CN101613267A - 双羟基油酸及它的制备方法与用途 - Google Patents
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Abstract
双羟基油酸及它的制备方法与用途，涉及新的十八碳烯酸衍生物，双羟基油酸及它的制备方法与用途。该化合物是用共轭亚油酸与二氧化硒在25－60℃下搅拌0.5－2h后，继续搅拌反应12－48h后，加水洗涤，收集有机溶剂层，回收溶剂反应得到的双羟基油酸，分子式为C18H34O4，形态为淡黄色的油状物。双羟基油酸可用于制备治疗肥胖、降血脂、降血糖，提高免疫力的药物或食品；制备抗氧化和美白的皮肤护理外用制剂。也可在双羟基油酸中添加左旋肉碱，制备治疗肥胖、降血脂、降血糖的药物或食品，或用作饲料添加剂，产品中双羟基油酸与左旋肉碱的重量比为4∶1～8。
Description
技术领域
本发明涉及化学药物领域，具体涉及新的十八碳烯酸衍生物，双羟基油酸及它的制备方法与用途。
背景技术
油酸(Oleic acid)也称十八碳烯酸，是具有双键的不饱和脂肪酸，分子式为C18H34O2。脂肪酸中油酸的含量约占40％～50％，在植物油中的油酸的含量视植物油品种而不同，在茶油中油酸含量可高达83％，花生油中约54％，而椰子油中只有5％～6％。油酸是一种重要的化学试剂，它可以广泛应用于化工分析、有机合成和药物制备等方面，在药剂中主要是用作软膏基质。有研究报道(中国食物与营养，2005，4：44-46)，油酸具有一些重要的生理功能，如降血脂，调节血糖，降胆固醇等。然而，经多年研究，人们对油酸功能特性有更进一步了解，但也存在着一定程度分歧。特别是关于油酸能否有降血脂，降胆固醇作用方面，一直存在着争议(食品工业科技，2008，2：294-298)。油酸作为一种天然来源的、具有生物活性的先导化合物，极大地吸引着人们对它的注意，激发了人们对油酸研究的浓厚兴趣。因此，对油酸进行结构修饰和改造，是扩大其功能和用途的重要研究途径。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的油酸衍生物，并提供其制备方法和用途。
为实施本发明的目的，所采用的技术方案是：用由共轭亚油酸或共轭亚油酸酯与二氧化硒反应制备得到双羟基油酸，分子式为C18H34O4，形态为淡黄色的油状物。
为了证明该反应产品的结构，采用正相高效液相色谱法分析，分析条件：流动相采用正己烷∶异丙醇(体积比)为98∶2的溶液；流速2mL/min；检测器采用示差折光检测器；样品用正己烷溶解，浓度为20mg/mL；进样10μL。同时该淡黄色的油状物用半制备正相高效液相色谱法分离得到四个产物，并用仪器分析证明其结构均为双羟基油酸，且是四种双羟基油酸的同分异构体化合物，
其一为9，10-双羟基-11E-十八碳烯酸，分子式为C18H34O4，结构式为：
其二为10，11-双羟基-12E-十八碳烯酸，分子式为C18H34O4，结构式为：
其三为11，12-双羟基-9E-十八碳烯酸，分子式为C18H34O4，结构式为：
其四为12，13-双羟基-10E-十八碳烯酸，分子式为C18H34O4，结构式为：
为达到本发明的另一个目的，制备双羟基油酸的方法是在容器中加入有机溶剂和二氧化硒，在25-60℃下搅拌0.5-2h后，加入共轭亚油酸或共轭亚油酸酯，继续搅拌反应12-48h，反应结束后，加水洗涤，收集有机溶剂层，回收溶剂，即得到淡黄色的油状产物，所述的有机溶剂为：二氯甲烷或甲苯或正己烷或环己烷或石油醚或乙醚或90％以上的乙醇或乙酸乙酯。
原料用量：二氧化硒∶共轭亚油酸或共轭亚油酸酯的摩尔比为2∶0.5～0.5∶2，有机溶剂的用量为共轭亚油酸或共轭亚油酸酯重量的5～30倍体积，即有机溶剂的用量：共轭亚油酸或共轭亚油酸酯量为5～30mL∶1g。
如果原料采用共轭亚油酸酯用同样的反应方法和工艺条件可以得到相应的双羟基油酸酯，具体的分法是在容器中加入有机溶剂和二氧化硒，在25-60℃下搅拌0.5-2h后，加入共轭亚油酸酯，继续搅拌反应12-48h，反应结束后，加水洗涤，收集有机溶剂层，回收溶剂，即得到相应的双羟基油酸酯的淡黄色的油状产物，进一步采用常规酯水解方法得到双羟基油酸，共轭亚油酸酯采用共轭亚油酸甲酯，经反应后得到的是相应的双羟基油酸甲酯；共轭亚油酸酯采用共轭亚油酸乙酯，经反应后得到的是相应的双羟基油酸乙酯；共轭亚油酸酯采用共轭亚油酸甘油酯，经反应后得到的是相应的双羟基油酸甘油酯。如果采用其它的共轭亚油酸酯经反应后也会得到相应的双羟基油酸酯。
本发明的另一个目的是开发所提供的双羟基油酸的用途，用于制备治疗肥胖、降血脂、降血糖，提高免疫力的药物或食品；制备抗氧化和美白的皮肤护理外用制剂。
为了提高双羟基油酸的功能，可在双羟基油酸中添加左旋肉碱，制备治疗肥胖、降血脂、降血糖的药物或食品，用作饲料添加剂，产品中双羟基油酸与左旋肉碱的重量比为4∶1～8。
本发明的有益效果：1、本发明采用二氧化硒氧化共轭亚油酸或共轭亚油酸酯通过一步反应生成双羟基油酸或双羟基油酸酯，制备方法易实施工业化的大批量生产，反应条件温和，产率较高；2、合成得到的双羟基油酸，是油酸的新衍生物，通过试验证明它具有减肥，降血脂、降血糖，提高免疫力的作用，并且效果大大超过了油酸，可制备成相关的药物或食品或用作饲料添加剂等；3、双羟基油酸还具有抗氧化和美白的作用，可制备成皮肤护理外用制剂。
附图说明
图1本发明的产品正相高效液相的色谱图
分离条件：流动相采用正己烷∶异丙醇(体积比)为98∶2的溶液；流速8mL/min；检测器为示差折光检测器；样品用正己烷溶解，浓度为100mg/mL；进样150μL。
峰1为12，13-双羟基-10E-十八碳烯酸，出峰时间是20.4min
峰2为11，12-双羟基-9E-十八碳烯酸，出峰时间是21.3min
峰3为10，11-双羟基-12E-十八碳烯酸，出峰时间是22.9min
峰4为9，10-双羟基-11E-十八碳烯酸，出峰时间是24.9min
下面通过药效学试验来证实其用途：
试验例1.减肥、降血脂、降血糖作用
1.1实验动物：
健康SD大鼠50只，雄性，体重80-100g。
1.2实验样品：
样品1双羟基油酸20g分散于100mL的1.5％羧甲基纤维素水溶液(W/V)中
样品2双羟基油酸10g+左旋肉碱10g混合分散于100mL的1.5％羧甲基纤维素水溶液中
样品3油酸样品20g分散于100mL的1.5％羧甲基纤维素水溶液中
样品4空白组
样品5模型组
1.3高脂饲料配方：
基础饲料(购买根据美国营养协会推荐的AIN-93G配方配制而成的纯合成饲料)73.8％、猪油10％、蛋黄粉10％、蔗糖1％、胆固醇1％、胆盐0.2％。
1.4实验方法：
将大鼠随机分为5组，分别为空白对照组，模型对照组，双羟基油酸组，双羟基油酸+左旋肉碱和油酸组。其中空白对照组给予基础饲料自由摄食；模型对照组给予高脂饲料自由饮食；试验组给予高脂饲料自由饮食，每组均以1mL样品/100g体重灌胃，实验45天。实验期间记录大鼠的给食量、剩食量以及撒食量，每周定期称体重1次。
实验第45天大鼠禁食12h，测定空腹血糖值，给药后2h除空白对照组灌胃生理盐水外，其余各组灌胃葡萄糖溶液1g/kg体重。给糖后30，60min和120min测定尾静脉血糖值。
实验结束时(45天)大鼠禁食12小时，称体重，眼眶取血测血脂中的总胆固醇TC、甘油三酯TG、高密度脂蛋白胆固醇HDL-C和血糖GLU水平，剖腹取体内脂肪垫(包括睾丸及肾周围脂肪垫)并称重，计算脂体比。
1.5试验结果：
与模型对照组相比，双羟基油酸组动物体重、体脂、脂体比明显降低，血清总胆固醇和甘油三酯明显下降，高密度脂蛋白胆固醇有升高趋势，并且效果明显比油酸组强，并且双羟基油酸与左旋肉碱联合使用效果更好。结果见表1和表2。
表1：双羟基油酸对大鼠体重和体脂的影响
*与模型对照组比，p＜0.05；**与模型对照组比，p＜0.01。
表2：双羟基油酸对大鼠血脂的影响
*与模型对照组比，p＜0.05；**与模型对照组比，p＜0.01。
表3：双羟基油酸对大鼠糖耐量的影响
*与模型组相比，p＜0.05；**与模型组相比，p＜0.01
由表3可知，双羟基油酸组能降低大鼠空腹血糖水平，且在30min时对外源性葡萄糖引起的血糖升高有抵抗作用，并且起效较快。在60min和120min时仍能抵抗外源性葡萄糖引起的血糖升高，并且效果明显比油酸组强。双羟基油酸与左旋肉碱联合使用，能起到增效的作用。
结论：本发明的双羟基油酸具有显著减肥功能和降血脂降血糖作用。可与左旋肉碱联合使用，效果更好。
试验例2.测定对小鼠免疫力的作用
2.1实验动物：
健康雄性Balb/c小鼠30只，体重23-27g。
2.1实验试剂：
样品1：双羟基油酸20g分散于100mL1.5％羧甲基纤维素水溶液中
样品2：油酸样品20g分散于100mL1.5％羧甲基纤维素水溶液中
2.3实验方法：
将大鼠按体重随机分为3组，分别为空白对照组，双羟基油酸和油酸组。三组均给予基础饲料自由摄食，其中空白对照组以1mL/100g体重1.5％羧甲基纤维素水溶液经口灌胃；双羟基油酸组和油酸组分别以1mL样品/100g体重受试物溶液经口灌胃，实验20天。
实验结束时(20天)，小鼠禁食12小时，称体重，断颈处死动物。剖取脾脏测定脾小结和脾内巨噬细胞数的变化。
2.4实验结果：
实验结果见表4，
表4：双羟基油酸对小鼠免疫力的作用
*与对照组比，p＜0.05.
结论：由表4可知，本发明新化合物能显著降低小鼠的体重和增加脾小结和脾内巨噬细胞数，进一步验证该类化合物的减肥作用，同时又能提高免疫力。试验例3.清除超氧阴离子的试验测定本发明产品的抗氧化作用
试验样品：
样品1：双羟基油酸2g溶于100mL的丙酮中，
样品2：油酸2g溶于100mL的丙酮中
样品3：维生素E 2g溶于100mL的丙酮中
将联苯三酚用稀盐酸配成6mmol/L的溶液。将0.1mL的样品加入到4.1mL的p H 8.2缓冲液中，混合均匀。取0.1mL的联苯三酚液加到上述混合液中，在紫外分光光度仪上采用时间程序在320nm处连续测量300s，联苯三酚自氧化速率用每分钟其自氧化产物在波长320nm处的吸光度增加量表示。样品对联苯三酚自氧化速率的百分抑制率由式(1-1)计算：
式中，
为对照组联苯三酚自氧化速率；
为加入样品时的联苯三酚自氧化速率。结果见表5：
表5：双羟基油酸对超氧阴离子的抑制率
上述结果表明在联苯三酚自氧化体系试验中，相同浓度下本发明的双羟基油酸具有比维生素E和油酸更强的清除超氧阴离子的作用，可用于皮肤的抗氧化保护作用。
试验例4.抑制酪氨酸酶活性试验测定本发明产品的美白作用
试验样品：
样品1：双羟基油酸6g溶于100mL的无水乙醇中，
样品2：油酸6g溶于100mL的无水乙醇中
样品3：空白组(无水乙醇)
将L-多巴用p H6.8磷酸缓冲液配成0.2％的溶液。蘑菇酪氨酸酶用pH6.8磷酸缓冲液配成100U·mL-1的溶液。在p H6.8磷酸缓冲液中，用蘑菇酪氨酸酶催化多巴变成多巴醌，有肾上腺素红色，精确反应10min，总反应量为2mL.利用分光光度计在475nm时的特定吸收测定生成的多巴醌时的吸光度，以ΔA/min计算活力，1活力单位(U)为0.001ΔA/min，结果见表6。
表6：双羟基油酸对酪氨酸酶的影响
上述结果表明本发明的双羟基油酸具有降低酪氨酸酶的活性作用，可用于皮肤的美白作用。
下面通过实施例和附图进一步阐述本发明的技术方案
具体实施方式
本发明具体实施例所用到的共轭亚油酸由广东中山市尤利卡天然药物有限公司提供。其它试剂购自商店。
实施例1
在50mL的圆底烧瓶中加入383mg SeO2，10mL二氯甲烷，在25℃下搅拌1小时，缓慢加入1g共轭亚油酸(共轭亚油酸中含顺9，反11-共轭亚油酸和反10，顺12-共轭亚油酸二种异构体，纯度95％)，继续搅拌反应48小时。反应结束后，加水洗涤，收集二氯甲烷层，回收二氯甲烷，即得到淡黄色的油状物0.98g，收率为70.8％，纯度90％(W/W)。
产品的分析：将反应得到的淡黄色的油状物采用半制备正相高效液相色谱法分离，分离条件：流动相为正己烷∶异丙醇(体积比)为98∶2；流速8mL/min；检测器为示差折光检测器；样品用正己烷溶解，浓度为100mg/mL；进样150μL。在该分离条件下，得到四个产物峰(见附图1)，保留时间分别是20.4min(峰1)，21.3min(峰2)，22.9min(峰3)，24.9min(峰4)，用三角瓶分别收集时间段为20.0～20.7min的馏分1，21.1～22.0min的馏分2，22.2～24.0min的馏分3，24.1～26.0min的馏分4，连续进样10次，分别将四个馏分的溶剂蒸发，分别得到4个产物，峰1产物是油状物，共28mg；峰2产物是油状物，共27mg；峰3产物是白色粉末，共28mg；峰4产物是白色粉末，共27mg。分别采用质谱和核磁共振法对单体化合物进行结构确证。
峰1产物：
1.核磁共振氢谱
测定结果(CDCl3，300MHz)：δ5.76(dt，J＝15.6，6.4Hz，1H，H-13)，5.45(ddt，J＝15.6，7.2，1Hz，1H，H-12)，3.85(t，J＝6.6Hz，1H，H-11)，3.42(m，1H，H-10)，2.30(t，2H，H-2)，2.05(m，2H，H-14)，1.71-1.14(m，20H，)，0.89(t，J＝6.9Hz，3H，H-18)；
2.核磁共振碳谱
测定结果(CDCl3，75MHz)：δ174.3(C-1)，134.7(C-12)，129.4(C-13)，76.2(C-11)，74.8(C-10)，34.1(C-2)，33.0，32.3，31.7，29.2，29.1，29.0，28.9，28.8，25.5，24.9(C-16，15，14，9，8，7，6，5，4，3)，22.5(C-17)，14.0(C-18).
3.电喷雾质谱仪，质谱分析条件：30兆电荷，进样量5μL
测定结果：ESI-MS/MS(-)m/z 313([M-H]-，17％)，295([(M-H2O)-H]-，12％)，277([(M-2×H2O)-H]-，29％)，213([(M-CH3(CH2)4CH2OH)-H]-，100％)，183([(M-CH3(CH2)4CH(OH)CHO)-H]-，70％)，129([(M-CH2CH(CH2)8COOH)-H]-，25％).
HR-MS(-)测得分子量为313.2375；计算值为313.2384
通过以上数据确证峰1产物为：12，13-双羟基-10E-十八碳烯酸化合物，性状是油状物。
峰2产物
1.核磁共振氢谱
测定结果(CDCl3，300MHz)：δ5.76(dt，J＝15.6，6.4Hz，1H，H-13)，5.45(ddt，J＝15.6，7.2，1Hz，1H，H-12)，3.85(t，J＝6.6Hz，1H，H-11)，3.42(m，1H，H-10)，2.30(t，2H，H-2)，2.05(m，2H，H-14)，1.71-1.14(m，20H，)，0.89(t，J＝6.9Hz，3H，H-18)；
2.核磁共振碳谱
测定结果(CDCl3，75MHz)：δ174.3(C-1)，134.7(C-12)，129.4(C-13)，76.2(C-11)，74.8(C-10)，34.1(C-2)，33.0，32.3，31.7，29.2，29.1，29.0，28.9，28.8，25.5，24.9(C-16，15，14，9，8，7，6，5，4，3)，22.5(C-17)，14.0(C-18).
3.电喷雾质谱仪，质谱分析条件：30兆电荷，进样量5μL
测定结果：ESI-MS/MS(-)m/z 313([M-H]-，17％)，295([(M-H2O)-H]-，12％)，277([(M-2×H2O)-H]-，29％)，199([(M-CH3(CH2)5CH2OH)-H]-，100％)，169([(M-CH3(CH2)5CH(OH)CHO)-H]-，70％)，113([(M-CH2CH(CH2)7COOH)-H]-，25％).
HR-MS(-)测得分子量为313.2375；计算值为313.2384.
通过以上数据确证峰2产物为：11，12-双羟基-9E-十八碳烯酸，性状是油状物。
峰3产物：
1.核磁共振氢谱
测定结果(CDCl3，300MHz)：δ5.75(dt，J＝15.6，6.4Hz，1H，H-13)，5.44(ddt，J＝15.6，7.2，1Hz，1H，H-12)，3.85(t，J＝6.6Hz，1H，H-11)，3.42(m，1H，H-10)，2.30(t，2H，H-2)，2.05(m，2H，H-14)，1.71-1.14(m，20H，)，0.89(t，J＝6.9Hz，3H，H-18)；
2.核磁共振碳谱
测定结果(CDCl3，75MHz)：δ174.2(C-1)，134.9(C-12)，129.4(C-13)，76.0(C-11)，74.8(C-10)，34.1(C-2)，33.0，32.3，31.7，29.2，29.1，29.0，28.9，28.8，25.5，24.9(C-16，15，14，9，8，7，6，5，4，3)，22.5(C-17)，14.0(C-18).
3.电喷雾质谱仪，质谱分析条件：30兆电荷，进样量5μL
测定结果：ESI-MS/MS(-)m/z 313([M-H]-，17％)，295([(M-H2O)-H]-，12％)，277([(M-2×H2O)-H]-，29％)，215([(M-CH3(CH2)4CHCH2)-H]-，22％)，185([(M-CH3(CH2)4CHCHCH2OH)-H]-，100％)，127([(M-CHO(CH2)8COOH)-H]-，25％).
HR-MS(-)测得分子量为313.2382；计算值为313.2384.
通过以上数据确证峰3产物为：10，11-双羟基-12E-十八碳烯酸，性状：白色粉末，熔点74℃。
峰4产物：
1.核磁共振氢谱
测定结果(CDCl3，300MHz)：δ5.76(dt，J＝15.4，6.0Hz，1H，H-12)，5.44(ddt，J＝15.4，7.2，1Hz，1H，H-11)，3.86(t，J＝6.9Hz，1H，H-10)，3.43(m，1H，H-9)，2.30(m，2H，H-2)，2.05(m，2H，H-13)，1.72-1.17(m，20H)，0.88(t，J＝6.9Hz，3H，H-18)；
2.核磁共振碳谱
测定结果(CDCl3，75MHz)：δ174.2(C-1)，135.0(C-11)，129.3(C-12)，76.3(C-10)，74.8(C-9)，34.1(C-2)，33.0，32.3，31.4，29.6，29.3，29.2，29.0，28.8，25.6，25.0(C-16，15，14，13，8，7，6，5，4，3)，22.5(C-17)，13.0(C-18).
3.电喷雾质谱仪，质谱分析条件：30兆电荷，进样量5μL
测定结果：ESI-MS/MS(-)m/z 313([M-H]-，17％)，295([(M-H2O)-H]-，12％)，277([(M-2×H2O)-H]-，34％)，201([(M-CH3(CH2)5CHCH2)-H]-，24％)，-171([M-CH3(CH2)5CHCHCH2OH-H]-，100％)，141([(M-CHO(CH2)7COOH)-H]-，25％).
HR-MS(-)测得分子量为313.2381；计算值为313.2384.
通过以上数据确证峰4产物为：9，10-双羟基-11E-十八碳烯酸，性状：白色粉末，熔点68℃。
实施例2
在50mL的圆底烧瓶中加入200mg SeO2，5mL二氯甲烷，在60℃下搅拌1小时，缓慢加入2g共轭亚油酸，纯度95％，继续搅拌反应12小时。反应结束后，加水洗涤，收集二氯甲烷层，回收二氯甲烷，即得到淡黄色的油状物0.8g，收率为40％，纯度88％(W/W)。产物采用正相高效液相色谱法分析，
分析条件：流动相为正己烷/异丙醇(体积比)为98/2；流速2mL/min；检测器为示差折光检测器；样品浓度为20mg/mL；进样10μL。在该分离条件下，得到四个产物峰，保留时间分别是20.4min(峰1)，21.3min(峰2)，22.9min(峰3)，24.9min(峰4)图谱同附图1，证实为化合物：12，13-双羟基-10E-十八碳烯酸，11，12-双羟基-9E-十八碳烯酸，10，11-双羟基-12E-十八碳烯酸，9，10-双羟基-11E-十八碳烯酸。
实施例3
在50mL的圆底烧瓶中加入3.83g SeO2，200mL甲苯，在25℃下搅拌2小时，缓慢加入10g共轭亚油酸，纯度90％，继续搅拌反应48小时。反应结束后，加水洗涤，收集甲苯层，回收甲苯，即得到淡黄色的油状物9g，收率为65.1％，纯度84％(W/W)。产物采用正相高效液相色谱法分析，分析条件同实施例2，得到四个产物峰，保留时间分别是20.4min(峰1)，21.3min(峰2)，22.9min(峰3)，24.9min(峰4)，与四个异构体的标准品对照，证实为化合物：12，13-双羟基-10E-十八碳烯酸，11，12-双羟基-9E-十八碳烯酸，10，11-双羟基-12E-十八碳烯酸，9，10-双羟基-11E-十八碳烯酸。
实施例4
在50mL的圆底烧瓶中加入40g SeO2，1000mL乙腈，在50℃下搅拌1小时，缓慢加入120g共轭亚油酸，纯度92％，继续搅拌反应24小时。反应结束后，加水洗涤，收集乙腈层，回收乙腈，即得到淡黄色的油状物120g，收率为75％，纯度85％(W/W)。产物采用正相高效液相色谱法分析，分析条件同实施例2，得到四个产物峰，保留时间分别是20.4min(峰1)，21.3min(峰2)，22.9min(峰3)，24.9min(峰4)，与四个异构体的标准品对照，证实为化合物：12，13-双羟基-10E-十八碳烯酸，11，12-双羟基-9E-十八碳烯酸，10，11-双羟基-12E-十八碳烯酸，9，10-双羟基-11E-十八碳烯酸。
实施例5
在50mL的圆底烧瓶中加入383mg SeO2，20mL石油醚，在25℃下搅拌1小时，缓慢加入1g共轭亚油酸，纯度85％，继续搅拌反应48小时。反应结束后，加水洗涤，收集石油醚层，回收石油醚，即得到淡黄色的油状物0.98g，收率为70.8％，纯度80％(W/W)。产物采用正相高效液相色谱法分析，分析条件同实施例2，得到四个产物峰，保留时间分别是20.4min(峰1)，21.3min(峰2)，22.9min(峰3)，24.9min(峰4)，与四个异构体的标准品对照，证实为化合物：12，13-双羟基-10E-十八碳烯酸，11，12-双羟基-9E-十八碳烯酸，10，11-双羟基-12E-十八碳烯酸，9，10-双羟基-11E-十八碳烯酸。
实施例6
在50mL的圆底烧瓶中加入383mg SeO2，20mL乙醚，在25℃下搅拌1小时，缓慢加入1g共轭亚油酸，纯度78％，继续搅拌反应48小时。反应结束后，加水洗涤，收集乙醚层，回收乙醚，即得到淡黄色的油状物0.98g，收率为70.8％，纯度75％(W/W)。产物采用正相高效液相色谱法分析，分析条件同实施例2，得到四个产物峰，保留时间分别是20.4min(峰1)，21.3min(峰2)，22.9min(峰3)，24.9min(峰4)，与四个异构体的标准品对照，证实为化合物：12，13-双羟基-10E-十八碳烯酸，11，12-双羟基-9E-十八碳烯酸，10，11-双羟基-12E-十八碳烯酸，9，10-双羟基-11E-十八碳烯酸。
实施例7
在50mL的圆底烧瓶中加入40g SeO2，1000mL90％乙醇，在50℃下搅拌1小时，缓慢加入120g共轭亚油酸，纯度92％，继续搅拌反应24小时。反应结束后，加水洗涤，收集乙醇层，回收乙醇，即得到淡黄色的油状物120g，收率为75％，纯度85％(W/W)。产物采用正相高效液相色谱法分析，分析条件同实施例2，得到四个产物峰，保留时间分别是20.4min(峰1)，21.3min(峰2)，22.9min(峰3)，24.9min(峰4)，与四个异构体的标准品对照，证实为化合物：12，13-双羟基-10E-十八碳烯酸，11，12-双羟基-9E-十八碳烯酸，10，11-双羟基-12E-十八碳烯酸，9，10-双羟基-11E-十八碳烯酸。
实施例8
在50mL的圆底烧瓶中加入45g SeO2，800mL无水乙醇，在50℃下搅拌2小时，缓慢加入115g共轭亚油酸，纯度92％，继续搅拌反应24小时。反应结束后，加水洗涤，收集无水乙醇层，回收无水乙醇，即得到淡黄色的油状物120g，收率为75％，纯度85％(W/W)。产物采用正相高效液相色谱法分析，分析条件同实施例2，得到四个产物峰，保留时间分别是20.4min(峰1)，21.3min(峰2)，22.9min(峰3)，24.9min(峰4)，与四个异构体的标准品对照，证实为化合物：12，13-双羟基-10E-十八碳烯酸，11，12-双羟基-9E-十八碳烯酸，10，11-双羟基-12E-十八碳烯酸，9，10-双羟基-11E-十八碳烯酸。
实施例9
在50mL的圆底烧瓶中加入40g SeO2，800mL乙酸乙酯，在50℃下搅拌2小时，缓慢加入100g共轭亚油酸，纯度90％，继续搅拌反应24小时。反应结束后，加水洗涤，收集乙酸乙酯层，回收乙酸乙酯，即得到淡黄色的油状物120g，收率为75％，纯度85％(W/W)。产物采用正相高效液相色谱法分析，分析条件同实施例2，得到四个产物峰，保留时间分别是20.4min(峰1)，21.3min(峰2)，22.9min(峰3)，24.9min(峰4)，与四个异构体的标准品对照，证实为化合物：12，13-双羟基-10E-十八碳烯酸，11，12-双羟基-9E-十八碳烯酸，10，11-双羟基-12E-十八碳烯酸，9，10-双羟基-11E-十八碳烯酸。
实施例10
在50mL的圆底烧瓶中加入700mg SeO2，30mL正己烷，在40℃下搅拌2小时，缓慢加入1g共轭亚油酸甲酯，纯度90％，继续搅拌反应24小时。反应结束后，加水洗涤，收集正己烷层，回收正己烷，即得到淡黄色的油状物0.9g，收率为52.9％，纯度85％(W/W)，得到的产品为双羟基油酸甲酯。
实施例11
在50mL的圆底烧瓶中加入300mg SeO2，10mL乙酸乙酯，在25℃下搅拌2小时，缓慢加入1g共轭亚油酸乙酯，纯度75％，继续搅拌反应24小时。反应结束后，加水洗涤，收集乙酸乙酯层，回收乙酸乙酯，即得到淡黄色的油状物0.9g，收率为69.2％，纯度65％(W/W)。得到的产品为双羟基油酸乙酯。
取0.4g的双羟基油酸乙酯，加入1mol/L的硫酸甲醇溶液5mL加热水解反应1.5h后加入10mL的乙酸乙酯，加入蒸馏水洗涤2次，收集乙酸乙酯层，回收乙酸乙酯，即得到淡黄色的双羟基油酸油状物。
取0.4g的双羟基油酸乙酯，加入2mol/L的氢氧化钠甲醇溶液5mL加热水解反应1.5h后加入10mL的石油醚，加入蒸馏水洗涤2次，收集石油醚层，回收石油醚，即得到淡黄色的双羟基油酸油状物。
实施例12
在50mL的圆底烧瓶中加入300mg SeO2，10mL乙酸乙酯，在35℃下搅拌2小时，缓慢加入1g共轭亚油酸甘油酯，纯度75％，继续搅拌反应24小时。反应结束后，加水洗涤，收集乙酸乙酯层，回收乙酸乙酯，即得到淡黄色的油状物0.9g，收率为69.2％，纯度65％(W/W)。得到的产品为双羟基油酸甘油酯。
取0.4g的双羟基油酸甘油酯，加入1mol/L的硫酸甲醇溶液5mL加热水解反应1.5h后加入10mL的正己烷，加入蒸馏水洗涤2次，收集正己烷层，回收正己烷，即得到淡黄色的双羟基油酸油状物。
取0.4g的双羟基油酸甘油酯，加入2mol/L的氢氧化钠甲醇溶液5mL加热水解反应1.5h后加入10mL的乙醚，加入蒸馏水洗涤2次，收集乙醚层，回收石油醚，即得到淡黄色的双羟基油酸油状物。
实施例13双羟基油酸软胶囊
本发明软胶囊，以100g制剂计，它是由下列组分组成的：双羟基油酸99g，花生油1g，按常规软胶囊工艺制成软胶囊，规格为750mg/每粒。
使用方法：一日三次，每次两粒。
实施例14双羟基油酸软胶囊
本发明软胶囊，以100g制剂计，它是由下列组分组成的：双羟基油酸60g，红花籽油40g，按常规软胶囊工艺制成软胶囊，规格为750mg/每粒。
使用方法：一日三次，每次两粒。
实施例15双羟基油酸软胶囊
本发明软胶囊，以100g制剂计，它是由下列组分组成的：双羟基油酸40g，橄榄油60g，按常规软胶囊工艺制成软胶囊，规格为750mg/每粒。
使用方法：一日三次，每次两粒。
实施例16双羟基油酸甲酯软胶囊
本发明软胶囊，以100g制剂计，它是由下列组分组成的：双羟基油酸甲酯60g，植物油40g，按常规软胶囊工艺制成软胶囊，规格为750mg/每粒。
使用方法：一日三次，每次两粒。
实施例17双羟基油酸乙酯软胶囊
本发明软胶囊，以100g制剂计，它是由下列组分组成的：双羟基油酸乙酯90g，红花籽油10g，按常规软胶囊工艺制成软胶囊，规格为750mg/每粒。
使用方法：一日三次，每次两粒。
实施例18双羟基油酸甘油酯软胶囊
本发明软胶囊，以100g制剂计，它是由下列组分组成的：双羟基油酸甘油酯90g，红花籽油10g，按常规软胶囊工艺制成软胶囊，规格为750mg/每粒。
使用方法：一日三次，每次两粒。
实施例19双羟基油酸与L-肉碱软胶囊
本发明软胶囊，以100g制剂计，它是由下列组分组成的：双羟基油酸80g，L-肉碱20g，按常规软胶囊工艺制成软胶囊，规格为750mg/每粒。
使用方法：一日三次，每次两粒。
实施例20双羟基油酸与L-肉碱软胶囊
本发明软胶囊，以100g制剂计，它是由下列组分组成的：双羟基油酸20g，L-肉碱80g，按常规软胶囊工艺制成软胶囊，规格为750mg/每粒。
使用方法：一日三次，每次两粒。
实施例21双羟基油酸硬胶囊
物质称量：双羟基油酸100g，茶多酚0.02g，羟丙纤维素1g，微晶纤维素1g，硬脂酸镁0.5g。
把称量好的双羟基油酸，茶多酚，羟丙纤维素和微晶纤维素混合均匀，置流化床制粒机中制粒，颗粒水分小于5％，30目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀后的颗粒填充胶囊即得。规格为750mg/每粒。
使用方法：一日三次，每次两粒。
实施例22双羟基油酸与L-肉碱硬胶囊
物质称量：双羟基油酸50g，L-肉碱酒石酸盐50g，茶多酚0.02g，羟丙纤维素1g，微晶纤维素1g，硬脂酸镁0.5g。
把称量好的双羟基油酸，L-肉碱，茶多酚，羟丙纤维素和微晶纤维素混合均匀，置流化床制粒机中制粒，颗粒水分小于5％，30目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀后的颗粒填充胶囊即得。规格为750mg/每粒。
使用方法：一日三次，每次两粒。
实施例23双羟基油酸片剂
物质称量：双羟基油酸100g，维生素E 0.04g，淀粉100g，羟丙纤维素1g。把称量好的双羟基油酸，维生素E，淀粉和羟丙纤维素混合均匀，以压片机压片，密封包装即成。规格为750mg/每片。
使用方法：一日三次，每次片粒。
实施例24双羟基油酸与L-肉碱片剂
物质称量：双羟基油酸50g，L-肉碱50g，维生素E 0.04g，淀粉100g，羟丙纤维素1g。
把称量好的双羟基油酸，L-肉碱，维生素E，淀粉和羟丙纤维素混合均匀，以压片机压片，密封包装即成。规格为750mg/每片。
使用方法：一日三次，每次片粒。
实施例25双羟基油酸薄膜包衣片剂
物质称量：双羟基油酸100g，茶多酚0.03g，淀粉100g，微晶纤维素2g，硬脂酸镁0.5g。
把称量好的双羟基油酸，茶多酚，淀粉和羟丙纤维素混合均匀，按常规片剂工艺压片制素片，再用3％HPMC(含1％钛白粉)进行薄膜包衣，制成薄膜包衣片剂。规格为750mg/每片。
使用方法：一日三次，每次片粒。
实施例26减肥双羟基油酸奶粉
物质称量：脱脂鲜牛奶10L，共轭亚油酸150mL(2.5％V/V)，双羟基油酸100g(0.3％M/V)，维生素A 0.03g、维生素D0.0002g。
把称量好的双羟基油酸、维生素A、D与共轭亚油酸混合，牛奶加热至40～45℃，把混合物加入脱脂鲜牛奶中，搅拌，在35～40Mpa压力下均质一次。85℃短时杀菌后，以进风温度控制在160～165℃，出风温度控制在75～80℃左右的条件进行喷雾干燥，采用防水、避光、无污染的包装材料进行包装。
使用方法：一日三次，每次100g。
实施例27双羟基油酸乳膏
取2g双羟基油酸溶于4mL的丙二醇；将硬脂酸30g、凡士林10g、单甘酯4g混合加热到70-80℃，搅拌充分，得到A液；将三乙醇胺0.5g，去离子水49.5混合加热到70-80℃，搅拌充分，得到B液；然后将B液加入到A液中，强力搅拌，配成乳膏基质94g，在40℃左右，加入双羟基油酸液，搅拌均匀，即得。
使用方法：取适量涂抹在皮肤上，轻轻按摩直至吸收。一天两次，早晚各一次。
实施例28双羟基油酸凝胶
取0.5g双羟基油酸溶于4mL的丙二醇；将卡波谱2g在93.5g去离子水中溶胀，配成成凝胶基质95.5，然后把双羟基油酸与凝胶基质混合均匀，即得。
使用方法：取适量涂抹在眼睛周围，轻轻按摩直至吸收。一天两次，早晚各一次。
实施例29双羟基油酸透明膏霜
取5g双羟基油酸溶于8mL的50％丙二醇乙醇溶液；将透明乳化剂2g、异四十烷35g、去离子水50g混合加热到70-80℃，搅拌充分，配成透明乳膏基质87g，在40℃左右，加入双羟基油酸液，搅拌均匀，即得。
使用方法：取适量涂抹在皮肤上，轻轻按摩直至吸收。一天两次，早晚各一次。
实施例30双羟基油酸滋润油
取20g双羟基油酸溶于10mL丙二醇中；将葡萄籽油30g、蜂蜡10g、硅油30g混合，加热到70-80℃，配成油剂基质70g，冷至40℃，加入双羟基油酸液，混合均匀，即得。
使用方法：取适量于手掌，，在皮肤上轻轻按摩直至吸收。适用干性皮肤。
实施例31双羟基油酸蜜。
取2g双羟基油酸溶于4mL的丙二醇；将化妆白油10g、橄榄油20g、单甘酯5g、乳化剂SQE 5g等按一定比例混合加热到70-80℃，搅拌充分，得到A液；将PEG4004g，去离子水50g混合加热到70-80℃，搅拌充分，得到B液；然后将B液加入到A液中，强力搅拌，配成乳液94g，在40℃左右，加入双羟基油酸液，搅拌均匀，即得。
使用方法：取适量涂抹在皮肤上，轻轻按摩直至吸收。一天两次，早晚各一次。
Claims (6)
1、一种双羟基油酸，其特征在于：是用共轭亚油酸或共轭亚油酸酯与二氧化硒反应得到的产物，名为双羟基油酸，分子式为C18H34O4，形态为淡黄色的油状物。
2、根据权利要求1所述的双羟基油酸，其特征在于：双羟基油酸中含有四个双羟基油酸的同分异构体化合物：
其一为9，10-双羟基-11E-十八碳烯酸(1)，结构式为：
其二为10，11-双羟基-12E-十八碳烯酸(2)，结构式为：
其三为11，12-双羟基-9E-十八碳烯酸(3)，结构式为：
其四为12，13-双羟基-10E-十八碳烯酸(4)，结构式为：
3、一种如权利要求1所述的双羟基油酸的制备方法，其特征在于：在容器中加入有机溶剂和二氧化硒，在25-60℃下搅拌0.5-2h后，加入共轭亚油酸或共轭亚油酸酯，继续搅拌反应12-48h，反应结束后，加水洗涤，收集有机溶剂层，回收溶剂，即得到淡黄色的油状产物，所述的有机溶剂为：二氯甲烷或甲苯或正己烷或环己烷或石油醚或乙醚或90％以上的乙醇或乙酸乙酯.
原料用量：二氧化硒∶共轭亚油酸或共轭亚油酸酯的摩尔比为2∶0.5～0.5∶2，有机溶剂的用量为共轭亚油酸或共轭亚油酸酯重量的5～30倍体积。
4、根据权利要求3所述的双羟基油酸的制备方法，其特征在于：在容器中加入有机溶剂和二氧化硒，在25-60℃下搅拌0.5-2h后，加入共轭亚油酸酯，继续搅拌反应12-48h，反应结束后，加水洗涤，收集有机溶剂层，回收溶剂，即得到相应的双羟基油酸酯的淡黄色的油状产物，进一步采用常规酯水解方法得到双羟基油酸，所说的共轭亚油酸酯是指共轭亚油酸甲酯、共轭亚油酸乙酯或共轭亚油酸甘油酯，经反应后得到的是相应的双羟基油酸甲酯、双羟基油酸乙酯或双羟基油酸甘油酯。
5、一种如权利要求1所述的双羟基油酸的用途，在于制备治疗肥胖、降血脂、降血糖，提高免疫力的药物或食品；制备抗氧化和美白的皮肤护理外用制剂。
6、一种如权利要求5所述的双羟基油酸的用途，其特征在于：在双羟基油酸中添加左旋肉碱，制备治疗肥胖、降血脂、降血糖的药物或食品，或用作饲料添加剂，产品中双羟基油酸与左旋肉碱的重量比为4∶1～8。
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