CN101664435A - 一种羟丙基-β-环糊精葛根异黄酮包合物缓释胶囊的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种羟丙基-β-环糊精葛根异黄酮包合物缓释胶囊的制备方法，制备包合物，将8～12重量份的羟丙基-β-环糊精制成饱和水溶液，然后逐步加入2.7～4.2重量份的葛根异黄酮提取物的热水溶液，减压真空干燥，固体粉碎得到包合物；制备缓释颗粒：将20～50重量份的乙基纤维素、0.87～2.3重量份羟丙甲基纤维素及8～23重量份制得的包合物，置于干燥容器中混合，加乙醇溶液，搅拌至固态状，干燥，粉碎，得到颗粒；缓释胶囊的灌装：将制得颗粒灌装空胶囊，得到羟丙基-β-环糊精葛根异黄酮包合物缓释胶囊。本发明增加了葛根异黄酮水中溶解度，提高葛根异黄酮人体相对生物利用度，提高保健作用时效。

Description

一种羟丙基-β-环糊精葛根异黄酮包合物缓释胶囊的制备方法

技术领域

本发明属于生物工程技术领域，涉及一种保健食品，具体地说是一种β-环糊精衍生物包合葛根异黄酮制备缓释胶囊的方法。

背景技术

葛根为豆科植物葛(Pueraria lobata Ohwi)的根，是一种常用传统中药，为药、食同源的天然植物。其药用价值始载于《神农本草经》：味甘、辛性平，具有增加脑及冠状动脉血流量、降压血管阻力、收缩平滑肌、降血糖及解热等多种功效。现代研究表明，葛根的药用价值依赖于主要活性物质——葛根异黄酮，包括：葛根素、大豆苷、大豆苷元及葛根苷类。葛根异黄酮属黄酮类化合物，是一种天然的植物雌激素。研究发现葛根异黄酮在抗肿瘤、防治心血管疾病、抗氧化、抗骨质疏松等方面表现出良好的治疗和预防作用，被广泛应用于药品和食品补充剂。

然而葛根特征活性物质葛根素的溶解性与其纯度呈负相关性，其水溶性和脂溶性都较差。研究发现，正常成人口服葛根素后36h有0.79％从尿排出，而72h时自粪排出剂量的73.3％，表明葛根素由于溶解度低，直接口服肠胃吸收程度较差。大豆苷元的水溶性也不大(溶解度仅为8.57mg/L)，大豆苷是大豆苷元的配糖体，其溶性虽有一定的改善，但是其生理活性却低于大豆苷元。为此，金凤燮等人利用酶解技术将大豆苷进行生物转化，生产大豆苷元，但较低的溶解性成为制约葛根生物活性物质被人体高效吸收的瓶颈。因此提高葛根异黄酮的溶解特性，是改善葛根活性物质在人体内吸收利用率的关键。

β-环糊精(β-Cyclodextrin缩写：β-CD)系淀粉用碱性芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡聚糖转位酶作用后形成的产物。β-环糊精是白色的结晶状粉末，由7个葡萄糖单位经α-1，4糖键连接成环形结构，呈环状中空筒型、具有环外亲水、环内疏水的特殊结构和性质。其环状结构和疏水性内腔可以包结不同化合物，客体分子进入环糊精空腔，由于微环境的变化，其物理化学性质发生明显变化。室温条件下，水中的溶解度为1.85g/100ml。如果将其改性为羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)衍生物，则水溶性更高，室温下溶解度为50％，甚至高达75％。β-环糊精本身没有毒副作用，因此，环糊精率先被利用的方面之一就是药物领域；HP-β-CD比β-环糊精的表面活性低、溶血活性低，使用更安全。实验表明HP-β-CD与β-环糊精的中药包合物都可以提高原药物的稳定性；防止药物氧化、分解；提高药物溶解度和生物利用度；降低药物的毒性和副作用。所有这些优点显然对中药加工行业和食品、保健品行业都非常有用，即可以使剂型得到改良，又可以加强药物吸收，还可以改善药物口感，且β-环糊精为无糖成份，可适用于糖尿病、高血脂、肥胖症等患者。

因此，提高葛根异黄酮生物利用度和保健作用时效，减少服用剂量的首要解决问题是增加葛根异黄酮水中溶解度的问题。

涉及葛根胶囊专利的查询发现，国内专利主要集中在直接利用葛根黄酮或葛根素配以辅料制成颗粒或粉装成胶囊。如CN1459302葛根黄酮胶囊剂及制法：以葛根黄酮为基质，加致孔剂(乙基纤维素等)来制备颗粒或粉，然后装胶囊；CN1449765葛根素软胶囊制剂及其制备方法：主要以葛根素为基质，加以药用辅料(稀释剂、助悬剂、抗氧化剂)直接制成药粒，然后装胶囊。但是关于利用羟丙基-β-环糊精包合葛根异黄酮，然后再利用骨架材料-乙基纤维素，致孔剂-羟丙甲基纤维素为缓释辅料，固体分散技术制备HP-β-CD葛根异黄酮包合物缓释胶囊方面的专利未见报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种β-环糊精衍生物包合葛根异黄酮制备缓释胶囊的方法，该方法首先制备葛根异黄酮的羟丙基-β-环糊精包合物，增加葛根异黄酮水中溶解度，并以葛根异黄酮羟丙基-β-环糊精包合物制备缓释胶囊，提高葛根异黄酮人体相对生物利用度，提高保健作用时效。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

一种羟丙基-β-环糊精葛根异黄酮包合物缓释胶囊的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：

1)包合物的制备：不锈钢陶瓷反应釜中，在夹套水浴温度50℃~70℃、搅拌器转速为120~180转/分的条件下，将8~12重量份的羟丙基-β-环糊精制成饱和水溶液，然后逐步加入2.7~4.2重量份的葛根异黄酮提取物的热水溶液，搅拌混合2~3h，室温下静置8~15h，过滤，过滤液浓缩至1/3体积，50℃~70℃减压真空干燥，固体粉碎得到羟丙基-β-环糊精葛根异黄酮包合物；

2)缓释颗粒的制备：将20~50重量份的乙基纤维素、0.87~2.3重量份羟丙甲基纤维素及8~23重量份的步骤1)制得的包合物，置于干燥容器中混合，加乙醇溶液，50℃~60℃循环水加热，使混合物完全混溶，搅拌至固态状，在60℃~90℃干燥，粉碎，得到颗粒；

3)缓释胶囊的灌装：将上述步骤2)制得颗粒灌装空胶囊，得到羟丙基-β-环糊精葛根异黄酮包合物缓释胶囊。

本发明步骤1)中，葛根异黄酮提取物中总黄酮含量为60.2％。在60℃减压真空干燥。步骤2)中，加入的乙醇溶液浓度为95％。在80℃干燥，粉碎，过20目筛，用60目筛去细粉，得到颗粒。

本发明中所用的羟丙基-β-环糊精、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素为食品级原料，也可以是药用级原料；葛根异黄酮为野葛或柴葛经提取、纯化、浓缩而得到的棕色粉状提取物。

本发明以具有包合作用的HP-β-CD为主分子，葛根异黄酮为客分子，如包合物的制备所述，形成的黄酮-羟丙基-β-环糊精包合物可明显提高葛根异黄酮的溶解度，溶解度由原来的39.5mg/ml，增至包合后的412.9mg/ml。再利用骨架材料-乙基纤维素，致孔剂-羟丙甲基纤维素为缓释辅料，固体分散技术制备HP-β-CD葛根异黄酮包合物缓释胶囊。固体分散体一方面能提高药物的分散度，增加其溶出速率，达到突释效果；另一方面，由于药物在载体辅料中高度分散，尤其在EC这种水不溶性辅料中，辅料将药物紧密的包裹在其中，减慢了药物的溶出，从而使药物缓慢释放，达到缓释的要求。胶囊体外30分钟的释放量在51％~54％，12hr近100％。有效提高了葛根异黄酮生物利用度，减少服用剂量。本发明制备羟丙基-β-环糊精葛根异黄酮包合物生产工艺简单，包合物的含量、产率高。

本发明采用固体分散体技术制备缓释胶囊：一方面能提高药物的分散度，增加其溶出速率，达到突释效果；另一方面，由于药物在载体辅料中高度分散，尤其在EC这种水不溶性辅料中，辅料将药物紧密的包裹在其中，减慢了药物的溶出，从而使药物缓慢释放，达到更长缓释的要求，增加了葛根异黄酮人体相对生物利用度，提高了保健作用时效。

具体实施方式

实例1

步骤一：不锈钢陶瓷反应釜中，在夹套水浴温度60℃，搅拌器转速为130转/分的条件下，将10kg的羟丙基-β-环糊精制成饱和水溶液，然后逐步加入含有3.45kg的葛根异黄酮提取物(总黄酮含量为60.2％)的热水溶液，搅拌混合2.0h，室温下静置12h，过滤，过滤液浓缩至1/3体积，60℃减压真空干燥，固体粉碎得到HP-β-CD葛根异黄酮包合物。

步骤二：将一定比例的辅料：3.5kg的乙基纤维素(EC)、0.3kg的羟丙甲基纤维素(HPML)及3.1kg的步骤一制得的包合物，置于干燥容器中，加适量的95％乙醇，60℃循环水加热，使完全混溶，搅拌至固态状，80℃左右干燥，粉碎，过20目筛，用60目筛去细粉。

步骤三：将步骤二制得的颗粒灌装空胶囊，制得HP-β-CD葛根异黄酮包合物缓释胶囊。

实例2

步骤一：不锈钢陶瓷反应釜中，在夹套水浴温度70℃，搅拌器转速为180转/分条件下，将8kg的羟丙基-β-环糊精制成饱和水溶液，然后逐步加入含有4.2kg的葛根异黄酮提取物(总黄酮含量为60.2％)的热水溶液，搅拌混合3.0h，室温下静置12h，过滤，过滤液浓缩至1/3体积，60℃减压真空干燥，固体粉碎得到HP-β-CD葛根异黄酮包合物。

步骤二：将一定比例的辅料：5.0kg的乙基纤维素(EC)、0.23kg的羟丙甲基纤维素(HPML)及2.3g的步骤一制得的包合物，置于干燥容器中，加适量的95％乙醇，60℃循环水加热，使完全混溶，搅拌至固态状，80℃左右干燥，粉碎，过20目筛，用60目筛去细粉。

步骤三：将步骤二制得的颗粒灌装空胶囊，制得HP-β-CD葛根异黄酮包合物缓释胶囊。

Claims (7)

1、一种羟丙基-β-环糊精葛根异黄酮包合物缓释胶囊的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：

1)包合物的制备：不锈钢陶瓷反应釜中，在夹套水浴温度50℃~70℃、搅拌器转速为120~180转/分的条件下，将8~12重量份的羟丙基-β-环糊精制成饱和水溶液，然后逐步加入2.7~4.2重量份的葛根异黄酮提取物的热水溶液，搅拌混合2~3h，室温下静置8~15h，过滤，过滤液浓缩至1/3体积，50℃~70℃减压真空干燥，固体粉碎得到羟丙基-β-环糊精葛根异黄酮包合物；

2)缓释颗粒的制备：将20~50重量份的乙基纤维素、0.87~2.3重量份羟丙甲基纤维素及8~23重量份的步骤1)制得的包合物，置于干燥容器中混合，加乙醇溶液，50℃~60℃循环水加热，使混合物完全混溶，搅拌至固态状，在60℃~90℃干燥，粉碎，得到颗粒；

3)缓释胶囊的灌装：将上述步骤2)制得颗粒灌装空胶囊，得到羟丙基-β-环糊精葛根异黄酮包合物缓释胶囊。

2、根据权利要求1所述的羟丙基-β-环糊精葛根异黄酮包合物缓释胶囊的制备方法，其特征在于：步骤1)中，葛根异黄酮提取物中总黄酮含量为60.2％。

3、根据权利要求1所述的羟丙基-β-环糊精葛根异黄酮包合物缓释胶囊的制备方法，其特征在于：步骤1)中，在60℃减压真空干燥。

4、根据权利要求1所述的羟丙基-β-环糊精葛根异黄酮包合物缓释胶囊的制备方法，其特征在于：步骤2)中，加入的乙醇溶液浓度为95％。

5、根据权利要求1所述的羟丙基-β-环糊精葛根异黄酮包合物缓释胶囊的制备方法，其特征在于：步骤2)中，在80℃干燥，粉碎，过20目筛，用60目筛去细粉，得到颗粒。

6、根据权利要求1所述的羟丙基-β-环糊精葛根异黄酮包合物缓释胶囊的制备方法，其特征在于：步骤2)中所用的羟丙基-β-环糊精、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素为食品级原料或药用级原料。

7、根据权利要求1所述的羟丙基-β-环糊精葛根异黄酮包合物缓释胶囊的制备方法，其特征在于：步骤1)中，葛根异黄酮为野葛或柴葛经提取、纯化、浓缩而得到的棕色粉状提取物。