CN102793802B - 裸花紫珠分散片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种裸花紫珠分散片及其制备方法，包括以下步骤：将裸花紫珠粉碎成粗粉加入体积比为1：3~7的乙醇溶液浸泡3~5小时得到初提液，将初提液在功率为300~500w下超声波提取10~15分钟得到提取液；将提取液进行浓缩、干燥步骤得到干膏粉；取60~70wt%的干膏粉加入20~30wt%的填充剂、2~5wt%的崩解剂，3~10wt%的粘合剂，混合均匀并研磨成细粉；将细粉进行制粒步骤得到软材；将软材进行压片步骤得到裸花紫珠分散片。本发明提供的裸花紫珠分散片解决了现有裸花紫珠分散片有效成分含量低，生物利用度不高等问题。

Description

裸花紫珠分散片及其制备方法

技术领域

本发明涉及中药片剂领域，特别地，涉及一种裸花紫珠分散片。此外，本发明还涉及一种包括上述裸花紫珠分散片的制备方法。

背景技术

裸花紫珠具有解毒，收敛，止血功能，用于治疗细菌感染引起的炎症，急性传染性肝炎，消化道出血等疾病。裸花紫珠的剂型有普通片剂及胶囊，并已经列入了国家药品部颁标准。市售的裸花紫珠片存在崩解迟缓，溶解速度慢，溶解度小，不利于药物迅速发挥作用，生物利用度低等问题；而裸花紫珠胶囊则体积过大，小孩和老人吞咽困难，不利于推广。因此裸花紫珠分散片因其崩解迅速，生物利用度高逐渐取代了裸花紫珠片和裸花紫珠胶囊。目前有研究表明裸花紫珠药材的主要成分为黄酮类、鞣质、萜类、挥发油类等，其中萜类和黄酮具有消炎作用；鞣质能使创面的微血管收缩，具有局部止血作用。但是由于鞣质和黄酮类的溶解性和稳定性方面有差异，很难利用同一种提取方法将两种有效成分完全提取出来，裸花紫珠药材生物利用度不高。现有技术中对裸花紫珠药材的提取主要采用传统的水煎煮提取，这种提取方法耗时长，工序复杂，不利于工业化大生产，同时鞣质在空气中不稳定，容易氧化，通过水煎煮提取使裸花紫珠药材长时间受热，更会加快鞣质氧化的速度，导致提取后裸花紫珠中的有效成分含量不高，生物利用度不高；采用水煎醇沉的提取法和大孔吸附树脂法对裸花紫珠药材进行提取分离，提取液中的成分单一，药效成分流失多，影响落花紫珠的生物利用度。同时裸花紫珠分散片崩解不充分也是引起生物利用度不高的一个方面。

发明内容

本发明目的在于提供一种裸花紫珠分散片及其制备方法，以解决现有技术中提取步骤繁杂，有效成分含量低，生物利用度不高等问题。

为实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种裸花紫珠分散片，包括以下步骤：

1）取裸花紫珠进行提取步骤，提取步骤为将裸花紫珠粉碎成粗粉加入体积比为1：3~7的无水乙醇浸泡3~5小时得到初提液，将初提液在常温下以300~500w功率超声波提取10~15分钟得到提取液；

2）将提取液进行浓缩、干燥步骤得到干膏粉；

3）取60~70wt%的干膏粉与20~30wt%的填充剂、2~5wt%的崩解剂，3~10wt%的粘合剂混合均匀并研磨成细粉；

4）将细粉进行制粒步骤得到软材；

5）将软材进行压片步骤得到裸花紫珠分散片。

进一步地，提取步骤为将裸花紫珠粉碎成粗粉加入体积比为1：5的无水乙醇浸泡4小时得到初提液，将初提液在常温下以500w功率超声波提取10分钟得到提取液。

进一步地，制粒步骤为将细粉喷入稀释剂制成软材，稀释剂的制备方法为将0.005~0.01wt%的表面活性剂溶解于60wt%乙醇溶液中。

进一步地，压片步骤为在软材中加入1~2wt%压片辅料和2~4wt%崩解剂后进行压片。

本发明的另一方面还提供了由上述制备方法制备而成的裸花紫珠分散片。

本发明具有以下有益效果：

本发明采用超声波提取法得到的提取液中萜类、黄酮类、挥发油类和鞣质含量均高于常规水煎煮法，提取效果更佳，能有效防止鞣质氧化分解，药效更高。

本发明提供的裸花紫珠分散片，65秒内能完全崩解，崩解速度更快，有利于药物的溶出，具有服用后有效成分吸收快，生物利用度高等优点。

除了上面所描述的目的、特征和优点之外，本发明还有其它的目的、特征和优点。下面将参照实施例，对本发明作进一步详细的说明。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明的实施例进行详细说明，但是本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。

本发明提供了一种裸花紫珠分散片的制备方法，包括以下步骤：

1）取裸花紫珠进行提取步骤，所述提取步骤为将所述裸花紫珠粉碎成粗粉加入体积比为1：3~7的乙醇溶液浸泡3~5小时得到初提液，将初提液在功率为300~500w下超声波常温提取10~15分钟得到提取液；

2）将提取液进行浓缩、干燥、步骤得到干膏粉；

3）取60~70wt%的所述干膏粉加入20~30wt%的填充剂、2~5wt%的崩解剂，3~10wt%的粘合剂，混合均匀并研磨成细粉；

4）将所述细粉进行制粒步骤得到软材；

5）将所述软材进行压片步骤得到裸花紫珠分散片。

上述提取步骤中，将裸花紫珠药材粉碎成粗粉后加入到乙醇溶液中。裸花紫珠中的有效成分黄酮中有难溶于水的游离苷元，但是这种游离苷元易溶于甲醇、乙醇、乙醚等有机溶剂；而鞣质是一类分子量较大的杂多元酚衍生物，能溶于水、乙醇、丙酮中；同时萜类和挥发油类物质均能溶解于乙醇中，本发明以乙醇作为溶剂能增加黄酮、鞣质、萜类和挥发油的提取率。

裸花紫珠药材与乙醇的体积比为1：3~7。由于裸花紫珠中的黄酮、鞣质、萜类和挥发油等物质通过渗透作用渗透到乙醇溶液中的，裸花紫珠药材与乙醇的体积比越小，则黄酮、鞣质、萜类和挥发油的溶解度越高。当裸花紫珠药材与乙醇的体积比为1：3~7时，黄酮、鞣质、萜类和挥发油的溶解度较高；若裸花紫珠药材与乙醇的体积比过高，则造成黄酮、鞣质、萜类和挥发油溶解不完全，若体积比过低，则乙醇溶液浪费过多，回收困难。

现有技术中将裸花紫珠药材用水煎煮得到煎煮液，这种提取方法工序耗时长，由于裸花紫珠药材进行粗粉碎，细胞壁破碎率较低，在提取过程中有效成分提取率不高，在提取液中含有大量的蛋白质等高分子，当片剂重量为恒定的情况下，杂质占重增大后导致辅料的添加量受限；同时煎煮过程长时间加热，鞣质容易氧化分解，使裸花紫珠药材的药效降低。本发明的提取步骤采用超声波提取步骤，由于裸花紫珠药材中含有微气泡，这些微气泡在超声波的作用下产生振动，膨胀，然后突然闭合，气泡闭合瞬间在其周围产生高达几千个大气压的瞬间压力，形成微激波，它可造成植物细胞壁及其整个生物体的瞬间破裂，促进裸花紫珠药材中的有效成分的溶出；同时超声波在传播过程中产生一种辐射压强，沿声波方向传播，对物料有很强的破坏作用，可使细胞组织变形，蛋白质变性，减少提取液中蛋白质的含量；并且超声波提取步骤在常温下进行，能防止鞣质氧化，保证了裸花紫珠药材的药效。本发明将裸花紫珠粉碎成粗粉加入体积比为1：3~7的乙醇溶液浸泡3~5小时得到初提液，由于黄酮、鞣质等物质的的提取包括扩散、渗透、溶解等过程，浸泡时间过低，则提取率不高；当扩散达到平衡后，延长浸泡时间，将会使蛋白质等高分子杂质的溶出，使提取率降低，影响辅料添加。将初提液在功率为300~600w下超声波提取，提取液中黄酮、鞣质、挥发油和萜类等物质的含量较高；提取时间为10~15分钟，提取时间过短则提取率较低，提取时间过长则产生大量杂质，影响辅料添加。

本发明提供的裸花紫珠分散片，60~70wt%的干膏粉加入20~30wt%的填充剂、2~5wt%的崩解剂，2~5wt%的溶胀性辅料，5~10wt%的粘合剂混合均匀并研磨成细粉。上述填充剂为微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、蔗糖中的一种或任意种。填充剂有利于裸花紫珠主药的压缩成形。崩解剂的种类及用量直接影响分散片的崩解、溶出效果。为了提高崩解性能，本发明选用了具有亲水性且溶胀度大于5mg/g的崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羟甲基淀粉钠、低取代羟甲纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种。粘合剂为交联聚维酮。压片辅料为微粉硅胶、羟甲基淀粉钠、硬脂酸镁中的一种或任意种。

上述浓缩步骤为本领域常用步骤，将提取液浓缩成相对密度为1.3的浓溶液；相对密度在温度为60℃下检测。上述真空干燥步骤为本领域常用步骤，干燥温度为70~80℃，真空度为0.08Mpa。制粒、压片步骤采用本领域技术员常规的操作。

将裸花紫珠粉碎成粗粉加入乙醇溶液得到料液比为1:5的混悬液，将混悬液静置4小时得到初提液，将初提液在功率为500w下超声波提取10分钟得到提取液。采用上述提取步骤得到的提取液，黄酮、鞣质、挥发油和萜类等物质的含量最高。

本发明的制粒步骤为将细粉喷入稀释剂制成软材，稀释剂的制备方法为将0.005~0.01wt%的表面活性剂溶解于60wt%乙醇溶液中。表面活性剂为吐温80、十二烷基磺酸钠、聚山梨脂80中的一种或多任意种。表面活性剂溶于稀释剂中，降低表面张力并增加裸花紫珠中有效成分的亲水性，水分子易透过片剂内部使分散片溶胀分散，可显著促进裸花紫珠分散片崩解和药物溶出。表面活性剂添加量过低或过高都将影响裸花紫珠分散片的崩解，同时表面活性剂添加量过高，对人体产生毒副作用。

本发明的压片步骤为将所述软材中加入1~2wt%压片辅料和2wt%~4wt%崩解剂后进行压片。本发明将上述崩解剂分为两部分加入，一部分与填充剂、粘合剂、一起加入；另一部分在制粒后与压片辅料包裹在片剂的外部。将崩解剂份两部分加入的优点在于：外加崩解剂可以将药片迅速崩解为粗粒，起首次崩解的作用；而内加崩解剂则使粗颗粒崩解为细颗粒，使颗粒均匀地分散在溶液中，加大了生物利用度。

本发明的另一方面还提供了由上述制备方法制备而成的裸花紫珠分散片，其服用方法和服用剂量均与市售裸花紫珠分散片相同。

实施例

以下实施例所用的材料及仪器均为市售。

实施例1~9

分别将处方量的裸花紫珠药材粉碎成粗粉，进行称重，加入体积比为1：5的乙醇溶液，分别按照表1所示的实施例1~9的实验条件进行提取得到提取液，测定实施例1~9中提取液含总黄酮、萜类、鞣质的量。其中萜类物质只要为齐墩果酸和熊果酸。

对比例1

取处方量的裸花紫珠药材加8倍量水煎煮两次，每次4小时，得到煎煮液；将煎煮液滤过得到提取液。

对比例2

取处方量的落花紫珠药材粉碎过40目筛加入12倍量水煎煮3次，每次3小时，合并煎煮液，滤过得到滤液，将滤液浓缩至相对密度为1.30的提取液A，将提取液A加入80%重量比的乙醇溶液静置6~72小时取上清液得到提取液。

对比例3

取处方量的裸花紫珠药材加入10倍量的稀醇溶液浸泡50分钟得到浸泡液，加热浸泡液煮沸90分钟得到煎煮液和药渣，将药渣再煎煮两次，每次加入15倍量的水，每次煎煮90分钟。合并三次煎煮操作得到的总煎煮液，将总煎煮液通过比表面积为420m2/g，骨架密度为1.2g/ml，平均孔径为45nm，孔隙率为68%的D101型聚苯乙烯大孔吸附树脂柱；树脂柱的径高比为1：7，弃去大孔吸附树脂的流出液，用4倍柱体积水洗涤柱，弃去洗涤液；用50%的乙醇溶液洗脱得到洗脱液，洗脱步骤应洗脱至大孔吸附树脂中无黄酮为止。回收洗脱液中的乙醇溶液得到提取液。

测定对比例1~3中提取液含总黄酮、萜类、鞣质的量。萜类为齐墩果酸和熊果酸。

齐墩果酸和熊果酸的含量检测按照高效液相色谱法检测，检测方法为：以C18为填充剂，流动相为乙腈、甲醇与3.5wt%乙酸铵溶液按照体积比为69：10：21混合，流速为1ml/min，检测波长为215nm，柱温为30℃。齐墩果酸对照品配置成分别配置成浓度为0.8mg/ml、1.0mg/m、1.2mg/ml、1.4mg/ml、1.6mg/ml的齐墩果酸对照品溶液；取熊果酸对照品分别配置成浓度为0.3mg/ml、0.6mg/m、0.9mg/ml、1.2mg/ml、1.5mg/ml的熊果酸对照品溶液；分别吸取上述齐墩果酸对照品溶液和熊果酸对照品溶液各1ml注入高效液相色谱仪中检测吸光度，以浓度为纵轴、吸光度为横轴绘制齐墩果酸和熊果酸的线性曲线。将裸花紫珠供试品1ml注入高效液相色谱仪中检测吸光度，计算裸花紫珠供试品中齐墩果酸和熊果酸的含量。

总黄酮的含量检测按照分光光度法检测：取在120℃干燥至恒重的芦丁对照品31.2g加入20ml乙醇得到醇溶液，加热醇溶液使芦丁对照品溶解得到对照品浓溶液，将对照品浓溶液加水定容到100ml得到对照品溶液。取裸花紫珠提取液5ml加入醋酸钠1ml后静置6分钟得到溶液1，在溶液1中加入10wt%硝酸铅1ml静置6分钟得到溶液2，在溶液2中加入氢氧化钠溶液10ml，加水定容至25ml得到供试品溶液。将供试品溶液和对照品溶液在510nm波长处检测吸光度，通过计算得到总黄酮的含量。

总鞣质含量的测定按照分光光度法测定：取没食子酸为对照品，用水稀释成浓度为0.054mg/ml的鞣质对照品溶液。取裸花紫珠提取液5ml加入磷钼酸试液1ml和水10ml，用20wt%碳酸钠溶液稀释至25ml得到鞣质供试品溶液。将鞣质供试品溶液和鞣质对照品溶液在760nm处测定吸光度，通过计算得到总鞣质的含量。表1为实施例1~9和对比例1中总黄酮、总鞣质、齐墩果酸和熊果酸的检测结果。

表1实施例1~9中总黄酮、总鞣质、齐墩果酸和熊果酸的检测结果表

从表1的实验结果可知：实施例1~9的提取液中总黄酮、齐墩果酸、熊果酸和鞣质的含量均高于对比例1~3，证明采用超声波提取法提取率高于传统水煎煮法、水煎醇沉法和大孔吸附树脂法，提取效果更佳；其中对比例3的黄酮含量虽然与实施例1~9的黄酮含量相当，但是鞣质、齐墩果酸和熊果酸的含量均较低，影响裸花紫珠分散片的生物利用度。从表1的试验结果分析可知：影响总黄酮含量的因素中超声波功率＞浸泡时间＞料液比＞超声时间；影响齐墩果酸含量的因素中超声时间＞浸泡时间＞超声波功率＞料液比；影响熊果酸的含量的因素中浸泡时间＞超声波功率＞超声时间=料液比；影响鞣质含量的因素中超声时间＞料液比＞浸泡时间＞超声波功率。优选裸花紫珠原料药材的提取工艺为：将裸花紫珠粉碎成粗粉加入体积比为1：5的乙醇溶液浸泡4小时得到初提液，将初提液在功率为400w下超声波常温提取10分钟得到提取液。

实施例10

1）将裸花紫珠粉碎成粗粉加入体积比为1：5的乙醇溶液浸泡4小时得到初提液，将初提液在功率为400w下超声波常温提取10分钟得到提取液。

2）将提取液进行浓缩、干燥、步骤得到干膏粉；

3）取60wt%的干膏粉加入28wt%的填充剂、2wt%的崩解剂，10wt%的粘合剂，混合均匀并研磨成细粉；

4）将细粉喷入稀释剂制成软材；稀释剂的制备方法为将0.005wt%的表面活性剂溶解于60wt%乙醇溶液中。

5）将软材加入1wt%压片辅料和4wt%崩解剂后进行压片裸花紫珠分散片。

实施例11

1）将裸花紫珠粉碎成粗粉加入体积比为1：5的乙醇溶液浸泡4小时得到初提液，将初提液在功率为400w下超声波常温提取10分钟得到提取液。

2）将提取液进行浓缩、干燥、步骤得到干膏粉；

3）取70wt%的干膏粉加入20wt%的填充剂、5wt%的崩解剂，5wt%的粘合剂，混合均匀并研磨成细粉；

4）将细粉喷入稀释剂制成软材；稀释剂的制备方法为将0.008wt%的表面活性剂溶解于60wt%乙醇溶液中。

5）将软材加入2wt%压片辅料和2wt%崩解剂后进行压片裸花紫珠分散片。

实施例12

1）将裸花紫珠粉碎成粗粉加入体积比为1：5的乙醇溶液浸泡4小时得到初提液，将初提液在功率为400w下超声波常温提取10分钟得到提取液。

2）将提取液进行浓缩、干燥、步骤得到干膏粉；

3）取65wt%的干膏粉加入30wt%的填充剂、3wt%的崩解剂，3wt%的粘合剂，混合均匀并研磨成细粉；

4）将细粉喷入稀释剂制成软材；稀释剂的制备方法为将0.01wt%的表面活性剂溶解于60wt%乙醇溶液中。

5）将软材加入1wt%压片辅料和3wt%崩解剂后进行压片裸花紫珠分散片。

对比例4

压片步骤为将软材加入1wt%压片辅料后进行压片裸花紫珠分散片，其余提取、浓缩、干燥、加入辅料、制粒步骤与实施例11相同。

对比例5

制粒步骤为将细粉喷入60wt%乙醇溶液制成软材，其余提取、浓缩、干燥、加入辅料、压片步骤与对比例4相同。

对比例6

提取步骤为：取裸花紫珠药材加8倍量水煎煮两次，每次4小时，得到煎煮液；将煎煮液滤过得到提取液，其余浓缩、干燥、加入辅料、制粒、压片步骤与对比例5相同。

裸花紫珠分散片崩解时间的考察

将实施例10~12，对比例4~6的裸花紫珠分散片置于20℃的水中，检测裸花紫珠分散片完全崩解的时间。表2为实施例10~12、对比例4~6的崩解时间结果。

表2崩解试验结果表

组别	崩解时间(s）
		实施例10	65
实施例11	58
		实施例12	60
对比例4	96
		对比例5	122
对比例6	125

由表2的结果可知，实施例10~12的崩解时间明显低于对比例4~6，证明将一部分崩解剂与常用辅料制粒，一部分崩解剂与压片辅料进行压片，能提高崩解速度；将表面活性剂溶于60wt%乙醇溶液中与裸花紫珠细分一起制成软材，同样能提高崩解速度。

裸花紫珠分散片对药物流产后出血疗效的临床研究：

试验方法：选取经药物流产后的患者144例，随机分为6组。治疗组分别服用实施例10~12的裸花紫珠分散片，对比组服用对比例1~3的裸花紫珠分散片，空白组服用不含止血效果的分散片。各组患者每次2片，3次/天，服用12周，观察产后出血情况。结果列于表3中。

表3对药物流产患者的临床研究结果表

从表3的试验结果可知，实验组、对照组和空白组的个体差异小，表3的临床试验数据有效。实施例10~12的裸花紫珠分散片与空白组比较，具有明显差异（P1<0.01），证明本发明的裸花紫珠药材对药物流产患者的止血效果明显；实施例10~12的裸花紫珠分散片与对比例1~3的裸花紫珠分散片比较，实施例10~12的止血效果更明显（P2<0.05），证明本发明的裸花紫珠分散片相对于对比例1~3的裸花紫珠分散片生物利用度更高，治疗效果更好。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种裸花紫珠分散片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1）取裸花紫珠进行提取步骤，所述提取步骤为将所述裸花紫珠粉碎成粗粉加入体积比为1：3～7的无水乙醇浸泡3～5小时得到初提液，将所述初提液在常温下以300～500w功率超声波提取10～15分钟得到提取液；

2）将所述提取液进行浓缩、干燥步骤得到干膏粉；

3）取60～70wt%的所述干膏粉与20～30wt%的填充剂、2～5wt%的崩解剂，3～10wt%的粘合剂混合均匀并研磨成细粉；

4）将所述细粉进行制粒步骤得到软材；

5）将所述软材进行压片步骤得到裸花紫珠分散片；

所述填充剂为羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、蔗糖中的一种或任意种，所述崩解剂选用具有亲水性且溶胀度大于5mg/g的交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羟甲基淀粉钠、低取代羟甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种，所述粘合剂为交联聚维酮；

所述制粒步骤为将所述细粉喷入稀释剂制成软材，所述稀释剂的制备方法为将0.005～0.01wt%的表面活性剂溶解于60wt%乙醇溶液中；所述表面活性剂为吐温80、十二烷基磺酸钠、聚山梨脂80中的一种或多种；

所述压片步骤为在所述软材中加入1～2wt%压片辅料和2～4wt%崩解剂后进行压片。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述提取步骤为将所述裸花紫珠粉碎成粗粉加入体积比为1：5的无水乙醇浸泡4小时得到初提液，将所述初提液在常温下以500w功率超声波提取10分钟得到提取液。

3.一种由权利要求1或2所述的制备方法制备而成的裸花紫珠分散片。