CN103458866B - 囊泡组合物 - Google Patents

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Abstract

一种囊泡组合物，所述囊泡组合物含有以下的成分（A）、（B）和（C）：（A）通式（1）所表示的有机酸，其含量为0.0001～20质量%，[式中，R1表示具有1个羟基的天然硬脂酸甘油酯或者其氢化物、或者胆汁酸除去羟基的氢原子之后残留的残基，R2表示碳原子数为1～24的2价烃基，M表示氢原子、碱金属、碱土类金属、铵、总碳原子数为2～9的烷醇铵、总碳原子数为1～22的烷基铵或者烯基铵、碳原子数为1～18的烷基或者烯基取代的吡啶、或者碱性氨基酸]；（B）鞘氨醇类，其含量为0.0001～10质量%；（C）水，并且pH为2～11。

Description

囊泡组合物
技术领域
本发明涉及囊泡组合物。
背景技术
由脂质构成的囊泡或者脂质体基本由作为两亲性物质的磷脂质构成（专利文献1、专利文献2、专利文献3、专利文献4）。磷脂质是天然膜的主要构造成分，脂质囊泡适合作为研究天然膜的模型。
然而，磷脂质本身不稳定，如果没有抗氧化剂等就会分解。另外，在合成或者精制中也有产生费用等的问题。由不稳定的物质构成的囊泡其本身也存在不稳定的问题。
由阴阳离子的任一种离子性构成的囊泡组合物如果pH发生变化囊泡就会破坏，变得不稳定。在囊泡中填充有效成分的情况下，它们从囊泡中被放出。例如，在将对皮肤粗糙有效的神经酰胺这样的结晶性高的成分稳定化于囊泡中的情况下，如果在pH的影响下囊泡被破坏，则神经酰胺结晶化，就不能发挥效果。另外，在囊泡中稳定的有效成分，如果在pH的影响下囊泡破坏而被放出，则有效成分会发生分解，也会产生得不到效果等的问题。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平11-130651号公报
专利文献2：日本特开2006-335651号公报
专利文献3：日本特开2001-48721号公报
专利文献4：日本特表2009-518297号公报
发明内容
本发明提供一种囊泡组合物，所述囊泡组合物含有以下的成分（A）、（B）和（C）：
（A）通式（1）所表示的有机酸，其含量为0.0001～20质量%，
[式中，R1表示具有1个羟基的天然硬脂酸甘油酯或者其氢化物、或者胆汁酸除去羟基的氢原子之后残留的残基，R2表示碳原子数为1～24的2价烃基，M表示氢原子、碱金属、碱土类金属、铵、总碳原子数为2～9的烷醇铵、总碳原子数为1～22的烷基铵或者烯基铵、碳原子数为1～18的烷基或者烯基取代的吡啶、或者碱性氨基酸]；
（B）鞘氨醇类，其含量为0.0001～10质量%；
（C）水，
并且pH为2～11。
发明的效果
本发明的囊泡组合物即便由于pH导致囊泡表面电荷变化也会稳定，并且保存稳定性优异，进一步容易亲和皮肤。本发明中的容易亲和皮肤是指，如果将组合物涂布于皮肤上能够迅速被吸收的触感，在皮肤的表面上不管什么时候组合物残留的残留感都低，组合物进入到皮肤中的触感。
具体实施方式
本发明涉及囊泡组合物。
本发明者们发现：如果使用特定的有机酸和鞘氨醇，可以得到对于pH变化稳定性和保存稳定性优异的囊泡组合物。
本发明中使用的成分（A）的有机酸为所述通式（1）所表示的物质。
在通式（1）中，作为R1所表示的具有1个羟基的天然硬脂酸甘油酯，例如可以列举胆固醇、豆甾醇、谷甾醇、菜油甾醇、羊毛甾醇、麦角甾醇等，其中优选胆固醇。
另外，在通式（1）中，R2为碳原子数为1～24的2价烃基，可以列举直链或者支链的亚烷基或者亚烯基，优选为下式所表示的基团。
（式中，R3表示碳原子数为6～20的直链或者支链的烷基或者烯基）（另外，两者都在*侧结合羧基）。
作为R3，可以列举直链或者支链的2-己烯基、2-辛烯基、2-癸烯基、2-十二烯基、2-十四烯基、2-十六烯基、2-十八烯基、2-二十烯基、己基、辛基，癸基，十二烷基，十四烷基，十六烷基，十八烷基，二十烷基等，其中优选2-十四烯基、2-十六烯基、2-十八烯基、2-二十烯基、十四烷基，十六烷基，十八烷基，二十烷基。
这样的有机酸（1）例如可以通过按照日本特开平5-294989号公报中记载的方法，使硬脂酸甘油酯类与烯基琥珀酸酐或者烷基琥珀酸酐反应，根据需要用碱性物质中和而得到。
成分（A）可以使用1种或者2种以上，在全部组成中含有0.0001～20质量%，优选含有0.001～15质量%，更加优选含有0.01～10质量%。如果在此范围内，可以不损坏使用感地得到囊泡组合物。
作为成分（B）的鞘氨醇类，可以列举通式（2）所表示的1种或者2种以上的物质。
（式中，R1表示可以羟基、羰基或者氨基取代的碳原子数为4～30的直链烷基；Y表示亚甲基、次甲基或者氧原子；X1、X2和X3分别独立地表示氢原子、羟基或者乙酰氧基，X4表示氢原子、乙酰基或者甘油基，或者与邻接的氧原子一起形成氧代基（但是，在Y为次甲基的时候，X1和X2中任一个是氢原子，另一个不存在。在X4形成氧代基的时候，X3不存在。）；R2和R3分别独立地表示氢原子、羟基、羟甲基或者乙酰氧基甲基；a表示2或3的数；a个R分别独立地为氢原子或者脒基，或者表示具有或不具有选自羟基、羟基烷氧基、烷氧基和乙酰氧基中的取代基的总碳原子数为1～8的直链烷基；虚线部分表示可以为不饱和键。）
式中，R1为可以羟基、羰基或者氨基取代的碳原子数位4～30，优选为可以羟基取代的碳原子数为7～24的直链烷基。进一步优选为碳原子数为10～24的直链烷基、在结合于通式（2）的Y上的碳原子上具有羟基的碳原子数为10～24的直链烷基。具体而言，优选十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、1-羟基十三烷基、1-羟基十五烷基。
Y表示亚甲基（CH2）、次甲基（CH）或者氧原子中的任一种。
X1、X2和X3分别独立地表示氢原子、羟基或者乙酰氧基，X4表示氢原子、乙酰基、甘油基、与邻接的氧原子一起形成氧代基的取代基。另外，优选X1、X2和X3中0～1个为羟基，并且剩余的为氢原子、以及X4为氢原子。另外，在Y为次甲基的时候，X1和X2中仅任意一个为氢原子，另一个不存在。另外，在X4形成氧代基的时候，X3不存在。
R2和R3分别独立地表示氢原子、羟基、羟甲基或者乙酰氧基甲基，进一步R3优选为氢原子。
另外，a表示2或者3的数，在a为2的时候，R表示R4和R5；在a为3的时候，R表示R4、R5和R6。
R4、R5和R6分别独立地为氢原子或者脒基，或者表示可以具有选自羟基、羟基烷氧基、烷氧基以及乙酰氧基中的取代基的总碳原子数为1～8的直链烷基。在此，作为能够在烷基上取代的羟基烷氧基，优选为碳原子数为1～7的直链或者支链的羟基烷氧基。另外，作为烷氧基，优选碳原子数为1～7的直链或者支链的烷氧基。作为R4、R5和R6，例如可以列举氢原子；甲基、乙基、丙基、2-乙基己基、异丙基等的直链或者支链的烷基；乙烯基、烯丙基等的烯基；脒基；羟甲基、2-羟基乙基、1,1-二甲基-2-羟基乙基、2-羟基丙基、2,3-二羟基丙基、2-羟基-3-甲氧基丙基、2,3,4,5,6-五羟基己基、1,1-二（羟甲基）乙基、2-（2-羟基乙氧基）乙基、2-甲氧基乙基、1-甲基-2-羟基乙基、3-羟基丙基、3-甲氧基丙基、1,1-二（羟甲基）-2-羟基乙基等选自羟基、羟基烷氧基以及烷氧基中的1～6个取代的总碳原子数为1～8的烃基。
此外，优选为氢原子、或者甲基、2-羟基乙基、1,1-二甲基-2-羟基乙基、1,1-二（羟甲基）乙基、2-（2-羟基乙氧基）乙基等可以选自羟基以及羟基烷氧基中的1～3个取代的烷基。
作为通式（2）所表示的鞘氨醇类，优选为选自以下通式（3）所表示的天然或者天然型鞘氨醇类、及其衍生物（以下，记为天然型鞘氨醇。）或者具有通式（4）所表示的鞘氨醇结构的假鞘氨醇类（以下记为假鞘氨醇。）中的1种或者2种以上。
（式中，R7表示可以羟基取代的碳原子数为7～24的直链烷基；Y1表示亚甲基或者次甲基；X5、X6以及X7分别独立地表示氢原子、羟基或者乙酰氧基；X8表示氢原子，或者与邻接的氧原子一起形成氧代基（但是，在Y1为次甲基的时候，X5和X6中任意一个表示氢原子，另一个不存在。在X8形成氧代基的时候，X7不存在。）；R8表示羟甲基或者乙酰氧基甲基；a个R1分别独立地为氢原子或者脒基，或者表示可以具有选自羟基、羟基烷氧基、烷氧基以及乙酰氧基中的取代基的总碳原子数为1～4的直链烷基；a表示2或者3的数；虚线部分表示也可以为不饱和键。）
在此，作为R7，优选为碳原子数为7～24的直链烷基，更加优选为碳原子数为13～24的直链烷基。a优选为2，R1优选各自独立地为氢原子或者碳原子数为1～4的直链烷基。
作为通式（3）所表示的天然型鞘氨醇，优选为选自天然的鞘氨醇、二氢鞘氨醇、植物鞘氨醇、鞘氨二烯醇、脱氢鞘氨醇、脱氢植物鞘氨醇、以及这些的N-烷基体（N-甲基体）中的1种或者2种以上。
这些鞘氨醇可以使用天然型（D（+）体）的光学活性体，也可以使用非天然型（L（-）体）的光学活性体，进一步也可以使用天然型和非天然型的混合物。上述化合物的相对构型，可以为天然型的构型，也可以为除此以外的非天然型的构型，另外，也可以为这些的混合物。
进一步，优选为选自植物鞘氨醇PHYTOSPHINGOSINE（INCI名；第8版）以及下式所表示的物质中的1种或2种以上。
（式中，m表示5～17，l表示1～13）
它们可以为来自天然的提取物以及合成物中的任一种，也可以使用市售品。
作为天然型鞘氨醇的市售品，例如可以列举D-鞘氨醇（4-鞘氨醇）（SIGMA-ALDRICH公司）、DS-植物鞘氨醇（DOOSAN公司）、植物鞘氨醇（Cosmofarm公司）。
（II）通式（4）所表示的假鞘氨醇。
（式中，R9表示可以羟基取代的碳原子数为10～22的直链、支链或者环状的饱和或者不饱和的烃基；X9表示氢原子、乙酰基或者甘油基；a个R2分别独立地表示氢原子或者脒基，或者表示可以具有选自羟基、羟基烷氧基、烷氧基以及乙酰氧基中的取代基的总碳原子数为1～8的直链或者支链的饱和或者不饱和的烃基，a表示2或者3的数。）
在此，作为R9，优选为碳原子数为14～20的异支链烷基，特别优选为异硬脂基。异硬脂基更加优选以在使用来自动植物油的脂肪酸制造二聚酸时的副产物所得到的异硬脂醇作为原料油而得到的异硬脂基。
另外，在a为2的时候，R2表示R21和R22；在a为3的时候，R2为R21、R22和R23。
R21、R22和R23例如可以列举氢原子；甲基、乙基、丙基、2-乙基己基、异丙基等的直链或者支链的烷基；乙烯基、烯丙基等的烯基；脒基；羟甲基、2-羟基乙基、1,1-二甲基-2-羟基乙基、2-羟基丙基、2,3-二羟基丙基、2-羟基-3-甲氧基丙基、2,3,4,5,6-五羟基己基、1,1-二（羟甲基）乙基、2-（2-羟基乙氧基）乙基、2-甲氧基乙基、1-甲基-2-羟基乙基、3-羟基丙基、3-甲氧基丙基、1,1-二（羟甲基）-2-羟基乙基等具有选自羟基、羟基烷氧基以及烷氧基中的取代基的总碳原子数为1～8的烷基。
特别地，优选R21和R22的任意一个为氢原子，并且另一个为2-羟基乙基、1,1-二甲基-2-羟基乙基、1,1-二（羟甲基）乙基、2-（2-羟基乙氧基）乙基的仲胺。
作为假鞘氨醇，优选为R9为异硬脂基、X9为氢原子、R21为氢原子、R22为2-羟基乙基、1,1-二（羟甲基）乙基、1,1-二甲基-2-羟基乙基、或者2-（2-羟基乙氧基）乙基等的选自羟基以及羟基烷氧基中的1～3个取代后的烷基的假鞘氨醇。
作为假鞘氨醇的具体例子，优选为选自以下的假鞘氨醇（i）～（iv）中的1种或2种以上。
成分（B）可以使用1种以上，在全部组成中含有0.0001～10质量%，优选含有0.001～5质量%，更加优选含有0.01～2质量%。如果在此范围内，可以不损害使用感地得到囊泡组合物。
在本发明中，成分（A）和成分（B）的质量比（（A）/（B）），从提高稳定性、提高组合物使用时对皮肤亲和的容易性的观点出发，优选为0.001以上且50以下，优选为0.05以上，更加优选为0.1以上，进一步优选为0.5以上，更加优选为30以下。在本发明的囊泡组合物的pH为5.5以上的情况下，成分（A）和成分（B）的质量比（（A）/（B））进一步优选为0.05以上且20以下，更加优选为15以下。
在本发明中，成分（C）的水，优选在全部组成中含有10～99质量%，进一步优选含有35～98质量%。
本发明的囊泡组合物可以进一步含有（D）神经酰胺类，由于这样稳定性更加优异，因而优选。
作为所述神经酰胺类，可以是天然型神经酰胺、假神经酰胺的任一种，优选为选自以下的通式（5）或（6）所表示的物质中的1种或者2种以上。
（I）通式（5）所表示的天然型神经酰胺可以为来自天然的神经酰胺类或者相同结构的合成物。
（式中，R11表示可以羟基取代的碳原子数为7～19的直链、支链或者环状的饱和或者不饱和的烃基；Z1表示亚甲基或者次甲基；X11、X12、以及X13各自独立地表示氢原子、羟基或者乙酰氧基；X14表示氢原子，或者与邻接的氧原子一起形成氧代基（但是，在Z1为次甲基的时候，X11和X12中任意一个为氢原子，另一个不存在。在X14形成氧代基的时候，X13不存在。）；R12表示羟甲基或者乙酰氧基甲基；R13表示氢原子或者表示碳原子数为1～4的烷基；R14为可以羟基取代的碳原子数为5～30的直链、支链或者环状的饱和或者不饱和的烃基，或者表示在该烷基的ω末端上以酯键结合有可以羟基取代的碳原子数为8～22的直链或者支链的饱和或者不饱和的脂肪酸而成的基团；虚线部分表示也可以是不饱和键。）
优选可以列举，R11为碳原子数为7～19，更加优选为碳原子数为13～15的直链烷基；R14为以酯键结合有可以羟基取代的碳原子数为9～27的直链烷基或者亚油酸的碳原子数为9～27的直链烷基的化合物。另外，X14优选表示氢原子或者与氧原子一起形成氧代基的基团。特别地，作为R14，优选二十三烷基、1-羟基十五烷基、1-羟基二十三烷基、十七烷基、1-羟基十一烷基、ω位上以酯键结合有亚油酸的二十九烷基。
天然型神经酰胺优选为选自鞘氨醇、二氢鞘氨醇、植物鞘氨醇或者鞘氨二烯醇（Sphingadienine）被酰胺化的神经酰胺Type1～7（例如，J.LipidRes.,24：759(1983)的图2、以及J.Lipid.Res.,35：2069(1994)的图4中记载的猪以及人的神经酰胺类）中的1种或者2种以上。
进一步，也包括这些的N-烷基体（例如N-甲基体）。
这些神经酰胺可以使用天然型（D（-）体）的光学活性体，也可以使用非天然型（L（+）体）的光学活性体，也可以进一步使用天然型和非天然型的混合物。上述化合物的相对构型可以是天然型的构型，也可以是除此之外的非天然型的构型，另外，也可以是这些的混合物构成的。其中，优选选自CERAMIDE1、CERAMIDE2、CERAMIDE3、CERAMIDE5、CERAMIDE6II的化合物（以上，INCI、第8版）以及下式所表示的物质中的1种或者2种以上。
这些神经酰胺可以使用来自天然的提取物以及合成物中的任一种，也可以使用市售品。
作为这样的天然型神经酰胺的市售品，可以列举选自CeramideI、CeramideIII、CeramideIIIＡ、CeramideIIIＢ、CeramideIIIＣ、CeramideVI（以上，Cosmofarm公司）、CeramideTIC-001（高砂香料公司）、CERAMIDEII（QuestInternational公司）、DS-CeramideVI、DS-CLA-Phytoceramide、C6-Phytoceramide、DS-ceramideY3S（DOOSAN公司）、CERAMIDE2（Sederma公司）中的1种或者2种以上。
（II）通式（6）所表示的假神经酰胺(pseudo-ceramide)。
（式中，R15表示可以羟基取代的碳原子数为10～22的直链、支链或者环状的饱和或者不饱和的烃基，或表示氢原子；X15表示氢原子、乙酰基或者甘油基；R16为可以羟基或者氨基取代的碳原子数为5～22的直链、支链或者环状的饱和或者不饱和的烃基，或者表示在该烃基的ω末端上以酯键结合有可以羟基取代的碳原子数为8～22的直链或者支链的饱和或者不饱和的脂肪酸而成的基团；R17表示氢原子，或者表示可以羟基、羟基烷氧基、烷氧基或者乙酰氧基取代的总碳原子数为1～30的烷基。）
作为R16，特别优选壬基、十三烷基、十五烷基、ω位上以酯键结合有亚油酸的十一烷基、ω位上以酯键结合有亚油酸的十五烷基、ω位上以酯键结合有12-羟基硬脂酸的十五烷基、ω位上以酰胺键结合有甲基支链异硬脂酸的十一烷基。
在R15为氢原子的情况下，R17为可以羟基、羟基烷氧基、烷氧基或者乙酰氧基取代的总碳原子数为10～30的，优选为总碳原子数为12～20的烷基；在R15为可以羟基取代的碳原子数为10～22的直链、支链或者环状的饱和或者不饱和的烃基的情况下，R17优选表示氢原子，或者表示可以羟基、羟基烷氧基、烷氧基或者乙酰氧基取代的总碳原子数为1～8的烷基。作为R17的羟基烷氧基或者烷氧基，优选碳原子数为1～7的基团。
作为通式（6），优选为选自R15为十六烷基、X15为氢原子、R16为十五烷基、R17为羟乙基的假神经酰胺；R15为十六烷基、X15为氢原子、R16为壬基、R17为羟乙基的假神经酰胺中的1种以上；更加优选为通式（6）的R15为十六烷基、X15为氢原子、R16为十五烷基、R17为羟乙基的假神经酰胺（N-（十六烷氧基羟丙基）-N-羟乙基十六酰胺）。
成分（D）的神经酰胺通过与成分（A）、（B）和（C）混合，使成分（A）、（B）形成的囊泡结构稳定化，有助于保存稳定性。另外，成分（D）的神经酰胺，通过含有于成分（A）、（B）形成的囊泡结构中，从而抑制结晶化，可以稳定化。
成分（D）的神经酰胺可以使用1种以上，在全部组成中优选含有0.0001～50质量%，进一步优选含有0.001～25质量%，更加优选含有0.01～10质量%。
在本发明中，从进一步提高稳定性，提高水分对皮肤的亲和容易性，提高使用后的皮肤的水分保持量的观点出发，成分（D）和成分（B）的质量比（（B）/（D））优选为0.01～15，进一步优选为0.05～10，更加优选为0.05～5。
本发明的囊泡组合物，可以进一步含有（E）胆固醇或者其衍生物，由于这样稳定性进一步提高，因而优选。
作为胆固醇衍生物，可以列举脂肪酸胆固醇酯，优选为与碳原子数为12～24的脂肪酸的胆固醇酯。更具体而言，优选为选自月桂酸胆固醇酯、棕榈酸胆固醇酯、肉豆蔻酸胆固醇酯、油酸胆固醇酯、异硬脂酸胆固醇酯、亚油酸胆固醇酯中的1种或者2种以上。
成分（E）的胆固醇或者其衍生物，可以通过与成分（A）、（B）和（C）混合，使成分（A）、（B）形成的囊泡结构稳定化，有助于保存稳定性。
胆固醇或者其衍生物可以使用1种以上，从进一步使使用感良好的观点出发，优选在全部组成中含有0.0001～10质量%，进一步优选含有0.001～5质量%，更加优选含有0.01～3质量%。
本发明的囊泡组合物可以进一步含有（F）脂肪酸，由于稳定性提高，因而优选。成分（F）的脂肪酸为油溶性，与溶解于水中pH显示酸性的成分（A）和后述的成分（H）的酸不同。
作为脂肪酸，优选具有碳原子数为8～30，进一步优选碳原子数为12～30的烃基的脂肪酸，例如，优选为选自异硬脂酸、油酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、木蜡酸、蜡酸、褐煤酸、蜂花酸中的1种或者2种以上。
从提高使用时的亲和容易性的观点出发，脂肪酸优选在全部组成中含有0.0001～10质量%，进一步优选含有0.001～5质量%，更加优选含有0.01～3质量%。
本发明的组合物为了调节pH，可以进一步含有成分（B）以外的（G）碱和/或成分（A）以外的（H）酸。
作为成分（G）的碱，没有特别地限制，可以为有机碱，也可以为无机碱。
有机碱优选为选自碱性氨基酸、烷醇胺中的1种或者2种以上。具体而言，优选为选自L-精氨酸、赖氨酸、组氨酸等的碱性氨基酸；单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基甲基丙醇、氨基甲基丙二醇、氨基乙基丙二醇、三羟甲基氨基乙烷等的烷醇胺中的1种或者2种以上。
另外，无机碱优选为选自氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾中的1种或2种以上。
其中，更加优选为选自L-精氨酸、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾中的1种或2种以上。
成分（G）的碱可以使用1种或者组合2种以上使用，从进一步使使用感良好的观点出发，优选在全部组成中含有0～10质量%，进一步优选含有0.001～5质量%。
另外，成分（H）的酸为成分（A）以外的酸，可以为有机酸、无机酸的任一种。
有机酸优选为选自单羧酸、二羧酸、羟基羧酸、酸性氨基酸中的1种或者2种以上。具体而言，优选为选自醋酸、丙酸、丁酸等的单羧酸；琥珀酸、苯二甲酸、富马酸、草酸、丙二酸、戊二酸等的二羧酸；乙醇酸、柠檬酸、乳酸、丙酮酸、苹果酸、酒石酸等的羟基羧酸；谷氨酸、天冬氨酸等的酸性氨基酸中的1种或者2种以上。
另外，无机酸优选为选自盐酸、硝酸、亚硝酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、膦酸、次膦酸中的1种或2种以上。
其中，优选为选自酸性氨基酸和磷酸中的1种或2种以上。
成分（H）可以使用1种以上，优选在全部组成中含有0～10质量%，进一步优选含有0.001～5质量%。
本发明的囊泡组合物的制造方法具备：将含有成分（A）和（B）的油相加热混合的工序1和将含有水溶性成分的成分（C）混合搅拌的工序2。
进一步，在上述工序1之后，优选具有：将成分（G）或者成分（H）溶解于一部分成分（C）中，加入到上述油相中混合的工序12；在工序12之后进行冷却的工序13。另外，在上述工序2之后，可以具备将成分（G）或者成分（H）溶解于一部分成分（C）中，加入到组合物中混合的工序22。另外，在这些情况下，成分（C）的含量为在各工序中混合的量的合计量。另外，在加热混合的工序中，优选在加热温度为混合的成分中最高熔点以上、100℃以下的温度下进行加热。
本发明的囊泡组合物的制造方法优选具有：将含有成分（A）和（B）的油相加热混合的工序1；将成分（G）或者成分（H）溶解于一部分成分（C）中，加入到上述油相中混合的工序12；在工序12之后进行冷却的工序13；将含有剩余的成分（C）的水相混合搅拌的工序2。
另外，本发明的囊泡组合物的制造方法中，在上述工序12中，将含有成分（A）和（B）的油相混合的工序1之后，将成分（H）溶解于一部分成分（C）中，加入到上述油相中混合，可以优选调节到pH5.5以下，进一步优选调节到pH5以下。进一步，在上述工序22中，将成分（G）溶解于一部分成分（C）中加入到组合物中，可以调节到pH2～11。
或者，在上述工序12中，在将含有成分（A）和成分（B）的油相混合的工序1之后，将成分（G）溶解于一部分成分（C）中，加入到上述油相中混合，优选调节到pH大于5.5，进一步优选调节到pH7以上。进一步，在上述工序22中，将成分（H）溶解于一部分成分（C）中加入到组合物中，可以调节到pH2～11。
本发明的囊泡组合物的制造方法中，工序12为将成分（G）溶解于一部分成分（C）中，加入到油相中混合，并调节pH至大于5.5，进一步优选调节到pH7以上的工序，优选在工序2之后，具备将成分（H）溶解于一部分成分（C）中加入到组合物中，并调节至pH2～11的工序22。
另外，工序12为将成分（H）溶解于一部分成分（C）中，加入到油相中混合，并将pH调节到5.5以下的工序，优选在工序2之后，将成分（G）溶解于一部分成分（C）中加入到组合物中，并调节至pH2～11。
成分（H）为成分（A）以外的酸，其使体系转向酸性侧并使成分（B）阳离子化。其结果，在酸性侧成分（B）起到作为表面活性剂的作用，成分（A）成为辅助表面活性剂，从而可以形成囊泡结构。
另一方面，成分（G）为成分（B）以外的碱，其使体系转向碱性侧，并使成分（A）阴离子化。其结果，在碱性侧成分（A）起到作为表面活性剂的作用，成分（B）成为辅助表面活性剂，从而可以形成囊泡结构。
因此，在本申请发明中，不管在酸性、碱性的任一者中都可以形成稳定的囊泡结构。
本发明的囊泡组合物为pH2～11，从降低对皮肤的刺激或者使用感的观点出发，优选为pH3～9.5，进一步优选为pH4～8。从进一步提高稳定性的观点出发，囊泡组合物的pH优选为3以上且小于5.5或者pH大于5.5且9.5以下，更加优选pH为3以上且5.2以下或者pH6以上且8以下。
另外，在本发明中，pH使用pH计在25℃下进行测定。
在本发明中，囊泡形成可以通过用显微镜（偏光下），观察到黑十字消光（MalteseCross）从而可以确认。
由于囊泡容易受盐的影响，优选含有水溶性高分子。
作为水溶性高分子，优选具有烷基、特别是碳原子数为8～30的烷基的水溶性高分子，进一步，优选具有烷基的具有（甲基）丙烯酸或者糖骨架的水溶性高分子。
更具体而言，优选为选自丙烯酸·甲基丙烯酸烷基酯共聚物等的烷基改性羧基乙烯基聚合物；丙烯酸烷基酯·甲基丙烯酸烷基酯·聚氧乙烯（20）硬脂基醚共聚物；在日本特开平9-87130号公报中记载的烷基改性纤维素衍生物；羟乙基纤维素羟丙基硬脂基醚羟丙基磺酸钠等的日本特开平9-235301号公报、日本特开平10-292001号公报中记载的多糖衍生物；日本特开2006-117746号公报中记载的多糖衍生物中的1种或2种以上。
这样的水溶性高分子可以使用1种以上，优选在全部组成中含有0.0001～10质量，特别优选含有0.01～5质量%。
本发明的囊泡组合物可以作为皮肤外用剂、化妆品等使用。
在制成化妆品的情况下，除了上述成分以外，进一步可以含有在通常的化妆品中使用的成分，例如油性成分、低级醇、保湿剂、抗氧化剂、防腐剂、螯合剂、美白剂、紫外线吸收剂、维生素类、植物提取物、其他各种药效成分、粉体、香料、色材等。另外，关于上述的实施方式，本发明进一步公开了以下的囊泡组合物、制造方法、或者用途。
[1]一种囊泡组合物，其中，所述囊泡组合物含有以下的成分（A）、（B）和（C）：
（A）通式（1）所表示的有机酸，其含量为0.0001～20质量%；
[式中，R1表示具有1个羟基的天然硬脂酸甘油酯或者其氢化物、或者胆汁酸除去羟基的氢原子之后残留的残基，R2表示碳原子数为1～24的2价烃基，M表示氢原子、碱金属、碱土类金属、铵、总碳原子数为2～9的烷醇铵、总碳原子数为1～22的烷基铵或者烯基铵、碳原子数为1～18的烷基或者烯基取代的吡啶、或者碱性氨基酸。]
（B）鞘氨醇类，其含量为0.0001～10质量%；
（C）水，
并且pH为2～11。
[2]如上述[1]所述的囊泡组合物，其中，进一步含有（D）神经酰胺类。
[3]如上述[2]所述的囊泡组合物，其中，成分（D）为选自天然型神经酰胺以及假神经酰胺中的1种或2种以上，优选为选自通式（5）所表示的天然型神经酰胺和通式（6）所表示的假神经酰胺中的1种或2种以上。
（式中，R11表示可以羟基取代的碳原子数为7～19的直链、支链或者环状的饱和或者不饱和的烃基；Z1表示亚甲基或者次甲基；X11、X12、以及X13各自独立地表示氢原子、羟基或者乙酰氧基；X14表示氢原子，或者与邻接的氧原子一起形成氧代基（但是，在Z1为次甲基的时候，X11和X12中任意一个为氢原子，另一个不存在。在X14形成氧代基的时候，X13不存在。）；R12表示羟甲基或者乙酰氧基甲基；R13表示氢原子或者表示碳原子数为1～4的烷基；R14表示为羟基取代的碳原子数为5～30的直链、支链或者环状的饱和或者不饱和的烃基，或者表示在该烷基的ω末端上以酯键结合有可以羟基取代的碳原子数为8～22的直链或者支链的饱和或者不饱和的脂肪酸而成的基团；虚线部分表示也可以是不饱和键。）
（式中，R15表示可以羟基取代的碳原子数为10～22的直链、支链或者环状的饱和或者不饱和的烃基，或表示氢原子；X15表示氢原子、乙酰基或者甘油基；R16表示为羟基或者氨基取代的碳原子数为5～22的直链、支链或者环状的饱和或者不饱和的烃基，或者表示在该烃基的ω末端上以酯键结合有可以羟基取代的碳原子数为8～22的直链或者支链的饱和或者不饱和的脂肪酸而成的基团；R17表示氢原子，或者表示可以羟基、羟基烷氧基、烷氧基或者乙酰氧基取代的总碳原子数为1～30的烷基。）。
[4]如上述[2]或[3]所述的囊泡组合物，其中，成分（D）的含量为0.0001～50质量%，优选为0.001～25质量%，更加优选为0.01～10质量%。
[5]如上述[1]～[4]中任一项所述的囊泡组合物，其中，进一步含有（E）胆固醇或者其衍生物。
[6]如上述[5]所述的囊泡组合物，其中，成分（E）的含量为0.0001～10质量%，优选为0.001～5质量%，更加优选为0.01～3质量%。
[7]如上述[5]或[6]所述的囊泡组合物，其中，成分（E）为胆固醇或者脂肪酸胆固醇酯，优选为胆固醇或者碳原子数为12～24的脂肪酸胆固醇酯，进一步优选为选自胆固醇、月桂酸胆固醇酯、棕榈酸胆固醇酯、肉豆蔻酸胆固醇酯、油酸胆固醇酯、异硬脂酸胆固醇酯、亚油酸胆固醇酯中的1种或2种以上。
[8]如上述[1]～[7]中任一项所述的囊泡组合物，其中，进一步含有（F）脂肪酸。
[9]如上述[8]所述的囊泡组合物，其中，成分（F）的含量为0.0001～10质量%，优选为0.001～5质量%，更加优选为0.01～3质量%。
[10]如上述[8]或[9]所述的囊泡组合物，其中，成分（F）为具有碳原子数为8～30的烃基的脂肪酸，进一步优选为具有碳原子数为12～30的烃基的脂肪酸，更加优选为选自异硬脂酸、油酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、木蜡酸、蜡酸、褐煤酸、蜂花酸中的1种或者2种以上。
[11]如上述[1]～[10]中任一项所述的囊泡组合物，其中，进一步含有成分（B）以外的（G）碱和/或成分（A）以外的（H）酸。
[12]如上述[1]～[11]中任一项所述的囊泡组合物，其中，成分（B）为通式（2）所表示的1种或者2种以上，优选为选自天然型鞘氨醇、假鞘氨醇中的1种或2种以上，进一步优选为选自天然的鞘氨醇、二氢鞘氨醇、植物鞘氨醇、鞘氨二烯醇、脱氢鞘氨醇、脱氢植物鞘氨醇、式（i）～（iv）的假鞘氨醇中的1种或者2种以上。
（式中，R1表示可以羟基、羰基或者氨基取代的，碳原子数为4～30的直链烷基；Y表示亚甲基、次甲基或者氧原子；X1、X2和X3分别独立地表示氢原子、羟基或者乙酰氧基，X4表示氢原子、乙酰基或者甘油基，或者与邻接的氧原子一起形成氧代基（但是，在Y为次甲基的时候，X1和X2中任意一个是氢原子，另一个不存在。在X4形成氧代基的时候，X3不存在。）；R2和R3分别独立地表示氢原子、羟基、羟甲基或者乙酰氧基甲基；a表示2或3的数；a个R分别独立地为氢原子或者脒基，或者表示具有或不具有选自羟基、羟基烷氧基、烷氧基和乙酰氧基中的取代基的总碳原子数为1～8的直链烷基；虚线部分表示可以为不饱和键。）
[13]如上述[1]～[12]中任一项所述的囊泡组合物，其中，成分（A）的通式（1）中R1为选自胆固醇、豆甾醇、谷甾醇、菜油甾醇、羊毛甾醇、麦角甾醇中的1种以上，优选为胆固醇。
[14]如上述[1]～[13]中任一项所述的囊泡组合物，其中，成分（A）的含量为0.001～15质量%，优选为0.01～10质量%。
[15]如上述[1]～[14]中任一项所述的囊泡组合物，其中，成分（B）的含量为0.001～5质量%，优选为0.01～2质量%。
[16]如上述[1]～[15]中任一项所述的囊泡组合物，其中，所述囊泡组合物为化妆品。
[17]一种上述[1]～[16]中任一项所述的囊泡组合物的制造方法，其中，具备：将含有成分（A）和（B）的油相加热混合的工序1；将成分（B）以外的（G）碱或者成分（A）以外的（H）酸溶解于一部分成分（C）中，加入到上述油相中混合的工序12；在工序12之后进行冷却的工序13；将含有剩余的成分（C）的水相混合搅拌的工序2。
[18]如上述[17]所述的囊泡组合物的制造方法，其中，上述工序12是将成分（G）溶解于一部分成分（C）中，加入到上述油相中混合，调节pH至大于5.5的工序，在上述工序2之后具备将成分（H）溶解于一部分成分（C）中加入到组合物中，调节至pH2～11的工序22。
[19]如上述[18]所述的囊泡组合物的制造方法，其中，上述工序12是将成分（G）溶解于一部分成分（C）中，加入到上述油相中混合，将pH调节到7以上的工序。
[20]如上述[17]所述的囊泡组合物的制造方法，其中，所述工序12是将成分（H）溶解于一部分成分（C）中，加入到上述油相中混合，并将pH调节到5.5以下的工序，在上述工序2之后，具备将成分（G）溶解于一部分成分（C）中加入到组合物中，并调节到pH2～11的工序22。
[21]如上述[20]所述的囊泡组合物的制造方法，其中，上述工序12是将成分（H）溶解于一部分成分（C）中，加入到上述油相中混合并将pH调节到5以下的工序。
[22]上述[1]～[15]中任一项所述的囊泡组合物用于制造皮肤外用剂中的用途。
[23]上述[1]～[15]中任一项所述的囊泡组合物用于制造化妆品中的用途。
实施例
实施例1～18、比较例1～2
制造表1所示组成的组合物，评价pH、囊泡的状态、保存稳定性以及使用时的亲和容易性。一并将结果示于表1中。
（制造方法）
将成分（G）或成分（H）分别溶解于成分（C）水中，该水的量为成分（C）整体的15质量%。
实施例1、5、7～9、12将成分（A）、（B）、（D）、（E）、（F）和油性成分混合，在80℃～95℃下加热溶解，搅拌。进一步，加入溶解于一部分成分（C）水的成分（G），使之均匀。之后，在搅拌的同时冷却至25℃。之后，将多元醇类、其它成分以及余量的成分（C）混合，搅拌使之均匀。
实施例3、6、10、14是将成分（A）、（B）、（D）、（E）、（F）以及油性成分混合，在80℃～95℃下加热溶解，搅拌。进一步，加入溶解于一部分成分（C）水中的成分（H），使之均匀。之后，在搅拌的同时冷却至25℃。之后，将多元醇类、其它成分以及余量的成分（C）混合，搅拌使之均匀。
实施例2、13将成分（A）、（B）、（D）和（E）混合，在80℃～95℃下加热溶解，搅拌。进一步，加入溶解于一部分成分（C）水中的成分（G），使之均匀。之后，在搅拌的同时冷却至25℃。之后，将多元醇类、其它成分以及除去一部分的余量的成分（C）混合，搅拌使之均匀。进一步，加入溶解于一部分成分（C）水中的成分（H）使之均匀。（确认由pH的变化的囊泡的稳定性。）
实施例4、15、18是成分（A）、（B）、（D）和（E）混合，在80℃～95℃下加热溶解，搅拌。进一步，加入溶解于一部分成分（C）水中的成分（H）使之均匀。之后，在搅拌的同时冷却至25℃。之后，将多元醇类、其它成分以及除去一部分的余量的成分（C）混合，搅拌使之均匀。进一步，加入溶解于一部分成分（C）水中的成分（G）使之均匀。（确认由pH的变化的囊泡的稳定性。）
实施例11是将各成分混合，在80℃～95℃下加热溶解，搅拌。之后在搅拌的同时冷却至25℃。
实施例16是将成分（A）、（B）、（D）、（E）以及（F）混合，在80℃～95℃下加热溶解，搅拌。进一步，加入溶解于一部分成分（C）水中的成分（H），使之均匀。之后，在搅拌的同时冷却至25℃。之后，混合除去一部分的余量的成分（C），搅拌使之均匀。进一步加入溶解于一部分成分（C）水的成分（G）使之均匀。（确认由pH的变化的囊泡的稳定性。）
实施例17是成分（A）、（B）、（D）、（E）以及（F）混合，在80℃～95℃下加热溶解，搅拌。进一步，加入溶解于一部分成分（C）水中的成分（G），使之均匀。之后，在搅拌的同时冷却至25℃。之后，混合除去一部分的余量的成分（C），搅拌使之均匀。进一步加入溶解于一部分成分（C）水中的成分（H）使之均匀。（确认由pH的变化的囊泡的稳定性。）
比较例1是将成分（A）、（D）以及（E）混合，在80℃～95℃下加热溶解，搅拌。进一步，加入溶解于一部分成分（C）水中的成分（G），使之均匀。之后，在搅拌的同时冷却至25℃。之后，混合多元醇类以及除去一部分的余量的成分（C），搅拌使之均匀。进一步，加入溶解于一部分成分（C）水中的成分（H）使之均匀。（确认由pH的变化的囊泡的稳定性。）
比较例2是将成分（B）、（D）以及（E）混合，在80℃～95℃下加热溶解，搅拌。进一步，加入溶解于一部分成分（C）水中的成分（H），使之均匀。之后，在搅拌的同时冷却至25℃。之后，混合多元醇类以及除去一部分的余量的成分（C），搅拌使之均匀。进一步，加入溶解于一部分成分（C）水中的成分（G）使之均匀。（确认由pH的变化的囊泡的稳定性。）
（评价方法）
（1）pH：
通过HORIBA公司制造的COMPACTpHMETERB-212在25℃下进行测定。
另外，pH在实施例1、3、5～12、14中在混合各成分刚制得之后立即进行测定。另外，对于实施例2、4、13、15～18，在最后混合的成分（G）或者（H）的混合前后进行测定。
（2）囊泡的状态：
囊泡的观察，在实施例1、3、5～12、14中，是通过将各成分混合刚调制之后立即用显微镜（偏光下）观察黑十字消光而确认。另外，关于实施例2、4、13、15～18，通过在最后混合的成分（G）或者（H）的混合前后，用显微镜（偏光下）观察黑十字消光而确认。将观察到黑十字消光的作为“○”，没有观察到黑十字消光的作为“×”。
（3）保存稳定性
将各组合物分别在50℃、25℃和5℃下保存1周之后，用肉眼观察外观。另外，用光学显微镜观察囊泡的有无、结晶的析出。另外，通过用显微镜观察到黑十字消光来确认囊泡的形成。
结果将没有发现结晶的析出或者囊泡的消失，稳定性优异的表示为“○”；将没有发现到结晶析出或者囊泡的消失，但是稍微能发现粘度等外观的变化的表示为“△”；将发现有结晶析出或者囊泡的消失，不稳定的表示为“×”。
（4）使用时的亲和容易性
通过10名专门小组成员，将约0.1g的各乳化组合物涂布于手背上，感官评价“亲和容易性”。用评价为“亲和容易”的人数表示结果。
[表1]
试验例1
针对实施例1、2、3、6、18以及比较例2的组合物，评价水分保持量。将结果表示于表2中。
（评价方法）
皮肤的水分量的测定，是对前腕部的3个部位，各部位的附近4个地方的共计12个地方，用皮肤水分测试仪（CORNEOMETERCM825，IntegralCorporation制造）测定来进行，作为水分量使用皮肤水分测试仪表示的数值。首先使用洗面奶（碧柔洗面泡沫，花王公司制造）清洗前腕部，将擦去水分10分钟之后测定的水分量作为初始值。接下来，在早上和沐浴之后涂布各组合物并在3天之内重复，在3天之后用上述洗面奶清洗，擦去水分之后10分钟后测定水分量。从3天后的水分量的测定值中减去初始值的数值作为水分保持量。将共计12处的水分保持量的平均值作为各组合物的水分保持量。
[表2]
如表2所示，实施例与比较例相比，能够得到水分保持量高的结果。认为实施例的组合物不论pH对皮肤的浸透性都极高。

Claims (20)

1.一种囊泡组合物，其中，
所述囊泡组合物含有以下的成分(A)、(B)和(C)，并且pH为2～11，
(A)正十八烯基琥珀酸胆固醇单酯、正十六烯基琥珀酸胆固醇单酯或者胆固醇琥珀酸单酯，其含量为0.05～7质量％；
(B)植物鞘氨醇或者式(ii)的假鞘氨醇，其含量为0.05～1.5质量％；
(C)水。
2.如权利要求1所述的囊泡组合物，其中，
进一步含有(D)选自通式(5)所表示的天然型神经酰胺和通式(6)所表示的假神经酰胺中的1种或2种以上的神经酰胺类，
式中，R11表示可以羟基取代的碳原子数为7～19的直链、支链或者环状的饱和或者不饱和的烃基；Z1表示亚甲基或者次甲基；X11、X12、以及X13各自独立地表示氢原子、羟基或者乙酰氧基；X14表示氢原子，或者与邻接的氧原子一起形成氧代基，但是，在Z1为次甲基的时候，X11和X12中任一个为氢原子，另一个不存在，X14形成氧代基的时候，X13不存在；R12表示羟甲基或者乙酰氧基甲基；R13表示氢原子或者表示碳原子数为1～4的烷基；R14表示可以羟基取代的碳原子数为5～30的直链、支链或者环状的饱和或者不饱和的烃基，或者表示在该烷基的ω末端上以酯键结合有可以羟基取代的碳原子数为8～22的直链或者支链的饱和或者不饱和的脂肪酸而成的基团；虚线部分表示也可以是不饱和键，
式中，R15表示可以羟基取代的碳原子数为10～22的直链、支链或者环状的饱和或者不饱和的烃基，或表示氢原子；X15表示氢原子、乙酰基或者甘油基；R16为可以羟基或者氨基取代的碳原子数为5～22的直链、支链或者环状的饱和或者不饱和的烃基，或者表示在该烃基的ω末端上以酯键结合有可以羟基取代的碳原子数为8～22的直链或者支链的饱和或者不饱和的脂肪酸而成的基团；R17表示氢原子，或者表示可以羟基、羟基烷氧基、烷氧基或者乙酰氧基取代的总碳原子数为1～30的烷基。
3.如权利要求2所述的囊泡组合物，其中，
成分(D)的含量在全部组成中为0.01～10质量％。
4.如权利要求1～3中任一项所述的囊泡组合物，其中，
进一步含有(E)胆固醇或者其衍生物，其中，胆固醇衍生物为脂肪酸胆固醇酯，并且，成分(E)的含量在全部组成中为0.001～5质量％。
5.如权利要求4所述的囊泡组合物，其中，
成分(E)为选自月桂酸胆固醇酯、棕榈酸胆固醇酯、肉豆蔻酸胆固醇酯、油酸胆固醇酯、异硬脂酸胆固醇酯、亚油酸胆固醇酯中的1种或者2种以上。
6.如权利要求4所述的囊泡组合物，其中，
成分(E)的含量在全部组成中为0.01～3质量％。
7.如权利要求1～3中任一项所述的囊泡组合物，其中，
进一步含有(F)脂肪酸。
8.如权利要求7所述的囊泡组合物，其中，
成分(F)为选自异硬脂酸、油酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、木蜡酸、蜡酸、褐煤酸、蜂花酸中的1种或者2种以上。
9.如权利要求7所述的囊泡组合物，其中，
成分(F)的含量在全部组成中为0.01～3质量％。
10.如权利要求1～3中任一项所述的囊泡组合物，其中，
进一步含有成分(B)以外的(G)碱和/或成分(A)以外的(H)酸，并且，成分(B)以外的(G)碱和/或成分(A)以外的(H)酸的含量在全部组成中为0.001～5质量％。
11.如权利要求1～3中任一项所述的囊泡组合物，其中，
成分(A)和成分(B)的质量比(A)/(B)为0.001以上且50以下。
12.如权利要求1～3中任一项所述的囊泡组合物，其中，
成分(A)和成分(B)的质量比(A)/(B)为0.5以上且30以下。
13.如权利要求2所述的囊泡组合物，其中，
成分(D)和成分(B)的质量比(B)/(D)为0.01～15。
14.如权利要求2所述的囊泡组合物，其中，
成分(D)和成分(B)的质量比(B)/(D)为0.05～10。
15.如权利要求1～3中任一项所述的囊泡组合物，其中，
所述囊泡组合物为化妆品。
16.一种权利要求10～15中任一项所述的囊泡组合物的制造方法，其中，
所述制造方法具备：
将含有成分(A)和(B)的油相加热混合的工序1；
将成分(B)以外的(G)碱或者成分(A)以外的(H)酸溶解于一部分的成分(C)中，加入到所述油相中并进行混合的工序12；
在工序12之后进行冷却的工序13；
将含有剩余的成分(C)的水相混合搅拌的工序2。
17.如权利要求16所述的囊泡组合物的制造方法，其中，
所述工序12是将成分(G)溶解于一部分的成分(C)中，加入到所述油相中混合，将pH调节到大于5.5的工序，
在所述工序2之后，具备将成分(H)溶解于一部分的成分(C)中，加入到组合物中，调节至pH2～11的工序22。
18.如权利要求16所述的囊泡组合物的制造方法，其中，
所述工序12是将成分(H)溶解于一部分的成分(C)中，加入到所述油相中混合，将pH调节到5.5以下的工序，
在所述工序2之后，具备将成分(G)溶解于一部分的成分(C)中加入到组合物中，并调节至pH2～11的工序22。
19.权利要求1～15中任一项所述的囊泡组合物用于制造皮肤外用剂中的用途。
20.权利要求1～15中任一项所述的囊泡组合物用于制造化妆品中的用途。
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