示。

表7

样品	口感	易吞咽性
			实施例1	9.0	9.8
实施例2	9.1	9.8
			实施例3	9.2	9.7
实施例4	9.1	9.7
			实施例5	9.1	9.6
实施例6	9.2	9.7
			实施例7	9.1	9.6
对比例1	9.1	9.7
			对比例2	9.1	9.6
对比例3	5.0	5.5
			对比例4	6.0	7.2

备注：口感评价指标以10分为满分，从口感是否良好，有无异味方面评估，分别打分求平均值；易吞咽性评价指标以2min内完全吞咽，吞咽顺畅无砂砾感为满分10分，分别打分求平均值。

结果表明，采用山嵛酸甘油酯等蜡质材料作为掩味材料时，口感、易吞咽性均良好，与现有技术(微丸层级包衣工艺)一致，但本发明的方法明显较现有技术简单。

2、溶出曲线

取各组样品，分别按照溶出度与释放度测定方法(《中国药典》2020年版通则0931第二法)，以pH1.0盐酸溶液900ml为溶出介质，转速50rpm，分别于5min、10min、15min、20min、30min时取样，测定累计溶出度；并与市售盐酸金刚乙胺片溶出做对比，结果如表8所示。

表8

结果表明，实施例1-7和对比例盐酸介质中15min溶出均＞85％，为快速溶出，与市售片剂溶出行为一致；说明本发明提供的掩味材料为API用量的0.5-3倍用量范围内制备的制剂满足掩味的同时，在胃酸中快速释放，释放行为与市售制剂一致，不影响体内吸收；实施例4中掩味材料为API的4倍，溶出比市售制剂慢，15min溶出＜85％。

3、稳定性考察

将实施例和对比制剂分别在40℃，65％RH条件下放置3个月，分别于1月、2月、3月时取样测定有关物质(采用HPLC法)，结果如表9所示。

表9

结果表明，实施例1-7在40℃，65％RH条件下放置3个月有关物质无明显变化；对比例2(不含隔离层)在40℃，65％RH条件下放置3个月有关物质有明显增长趋势，说明现有技术不含隔离层时，产品稳定性差，含有隔离层样品(对比例1)稳定性良好；而本发明提供的采用山嵛酸甘油酯等蜡质材料做掩味材料，不含隔离层，稳定性良好，处方工艺明显较现有技术简单。有关物质的含量无明显变化，也说明本发明的蜡质材料与药物相容性良好，化合物之间没有反应产生杂质。

4、混合均匀度

取实施例1步骤(1)得到的掩味颗粒和步骤(2)得到的矫味颗粒，模拟生产过程，在总混机中混合10min，于混合料斗不同位置取样，测定混合均匀度。按照相同的方法分别测定是实施例2-3和对比例1-2中的混合均匀度，结果如表10所示。

表10

样品	RSD值(应＜5％)
		实施例1	2.4
实施例2	2.6
		实施例3	2.8
对比例1	6.7
		对比例2	7.2

结果表明，现有技术提供的掩味微丸和矫味颗粒由于一种为圆形微丸，一种为不规格颗粒，两种物料不易混合均匀，生产应采用双通道颗粒填充机填充；而本发明提供的掩味颗粒和矫味颗粒混合均匀度合格，可采用常规单通道填充机填充。

最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (10)

1.一种盐酸金刚乙胺无水吞服颗粒，其特征在于，为含药掩味颗粒和矫味颗粒的混合物，所述含药掩味颗粒包括盐酸金刚乙胺和掩味材料，所述掩味材料为脂质或蜡质材料。

2.根据权利要求1所述的盐酸金刚乙胺无水吞服颗粒，其特征在于，所述掩味材料选自单双硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡中的一种或多种。

3.根据权利要求1或2所述的盐酸金刚乙胺无水吞服颗粒，其特征在于，所述掩味材料的质量为盐酸金刚乙胺质量的0.5-3倍。

4.根据权利要求1-3任一项所述的盐酸金刚乙胺无水吞服颗粒，其特征在于，所述含药掩味颗粒还包括粘合剂、填充剂和其他可选的药用辅料；

优选地，所述填充剂的质量为盐酸金刚乙胺质量的0.5-3倍，所述粘合剂的质量为盐酸金刚乙胺质量的0.1-1倍。

5.根据权利要求1-4任一项所述的盐酸金刚乙胺无水吞服颗粒，其特征在于，所述矫味颗粒包括甜味剂、酸味剂和粘合剂，以及可选的香精。

6.根据权利要求5所述的盐酸金刚乙胺无水吞服颗粒，其特征在于，以重量份计，所述矫味颗粒由甜味剂0.1-2份、酸味剂2-20份、填充剂40-70份和粘合剂1-10份组成。

7.根据权利要求1-6任一项所述的盐酸金刚乙胺无水吞服颗粒，其特征在于，所述含药掩味颗粒与所述矫味颗粒的质量比为2:1-10:1；所述盐酸金刚乙胺在所述含药掩味颗粒中的质量占比为10％-50％。

8.根据权利要求7所述的盐酸金刚乙胺无水吞服颗粒，其特征在于，所述含药掩味颗粒的D90为200μm-350μm，所述矫味颗粒的D90为200μm-350μm。

9.权利要求1-8任一项所述的盐酸金刚乙胺无水吞服颗粒的制备方法，其特征在于，包括分别制备得到含药掩味颗粒和矫味颗粒后将两者混合的步骤。

10.根据权利要求9所述的盐酸金刚乙胺无水吞服颗粒的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

(1)将盐酸金刚乙胺、掩味材料、粘合剂和填充剂混合均匀，通过热熔制粒制备得到含药掩味颗粒；

(2)将甜味剂、酸味剂和粘合剂混合，湿法制粒，流化床干燥后整粒得到矫味颗粒；

(3)将含药掩味颗粒与矫味颗粒混合，得到盐酸金刚乙胺无水吞服颗粒。