CN101686911A - 囊泡组合物及皮肤外用剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种囊泡组合物，含有(a)溶血磷脂、(b)一种或两种以上选自25℃时为液状的高级醇或液状的高级脂肪酸的成分、(c)胆固醇或植物甾醇、(d)精制水。

Description

囊泡组合物及皮肤外用剂

技术领域

本发明涉及使用了溶血磷脂的囊泡组合物，以及由该囊泡分散组合物构成的皮肤外用剂。

背景技术

囊泡是由两亲媒性物质形成的具有双分子膜结构的封闭小泡，这种特异的结构使其能够内包有效成分，在药物传输系统等中用作载体而备受关注。另外，囊泡在角质层中的滞留度较高，可使有效成分高效地发挥作用，因此，作为皮肤外用剂将非常有效。

虽然通常能构成囊泡的两亲媒性物质广泛存在，但特别地，对被称为脂质体的由磷脂构成的囊泡的生物安全性方面仍然进行了大量的研究。例如，由卵磷脂纯度为90％以上、碘价为0.1以下的磷脂构成的粒径100～150nm的脂质体(例如参见专利文献1)等。另外，对用合成表面活性剂作为构成囊泡的两亲媒性物质形成的囊泡也进行了很多的研究。还有使用了麦芽糖醇二脂肪酸酯的囊泡制剂的技术(例如参见专利文献2)、使用了多链多亲水基表面活性剂的脂质体制剂的技术(例如参见专利文献3)等。

另一方面，还有溶血磷脂为亲水性的表面活性剂用作水包油型乳化组合物的乳化剂的技术。例如，溶血磷脂与磷脂及油按特定比例组合而成的透明度高的化妆品(例如参见专利文献4)。另外，还提出了含有磷脂与预定的阳离子表面活性剂的毛发用化妆品，记载了可使用溶血体(リゾ体)作为磷脂(参见专利文献5)。

另外，还公开了将液状的高级醇及液状的高级脂肪酸用作使乳化粒子更细微化等的乳化助剂的方法(例如参见专利文献6)。

此外，在化妆品等皮肤外用剂中，为了赋予多种美容效果以及附加的价值还可配合加入电解质。作为例子，包括氨基酸、dl-吡咯烷酮羧酸钠、乳酸钠以及美白成分抗坏血酸衍生物等有机盐或氯化钠等无机盐等。

【专利文献1】特开2006-124378号公报

【专利文献2】特开平06-157296号公报

【专利文献3】特开2006-290894号公报

【专利文献4】特开2001-302433号公报

【专利文献5】特开2006-193461号公报

【专利文献6】特开2004-277341号公

发明内容

发明解决的课题

如上所述涉及囊泡制剂的技术有很多，但存在以下问题。例如，在专利文献1的技术中，使用感良好的产品常随着时间流逝而变臭，使制剂稳定的pH范围受到限制，在化妆品等皮肤外用剂上的应用则受到制约。在专利文献2的技术中，与脂质体相比肌肤的浸透感较低，且具有粘粘的感觉。此外，在专利文献3的技术中，虽然使用了氨基酸类表面活性剂，可以通过简便的方法得到囊泡，但它并不具有足够的保存稳定性。另外，当为了赋予保湿效果及美白效果等目的组合加入的电解质存在时，这些技术中会出现囊泡特有的双分子膜结构容易被破坏，高温下没有足够的保存稳定性的情况。

因此希望开发出与上述技术不同的具有类似于脂质体的良好使用感、且保存稳定性优异的囊泡制成的皮肤外用剂，此外希望开发出即使存在电解质时囊泡也能制成具有优异保存稳定性的皮肤外用剂。

解决课题的手段

根据以上情况，本发明人经过认真的研究，发现含有溶血磷脂、一种或两种以上选自25℃时为液状的高级醇或液状的高级脂肪酸的成分、胆固醇或植物甾醇、以及精制水的囊泡具有优异的保存稳定性，由此完成本发明。

大体上，本发明提供了一种全新的且具有优异保存稳定性的囊泡组合物，它含有用作亲水型乳化剂的溶血磷脂、一种或两种以上选自25℃时为液状的高级醇或液状的高级脂肪酸的成分、胆固醇或植物甾醇、以及精制水。

即，本发明涉及一种囊泡组合物，该囊泡组合物含有以下成分(a)～(d)：

(a)溶血磷脂、

(b)一种或两种以上选自25℃时为液状的高级醇或液状的高级脂肪酸的成分、

(c)胆固醇或植物甾醇、

(d)精制水。

本发明还涉及还含有成分(e)电解质的上述囊泡组合物。

此外，本发明涉及的上述囊泡组合物中，成分(b)与成分(c)的质量比(b)/(c)为0.2～4。

此外，本发明涉及的上述囊泡组合物中，成分(a)、成分(b)及成分(c)的质量比(a)/[(b)+(c)]为0.25～5。

此外，本发明涉及的上述囊泡组合物中，成分(b)是一种或两种以上选自油醇、异硬脂醇、油酸及异硬脂酸的成分。

此外，本发明涉及的上述囊泡组合物中，25℃时的电导率为0.02～2.5s/m。

此外，从其他观点来看，依据本发明还提供了含有上述任一囊泡组合物的皮肤外用剂。

发明的效果

本发明的囊泡组合物具有优异的保存稳定性。此外，本发明的囊泡组合物的肌肤的浸透感高，没有粘粘的使用感，还具有优异的保湿效果的品质，作为皮肤外用剂将非常有用。

具体实施方式

以下将详细描述本发明。另，在本说明书中用“～”表示数值范围，表示以“～”前后记载的数值作为下限值及上限值所包含的范围。

本发明的囊泡组合物含有(a)溶血磷脂。(a)溶血磷脂用作囊泡的构成成分。它的种类没有特别限定。溶血磷脂的例子包括来自大豆的溶血磷脂、来自大豆的加氢溶血磷脂、来自蛋黄的溶血磷脂、来自蛋黄的加氢溶血磷脂等。如果需要的话可使用这些溶血磷脂中的一种或两种以上。(a)溶血磷脂是酶改良磷脂的一种，是经磷脂酶进行2位上的酯结合后水解获得的成分。本发明使用的溶血磷脂优选溶血磷脂的溶血率(溶血磷脂在全磷脂中的比例)为60％以上，并且卵磷脂的纯度(以下称为“PC纯度”)为20％以上。溶血磷脂是单条的脂肪酸链，与双条脂肪酸链的磷脂相比，具有更高亲水性，并具有与磷脂不同的化学性质。

成分(a)溶血磷脂的含量没有特别限定，但优选0.01～5质量％(以下该单位简写为“％”)，更优选0.05～3％。只要在该范围中即可得到具有优异保存稳定性的囊泡组合物。

另外，溶血磷脂也可以与磷脂一起使用。

本发明的囊泡组合物含有25℃时为液状的高级醇或液状的高级脂肪酸的(b)。成分(b)是构成囊泡的必需成分，由于含有它能抑制成分(c)结晶析出，提高保存稳定性。此外，由于含有成分(b)能获得肌肤浸透感以及不会粘粘的使用感，使其成为作为皮肤外用剂的非常有用的囊泡组合物。25℃时液状的高级醇的例子包括辛基十二烷醇、油醇、异硬脂醇、异十六烷醇、椰油醇、橄榄醇、霍霍巴醇(ホホバアルコ一ル)、及十四醇；25℃时液状的高级脂肪酸的例子包括异硬脂酸、油酸及亚油酸。可使用它们中一种或两种以上的成分。其中，优选油醇、异硬脂醇、油酸、及异硬脂酸。

成分(b)的含量没有特别限定，但优选0.01～5％，更优选0.05～3％。只要在这个范围中即可得到保存稳定性优异的囊泡组合物。

本发明的囊泡组合物含有(c)胆固醇或植物甾醇。(c)胆固醇或植物甾醇可赋予囊泡形成时双分子膜结构的稳定性，因此含有它能提高保存稳定性。

成分(c)的含量没有特别限定，但优选0.01～5％，更优选0.05～3％。只要在这个范围中即可获得保存稳定性优异的囊泡组合物。

在本发明的囊泡组合物中，成分(b)与成分(c)的质量比(b)/(c)只要在0.2～4的范围中即可获得良好的囊泡的保存稳定性，如果在0.5～2的范围中还可获得更好的保存稳定性。此外，在本发明的囊泡组合物中，成分(a)、成分(b)及成分(c)的质量比(a)/[(b)+(c)]只要在0.25～5的范围中即可获得良好的囊泡的保存稳定性，如果在0.4～4的范围中还可获得更好的保存稳定性。

本发明的囊泡组合物含有(d)精制水。(d)精制水用作成分(a)～(c)的分散介质。该成分是含有囊泡的皮肤外用剂的必需成分。它的具体用量根据成分(a)～(c)的含量适当确定，大约是50～99％。

在本发明的囊泡组合物中，亲水性成分(a)与亲油性成分(b)以及成分(c)通过构成的亲水性-亲油性平衡，在成分(d)中构成双分子膜结构的囊泡。成分(a)溶血磷脂从上述内容可以看出比常规磷脂的亲水性高，不利于囊泡形成。在本发明中，由于在使用成分(a)溶血磷脂的同时还使用了成分(b)液状高级醇或液状高级脂肪酸、以及成分(c)胆固醇或植物甾醇，补足了这点，得到亲水性和亲油性的平衡，可提供一种稳定的囊泡组合物。

本发明的囊泡组合物可用作皮肤外用剂。在这种情况中，优选还含有(e)电解质。(e)电解质是出于赋予产品保湿效果、消炎效果或美白效果等目的而组合使用的成分。

具有保湿效果的电解质的例子包括尿素、氨基酸、乳酸、柠檬酸、吡咯烷酮羧酸等有机化合物及其钾、钠、镁、钙等金属盐、氯化钠、氯化镁等无机盐。

此外，具有消炎效果的电解质的例子包括甘草酸、泛酸等有机化合物、及其钾、钠、镁、钙等金属盐等。

此外，具有美白效果的电解质的例子包括抗坏血酸磷酸酯、抗坏血酸烷基酯、抗坏血酸硫酸酯、抗坏血酸糖苷等、及其钾、钠、镁、钙等金属盐等的抗坏血酸类。

此外，还可举出海洋深层水、温泉水等含有这些电解质的来自天然的水溶液。也可将它们中的一种或两种以上组合使用。

在这些成分中，当用作皮肤外用剂情况时，(e)电解质优选的例子是具有美白效果的水溶性抗坏血酸衍生物、具有保湿效果的乳酸盐、吡咯烷酮羧酸盐等。

且，在中西纪元他《Fragrance Journal》フレグランスジヤ一ナル(FRAGRANCE JOURNAL)社1995-1第71～80页以及《化妆品的有用性》药事日报社第150页中记载了用于上述皮肤外用剂的电解质的具体例子。

成分(e)的含量没有特别限定，但优选0.01～10％，更优选0.1～5％。只要在这个范围中即可得到无损保存稳定性、可用作具有优异保湿效果、消炎效果或美白效果的皮肤外用剂的有用的囊泡组合物。电解质的添加通常将使囊泡变得不稳定，但由于本发明的囊泡组合物稳定性很高，因此即使添加具有保湿效果、消炎效果或美白效果等药效成分的电解质也可以维持良好的稳定性。

本发明的囊泡组合物除了上述必需成分(a)～(d)之外还可含有多种成分。特别地，含有多元醇可获得保存稳定性及使用感优异的囊泡组合物。这种多元醇没有特别限定，它的例子包括丙二醇、1，3-丁二醇、二丙二醇、1，2-戊二醇、甘油、双甘油、山梨糖醇等。其中，优选1，3-丁二醇、二丙二醇。

本发明的囊泡组合物在25℃时的电导率(用东亚电波工业社制电导率计CM-60G测定)优选是0.02～2.5s/m。此外，更优选为0.05～2s/m。只要在这个范围中，即可得到无损囊泡的保存稳定性，又可充分发挥(e)电解质的效果例如保湿效果、消炎效果或美白效果的产品。

本发明的囊泡组合物可由多种方法制得。一个例子是在温度80℃左右时，在成分(b)中溶解成分(a)及成分(c)，将得到的溶液与温度80℃左右的成分(d)(可以根据需要加热溶解成分(e))搅拌混合后，逐渐冷却至室温的方法。

本发明涉及含有本发明囊泡组合物的皮肤外用剂。在本发明的皮肤外用剂中，可在不妨碍本发明效果的范围内添加用于常规皮肤外用剂中的任意成分，具体地有成分(b)之外的油剂、醇类、粉体、水溶性高分子、成膜剂、表面活性剂、油溶性凝胶化剂、有机变性粘土矿物、树脂、紫外线吸收剂、防腐剂、抗菌剂、香料、抗氧化剂、pH调节剂、螯合剂等。

本发明的皮肤外用剂的用途可举例性示出的有化妆水、乳液、面霜、眼霜、美容液、按摩膏、面膜、手霜、身体霜等护肤化妆品、化妆用基础化妆品。此外，它的使用方法可举出用手、指头等的方法、用无纺布等浸渍后使用的方法等。

实施例

下面通过列举实施例进一步详细说明本发明，但本发明不受到它们的限定。

实施例1

本发明产品1～17以及比较品1～5：美容液

根据下述制法调制表1～表4所示组成的囊泡组合物。在偏光显微镜下观察，根据马耳他十字像(Maltese cross)的量判断囊泡是否形成。此外，将这些囊泡组合物作为美容液涂布在皮肤上，评价其使用感及保湿效果。更具体地，由专业评审小组对(1)浸透感、(2)是否具有粘粘的感觉、以及(3)保湿效果进行官能评价。表1～表4示出了全部结果。

【表1】

(％)

注1：溶血率90％、PC纯度70％

注2：PC纯度70％

【表2】

(％)

注1：溶血率90％、PC纯度70％

注2：PC纯度70％

【表3】

(％)

注1：溶血率90％、PC纯度70％

注2：PC纯度70％

【表4】

(％)

(制造方法)

A：成分(1)～(9)加热至80℃。

B：成分(10)及(11)于80℃加热溶解。

C：将A添加至B中，在真空乳化搅拌装置中混合搅拌，形成囊泡。

D：将C冷却至室温后，添加成分(12)及(13)，得到囊泡组合物。

(评价方法：囊泡的保存稳定性)

用偏光显微镜观察确认囊泡的稳定性。以囊泡组合物调制成后的状态为基准，比较40℃恒温下经过2个月后的状态。连续观察确认的马耳他十字画像的量，用下述(i)4个级别的判定标准进行判断。

(i)4个级别的判定标准

(判定)：(评价)

◎：确认马耳他十字像的量在80％以上。

○：确认马耳他十字像的量在60％以上但未满80％。

△：确认马耳他十字像的量在30％以上但未满60％。

×：确认马耳他十字像的量未满30％。

(评价方法：使用感及保湿效果)

20～40岁女性评委20名，使用制得的囊泡组合物美容液，对使用感的(1)浸透感、(2)是否具有粘粘的感觉、及(3)保湿效果方面按照以下(ii)的5个级别的评价标准进行官能评价，进一步将全部评委的评分的平均值按照(iii)的4个级别的判定标准进行判断。

(ii)5个级别的评价标准

(评价)：(评分)

感觉非常好：5分

感觉还不错：4分

普通：3分

感觉不明显：2分

没感觉：1分

(iii)4个级别的判定标准

(全部评委评分的平均值)：(判定)

平均分4.5以上：◎

平均分3.5以上未达4.5：○

平均分2.5以上未达3.5：△

未达平均分2.5：×

(评价方法：电导率)

用电导率计(东亚电波工业社制电导率计CM～60G)测定各样品25℃时的电导率。

从表1～表4的结果可以看出，本发明产品1～17在40℃恒温下的2个月间稳定性优异。此外，作为美容液涂布至皮肤时，是浸透感优异、不具有粘粘的使用感，且保湿效果优异的产品。

相反，不含有成分(a)的比较品1无法形成囊泡。此外，在不含有成分(b)及成分(c)的比较品2及3、以及含有代替成分(c)的硬脂醇的比较品4、含有代替成分(a)的磷脂的比较品5中，能形成囊泡，但在全部的连续观察中均存在胆固醇结晶析出、观察到沉淀等保存稳定性上的问题。

实施例2：化妆水

(成分)                               (％)

1.来自蛋黄的加氢溶血磷脂(注3)        3.0

2.霍霍巴醇(ホホバアルコ一ル)         0.8

3.植物甾醇                           0.6

4.胆甾醇羟基硬脂酸酯                 0.2

5.二丙二醇                           10.0

6.精制水                             余量

7.L-丝氨酸                           2.0

8.茶氨酸                             2.0

9.甘油                               5.0

10.乙醇                              5.0

11.防腐剂                            适量

12.香料                              适量

(注3)溶血率68％、PC纯度30％

(制法)

A：成分(1)～(5)于80℃加热溶解。

B：成分(6)加热至80℃。

C：将A添加至B中，混合搅拌形成囊泡，冷却至室温。

D：向C中混合加入成分(7)～(12)，得到化妆水。

实施例2的化妆水是具有良好囊泡保存稳定性、浸透感优异、不具有粘粘感觉、且保湿效果优异的皮肤外用剂。其电导率为0.05s/m。

实施例3：水包油型乳液

(成分)                              (％)

1.角鲨烷                            5.0

2.十甲基环戊硅氧烷                  5.0

3.聚氧乙烯(60)硬化蓖麻油            2.0

4.鲸蜡硬脂醇                        0.5

6.1，3-丁二醇                       7.0

7.甘油                              5.0

8.丙烯酸-异丁烯酸烷基共聚体(注4)    0.2

9.防腐剂                            适量

10.三乙醇胺                         0.2

11.EDTA酸二钠                       0.02

12.精制水                           余量

13.香料                             适量

14.来自大豆的加氢溶血磷脂(注5)      0.5

15.加氢大豆磷脂                     0.1

16.辛基十二烷醇                     1.0

17.胆固醇                           0.6

18.二丙二醇                         7.0

19.精制水                           10.0

(注4)Pemulen(ペミユレン)TR-2(NOVEO社制)

(注5)溶血率88％PC纯度80％

(制造方法)

A：成分(1)～(7)于70℃加热溶解。

B：成分(8)～(12)加热至70℃后，添加至A中进行乳化。

C：随后将B冷却至室温。

D：成分(14)～(18)于80℃加热溶解。

E：成分(19)加热至80℃，搅拌的同时混合加入D，形成囊泡。

F：E冷却后，添加到C中，再加入成分(13)，得到水包油型乳液。

实施例3的水包油型乳液是具有良好囊泡保存稳定性、浸透感优异、不会有粘粘的感觉，且保湿效果优异的皮肤外用剂。其电导率是0.02s/m。

实施例4：水包油型乳化型乳液

(成分)                                  (％)

1.加氢大豆磷脂                          2.0

2.三硬脂酸聚氧乙烯(20)山梨聚糖          3.0

3.硬脂醇                                5.0

4.流动石蜡                              10.0

5.马卡代米那那兹(マカデミナナツツ)油    5.0

6.硬化油                                3.0

7.甘油                                  10.0

8.精制水                                余量

9.乙醇                                  5.0

10.防腐剂                               适量

11.香料                                 适量

12.来自大豆的加氢溶血磷脂(注1)          3.0

13.癸基十四醇                           0.4

14.植物甾醇                             1.0

15.丙二醇                               10.0

16.精制水                               10.0

(制法)

A：成分(1)～(6)于70℃加热溶解。

B：成分(7)、(8)于70℃加热溶解后、添加至A中，进行乳化。

C：B冷却至室温后，添加成分(9)～(11)。

D：成分(12)～(15)于80℃加热溶解。

E：将成分(16)加热至80℃，搅拌的同时混合加入D，形成囊泡。

F：E冷却后，加入C中，得乳液。

实施例4的水包油型乳化型乳液是囊泡保存稳定性良好、浸透感优异、不具有粘粘的感觉、且保湿效果优异的皮肤外用剂。其电导率为0.07s/m。

实施例5：片状化妆品

(成分)                                  (％)

1.来自蛋黄的加氢溶血磷脂(注3)           2.0

2.油醇                                  0.5

3.胆固醇                                0.5

4.异硬脂酸                            0.2

5.香料                                0.1

6.双甘油                              5.0

7.二丙二醇                            10.0

8.精制水                              余量

9.对羟基苯甲酸甲酯                    0.1

10.乙醇                               5.0

11.抗坏血酸糖苷                       3.0

12.吡咯烷酮羧酸钠                     2.0

13.透明质酸钠                         0.2

14.氢氧化钠                           0.13

(制法)

A：成分(1)～(7)于80℃加热溶解。

B：成分(8)加热至80℃，搅拌的同时混合加入A中，形成囊泡。

C：B冷却后，加入成分(9)～(14)，用无纺布吸收。

D：将C密封装入铝层压的袋状容器中，得到片状化妆品。

实施例5的片状化妆品是囊泡保存稳定性良好、浸透感优异、不具有粘粘的感觉、且保湿效果及美白效果优异的皮肤外用剂。其电导率为1.18s/m。

实施例6：水包油型乳液状基础化妆品

(成分)                                (％)

1.氧化锌(粒径200nm)                   2.0

2.二甲基聚硅氧烷                      30.0

3.聚氧乙烯(30)胆甾烯基醚              1.0

4.棕榈酸辛酯                          1.5

5.丙烯-硅酮系接枝聚合体混合物(注6)    2.0

6.精制水                              余量

7.乙醇                                5.0

8.丙二醇                              5.0

9.二氧化硅粉末                        2.0

10.防腐剂                             适量

11.香料                               适量

12.来自大豆的加氢溶血磷脂(注5)        0.2

13.油酸                              0.05

14.胆固醇                            0.1

15.1，3-丁二醇                       2.0

16.精制水                            5.0

(注6)KP-543(丙烯-硅酮系接枝聚合体50％：醋酸丁酯50％混合物，信越化学工业社制)

(制造方法)

A：在三辊轧机中分散处理成分(1)～(5)。

B：使成分(6)～(11)均一地混合。

C：将A加入B中，乳化。

D：成分(12)～(15)于80℃加热溶解。

E：成分(16)加热至80℃，搅拌的同时混合加入D，形成囊泡。

F：E冷却后，添加至C中，得到水包油型乳液状基础化妆品。

实施例6的水包油型乳液状基础化妆品是囊泡保存稳定性良好、浸透感优异、不具有粘粘的感觉、且保湿效果优异的皮肤外用剂。其电导率为0.13s/m。

Claims (7)

1、囊泡组合物，含有以下成分(a)～(d)：

(a)溶血磷脂，

(b)一种或两种以上选自25℃时为液状的高级醇或液状的高级脂肪酸的成分，

(c)胆固醇或植物甾醇，

(d)精制水。

2、权利要求1记载的囊泡组合物，还含有成分(e)电解质。

3、权利要求1或2记载的囊泡组合物，其特征在于成分(b)与成分(c)的质量比(b)/(c)为0.2～4。

4、权利要求1～3任一项记载的囊泡组合物，成分(a)、成分(b)及成分(c)的质量比(a)/[(b)+(c)]为0.25～5。

5、权利要求1～4任一项记载的囊泡组合物，成分(b)是一种或两种以上选自油醇、异硬脂醇、油酸及异硬脂酸的成分。

6、权利要求1～5任一项记载的囊泡组合物，在25℃时的电导率为0.02～2.5s/m。

7、含有权利要求1～6任一项记载的囊泡组合物的皮肤外用剂。