CN101717351B - 一种制备醋酸甲脒的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及醋酸甲脒的制备方法，按照氢氰酸∶无水脂肪醇∶无水氯化氢∶醋酸铵∶氨气的摩尔比1.0∶0.9～1.5∶0.9～1.5∶1.0～2.0∶2.0～5.0的比例，首先由氢氰酸、无水脂肪醇、无水氯化氢生成亚胺基甲酸烷基酯的盐酸盐，不经过醇解生成原甲酸三烷基酯，而是与醋酸铵交换，生成氯化铵和亚胺基甲酸烷基酯的醋酸盐，亚胺基甲酸烷基酯的醋酸盐继续氨化，生成醋酸甲脒。本发明反应过程中，原料不经过原甲酸三烷基酯，反应工艺操作简单，成本低，环境污染小，收率高。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，特别涉及一种制备醋酸甲脒的方法。
背景技术
醋酸甲脒，白色结晶，熔点162～164℃。主要用作药物富雪定的中间体4-羟基-5-氟嘧啶的合成，还可用于合成具有生物活性的含嘧啶环的抗肿瘤药物、抗真菌药物，具有广泛的发展前景和应用价值。据文献报道，醋酸甲脒的合成主要有以下方法：
1、胺催化加氢。WEISS STEFAN DR等在Ger.Offen.，3808767报道，在醋酸存在下，使用催化剂催化加氢，还原氰胺得到醋酸甲脒，在此环境下催化剂容易溶解在溶液中，造成产品颜色深，不能得到纯品。
周阳等(在文献《催化氢化法制备醋酸甲脒的研究》《工业催化》12(9)，39-41；2004)对催化剂进行了改进，外观有所改善，但是存在催化剂成本高，使用寿命短的问题。
2、原甲酸三乙酯与醋酸及氨气反应。这个方法报道较多，OGURA NAOHITO等在Jpn.Kokai Tokkyo Koho，2005126332中；ITTERVON FRANZ-ALBERT等在Ger.Offen.，4001160中；以及THEIS CHRISTOPH等在Ger.Offen.，4422273中报道，原甲酸三甲酯与醋酸混合，在不同的温度及溶剂存在下，通入氨气，收率84～95％，产品纯度高，制备方法简单，但是由于使用价格较高的原甲酸三乙酯，产品的成本很高，这个方法，只适合于实验室的制备，不适合工业化大生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中存在的不足，提供一种新的制备醋酸甲脒的方法，工艺比较简单、收率较高，成本比较低。
本发明是一种制备醋酸甲脒的方法，其特征在于首先由氢氰酸、无水脂肪醇和无水氯化氢进行成盐反应，生成亚胺基甲酸烷基酯的盐酸盐，再与醋酸铵进行盐交换反应，生成氯化铵和亚胺基甲酸烷基酯的醋酸盐，亚胺基甲酸烷基酯的醋酸盐继续氨化，生成醋酸甲脒，其中：
反应物料摩尔比为：氢氰酸∶无水脂肪醇∶无水氯化氢∶醋酸铵∶氨气的摩尔比1.0∶0.9～1.5∶0.9～1.5∶1.0～2.0∶2.0～5.0；
成盐反应温度-20～5℃，反应时间4～8小时；
盐交换反应温度-10～65℃，反应时间1～4小时；
氨化反应温度0～85℃，反应时间1～3小时。
在上述反应中，无水脂肪醇以无水乙醇为例，按照反应机理，氨化首先经过中间体亚胺基甲酸乙酯
的醋酸盐
继续氨化才生产醋酸甲脒，这个中间体亚胺基甲酸乙酯的盐酸盐
是制备原甲酸三乙酯的中间体，可由与醋酸铵进行交换，就可以得到
因此，不必经过原甲酸三乙酯这步原料，即可得到醋酸甲脒，从而降低了产品的成本。
反应原理对比如下：
具体反应式为(以无水乙醇为例)：
本发明的优点：
反应过程中，原料不经过原甲酸三烷基酯，反应工艺操作简单，成本低，环境污染小，收率高。
具体实施方式
以下结合实施例说明本发明，但不限制本发明。
实施例1：
500ml反应瓶中，加入溶剂200ml，乙醇46g，搅拌降温到-15℃以下，加入27g氢氰酸，开始通入干燥的氯化氢气体40g，控制温度不超过-5℃反应6小时，过滤，得到亚胺基甲酸乙酯盐酸盐。
85g醋酸铵溶于200ml无水乙醇中，于-5℃以下分次加入上步得到的亚胺基甲酸乙酯盐酸盐，剧烈搅拌1小时，升温到室温反应1小时，升温到45℃继续反应1小时，逐渐析出白色沉淀氯化铵，降温，过滤。
滤液升温到回流，同时开始按照一定的速度通入干燥的氨气1.5到2小时，通入氨气约35g，反应瓶中逐渐析出白色固体，降温，过滤，少量无水乙醇洗涤，得到高纯度的醋酸甲脒96g，熔点160～162℃，收率92％。
实施例2：
500ml反应瓶中，加入溶剂200ml，甲醇37g，搅拌降温到-20℃以下，加入27g氢氰酸，开始通入干燥的氯化氢气体42g，控制温度不超过-0℃反应8小时，过滤，得到亚胺基甲酸甲酯盐酸盐。
93g醋酸铵溶于200ml无水甲醇中，于-5℃以下分次加入上步得到的亚胺基甲酸甲酯盐酸盐，剧烈搅拌1小时，升温到室温反应2小时，升温到40℃继续反应1小时，逐渐析出白色沉淀氯化铵，降温，过滤。
滤液升温到回流，同时开始按照一定的速度通入干燥的氨气2到2.5小时，通入氨气约85g，反应瓶中逐渐析出白色固体，降温，过滤，少量无水甲醇洗涤，得到高纯度的醋酸甲脒99g，熔点161～162℃，收率95％。
实施例3：
500ml反应瓶中，加入溶剂200ml，乙醇46g，搅拌降温到-5℃以下，加入27g氢氰酸，开始通入干燥的氯化氢气体40g，控制温度不超过0℃反应6小时，过滤，得到亚胺基甲酸乙酯盐酸盐。
78g醋酸铵溶于200ml无水乙醇中，于-5℃以下分次加入上步得到的亚胺基甲酸乙酯盐酸盐，剧烈搅拌1小时，升温到室温反应1小时，升温到45℃继续反应1小时，逐渐析出白色沉淀氯化铵，降温，过滤。
滤液升温到回流，同时开始按照一定的速度通入干燥的氨气1.5到2小时，通入氨气约45g，反应瓶中逐渐析出白色固体，降温，过滤，少量无水乙醇洗涤，得到高纯度的醋酸甲脒92g，熔点160～162℃，收率88％。
实施例4：
500ml反应瓶中，加入溶剂200ml，异丙醇65.5g，搅拌降温到-5℃以下，加入27g氢氰酸，开始通入干燥的氯化氢气体42g，控制温度不超过0℃反应8小时，过滤，得到亚胺基甲酸乙酯盐酸盐。
78g醋酸铵溶于200ml无水乙醇中，于-5℃以下分次加入上步得到的亚胺基甲酸异丙酯盐酸盐，剧烈搅拌1小时，升温到室温反应1小时，升温到65℃继续反应2小时，逐渐析出白色沉淀氯化铵，降温，过滤。
滤液升温到回流，同时开始按照一定的速度通入干燥的氨气2到3小时，通入氨气约65g，反应瓶中逐渐析出白色固体，降温，过滤，少量无水乙醇洗涤，得到高纯度的醋酸甲脒97g，熔点160～162℃，收率93％。
Claims (2)
1.一种制备醋酸甲脒的方法，其特征在于首先由氢氰酸、无水脂肪醇和无水氯化氢进行成盐反应生成亚胺基甲酸烷基酯的盐酸盐，再与醋酸铵进行盐交换反应，生成氯化铵和亚胺基甲酸烷基酯的醋酸盐，亚胺基甲酸烷基酯的醋酸盐继续氨化，生成醋酸甲脒，其中：
反应物料摩尔比为：氢氰酸：无水脂肪醇：无水氯化氢：醋酸铵：氨气的摩尔比1.0：0.9～1.5：0.9～1.5：1.0～2.0：2.0～5.0；
成盐反应温度-20～5℃，反应时间4～8小时；
盐交换反应温度-10～65℃，反应时间1～4小时；
氨化反应温度0～85℃，反应时间1～6小时;
所述脂肪醇为CnH2n+1OH，n=1～6。
2.根据权利要求1所述的制备醋酸甲脒的方法，其特征在于所述脂肪醇为甲醇，乙醇或异丙醇。
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