CN101756988A

CN101756988A - 一种复方苦参碱和青藤碱纳米乳制剂及其制备方法

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Publication number: CN101756988A
Application number: CN200910254647A
Authority: CN
Inventors: 欧阳五庆; 曹发昊; 李雅
Original assignee: Northwest A&F University
Current assignee: Northwest A&F University
Priority date: 2009-12-31
Filing date: 2009-12-31
Publication date: 2010-06-30
Anticipated expiration: 2029-12-31
Also published as: CN101756988B

Abstract

本发明公开了一种复方苦参碱和青藤碱纳米乳制剂，它是由苦参碱0.10％～10.00％、青藤碱0.10％～4.00％、表面活性剂20.00％～38.73％、油相1.64％～8.28％、助表面活性剂0.10％～10.00％、氮酮1.00％～8.00％和蒸馏水44.00％～77.06％。本发明是一种透明的水包油纳米乳，液滴粒径1～100nm，具有很好的稳定性；提高了药物的溶解度和稳定性；有很好的皮肤亲和性，使药物较快地通过皮肤进入体循环，避免了药物的肝脏首过效应和胃肠道副反应，持久提供药物稳态流量，提高药物的生物利用度，增强药物疗效；易于制备和储存，生产成本低，在医药领域有广阔的市场前景。

Description

一种复方苦参碱和青藤碱纳米乳制剂及其制备方法

技术领域

本发明属医药技术领域，涉及一种中药提取物苦参碱和青藤碱的新剂型，特别涉及一种透皮给药的复方苦参碱和青藤碱纳米乳制剂及其制备方法。

背景技术

药物透皮给药系统是指在皮肤表面给药，药物以恒定速度(或接近恒定速度)通过皮肤各层，进入体循环，产生全身或局部治疗作用的新制剂。与传统的给药方式相比，透皮吸收制剂有以下优点：可产生持久、恒定和可控的血药浓度，从而减轻不良反应；避免肝脏的首过效应，提高药物的生物利用度；减轻注射用药的痛苦；患者可自己用药，出现问题可及时停药，使用方便；减少给药次数和剂量。

苦参碱(matrine)是从豆科槐属植物苦参或豆科植物广豆根中分离出来的生物碱，为白色针状结晶或结晶性粉末，在乙醇、氯仿、甲苯、苯中极易溶解，在丙酮中易溶，在水中溶解，在石油醚、热水中略溶。苦参碱在中枢神经系统、心血管系统、抗病毒、抗炎、免疫及抗肿瘤等方面有重要的药理活性和应用前途。目前用于治疗的苦参碱剂型有注射剂、片剂和胶囊剂。苦参碱的注射液剂型半衰期短，稳定性差，易发生降解变黄，肌肉注射或静脉滴注时会出现局部疼痛，对于治疗慢性乙型肝炎或白细胞减少症等需长期用药的患者用药不便。专利CN1679560A公开了一种静脉用苦参碱型生物碱水包油乳剂，其乳滴粒径明显大于100nm，苦参碱含量为0.001％～5％(以乳化剂重量剂)。苦参碱的熔点低，极易氧化变色，口服的普通制剂在制备时造粒及烘干困难，且存放一段时间后颜色变黄，不利于服制剂的制备及保存。口服的普通制剂其对胃有刺激性，在服药后血药浓度会出现“峰谷”现象，增加了副作用，减低了疗效，给药次数频繁，为此有必要作剂型上的改进。

青藤碱(Sinomenine)是从中草药青风藤中提取的有效生物碱单体。临床上主要用于治疗类风湿性关节炎、关节肿痛、肌肤麻木等症。分子式为C₁₉H₂₃NO₄，分子量为329.38，易溶于氯仿、丙酮、乙醚、乙醇和碱液中，微溶于水。临床上，它主要通过口服和肌肉注射给药，市售的制剂有正清风痛宁片、风痛宁片及注射液。但青藤碱口服生物利用度低，半衰期较短(约5-6h)，需长时间口服给药，口服有皮疹、胃肠道等副反应。注射剂容易引起疼痛，不方便病人很好地使用。因而有必要对其进行剂型研究以弥补上述缺点。

发明内容

针对上述现有制剂的缺陷与不足，本发明的目的在于提供一种复方苦参碱和青藤碱纳米乳制剂，该制剂生产工艺简单，粘度可以根据需要调整，稳定性良好，能增强药物的吸收，较长时间维持恒定的血药浓度，降低药物的用量，降低副作用，提高药物生物利用度。

实现上述发明目的技术方案是，一种复方苦参碱和青藤碱纳米乳制剂，该制剂的粒径在1～100nm之间，由下述重量百分比的原料组成：

苦参碱 0.10％～10.00％青藤碱 0.10％～4.00％

表面活性剂 20.00％～38.73％油相 1.64％～8.28％

助表面活性剂 0.10％～10.00％氮酮 1.00％～8.00％

蒸馏水 44.00％～77.06％

所述的表面活性剂是HLB＞8的非离子表面活性剂，优先选用聚氧乙烯醚氢化蓖麻油、聚氧乙烯醚蓖麻油、吐温-80和吐温-60中的一种。

所述的油相选自良好生理相容性的橄榄油、肉豆蔻酸异丙酯和麦芽油、油酸中的一种。

所述的助表面活性剂选用聚乙二醇600、聚乙二醇400、无水乙醇、丙二醇和甘油中的一种。

本发明的另一目的是提供一种复方苦参碱和青藤碱纳米乳制剂的制备方法，包括以下步骤：

1)称取组分苦参碱、青藤碱、表面活性剂、助表面活性剂、油、氮酮和蒸馏水，备用；

2)室温下，将所述重量的表面活性剂、助表面活性剂和油搅拌混匀得到油相，将苦参碱和青藤碱溶于所得油相中，适当超声处理直至药物溶解；

3)室温下，将蒸馏水缓慢滴加到含药物的油相中，不断搅拌，直至形成澄清透明的体系，然后加入氮酮，即得粒径介于1～100nm复方苦参碱和青藤碱纳米乳。

本发明与其它现有技术相比，具有以下的优点：

1.利用纳米化技术提供了一种复方苦参碱和青藤碱纳米乳透皮给药制剂，粒径介于1～100nm。

2.本发明增加了苦参碱和青藤碱的溶解度和稳定性。

3.本发明液滴粒径小，黏度小，含有一定量水相，易于软化皮肤，利用药物亲和皮肤，增加了药物的渗透能力。

4.透皮给药避免了药物的肝脏首过效应和胃肠道副反应，方便用药和停药；能持久提供药物稳态流量，提高药物的生物利用度；

5.该纳米乳稳定，易于制备和储存，便于规模化生产。

附图说明

图1复方苦参碱和青藤碱纳米乳的透射电镜照片。

图2复方苦参碱和青藤碱纳米乳体外渗透曲线。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步介绍本发明的产品和制备方法。

实施例1

1)称取组分苦参碱0.10g、青藤碱0.10g、聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油20.00g、聚乙二醇4000.10g、肉豆蔻酸异丙酯1.64g、氮酮1.00g和蒸馏水77.06g，备用；

2)室温下，将所述重量的表面活性剂聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油、助表面活性剂聚乙二醇400和油肉豆蔻酸异丙酯搅拌混匀得到油相，将苦参碱和青藤碱溶于所得油相中，适当超声处理直至药物溶解；

3)室温下，将蒸馏水缓慢滴加到含药物的油相中，不断搅拌，直至形成澄清透明的体系；然后加入氮酮，即得粒径介于1～100nm复方苦参碱和青藤碱纳米乳。

实施例2

苦参碱5.00％、青藤碱4.00％、聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油29.00％、橄榄油8.28％、无水乙醇5.00％、氮酮8.00％、蒸馏水47.90％。

实施例3

苦参碱5.00％、青藤碱2.00％、聚氧乙烯醚(35)蓖麻油38.73％、油酸4.10％、聚乙二醇6005.00％、氮酮1.00％、蒸馏水44.17％。

实施例4

苦参碱0.10％、青藤碱0.10％、吐温-8025.73％、麦芽油8.28％、无水乙醇2.00％、氮酮3.00％、蒸馏水60.79％。

实施例5

苦参碱6.00％、青藤碱3.00％、吐温-8030.73％、油酸4.28％、丙二醇1.00％、氮酮3.00％、蒸馏水50.99％。

实施例6

苦参碱6.00％、青藤碱3.00％、吐温-6030.73％、油酸4.28％、丙二醇1.00％、氮酮3.00％、蒸馏水50.99％。

实施例7

苦参碱8.00％、青藤碱2.00％、吐温-6026.71％、肉豆蔻酸异丙酯2.28％、甘油10.00％、氮酮1.00％、蒸馏水50.01％。

实施例8

苦参碱10.00％、青藤碱1.00％、聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油29.00％、肉豆蔻酸异丙酯2.00％、聚乙二醇40010.00％、氮酮1.00％、蒸馏水47.00％。

试验例1

1.1外观和pH值本发明的纳米乳为透明液体，流动性良好，pH为5.82。

1.2形态观察本发明的纳米乳用蒸馏水适当稀释后，滴在覆有支持膜的铜网上，静置10min，再滴加3％的磷钨酸溶液于铜网上负染5min，自然挥干，透射电子镜下纳米乳呈圆球形，见附图1。

1.3粒径及其分布 Zetasizer Nano ZS纳米粒度仪测得本发明的纳米乳平均粒径为62.00nm，多分散指数为(PDI)0.048。粒径在55.2～75.3nm的粒子占97.8％。本发明的纳米乳的粒径分布范围窄，粒径比较均匀。

1.4苦参碱纳米乳的稳定性试验结果

对于外观透明的、流动性很好的水/油/表面活性剂分散体系，保持100倍重力加速度离心分离5min而不发生相分离，即可认为是稳定纳米乳。复方纳米乳经高低速离心结果表明，体系仍为无色澄清透明均一液体，没有发生分层、药物析出现象，判定复方纳米乳为稳定体系。

将复方纳米乳于4℃、25℃、37℃放置3个月没有出现分层、絮凝、合并和破裂现象。外观、色泽均无明显变化，保持澄清透明均一状态，药物含量变化不大。其中当温度较低时(4℃左右)，会有少许药物析出，但温度恢复至室温时，药物又会完全溶解。复方纳米乳25℃放置三个月中每隔一月取样所测药物的下降率分别为0.31％、0.68％和0.90％；37℃放置三个月中每隔一月取样所测药物的下降率分别为0.50％、0.74％和1.02％。

实验中还将复方纳米乳液加热到88℃，出现浑浊现象，冷却后又变澄清，这说明了复方纳米乳的对热稳定，只要温度不超过88℃，它就会保持澄清透明态；另外，温度过高时苦参碱和青藤碱易被氧化。

光照实验结果显示，复方纳米乳在室温下自然光照条件下，保持澄清透明均一状态但颜色稍显黄色。苦参碱在光照条件下易转化成氧化苦参碱，且青藤碱见光不稳定，因此将复方纳米乳应密封避光保存。

试验例2 体外透皮吸收试验

2.1离体皮肤的制备

大鼠处死后立即仔细剃除腹部的毛，剥离腹部皮肤，并去除其皮下脂肪，即得离体鼠皮，选择无肉眼可见伤痕的皮肤供实验用。离体鼠皮用蒸馏水冲洗干净，再用生理盐水冲洗至无浑浊为止，泡于0.9％生理盐水中，置于4℃冰箱冷藏备用，1周内用。

2.2透皮扩散试验仪的条件

透皮扩散试验仪的透皮吸收扩散装置由上、下两部分组成，上部分为供给池，下部分为接受池。接受池的容积为5.0mL，扩散池的有效渗透面积为0.64cm²，将透皮扩散仪的温度控制在37℃^[96]，磁搅拌子的转速控制在300r/min，接受液为0.9％生理盐水。

2.3体外透皮扩散实验

将磁搅拌子放在接受池内，加入接受液，再将制备的鼠皮平放于接受池上端，角质层面向上，真皮层面向接受池。然后用弹簧夹将供给池固定于接受池上，夹紧密封，排净空气，使皮肤与接受液紧密接触。将1mL样品加入到供给池中，开启电磁搅拌器以恒速搅拌。分别于1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h取样，每次取样1mL，取样后补加相同体积的新鲜接收液。将不同时间点取得的接受液离心，移取上清夜测其中苦参碱的含量。

2.4计算及统计分析方法

累计渗透量计算方法：

Cn：第n取样时接收液中药物浓度；V：接收室中接收液体积；C_i：第i次取样时接收液中药物浓度；1.0：取样体积；S：有效渗透面积。本实验的接受液体积V为5.0mL，取样量为1.0mL，有效渗透面积S为0.64cm²。

以累积渗透量Q(μg/(cm²))为纵坐标，时间t(h)为横坐标作图，可以得到累积渗透曲线。对曲线中的直线部分进行线性回归，所得直线的斜率即为透皮速率常数J(μg/(cm²·h))。直线在横坐标轴上的截距为药物经皮渗透的滞后时间T_lag(h)。

2.5结果

复方纳米乳、苦参碱乳膏和青藤碱乳膏体外透皮试验结果见表1和图2。随着时间的延长三个样品体外透皮累积渗透量呈递增趋势。复方纳米乳的透皮速率显著大于苦参碱乳膏和青藤碱乳膏，时滞明显较小，表明复方纳米乳可以使药物缓慢释放，增加药物的透皮流量。

表1复方纳米乳体外透皮参数

注：^a与复方纳米乳比较，差异显著(P＜0.05)。

Claims

1.一种复方苦参碱和青藤碱纳米乳制剂，其特征在于，该纳米乳佐剂的粒径在1～100nm之间，由下述重量百分比的原料制成：

苦参碱 0.10％～10.00％青藤碱 0.10％～4.00％

表面活性剂 20.00％～38.73％油相 1.64％～8.28％

助表面活性剂 0.10％～10.00％氮酮 1.00％～8.00％

蒸馏水 44.00％～77.06％

所述的表面活性剂是聚氧乙烯醚氢化蓖麻油、聚氧乙烯醚蓖麻油、吐温-80和吐温-60中的一种；

所述的油相就橄榄油、肉豆蔻酸异丙酯和麦芽油、油酸中的一种。

所述的助表面活性剂是乙二醇600、聚乙二醇400、无水乙醇、甘油和丙二醇中的一种。

2.权利要求1所述的复方苦参碱和青藤碱纳米乳制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2)室温下，将所述重量的表面活性剂、助表面活性剂和油搅拌混匀得到油相；将苦参碱和青藤碱溶于所得油相中，适当超声处理直至药物溶解；

3)室温下，将蒸馏水缓慢滴加到含药物的油相中，不断搅拌，直至形成澄清透明的体系，然后加入氮酮即得。