CN101677610A - 甜味剂 - Google Patents
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Abstract
本发明通过将阿斯巴甜、三氯蔗糖、安赛蜜等甜味物质和γ－Glu－X－Gly(X代表氨基酸或氨基酸衍生物)、γ－Glu－Val－Y(Y代表氨基酸或氨基酸衍生物)、γ－Glu－Ala、γ－Glu－Gly、γ－Glu－Cys、γ－Glu－Met、γ－Glu－Thr、γ－Glu－Val、γ－Glu－Orn、Asp－Gly、Cys－Gly、Cys－Met、Glu－Cys、Gly－Cys、Leu－Asp、D－Cys、γ－Glu－Met(O)、γ－Glu－γ－Glu－Val、γ－Glu－Val－NH2、γ－Glu－Val－ol、γ－Glu－Ser、γ－Glu－Tau、γ－Glu－Cys(S－Me)(O)、γ－Glu－Leu、γ－Glu－Ile、γ－Glu－t－Leu及γ－Glu－Cys(S－Me)等具有钙受体激活作用的氨基酸或肽等混合来改善甜味剂的实体感。
Description
技术领域
本发明涉及甜味剂、以及被用作甜味剂的成分的添加剂，所述添加剂用于改善甜味物质的实体感(ボディ-感)、改善甜味物质特有的苦味。
背景技术
近年来，高甜度甜味剂(high sweetness sweetener)因其高倍率的甜度，而作为甜味剂在以减肥食品为代表的众多食品领域得到了广泛应用。尤其是在消费量庞大的饮料、点心领域，各种高甜度甜味剂越来越多地被用于热量去除或无热量等的所谓低热量型、无糖型食品。其中，作为所使用的典型高甜度甜味剂，可列举阿斯巴甜(aspartame)(APM)、三氯蔗糖(sucralose)、安赛蜜(asesulfame K)(Ace-K)、纽甜(neotame)、N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯(以下简称为“ANS9801”)、糖精(saccharin)、甜菊糖(stevia)、甘草甜素(glycyrrhizin)、奇甜蛋白(thaumatin)、应乐果甜蛋白(monellin)等。
可是，对于消费者而言，由于常年以来已经适应了在传统食品中一直采用的砂糖、果葡糖浆(glucose fructose syrup)等的甜味，大多情况下对于上述高甜度甜味剂的甜味品质并不满意。例如，APM虽然具有香味增强效果以及减弱共存物质的苦味、涩味(astringency)等的效果，但另一方面也可以列举出后甜味强度(后味中甜味的强度)的问题以及耐热性等保存稳定性的问题。三氯蔗糖虽具有高度稳定性，但也可以列举出香味受到抑制的问题以及后味中甜味过腻等的问题。Ace-K虽具有高度稳定性，但由于存在中味到后甜味过腻(持续至后味中的过腻的甜味)的问题、尤其是苦味、涩味较强的问题，导致其在大多情况下要与其它高甜度甜味剂组合使用。
作为迄今为止用于改善上述高甜度甜味剂的甜味品质的技术，已知有将上述高甜度甜味剂互相组合使用的方法(专利文献1)。此外，已公开了将上述高甜度甜味剂与其它甜味剂、例如海藻糖或赤藓醇组合使用的方法(专利文献2)；或与α-葡糖基化甜菊提取物组合使用的方法(专利文献3)；或与食物纤维组合使用的方法(专利文献4)。但是，至今仍未达到能够使已适应了砂糖、果葡糖浆的甜味品质的消费者满意的程度。
另一方面，钙受体也称为钙感应受体(Calcium Sensing Receptor：CaSR)，其被归类于C类七次跨膜型受体(G蛋白质偶联受体；GPCR)，是由1078个氨基酸组成的受体。这类钙受体的基因的克隆已于1993年被公开(非专利文献1)，已知在钙等的激活下，这类钙受体可通过提高胞内钙水平等来引起多种细胞响应。人钙受体的基因序列被登记为：GenBank登录号NM_000388，并且在动物间是非常保守的。
上述钙受体可能对生物体内机能起促进作用，也可能起抑制作用。因此，目前，可根据病情不同分别将利用了对钙受体激活作用的治疗剂和利用了抑制剂作用的治疗剂用于神经疾病、肝脏疾病、心血管疾病、消化器官疾病及其它疾病中。例如，在甲状旁腺中，钙受体可起到感知血中钙水平的升高、抑制甲状旁腺激素(PTH)分泌、进而修正血中钙水平的作用。由此，可期待使用钙受体激活剂来达到降低血中钙浓度的效果。实际上，下述事实已被阐明：在将钙受体激活剂用于血液透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进症的治疗时，可以在钙水平或磷水平不升高的情况下使PTH水平降低。
由于钙受体的功能分析主要围绕体内钙平衡进行，因此，迄今为止的应用研究也是以与钙调节相关的骨代谢性疾病为中心展开的。但是，根据基因表达分析等的结果可知，钙受体广泛分布于除甲状旁腺及肾脏以外的活体内(非专利文献2、3)，其与多种生物体机能、疾病的病因相关的可能性已被提出。例如，据推测，钙受体与肝脏、心脏、肺、消化道、淋巴细胞、胰脏的功能相关。本发明人还通过使用提取自大鼠各组织中的RNA作为材料、利用RT-PCR的分析确认到了钙受体在生物体中的众多组织中的表达。基于上述背景，目前，钙受体的激活剂及抑制剂的应用价值得到了迅速提高。
此外，作为钙受体激活剂，除了钙以外，还报道了钆等阳离子、聚精氨酸等碱性肽、精胺等多胺、苯丙氨酸等氨基酸等(非专利文献4)。
非专利文献5中报道了低分子肽即谷胱甘肽(γ-Glu-Cys-Gly)为CaSR激活剂，但完全没有提及CaSR与味觉感受相关联的可能性。
然而，尚不清楚具有特定结构的氨基酸或肽作为钙受体激活剂的有用性。此外，尽管像阿斯巴甜这样呈现甜味的肽衍生物是已知的，但具有钙受体激活作用的氨基酸或肽可改善甜味物质的甜味品质的事实尚属未知。需要说明的是，有关ANS9801被记载于专利文献5中；有关纽甜被记载于专利文献6中。
专利文献1：日本特开2005-304440
专利文献2：日本特开2002-51723
专利文献3：日本特开2002-34501
专利文献4：日本特开2004-41118
专利文献5：美国专利第6548096号
专利文献6：国际公开第WO/39979号
非专利文献1：Nature，1993，Vol.366(6455)，p.575-580
非专利文献2：J.Endocrinol.，2000，Vol.165(2)，p.173-177
非专利文献3：Eur.J.Pharmacol.，2002，Vol.447(2-3)，p.271-278
非专利文献4：Cell Calcium，2004，Vol.35(3)，p.209-216
非专利文献5：J.Biol.Chem.，2006，Vol.281(13)，p.8864-8870
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于：1)提供一种甜味品质、尤其是实体感及苦味得以改善的甜味剂，特别提供一种甜味品质、尤其是实体感及苦味得以改善的高甜度甜味剂；以及2)提供一种被用作甜味剂的成分的、用来改善甜味物质的实体感或甜味物质特有的苦味的添加剂。
解决问题的方法
本发明人在探索钙受体的激活剂的过程中发现了多种可作为具有钙受体激活作用的化合物的氨基酸及肽，并发现，这些氨基酸及肽可改善高甜度甜味剂的甜味品质，并由此完成了本发明。
即，本发明的要点如下所述。
(1)一种甜味剂，其包含甜味物质和具有钙受体激活作用的化合物。
(2)根据(1)所述的甜味剂，所述化合物为选自下组中的1种或2种以上的氨基酸或肽：γ-Glu-X-Gly(X代表氨基酸或氨基酸衍生物)、γ-Glu-Val-Y(Y代表氨基酸或氨基酸衍生物)、γ-Glu-Ala、γ-Glu-Gly、γ-Glu-Cys、γ-Glu-Met、γ-Glu-Thr、γ-Glu-Val、γ-Glu-Orn、Asp-Gly、Cys-Gly、Cys-Met、Glu-Cys、Gly-Cys、Leu-Asp、D-Cys、γ-Glu-Met(O)、γ-Glu-γ-Glu-Val、γ-Glu-Val-NH2、γ-Glu-Val-ol、γ-Glu-Ser、γ-Glu-Tau、γ-Glu-Cys(S-Me)(O)、γ-Glu-Leu、γ-Glu-Ile、γ-Glu-t-Leu及γ-Glu-Cys(S-Me)。
(3)根据(2)所述的甜味剂，其中，所述X为Cys(SNO)、Cys(S-烯丙基)、Gly、Cys(S-Me)、Abu、tLeu、Cle、Alb、Pen或Ser，所述Y为Gly、Val、Glu、Lys、Phe、Ser、Pro、Arg、Asp、Met、Thr、His、Orn、Asn、Cys、Gln、GlyA或LacA。
(4)根据(2)或(3)所述的甜味剂，其中，所述氨基酸或肽选自γ-Glu-Val-Gly及γ-Glu-Abu-Gly。
(5)根据(1)～(4)中任一项所述的甜味剂，其中，甜味物质为选自下组中的1种或2种以上：阿斯巴甜、三氯蔗糖、安赛蜜、纽甜、ANS9801、糖精、甜菊糖、甘草甜素、奇甜蛋白、莫纳甜(monatin)以及应乐果甜蛋白。
(6)一种添加剂，其可被添加到甜味物质中以改善甜味物质的实体感，该添加剂包含具有钙受体激活作用的化合物。
(7)一种添加剂，其可被添加到甜味物质中以改善甜味物质的苦味，该添加剂包含具有钙受体激活作用的化合物。
附图说明
图1为示出钙对钙受体的作用的图。
向非洲爪蛙(Xenopus laevis)卵母细胞中微量注射了人钙受体cRNA。并记录了在添加任意浓度的氯化钙溶液时细胞内流过的响应电流的值。以胞内电流的最大值作为响应电流值。并确认到：在微量注射了蒸馏水(作为对照)的卵母细胞中未观察到响应。
图2为示出L型氨基酸对钙受体的作用的图。
向非洲爪蛙卵母细胞中微量注射了人钙受体cRNA。并记录了在添加10mM的L型氨基酸溶液时细胞内流过的响应电流的值。以胞内电流的最大值作为响应电流值。并确认到：在微量注射了蒸馏水(作为对照)的卵母细胞中未观察到响应。
图3为示出D型氨基酸对钙受体的作用的图。
向非洲爪蛙卵母细胞中微量注射了人钙受体cRNA。并记录了在添加10mM的D型氨基酸溶液时细胞内流过的响应电流的值。以胞内电流的最大值作为响应电流值。并确认到：在微量注射了蒸馏水(作为对照)的卵母细胞中未观察到响应。
图4为示出肽对钙受体的作用的图。
向非洲爪蛙卵母细胞中微量注射了人钙受体cRNA。并记录了在添加任意浓度的肽溶液时细胞内流过的响应电流的值。以胞内电流的最大值作为响应电流值。在微量注射了蒸馏水(作为对照)的卵母细胞中未观察到响应。
图5为表示甜味物质的实体感强弱的示意图。
发明的具体实施方式
以下对本发明进行具体说明。
本发明涉及包含甜味物质和具有钙受体激活作用的化合物的甜味剂，优选为包含甜味物质和氨基酸或肽的甜味剂。此外，本发明的另一实施方式为添加到甜味物质中用来改善甜味物质的实体感及苦味的添加剂，该添加剂是包含具有钙受体激活作用的化合物的添加剂。另外，作为本发明的另一实施方式，涉及添加了下述添加剂而得到的甜味剂，所述添加剂包含具有钙受体激活作用的化合物。
首先，针对具有钙受体激活作用的氨基酸或肽进行说明。
本发明人等发现：具有钙受体激活作用的氨基酸或肽可赋予食品以kokumi。并发现，这类氨基酸或肽可以改善甜味物质的实体感(body taste)或苦味(bitterness)。这里，所述的“kokumi”是指：无法用下述5种基本味道(five basic tastes)表示的味道，所述5种基本味道是用甜味(sweet taste)、成味(salty taste)、酸味(sour taste)、苦味(bitter taste)、鲜味(umami)表示的味道；所述的“kokumi”亦指：不仅增强基本味道，还增强下述基本味道的边缘味道(marginal taste)的味道，所述基本味道的边缘味道包括醇厚感(thickness)、充盈感(growth)(满口感(mouthfulness))、绵延感(continuity)和协调感(harmony)等。
另一方面，本发明中的所述甜味物质的“实体感”是指，在食用甜味物质时，主要在前味到中味具有协调感、浓郁感(richness)。所述实体感的改善是指实体感得到了强化。味觉会随着食用后的时间经过而变化，自食用刚结束开始，依次称为前味(initial taste)、中味(middle taste)及后味(aftertaste)。上述均为相对概念，典型的前味、中味及后味分别为食用后0～2秒之间、3～4秒之间、以及5秒后所感觉到的味道。图5表示针对实体感的示意图，纵轴代表味道的强度、横轴代表食用后经过的时间。不过，该图为示意图，表示的并非绝对数值。
本说明书中的所述“钙受体”是指：被称为钙感应受体或Calcium SensingReceptor(CaSR)的、属于C类七次跨膜型受体(7回膜貫通型受容体のクラスC)的受体。本说明书中的所述“钙受体激活剂”是指：与上述钙受体结合并激活钙受体的物质。此外，本说明书中的所述“激活钙受体”是指：在钙受体上结合配体，激活鸟嘌呤核苷酸结合蛋白质，并传导信号。此外，将钙受体传导所述信号称为“钙受体活性”。
本说明书中，构成各氨基酸以及各肽的氨基酸在没有特殊限定的情况下均是L体。
<1>具有钙受体激活作用的化合物
具有钙受体激活作用的化合物只要具有改善甜味物质的甜味品质的效果即可，可以是氨基酸、肽或它们的衍生物，或各种低分子化合物。此外，也可以是经筛选而得的新型化合物。例如，可通过使钙受体与测试物质反应，并检测钙受体活性来获取。对于由上述方法获得的化合物，优选确认到它们具有改善甜味物质、尤其是高甜度甜味物质的甜味品质的效果。
以下，对筛选具有钙受体激活作用的化合物的方法进行具体例示，但所述筛选方法不限于下述步骤。
1)向用于测定钙受体活性的钙受体活性测定体系中添加测试物质，来测定钙受体活性。
2)对添加测试物质时的钙受体活性和不添加测试物质时的钙受体活性进行比较。
3)选择添加测试物质时显示高钙受体刺激活性的测试物质。
可使用例如下述测定体系来测定钙受体活性：所述测定体系是采用了表达钙受体的细胞的测定体系。所述细胞可以是内源性表达钙受体的细胞，也可以是引入了外源钙受体基因的重组细胞。作为所述钙受体活性测定体系，只要是在将对钙受体显示特异性的胞外配体(激活剂)添加至上述表达钙受体的细胞中时可检测到激活剂与钙受体的结合(反应)、或可响应于激活剂与钙受体的结合(反应)将可检测的信号传导至细胞内的测定体系，则可以无限制地使用。当通过与测试物质的反应而检测出钙受体活性时，可以判定该测试物质具有钙受体刺激活性，且为一种可改善甜味物质的甜味品质的物质。
另一方面，改善甜味物质的甜味品质的效果可通过由人进行味觉测试等方法来确认。此外，对于用作测试物质的氨基酸及肽没有特殊限制，作为肽，优选使用由2～10个氨基酸残基组成的肽或其衍生物，更优选使用由2或3个氨基酸残基组成的肽或其衍生物。此外，肽的N末端侧的氨基酸残基优选为γ-谷氨酸。
对于上述钙受体的来源没有特殊限制，除了上述人钙受体以外，还可以列举出来自包括小鼠、大鼠、犬等在内的动物的钙受体。
如上所述，钙受体活性可采用表达钙受体或其片段的活细胞、表达钙受体或其片段的细胞膜、含有钙受体或其片段的蛋白质的体外系统等来确认。
以下示出使用活细胞的一个实例，但钙受体活性的确认不受该实例的限制。
钙受体可以在非洲爪蛙卵母细胞、仓鼠卵巢细胞、及人胎肾脏细胞等培养细胞中表达。所述表达可通过下述方法实现：将钙受体基因克隆至携带有外源基因的质粒中，导入所得的质粒或以该质粒为模板获得的cRNA。为了检测反应，可采用电生理学的方法或细胞内钙水平提高的荧光指示剂。
首先，基于对钙或特异性激活剂的响应来确认钙受体的表达。使用的是可在5mM左右的钙浓度下观察到胞内电流的卵母细胞或可在5mM左右的钙浓度下观察到荧光指示剂的荧光的培养细胞。改变钙浓度以测定其浓度依赖性。然后，将肽等测试物质配制成1μM～1mM左右的浓度，并将其添加到卵母细胞或培养细胞中，来测定上述肽等测试物质的钙受体活性。
作为本发明中使用的化合物(以下也记作“本发明的化合物”)，可列举具有钙受体激活作用的各种氨基酸、肽或它们的衍生物，或各种低分子化合物(以下，简称为“氨基酸”“肽”时，有些情况下也分别指下述含义，所述含义包含氨基酸及氨基酸衍生物、肽及肽衍生物中的任一种)。作为本发明中使用的具有钙受体激活作用的氨基酸或肽，只要是当与甜味物质同时食用时，具有改善甜味物质的实体感和/或苦味的效果的氨基酸或肽即可。作为这类氨基酸或肽，可列举例如：γ-Glu-X-Gly(X代表氨基酸或氨基酸衍生物)、γ-Glu-Val-Y(Y代表氨基酸或氨基酸衍生物)、γ-Glu-Ala、γ-Glu-Gly、γ-Glu-Cys、γ-Glu-Met、γ-Glu-Thr、γ-Glu-Val、γ-Glu-Orn、Asp-Gly、Cys-Gly、Cys-Met、Glu-Cys、Gly-Cys、Leu-Asp、D-Cys、γ-Glu-Met(O)、γ-Glu-γ-Glu-Val、γ-Glu-Val-NH2、γ-Glu-Val-ol、γ-Glu-Ser、γ-Glu-Tau、γ-Glu-Cys(S-Me)(O)、γ-Glu-Leu、γ-Glu-Ile、γ-Glu-t-Leu及γ-Glu-Cys(S-Me)(以下也称其为本发明的肽等)。在本发明中，这些肽等可以使用1种，也可以2种以上组合使用。
此外，肽也可以是具有γ-Glu-X-OCH(Z)CO2H结构的肽衍生物。其中，式中的X代表氨基酸或氨基酸衍生物，Z代表H(氢原子)或CH3(甲基)。此外，肽也可以是上述式γ-Glu-Val-Y中的Y为GlyA或LacA的化合物。作为具体实例，优选列举γ-Glu-Val-GlyA、γ-Glu-tLeu-GlyA、γ-Glu-Abu-GlyA、γ-Glu-Val-LacA、γ-Glu-tLeu-LacA、γ-Glu-Abu-LacA等。其中，所述GlyA代表羟基乙酸，所述LacA代表丁酸。丁酸可以是S体或R体中的任一种，优选为S体。上述化合物的结构式如下所示。
[化学式1]
[化学式2]
[化学式3]
[化学式4]
[化学式5]
[化学式6]
其中，所述的氨基酸还包括：Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Pro、Hyp、t-Leu等中性氨基酸，Asp、Glu等酸性氨基酸，Lys、Arg、His等碱性氨基酸，Phe、Tyr、Trp等芳香族氨基酸，或高丝氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、α-氨基丁酸、正缬氨酸、正亮氨酸、牛磺酸等。此外，还可以是叔亮氨酸、环亮氨酸、α-氨基异丁酸、L-青霉胺(L-ペニシルアミン)等非天然(不构成蛋白质)氨基酸。其中，在肽γ-Glu-X-Gly中，X可以是上述氨基酸或其衍生物中的任一种，但优选为Cys以外的氨基酸或其衍生物。
本说明书中的氨基酸残基的缩写代表下述氨基酸。
(1)Gly：甘氨酸
(2)Ala：丙氨酸
(3)Val：缬氨酸
(4)Leu：亮氨酸
(5)Ile：异亮氨酸
(6)Met：甲硫氨酸
(7)Phe：苯丙氨酸
(8)Tyr：酪氨酸
(9)Trp：色氨酸
(10)His：组氨酸
(11)Lys：赖氨酸
(12)Arg：精氨酸
(13)Ser：丝氨酸
(14)Thr：苏氨酸
(15)Asp：天冬氨酸
(16)Glu：谷氨酸
(17)Asn：天冬酰胺
(18)Gln：谷氨酰胺
(19)Cys：半胱氨酸
(20)Pro：脯氨酸
(21)Orn：鸟氨酸
(22)Sar：肌氨酸
(23)Cit：瓜氨酸
(24)N-Val：正缬氨酸
(25)N-Leu：正亮氨酸
(26)Abu：α-氨基丁酸
(27)Tau：牛磺酸
(28)Hyp：羟脯氨酸
(29)t-Leu：叔亮氨酸
(30)Cle：环亮氨酸
(31)Aib：α-氨基异丁酸(α-aminoisobutyric acid，2-甲基丙氨酸)
(32)Pen：L-青霉胺(penicillamine)
此外，所述的氨基酸衍生物是指上述氨基酸的各种衍生物，例如，可列举稀有氨基酸、非天然氨基酸、氨基醇、或氨基酸侧链被各种取代基取代而得的氨基酸衍生物，其中，所述氨基酸侧链为末端羰基、氨基、半胱氨酸的巯基等。作为取代基，可列举烷基、酰基、羟基、氨基、烷基氨基、硝基、磺酰基及各种保护基等，包括例如Arg(NO2)：N-γ-硝基精氨酸、Cys(SNO)：S-硝基半胱氨酸、Cys(S-Me)：S-甲基半胱氨酸、Cys(S-烯丙基)：S-烯丙基半胱氨酸、Val-NH2：缬氨酰胺、Val-ol：缬氨醇(2-氨基-3-甲基-1-丁醇)等。
需要说明的是，在本说明书中，γ-Glu-Cys(SNO)-Gly具有下述结构式，上述式γ-Glu-Met(O)和γ-Glu-Cys(S-Me)(O)中的(O)代表亚砜结构。γ-Glu中的(γ)表示谷氨酸通过其γ位羧基与其它氨基酸相键合。
[化学式7]
S-Nitrosoglutathione(GNSO)
S-亚硝基谷胱甘肽
γ-Glu-X-Gly(X代表氨基酸或氨基酸衍生物)、γ-Glu-Val-Y(Y代表氨基酸或氨基酸衍生物)、γ-Glu-Ala、γ-Glu-Gly、γ-Glu-Cys、γ-Glu-Met、γ-Glu-Thr、γ-Glu-Val、γ-Glu-Orn、Asp-Gly、Cys-Gly、Cys-Met、Glu-Cys、Gly-Cys、Leu-Asp、D-Cys、γ-Glu-Met(O)、γ-Glu-γ-Glu-Val、γ-Glu-Val-NH2、γ-Glu-Val-ol、γ-Glu-Ser、γ-Glu-Tau、γ-Glu-Cys(S-Me)(O)、γ-Glu-Leu、γ-Glu-Ile、γ-Glu-t-Leu及γ-Glu-Cys(S-Me)改善甜味物质的实体感及苦味。
因此，可将γ-Glu-X-Gly(X代表氨基酸或氨基酸衍生物)、γ-Glu-Val-Y(Y代表氨基酸或氨基酸衍生物)、γ-Glu-Ala、γ-Glu-Gly、γ-Glu-Cys、γ-Glu-Met、γ-Glu-Thr、γ-Glu-Val、γ-Glu-Orn、Asp-Gly、Cys-Gly、Cys-Met、Glu-Cys、Gly-Cys、Leu-Asp、D-Cys、γ-Glu-Met(O)、γ-Glu-γ-Glu-Val、γ-Glu-Val-NH2、γ-Glu-Val-ol、γ-Glu-Ser、γ-Glu-Tau、γ-Glu-Cys(S-Me)(O)、γ-Glu-Leu、γ-Glu-Ile、γ-Glu-t-Leu及γ-Glu-Cys(S-Me)(以下也称为用于本发明的肽或氨基酸)用作添加至甜味物质中、以改善甜味物质的实体感及苦味的添加剂。
用于本发明的化合物可独立使用，也可以将任意2种或3种以上混合使用。在上述化合物中，优选具有下述结构式的化合物：γ-Glu-X-Gly(X为Cys(SNO)、Cys(S-烯丙基)、Gly、Cys(S-Me)、Abu、t-Leu、Cle、Aib、Pen或Ser)、或γ-Glu-Val-Y(Y为Gly、Val、Glu、Lys、Phe、Ser、Pro、Arg、Asp、Met、Thr、His、Orn、Asn、Cys、Gln、GlyA或LacA)。
在这些化合物中，优选的化合物为γ-Glu-Val-Gly和γ-Glu-Abu-Gly。
上述用于本发明的化合物若存在市售产品，则可以使用其市售品。此外，对于肽，可适当采用下述公知方法获得，所述公知方法为：(1)化学合成方法、或(2)利用酶反应合成的方法等。由于在本发明所使用的肽中含有的氨基酸残基数较少，仅为2～3个残基，因而采用化学合成方法较为简便。进行化学合成时，利用肽合成仪进行该寡肽的合成或半合成。作为化学合成方法，可列举例如肽固相合成法。由上述方法合成得到的肽可通过常规方法，例如离子交换色谱法、反相高速液相色谱法、亲和层析法等进行纯化。所述肽固相合成法、以及随后进行的肽纯化是本技术领域中熟知的方法。
此外，在本发明中使用的肽还可以通过酶反应来制备。例如，可以采用国际公开WO2004/011653号小册子中记载的方法。即，可以采用下述方法来制备本发明中使用的肽：使一个氨基酸或二肽的羧基末端被酯化或酰胺化了的氨基酸或二肽与氨基处于游离状态的氨基酸(例如，羧基被保护的氨基酸)在肽合成酶的存在下反应，并对生成的二肽或三肽进行纯化。作为肽合成酶，可列举出：具有合成肽的能力的微生物的培养物、由该培养物分离得到的微生物菌体、或该微生物的菌体处理物、或由该微生物得到的肽合成酶。
需要说明的是，除了上述利用酶的合成方法及化学合成法以外，本发明中使用的肽还可能存在于蔬菜、水果等植物、酵母等微生物、酵母提取液等中。天然存在的情况下，也可以从上述物质中提取后使用。
此外，也可以使用含有大量本发明的肽的级分(画分)，而无须将其分离出来使用。
作为在本发明中使用的低分子化合物，可列举出西那卡塞(Cinacalcet，拟钙剂)((R)-N-(3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基)-1-(1-萘基)乙胺)及其类似化合物。作为西那卡塞的类似化合物，可列举以下述化学式(1)表示的化合物((R)-N-[(4-乙氧基-3-甲基苯基)甲基]-1-(1-萘基)乙胺))或以化学式(2)表示的化合物((R)-N-(3-苯基丙-2-烯基)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺)等。这些化合物可利用例如美国专利第6211244号公报中记载的公知方法合成得到。此外，也可以使用市售产品。
[化学式8]
本发明中使用的化合物还包括盐形式的化合物。当本发明的肽及氨基酸可形成盐形式时，其盐只要是药理学可接受的盐即可，可列举例如下述由分子式中的羧基等酸性基团形成的盐：铵盐，与钠、钾等碱金属形成的盐，与钙、镁等碱土金属形成的盐，铝盐，锌盐，与三乙胺、乙醇胺、吗啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、二环己胺等有机胺形成的盐，与精氨酸、赖氨酸等碱性氨基酸形成的盐。而当分子式中存在碱性基团时，可列举下述由碱性基团形成的盐：与盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸等无机酸形成的盐，与乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、鞣酸、丁酸、羟苄基苯甲酸(hibenzoic acid)、扑酸、庚酸、癸酸、8-氯茶碱酸(teoclicacid)、水杨酸、乳酸、草酸、扁桃酸、苹果酸等有机羧酸形成的盐，与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机磺酸形成的盐。
<2>本发明的添加剂及甜味剂
用于本发明的化合物、优选肽和氨基酸可用作添加至甜味物质中的添加剂，用来改善甜味物质的实体感。此外，用于本发明的肽和氨基酸可用作添加至甜味物质中的添加剂，用来改善甜味物质的苦味。
所述化合物可以仅使用1种，也可以使用2种以上的混合物。此外，可通过将用于本发明的化合物与甜味物质混合来组成甜味剂。
本发明的添加剂可以仅由例如选自上述用于本发明的化合物中的1种或2种以上组成，也可以进一步添加任意其它具有改善甜味剂的甜味品质作用的化合物或各种添加物等来组成本发明的添加剂。
添加到甜味物质中的添加剂的量只要可以改善甜味物质的甜味品质、特别是实体感，则没有特殊限制，具体可以是：例如，对应于单位重量的高甜度甜味剂，本发明的化合物的量为0.000001重量％～99.9999重量％，优选为0.00001重量％～99.999重量％，更优选为0.0001重量％～99.99重量％左右。
需要说明的是，上述记载的是相对于每单位重量高甜度甜味剂的混合比例，而作为本发明的化合物在食品或饮料中的使用量，为1重量ppb(partper billion)～99.9重量％，优选为10重量ppb～10重量％，更优选为1重量ppm～1重量％左右。
本发明的甜味剂中含有甜味物质和用于本发明的化合物。所述化合物可以仅使用1种，也可以使用2种以上的混合物。
作为甜味物质，优选高甜度甜味剂，具体可列举例如：阿斯巴甜、三氯蔗糖、安赛蜜、纽甜、ANS9801、糖精、甜菊糖、甘草甜素、奇甜蛋白、莫纳甜(monatin)、应乐果甜蛋白等。其中，优选阿斯巴甜、三氯蔗糖、安赛蜜。
甜味物质可以仅使用1种，也可以使用2种以上的混合物。已知可通过将多种甜味物质混合来改善各甜味物质的实体感。在这种情况下，也可以通过组合使用用于本发明的肽或氨基酸来进一步改善实体感。作为甜味物质的优选组合，可列举从阿斯巴甜、三氯蔗糖及安赛蜜中任选2种的组合、或这3种的组合。
另外，作为优选组合的实例，可列举阿斯巴甜与γGlu-Val-Gly的组合，所述γGlu-Val-Gly被认为可在本发明中显示优异效果。作为具体的重量比，可以是：相对于阿斯巴甜每100重量份，按照0.1～500重量份的比例混合。当然，这只不过是混合实例之一，并不局限于上述比例。
当然，本发明的甜味剂也可以进一步与蔗糖、葡萄糖、果糖及糖醇类(赤藓醇、麦芽糖醇等)等常规甜味剂混合。作为本发明的甜味剂的形式，可以是粉末、颗粒、液体等，对其物性没有限制。
实施例
以下，结合实施例对本发明进行更加详细的说明，但本发明的范围不受这些实施例的限制。
〔参考例1〕钙受体基因(cRNA)的制备
钙受体基因的制备按下述方式进行。基于在NCBI登记的DNA序列(钙受体：NM_000388)制备了用于PCR的合成寡聚DNA(正向引物(SEQ IDNO：1)和反向引物(SEQ ID NO：2))。
以来自于人肾脏的cDNA(Clontech公司制造)作为材料，使用所述引物及Pfu ultra DNA Polymerase(Stratagene公司制造)在下述条件下进行了PCR。在94℃下反应3分钟后，将94℃下30秒、55℃下30秒、72℃下2分钟的反应循环重复进行35次，然后，再使反应在72℃下进行7分钟。通过进行琼脂糖电泳、再用DNA染色剂染色后进行紫外线照射来检测经过PCR是否实现了扩增。并通过与同时进行了电泳的大小已知的DNA标准物进行比较来确认PCR产物的链长。利用限制酶EcoRV(Takara公司制造)切割质粒载体pBR322。使用Ligation Kit(Promega公司制造)将经过PCR扩增得到的基因片段连接在上述质粒的切割部位。利用该反应溶液转化大肠杆菌DH5α菌株，并选择出携带克隆有PCR扩增产物的质粒的转化体。通过DNA碱基序列分析确认了PCR扩增产物。以该重组质粒为模板、使用cRNA制备试剂盒(Ambion公司)制备了钙受体基因的cRNA。
〔参考例2〕各种样品的制备
作为L型氨基酸样品，分别使用了23种特级氨基酸：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、鸟氨酸、牛磺酸(上述均来自味之素株式会社)、羟脯氨酸(Nakarai Tesque株式会社)。D-Cys、D-Trp(Nakarai Tesque株式会社)及氯化钙，使用了特级品。
此外，作为肽样品，使用了γ-Glu-Cys-Gly(Sigma Aldrich Japan株式会社)、γ-Glu-Cys(SNO)-Gly(株式会社同仁化学研究所)、γ-Glu-Ala(BachemFeinchemikalien AG)、γ-Glu-Gly(Bachem Feinchemikalien AG)、γ-Glu-Cys(Sigma Aldrich Japan株式会社)、γ-Glu-Met(Bachem FeinchemikalienAG)、γ-Glu-Abu-Gly(Abu：α-氨基丁酸，Bachem Feinchemikalien AG)、γ-Glu-Thr(国产化学株式会社)、γ-Glu-Val(国产化学株式会社)、γ-Glu-Leu(委托合成产品)、γ-Glu-Ile(委托合成产品)、γ-Glu-Om(国产化学株式会社)、Asp-Gly(委托合成产品)、Cys-Gly(委托合成产品)、Cys-Met(委托合成产品)、Glu-Cys(委托合成产品)、Gly-Cys(委托合成产品)、Leu-Asp(委托合成产品)、γ-Glu-Val-Val(委托合成产品)、γ-Glu-Val-Glu(委托合成产品)、γ-Glu-Val-Lys(委托合成产品)、γ-Glu-γ-Glu-Val(委托合成产品)、γ-Glu-Gly-Gly(委托合成产品)、γ-Glu-Val-Phe(委托合成产品)、γ-Glu-Val-Ser(委托合成产品)、γ-Glu-Val-Pro(委托合成产品)、γ-Glu-Val-Arg(委托合成产品)、γ-Glu-Val-Asp(委托合成产品)、γ-Glu-Val-Met(委托合成产品)、γ-Glu-Val-Thr(委托合成产品)、γ-Glu-Val-His(委托合成产品)、γ-Glu-Val-Asn(委托合成产品)、γ-Glu-Val-Gln(委托合成产品)、γ-Glu-Val-Cys(委托合成产品)、γ-Glu-Val-Orn(委托合成产品)、γ-Glu-Ser-Gly(委托合成产品)。谷氨酰胺、半胱氨酸在使用时制备，其它样品制备后在-20℃下保存。肽使用了纯度在90％以上的样品。仅γ-Glu-Cys使用了纯度在80％以上的样品。
将各样品溶解后，利用NaOH、HCl将pH值显示酸性、碱性的样品溶液调节至中性附近。作为氨基酸、肽的溶解液、用于制备非洲爪蛙卵母细胞的溶液、用于培养卵母细胞的溶液，使用了具有下述组成的溶液：96mMNaCl、2mM KCl、1mM MgCl2、1.8mM CaCl2、5mM Hepes、pH7.2。
〔参考例3〕γ-Glu-Val-Gly的合成
将Boc-Val-OH(8.69g，40.0mmol)和Gly-OBzl·HCl(8.07g，40.0mmol)溶解在二氯甲烷(100ml)中，并在0℃下保存该溶液。向该溶液中添加三乙胺(6.13ml，44.0mmol)、HOBt(1-羟基苯并三唑，6.74g，44.0mmol)及WSC·HCl(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Hydrochloride)，8.44g，44.0mmol)，并在室温下搅拌过夜。对反应液进行减压浓缩后，将残余物溶解在乙酸乙酯(200ml)中。利用水(50ml)、5％柠檬酸水溶液(50ml×2次)、饱和食盐水(50ml)、5％碳酸氢钠水溶液(50ml×2次)、饱和食盐水(50ml)对溶液进行清洗。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤除去硫酸镁，并对滤液进行减压浓缩。用乙酸乙酯-正己烷对残余物进行重结晶，从而获得了Boc-Val-Gly-OBzl(13.2g，36.2mmol)的白色晶体。
将Boc-Val-Gly-OBzl(5.47g，15.0mmol)添加到4N-HCl/二噁烷溶液(40ml)中，在室温下搅拌50分钟。进行减压浓缩除去二噁烷后，向残余物中添加正己烷(30ml)并进行减压浓缩。重复该操作3次，从而定量地获得了H-Val-Gly-OBzl·HCl。
将上述H-Val-Gly-OBzl·HCl和Z-Glu-OBzl(5.57g，15.0mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)中，并在0℃下保存该溶液。向该溶液中添加三乙胺(2.30ml，16.5mmol)、HOBt(1-羟基苯并三唑，2.53g，16.5mmol)及WSC·HCl(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，3.16g，16.5mmol)，并在室温下搅拌两天。对反应液进行减压浓缩后，将残余物溶解在经过加热的乙酸乙酯(1500ml)中。利用水(200ml)、5％柠檬酸水溶液(200ml×2次)、饱和食盐水(150ml)、5％碳酸氢钠水溶液(200ml×2次)、饱和食盐水(150ml)对溶液进行了清洗。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤除去硫酸镁，并对滤液进行减压浓缩。过滤析出的晶体，并进行减压干燥，从而获得了Z-Glu(Val-Gly-OBzl)-OBzl的白色晶体(6.51g，10.5mmol)。
将上述Z-Glu(Val-Gly-OBzl)-OBzl(6.20g，10.03mmol)悬浮在乙醇(200ml)中，并添加10％的载钯碳(パラジウム炭素)(1.50g)，在氢气气体氛围中、55℃下进行了5小时还原反应。在此期间，缓慢添加总量达100ml的水。用桐山漏斗进行过滤除去催化剂，并对滤液进行减压浓缩直至达到原滤液的一半量。进一步用膜滤器过滤反应液，并对滤液进行减压浓缩。将残余物溶解在少量水中之后，加入乙醇以使晶体析出，过滤收集晶体，并对该晶体进行减压干燥，从而获得了γ-Glu-Val-Gly的白色粉末(2.85g，9.40mmol)。
ESI-MS：(M+H)+＝304.1.
1H-NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)：0.87(3H，d，J＝6.8Hz)，0.88(3H，d，J＝6.8Hz)，1.99-2.09(3H，m)，2.38-2.51(2H，m)，3.72(1H，t，J＝6.35Hz)，3.86(1H，d，J＝17.8Hz)，3.80(1H，d，J＝17.8Hz)，4.07(1H，d，J＝6.8Hz).
〔参考例4〕γ-Glu-Cys(S-Me)-Gly的合成[Cys(S-Me)：S-甲基半胱氨酸]
将还原型谷胱甘肽(15.0g，48.8mmol)添加到水(45ml)中，在向水溶液中鼓入氮气的同时，少量多次地添加氢氧化钠(4.52g，2.2当量，107mmol)。添加碘代甲烷(4.56ml，1.5当量，73mmol)后，进行密闭，在室温下进行了2小时搅拌。利用浓盐酸将反应液的pH值调节至2～3，并添加乙醇(150ml)，在冷藏室(冷藏庫)中保存过夜。由于油状物质发生了分离，因而去除上清液。将残余的油状物质溶解于水中并缓缓添加乙醇时，油状物质析出并伴有部分结晶，因此，再次去除上清液。将残余物溶解在水(300ml)中，使其吸附在填充有离子交换树脂(Dowex 1-acetate，400ml)的柱中并进行水洗后，用1N的乙酸水溶液进行洗脱。对洗脱液进行减压浓缩后，利用水-乙醇使其再沉淀，从而获得了γ-Glu-Cys(S-Me)-Gly的白色粉末(5.08g，15.8mmol)。
FAB-MS：(M+H)+＝322.
1H-NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)：2.14(3H，s)，2.15-2.22(2H，m)，2.50-2.58(2H，m)，2.86(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝14.0Hz)，3.03(1H，dd，J＝5.0Hz，J＝14.0Hz)，3.84(1H，t，J＝6.5Hz)，3.99(2H，s)，4.59(1H，dd，J＝5.0Hz，J＝9.0Hz).
〔参考例5〕其它肽的合成
基于参考例3及参考例4的方法合成了γ-Glu-Met(O)、γ-Glu-Val-NH2、γ-Glu-Val-ol、γ-Glu-Ser、γ-Glu-Tau、γ-Glu-Cys(S-Me)(O)、γ-Glu-t-Leu、γ-Glu-Cys(S-烯丙基)-Gly、γ-Glu-Cys(S-Me)。
〔参考例6〕对钙受体激活作用的评价
为了评价钙受体的激活作用，采用了Ca浓度离子依赖性Cl离子电流测定法，其中，该方法使用了非洲爪蛙卵母细胞表达系统。在向表达钙受体的非洲爪蛙卵母细胞中添加各种激活剂时，细胞内的Ca离子增加。之后，Ca浓度离子依赖性Cl通道开启，胞内电流值作为离子电流发生变化。通过测定该胞内电流值的变化，可获知钙受体的激活作用存在与否。
具体而言，在剖开非洲爪蛙腹部并取出卵块(卵塊)后，通过使用1％的胶原酶溶液在20℃下进行2小时处理而得到了各个卵母细胞。在利用微玻璃毛细管向每个卵母细胞中导入1μg/μl受体cRNA 50nl或灭菌水50nl后，在18℃下培养了2～3天。进行培养时，使用了通过向记载在参考例2中的溶液中添加2mM丙酮酸、10U/ml青霉素及10μg/ml链霉素而得到的溶液。在培养之后，将测试溶液添加到导入了cRNA的卵母细胞中或导入了灭菌水的卵母细胞中。使用放大器Geneclamp500(Axon公司制造)及记录用软件AxoScope 9.0(Axon公司制造)进行了电生理学测定。利用双电极膜电压箝位法(2電極膜電位固定法)将卵母细胞的膜电压箝位在-70mV，并测定了Ca浓度离子依赖性Cl离子介导的胞内电流。将胞内电流的最大值视为响应电流值。
〔参考例7〕对钙的钙受体激活作用的评价
采用记载在参考例6中的方法评价了钙对钙受体的激活作用。即，制备导入了钙受体cRNA或灭菌水的卵母细胞后，利用双电极膜电压箝位法将膜电压箝位在-70mV。向经过膜电压箝位的卵母细胞中添加钙(2mM、5mM、10mM、20mM)，测定了Ca浓度离子依赖性Cl响应电流。结果如图1所示。由该结果可确认，导入到卵母细胞中的钙受体cRNA实现了功能性表达。此外，由于导入了水的卵母细胞即使对高浓度的钙也无响应，因而可确认：卵母细胞本身没有表达钙受体。
〔参考例8〕对L型氨基酸的钙受体激活作用的评价
采用记载在参考例6中的方法评价了L型氨基酸对钙受体的激活作用。即，制备导入了钙受体cRNA或灭菌水的卵母细胞后，利用双电极膜电压箝位法将膜电压箝位在-70mV。向经过膜电压箝位的卵母细胞中添加丙氨酸(10mM)、精氨酸(10mM)、天冬酰胺(10mM)、天冬氨酸(10mM)、半胱氨酸(10mM)、谷氨酰胺(10mM)、谷氨酸(10mM)、甘氨酸(10mM)、组氨酸(10mM)、异亮氨酸(10mM)、亮氨酸(10mM)、赖氨酸(10mM)、甲硫氨酸(10mM)、苯丙氨酸(10mM)、脯氨酸(10mM)、丝氨酸(10mM)、苏氨酸(10mM)、色氨酸(10mM)、酪氨酸(10mM)、缬氨酸(10mM)、鸟氨酸(10mM)、牛磺酸(10mM)、或羟脯氨酸(10mM)，测定了Ca浓度离子依赖性Cl响应电流。结果如图2所示。由该结果可知，半胱氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸对钙受体具有显著的激活作用。并且，对于上述氨基酸，其激活作用在Proc NatlAcad Sci U S A.2000 Apr 25；97(9)：4814-9中有所报道。
〔参考例9〕对D-半胱氨酸的钙受体激活作用的评价
采用记载在参考例6中的方法评价了D-半胱氨酸对钙受体的激活作用。即，制备导入了钙受体cRNA或灭菌水的卵母细胞后，利用双电极膜电压箝位法将膜电压箝位在-70mV。向经过膜电压箝位的卵母细胞中添加D-半胱氨酸(10mM)、L-半胱氨酸(10mM)、D-色氨酸(10mM)或L-色氨酸(10mM)，测定了Ca浓度离子依赖性Cl响应电流。结果如图3所示。由该结果可知，D-半胱氨酸对钙受体具有显著的激活作用。
〔参考例10〕对肽的钙受体激活作用的评价
采用记载在参考例6中的方法评价了肽对钙受体的激活作用。即，制备导入了钙受体cRNA或灭菌水的卵母细胞后，利用双电极膜电压箝位法将膜电压箝位在-70mV。向经过膜电压箝位的卵母细胞中添加γ-Glu-Cys-Gly(50μM)、γ-Glu-Cys(SNO)-Gly(50μM)、γ-Glu-Ala(50μM)、γ-Glu-Gly(500μM)、γ-Glu-Cys(50μM)、γ-Glu-Met(500μM)、γ-Glu-Thr(50μM)、γ-Glu-Val(50μM)、γ-Glu-Orn(500μM)、Asp-Gly(1mM)、Cys-Gly(1mM)、Cys-Met(1mM)、Glu-Cys(50μM)、Gly-Cys(500μM)、Leu-Asp(1mM)，测定了Ca浓度离子依赖性Cl响应电流。结果如图4所示。由该结果可知，上述肽对钙受体具有激活作用。
〔参考例11〕对肽的钙受体激活作用的评价
按照与参考例10相同的方法评价了肽对钙受体的激活作用。向经过膜电压箝位的卵母细胞中分别以1000μM、300μM、100μM、30μM、10μM、3μM、1μM、0.3μM、0.1μM添加表1所示的各种肽，测定了Ca浓度离子依赖性Cl响应电流。将能够检测到电流的最低浓度作为活性示于表1中。由该结果可知，上述的32种肽对钙受体具有激活作用。
[表1]
表1
〔参考例12〕用于本发明的肽和氨基酸的赋予kokumi的活性
从确认了钙受体激活作用的下述肽和氨基酸中选择典型实例，通过感官评价试验确定了它们是否具有赋予kokumi的活性，所述肽和氨基酸为：γ-Glu-X-Gly(X为Cys(SNO)、Cys(S-烯丙基)、Gly、Cys(S-Me)、Abu或Ser)、γ-Glu-Val-Y(Y为Gly、Val、Glu、Lys、Phe、Ser、Pro、Arg、Asp、Met、Thr、His、Orn、Asn、Cys或Gln)、γ-Glu-Ala、γ-Glu-Gly、γ-Glu-Cys、γ-Glu-Met、γ-Glu-Thr、γ-Glu-Val、γ-Glu-Orn、Asp-Gly、Cys-Gly、Cys-Met、Glu-Cys、Gly-Cys、Leu-Asp、D-Cys、γ-Glu-Met(O)、γ-Glu-γ-Glu-Val、γ-Glu-Val-NH2、γ-Glu-Val-ol、γ-Glu-Ser、γ-Glu-Tau、γ-Glu-Cys(S-Me)(O)、γ-Glu-Leu、γ-Glu-Ile、γ-Glu-t-Leu及γ-Glu-Cys(S-Me)。
按照下述方法进行了感官评价试验。向含有谷氨酸钠(0.05g/dl)、肌苷一磷酸(0.05g/dl)、氯化钙(1mM)的蒸馏水中分别以0.2g/dl混合下述样品：蒜氨酸(alliin：S-烯丙基-半胱氨酸亚砜，作为赋予kokumi的活性的对照)、γ-Glu-Cys-Gly、γ-Glu-Cys、γ-Glu-Ala、或γ-Glu-Val，并对此时各样品是否具有赋予kokumi的活性做出判断。其中，对于样品溶解后呈酸性的样品，利用NaOH将pH调节至6.8～7.2后进行使用。结果如表2所示。
[表2]
钙受体激活剂赋予kokumi的活性
| 钙受体激活剂 | 赋予kokumi的活性 |
| γGlu-Cys-Gly | + |
| γGlu-Cys | + |
| γGlu-Ala | + |
| γGlu-Val | + |
〔参考例13〕用于本发明的肽的赋予kokumi的活性
针对确认了钙受体激活作用的肽，利用定量感官评价试验研究了它们赋予kokumi的活性的强度。
按照下述方法进行了定量感官评价试验。向含有谷氨酸钠(0.05g/dl)、肌苷一磷酸(0.05g/dl)、氯化钠(0.5g/dl)的蒸馏水分别以0.1g/dl混合下述样品：γ-Glu-Cys-Gly(谷胱甘肽)、γ-Glu-Ala、γ-Glu-Met、或γ-Glu-Val，并对此时各样品的赋予kokumi的活性的强度进行了测定。其中，对于样品溶解后呈酸性的样品，利用NaOH将pH调节至6.8～7.2后使用。另外，由于已知谷胱甘肽可为食品赋予kokumi，因此将其用于比较对照。在感官评分中，以对照样品为0分、添加了谷胱甘肽的样品为3分、并以n＝3进行了实验，结果如表3所示。其中，所谓的“前中味”是前味和中味的合并。
[表3]
〔参考例14〕用于本发明的肽的赋予kokumi的活性
针对确认了钙受体激活作用的肽，利用定量感官评价试验研究了它们赋予kokumi的活性的强度。
按照下述方法进行了定量感官评价试验。向含有谷氨酸钠(0.05g/dl)、肌苷一磷酸(0.05g/dl)、氯化钠(0.5g/dl)的蒸馏水中分别以0.1g/dl、或根据需要以0.01g/dl混合下述样品：γ-Glu-Cys-Gly(谷胱甘肽)、γ-Glu-Cys、γ-Glu-Val、或γ-Glu-Val-Gly，并对此时各样品的赋予kokumi的活性的强度进行了测定。其中，对于样品溶解后呈酸性的样品，利用NaOH将pH调节至6.8～7.2后使用。在感官评分中，以对照样品为0分、添加了谷胱甘肽的样品为3分、并以n＝5进行了实验，结果如表4所示。
[表4]
*不可测定：赋予kokumi的活性过强而无法通过感官评价来测定
〔参考例15〕用于本发明的肽的赋予kokumi的活性
针对确认了钙受体激活作用的肽，利用定量感官评价试验研究了它们赋予kokumi的活性的强度。
按照下述方法进行了定量感官评价试验。向含有谷氨酸钠(0.05g/dl)、肌苷一磷酸(0.05g/dl)、氯化钠(0.5g/dl)的蒸馏水中分别以0.1g/dl或0.01g/dl混合下述样品：γ-Glu-Cys-Gly(谷胱甘肽)、γ-Glu-Abu-Gly、或γ-Glu-Val-Gly，并对此时各样品的赋予kokumi的活性的强度进行了测定。其中，对于样品溶解后呈酸性的样品，利用NaOH将pH调节至6.8～7.2后使用。在感官评分中，以对照样品为0分、添加了谷胱甘肽的样品为3分、并以n＝12进行了实验，结果如表5所示。
[表5]
〔实施例1〕用于本发明的化合物对甜味的活性(I)
针对确认了钙受体激活作用和赋予kokumi的活性的肽，利用定量感官评价试验考察了它们对于典型的高甜度甜味剂的活性(改善实体感、改善苦味)。
按照下述方法进行了定量感官评价试验。使用下述溶液作为各甜味剂的标准液。对下述各标准液的浓度进行调节，使它们的甜度基本达到同等程度。
i)蔗糖(5g/dl)
ii)APM(0.025g/dl)
iii)三氯蔗糖(0.008g/dl)
iV)Ace-K(0.025g/dl)
其中，参照蔗糖对肽类相对于各高甜度甜味剂的添加效果进行了评价。
向含有各甜味剂的蒸馏水中分别混合下述样品：γ-Glu-Cys-Gly(谷胱甘肽)、γ-Glu-Val-Gly或γ-Glu-Abu-Gly，使它们的浓度分别达到0.0001～1g/dl，并对此时各样品对甜味的实体感改善和苦味改善的程度进行了测定。
其中，对于样品溶解后相对于未添加样品的标准液呈酸性的样品，利用NaOH将其pH调节至相对于标准液的pH为pH±0.2的范围后使用。
按照下述方式针对实体感改善效果进行了感官评价：以对照样品(仅添加蒸馏水，未添加谷胱甘肽和/或本发明的肽的情况)为0分，并以相对于对照样品，弱时：-2分、稍弱时：-1分、稍强时：1分、强时：2分，以n＝12进行了实验。当得分高于0分时，表示具有实体感改善效果。
另一方面，按照下述方式针对苦味改善效果进行了感官评价：以对照样品(仅添加蒸馏水，未添加谷胱甘肽和/或本发明的肽的情况)为0分，并以相对于对照样品，弱时：-2分、稍弱时：-1分、稍强时：1分、强时：2分，以n＝12进行了实验。当得分低于0分时，表示具有苦味改善效果。
作为评价结果，在上述宽添加浓度范围内显示了活性，典型浓度下的结果如表6～8所示。由表6、7、8所示的结果可知：本发明的肽类在浓度低于谷胱甘肽的浓度时，都可以确认到实体感提高效果。此外，还确认到本发明的肽对苦味的改善效果。综合而言，通过添加肽类，可使实体感提高、苦味降低，从而感觉到与蔗糖相似的甜味品质。
[表6]
[表7]
[表8]
〔实施例2〕用于本发明的化合物对甜味的活性(II)
针对确认了钙受体激活作用和赋予kokumi的活性的肽，利用定量感官评价试验考察了它们对于高甜度甜味剂的典型组合产品的效果(改善实体感、改善苦味)。
按照下述方法进行了定量感官评价试验。使用下述溶液作为各甜味剂的组合标准液。对下述各标准液的浓度进行调节，使它们的甜度基本达到同等程度。
i)蔗糖(5g/dl)
ii)APM(0.02g/dl)+Ace-K(0.005g/dl)[甜度比为APM∶Ace-K＝8∶2]
iii)三氯蔗糖(0.0058g/dl)+Ace-K(0.0075g/dl)[甜度比为三氯蔗糖∶Ace-K＝7∶3]
iv)APM(0.0125g/dl)+三氯蔗糖(0.0042g/dl)[甜度比为APM∶三氯蔗糖＝1∶1]
v)APM(0.0125g/dl)+三氯蔗糖(0.0021g/dl)+Ace-K(0.0063g/dl)[甜度比为APM∶三氯蔗糖∶Ace-K＝2∶1∶1]
其中，参照蔗糖对添加肽类对于各高甜度甜味剂的效果进行了评价。
向含有上述各甜味剂的蒸馏水中分别混合下述样品：γ-Glu-Cys-Gly(谷胱甘肽)、γ-Glu-Val-Gly或γ-Glu-Abu-Gly，使它们的浓度分别达到0.0001～1g/dl，并对此时各样品对甜味的实体感改善和苦味改善的程度进行了测定。参照蔗糖对肽类对于各高甜度甜味剂的添加效果进行了评价。
其中，对于样品溶解后相对于未添加样品的标准液呈酸性的样品，利用NaOH将其pH调节至相对于标准液的pH为pH±0.2的范围后使用。
按照下述方式针对实体感改善效果进行了感官评价：以对照样品(仅添加蒸馏水、未添加谷胱甘肽和/或本发明的肽的情况)为0分、并以相对于对照样品，弱时：-2分、稍弱时：-1分、稍强时：1分、强时：2分，以n＝12进行了实验。当得分高于0分时，表示具有实体感改善效果。
另一方面，按照下述方式针对苦味改善效果进行了感官评价：以对照样品(仅添加蒸馏水、未添加谷胱甘肽和/或本发明的肽的情况)为0分，并以相对于对照样品，弱时：-2分、稍弱时：-1分、稍强时：1分、强时：2分，以n＝12进行了实验。当得分低于0分时，表示具有苦味改善效果。
作为评价结果，在上述宽添加浓度范围内显示了活性，典型浓度下的结果如表9～12所示。由表9～12所示的结果可知：本发明的肽类在浓度低于谷胱甘肽的浓度时，都可以确认到实体感提高效果。此外，还确认到本发明的肽对苦味的改善效果。综合而言，通过添加肽类，可使实体感提高、苦味降低，从而感觉到与蔗糖相似的甜味品质。
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
〔实施例3〕用于本发明的化合物对甜味的活性(III)
针对确认了钙受体激活作用和赋予kokumi的活性的肽、以及已知具有钙受体激活作用的西那卡塞(Cinacalcet)，利用定量感官评价试验考察了它们对于典型高甜度甜味剂的活性(改善实体感、改善苦味)。
按照下述方法进行了定量感官评价试验。使用下述溶液作为各甜味剂的标准液。对下述各标准液的浓度进行调节，使它们的甜度基本达到同等程度。
i)蔗糖(5g/dl)
ii)APM(0.025g/dl)
iii)三氯蔗糖(0.008g/dl)
iV)Ace-K(0.025g/dl)
其中，参照蔗糖对添加肽类对于各高甜度甜味剂的效果进行了评价。
向含有各甜味剂的蒸馏水中分别混合下述样品：γ-Glu-Val-Gly或西那卡塞，使它们的浓度分别达到0.0001～1g/dl，并对此时各样品对甜味的实体感改善和苦味改善的程度进行了测定。
其中，对于样品溶解后相对于未添加样品的标准液呈酸性的样品，利用NaOH将其pH调节至相对于标准液的pH为pH±0.2的范围后使用。
按照下述方式针对实体感改善效果进行了感官评价：以对照样品(仅添加蒸馏水、未添加样品的情况)为0分、并以相对于对照样品，弱时：-2分、稍弱时：-1分、稍强时：1分、强时：2分，以n＝12进行了实验。当得分高于0分时，表示具有实体感改善效果。
另一方面，按照下述方式针对苦味改善效果进行了感官评价：以对照样品(仅添加蒸馏水、未添加样品的情况)为0分，并以相对于对照样品，弱时：-2分、稍弱时：-1分、稍强时：1分、强时：2分，以n＝12进行了实验。当得分低于0分时，表示具有苦味改善效果。
作为评价结果，在上述宽添加浓度范围内显示了活性，典型浓度下的结果如表13～15所示。由表13～15所示的结果可知：γ-Glu-Val-Gly在与西那卡塞的浓度水平相当时，即可确认到实体感提高效果。此外，还确认到本发明的样品对苦味的改善效果。综合而言，通过添加样品，可使实体感提高、苦味降低，从而感觉到与蔗糖相似的甜味品质。
[表13]
[表14]
[表15]
〔实施例4〕用于本发明的化合物对甜味的活性(IV)
针对确认了钙受体激活作用和赋予kokumi的活性的肽、以及已知具有钙受体激活作用的西那卡塞(Cinacalcet)，利用定量感官评价试验考察了它们对于高甜度甜味剂的典型组合产品的效果(改善实体感、改善苦味)。
按照下述方法进行了定量感官评价试验。使用下述溶液作为各甜味剂的组合标准液。对下述各标准液的浓度进行调节，使它们的甜度基本达到同等程度。
i)蔗糖(5g/dl)
ii)APM(0.02g/dl)+Ace-K(0.005g/dl)[甜度比为APM∶Ace-K＝8∶2]
iii)三氯蔗糖(0.0058g/dl)+Ace-K(0.0075g/dl)[甜度比为三氯蔗糖∶Ace-K＝7∶3]
iv)APM(0.0125g/dl)+三氯蔗糖(0.0042g/dl)[甜度比为APM∶三氯蔗糖＝1∶1]
v)APM(0.0125g/dl)+三氯蔗糖(0.0021g/dl)+Ace-K(0.0063g/dl)[甜度比为APM∶三氯蔗糖∶Ace-K＝2∶1∶1]
其中，参照蔗糖对添加肽类对于各高甜度甜味剂的效果进行了评价。
向含有上述各甜味剂的蒸馏水中分别混合下述样品：γ-Glu-Val-Gly或西那卡塞，使它们的浓度分别达到0.0001～1g/dl，并对此时各样品对甜味的实体感改善和苦味改善的程度进行了测定。参照蔗糖对样品相对于各高甜度甜味剂的添加效果进行了评价。
其中，对于样品溶解后相对于未添加样品的标准液呈酸性的样品，利用NaOH将其pH调节至相对于标准液的pH为pH±0.2的范围后使用。
按照下述方式针对实体感改善效果进行了感官评价：以对照样品(仅添加蒸馏水、未添加样品的情况)为0分、并以相对于对照样品，弱时：-2分、稍弱时：-1分、稍强时：1分、强时：2分，以n＝12进行了实验。当得分高于0分时，表示具有实体感改善效果。
另一方面，按照下述方式针对苦味改善效果进行了感官评价：以对照样品(仅添加蒸馏水、未添加样品的情况)为0分，并以相对于对照样品，弱时：-2分、稍弱时：-1分、稍强时：1分、强时：2分，以n＝12进行了实验。当得分低于0分时，表示具有苦味改善效果。
作为评价结果，在上述添加浓度的宽范围内显示了活性，典型浓度下的结果如表16～19所示。由表16～19所示的结果可知：γ-Glu-Val-Gly在与西那卡塞的浓度水平相当时，即可确认到实体感提高效果。此外，还确认到本发明的样品对苦味的改善效果。综合而言，通过添加样品，可使实体感提高、苦味降低，从而感觉到与蔗糖相似的甜味品质。
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
〔实施例5〕用于本发明的化合物在使用了高甜度甜味剂的液态酸奶(drink yogurt)中的活性
针对确认了钙受体激活作用和赋予kokumi的活性的肽、以及已知具有钙受体激活作用的西那卡塞(Cinacalcet)，利用定量感官评价试验考察了它们在使用了典型的高甜度甜味剂的液态酸奶中的活性(改善实体感、改善苦味)。
按照下述方法进行了定量感官评价试验。使用下述溶液作为使用了各甜味剂的液态酸奶的标准液。对下述各标准液的浓度进行调节，使它们的甜度基本达到同等程度。
i)蔗糖(5g/dl)
ii)APM(0.025g/dl)
其中，参照蔗糖对添加样品对于各高甜度甜味剂的效果进行了评价。
向含有各甜味剂的液态酸奶中分别混合下述样品：γ-Glu-Val-Gly或西那卡塞，使它们的浓度分别达到0.0001～1g/dl，并对此时各样品对甜味的实体感改善和苦味改善的程度进行了测定。
其中，对于样品溶解后相对于未添加样品的标准液呈酸性的样品，利用NaOH将其pH调节至相对于标准液的pH为pH±0.2的范围后使用。
按照下述方式针对实体感改善效果进行了感官评价：以对照样品(仅添加蒸馏水、未添加样品的情况)为0分、并以相对于对照样品，弱时：-2分、稍弱时：-1分、稍强时：1分、强时：2分，以n＝12进行了实验。当得分高于0分时，表示具有实体感改善效果。
另一方面，按照下述方式针对苦味改善效果进行了感官评价：以对照样品(仅添加蒸馏水、未添加样品的情况)为0分，并以相对于对照样品，弱时：-2分、稍弱时：-1分、稍强时：1分、强时：2分，以n＝12进行了实验。当得分低于0分时，表示具有苦味改善效果。
作为评价结果，在上述宽添加浓度范围内显示了活性，典型浓度下的结果如表20所示。由表20所示的结果可知：γ-Glu-Val-Gly在与西那卡塞的浓度水平相当时，即确认到实体感提高效果。此外，还确认到本发明的样品对苦味的改善效果。综合而言，通过添加样品，可使实体感提高、苦味降低，从而感觉到与蔗糖相似的甜味品质。
[表20]
工业实用性
通过在甜味剂、尤其是阿斯巴甜等高甜度甜味剂中组合使用具有钙受体激活作用的化合物、优选氨基酸或肽，可使阿斯巴甜等高甜度甜味剂的实体感及苦味得以改善。进而，甜味的实体感及苦味得到了改善的本发明的甜味剂可以在以饮料、冰点心等为代表的整个食品领域得到广泛应用。
另外，具有钙受体激活作用的化合物可作为一种能够改善甜味剂、尤其是高甜度甜味剂的实体感、苦味的添加剂得以广泛应用。
序列表
<110>味之素株式会社(Ajinomoto Co.，Inc.)
<120>甜味剂
<130>C905-C8048
<150>JP2007-123771
<151>2007-05-08
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<170>PatentIn version 3.1
<210>1
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<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>hCASR_N引物
<400>1
actaatacga ctcactatag ggaccatggc attttatagc tgctgctgg 49
<210>2
<211>29
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>hCASR_C引物
<400>2
ttatgaattc actacgtttt ctgtaacag 29
Claims (7)
1.一种甜味剂，其包含甜味物质和具有钙受体激活作用的化合物。
2.根据权利要求1所述的甜味剂，其中，所述化合物为选自下组中的1种或2种以上的氨基酸或肽：γ-Glu-X-Gly、γ-Glu-Val-Y、γ-Glu-Ala、γ-Glu-Gly、γ-Glu-Cys、γ-Glu-Met、γ-Glu-Thr、γ-Glu-Val、γ-Glu-Orn、Asp-Gly、Cys-Gly、Cys-Met、Glu-Cys、Gly-Cys、Leu-Asp、D-Cys、γ-Glu-Met(O)、γ-Glu-γ-Glu-Val、γ-Glu-Val-NH2、γ-Glu-Val-ol、γ-Glu-Ser、γ-Glu-Tau、γ-Glu-Cys(S-Me)(O)、γ-Glu-Leu、γ-Glu-Ile、γ-Glu-t-Leu及γ-Glu-Cys(S-Me)，所述X代表氨基酸或氨基酸衍生物，所述Y代表氨基酸或氨基酸衍生物。
3.根据权利要求2所述的甜味剂，其中，所述X为Cys(SNO)、Cys(S-烯丙基)、Gly、Cys(S-Me)、Abu、t-Leu、Cle、Aib、Pen或Ser，所述Y为Gly、Val、Glu、Lys、Phe、Ser、Pro、Arg、Asp、Met、Thr、His、Orn、Asn、Cys、Gln、GlyA或LacA。
4.根据权利要求2或3所述的甜味剂，其中，所述化合物选自γ-Glu-Val-Gly和γ-Glu-Abu-Gly。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的甜味剂，其中，甜味物质为选自下组中的1种或2种以上：阿斯巴甜、三氯蔗糖、安赛蜜、纽甜、N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲基酯、糖精、甜菊糖、甘草甜素、奇甜蛋白以及应乐果甜蛋白。
6.一种用来添加到甜味物质中以改善甜味物质的实体感的添加剂，该添加剂中包含具有钙受体激活作用的化合物。
7.一种用来添加到甜味物质中以改善甜味物质的苦味的添加剂，该添加剂中包含具有钙受体激活作用的化合物。
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