CN101601869B - 一种胶原/生物玻璃/透明质酸组织修复材料的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种胶原/生物玻璃/透明质酸组织修复材料的制备方法，该方法包括I型胶原与生物玻璃的复合、静置分层、抽滤、调节pH值、加入透明质酸、交联、成型和冷冻干燥等步骤。在本发明制备胶原/生物活性玻璃/透明质酸复合组织修复材料过程中，通过调节I型胶原与生物玻璃之间的比例和调节复合后溶液的pH值，使构成组织修复材料网络结构的胶原纤维束的直径增大，调整了材料的显微形貌，从而达到了提高其力学强度的目的。本发明所述胶原/生物玻璃/透明质酸组织修复材料在力学性能和降解性能均有改善，能广泛应用于医疗领域中，不仅可用于组织工程支架，还可用于骨缺损修复和软组织损伤修复。
Description
技术领域
本发明涉及人体修复材料技术领域，特别是指一种能提高修复材料强度的胶原/生物玻璃/透明质酸(Col/BG/HYA)组织修复材料的制备方法。
背景技术
胶原是一种细胞外基质(ECM)，属于结构蛋白质，约占哺乳动物蛋白质总质量的1/3，是构成皮肤、韧带、软骨、肌腱等结缔组织或器官的主要成分，同时胶原也是具有支撑器官、保护机体功能的重要结构蛋白。I型胶原是纤维形成的胶原，是多细胞生物的细胞外基质的主要结构大分子，对维持骨结构的完整及骨生物力学特性非常重要。将透明质酸引入到胶原中，能综合发挥蛋白质与糖胺聚糖两种生物大分子的优势，改善湿态力学性能，但是胶原仍然存在与其他天然材料一样的弱点——力学性能差。此外，胶原基组织修复材料在人体生理环境中降解速度过快，也使其在组织工程支架、骨缺损及皮肤创面修复方面的应用不够理想，也限制其在某些特定生物学领域的应用。
生物玻璃是一种硅酸盐类的异质骨移植材料，具有不同于其它生物活性材料的独特属性，与骨和软组织都有良好的结合特性。当生物玻璃植入骨缺损部位，在生物玻璃与体液之间会发生迅速的离子交换反应，在生物玻璃表面形成含碳酸根的羟基磷灰石层(也称碳酸羟基磷灰石层，hydroxyl-carbonate-apatite，HCA)层，通过该HCA层使材料与骨形成牢固的化学键合。虽然生物玻璃具有良好的生物活性和生物相容性，但是由于其机械强度低，脆性大，因而严重限制了这类材料在骨修复及骨组织工程中的应用。
为了克服单一材料在性能上的缺陷，迄今，国内外生物复合材料领域取得了许多研究进展。例如：中国专利200610035107.5公开了一种复合三维多孔骨组织工程支架材料及其制备方法和应用。虽然该制备方法获得的复合材料具有良好的生物活性和生物相容性，但是其力学性能和抗降解性能仍较低。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，通过对不同材料组分间相互作用的机理研究和pH值对复合材料的微结构及其力学性能的影响的机理研究，提供一种不仅生物活性和生物相容性好，且与基体结合强度高、孔隙率适当，并能有效提高力学性能和降解性能的胶原/生物玻璃/透明质酸(Col/BG/HYA)组织修复材料的制备方法。
实现本发明目的是通过如下措施来实现的。
一种胶原/生物玻璃/透明质酸(Col/BG/HYA)组织修复材料的制备方法，其特征在于：本发明通过调节I型胶原与生物玻璃之间的比例和复合后溶液的pH值，使构成组织修复材料网络结构的胶原纤维束的直径增大，从而改变复合材料显微形貌，该方法包括如下步骤及其工艺条件：
(1)I型胶原与生物玻璃的复合：
在I型胶原溶液搅拌的状态下加入生物玻璃，然后再搅拌1～3小时，得到两者的混合液；
所述I型胶原与生物玻璃质量比为0.25～4∶1；
(2)静置分层：
将I型胶原与生物玻璃混合液在0～4℃下，静置1～3天后，获取混合液的白色絮状沉淀物；
(3)抽滤：
先将步骤(2)的白色絮状沉淀物抽滤，抽虑至沉淀物的体积缩小为原体积的1/2～1/4，即形成具有胶原纤维之间相互交错分布的粘稠液，然后再把粘稠液搅拌至均匀；
(4)调节pH值：
在上述均匀粘稠液中加入生物缓冲剂，调节pH值至8～10，所述生物缓冲剂选自2-(N-吗啡啉)乙磺酸或三羟甲基氨基甲烷盐酸盐；
(5)加入透明质酸：
按照透明质酸与I型胶原的质量比为1∶4～8，把透明质酸加入到上述步骤(4)的粘稠液中，再次搅拌至溶液均匀；
(6)交联：
在上述步骤(5)的溶液中加入交联剂，搅拌1～3小时得到均匀溶液，所述交联剂的添加量与I型胶原的质量比为1∶4～6；
所述交联剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)和N-羟基硫代琥珀酰亚胺(NHS)，或戊二醛，其中采用1-(3-甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)和N-羟基硫代琥珀酰亚胺(NHS)混合交联剂时，它们之间的质量比为1～3∶1；
(7)成型：
将上述步骤(6)的溶液注入模具，在0～4℃下放置12～24小时后，成型为样品；
(8)冷冻干燥：
将样品置于超低温冰箱中冷冻处理12～24小时后脱模；再放入冷冻干燥机内冷冻干燥处理24～48小时，制得一种胶原/生物玻璃/透明质酸(Col/BG/HYA)组织修复材料。
为了更好地实现本发明，上述方法的优选方法为：
步骤(1)中，所述生物玻璃为钙磷硅系生物活性玻璃。
所述钙磷硅系生物活性玻璃为CaO-P2O5-SiO2或Na2O-CaO-P2O5-SiO2系生物玻璃。
所述I型胶原与钙磷硅系生物活性玻璃质量比为0.33～3∶1。
步骤(4)中，所述生物缓冲剂为2-(N-吗啡啉)乙磺酸。
步骤(5)中，所述透明质酸与I型胶原的质量比为1∶5～7。
步骤(6)中，所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)和N-羟基硫代琥珀酰亚胺(NHS)混合交联剂质量比1.5∶1；交联剂的的添加量与I型胶原的质量比为1∶5。
本发明与现有技术相比具有如下突出的优点和效果：
1、本发明制备的胶原/生物玻璃/透明质酸(Col/BG/HYA)组织修复材料与基体结合强度高、孔隙率适当，力学性能和降解性能较现有技术提高。在制备I型胶原/生物玻璃/透明质酸(Col/BG/HYA)组织修复材料过程中，通过调节I型胶原与生物玻璃之间的比例和调节复合后溶液的pH值，来增强胶原纤维束之间的相互吸引作用，增强其聚集状态，从而使得构成复合材料网络结构的胶原纤维束的直径增大，达到了调控材料的显微形貌以提高其力学强度的目的。本发明胶原纤维束直径由一般现有技术获得的64nm左右，增加到400-600nm左右，粗纤维间相互交织形成网络结构，使材料的力学强度有效改善。本发明的胶原-生物玻璃复合材料的孔隙率在80％左右，大孔孔径在200μm左右，本发明中的复合材料的抗压强度为1.5469±0.0995Mpa，而按照现有技术中国专利200610035107.5制备的复合材料的抗压强度仅为0.4827±0.1584MPa。
2、本发明制备的I型胶原/生物玻璃/透明质酸(Col/BG/HYA)组织修复材料与现有技术相比，降解性能有很大的改善和提高，在模拟体液SBF中浸泡28天后，纯I型胶原的质量为原质量的30.85±10.55％，按照现有技术中国专利200610035107.5制备的复合材料的质量为原质量的57.31±7.48％，而生物玻璃的质量为原质量的104.30±2.06％，本发明制备的复合材料的质量为原质量的106.30±1.34％。
3、本发明将I型胶原与生物玻璃及其它生物大分子物质进行复合，使材料既能保持良好的生物活性和生物相容性，其力学性能也得到显著改善；而且对材料形状没有特别要求，可以制备成柱状材料、膜材料及表面多孔材料。该Col/BG/HYA组织修复材料植入人体有利于组织的生长，不仅用于骨组织工程和骨修复，还可用于软组织修复，为Col/BG/HYA组织工程复合材料广泛应用于组织工程领域提供可能。
4、本发明相对现有技术而言，工艺较简单，成本较低，且操作简便，易于工业化推广应用。
附图说明
图1为本发明实施例1Col/BG/HYA组织修复材料的扫描电镜(SEM)放大100倍的图片；
图2为本发明实施例1Col/BG/HYA组织修复材料的扫描电镜(SEM)放大10000倍的图片；
图3为本发明实施例1Col/BG/HYA组织修复复合材料与I型胶原支架、现有技术制备的复合材料的抗压强度测试结果比较；
图4为本发明实施例1Col/BG/HYA组织修复材料与I型胶原支架、现有技术制备的复合材料的在模拟体液中的降解情况比较。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
(1)I型胶原与生物活性玻璃的复合：
在I型胶原溶液搅拌的状态下，按I型胶原与生物活性玻璃质量比为0.33∶1的比例加入CaO-P2O5-SiO2系生物玻璃，然后搅拌2小时，得到两者的混合液，其中CaO-P2O5-SiO2系生物活性玻璃是通过溶胶-凝胶法制备；
(2)静置分层：
将I型胶原与生物玻璃混合液在4℃下，静置3天后，获取混合液的白色絮状沉淀物；
(3)抽滤：
先将步骤(2)的白色絮状沉淀物抽滤，抽虑至沉淀物的体积缩小为原体积的1/4，即形成具有胶原纤维之间相互交错分布的粘稠液，然后再把粘稠液搅拌至均匀；
(4)调节pH值：
在上述均匀粘稠液中加入生物缓冲剂2-(N-吗啡啉)乙磺酸，调节pH值至9；
(5)加入透明质酸：
按照透明质酸与I型胶原的质量比为1∶6，把透明质酸加入到上述步骤(4)的粘稠液中，再次搅拌至溶液均匀；
(6)交联：
采用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)和N-羟基硫代琥珀酰亚胺(NHS)的混合交联剂，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)和N-羟基硫代琥珀酰亚胺(NHS)的质量比为1.5∶1；混合交联剂的添加量与I型胶原的质量比为1∶5，在上述步骤(5)的溶液中加入混合交联剂，搅拌2小时得到均匀溶液；
(7)成型：
将上述步骤(6)的溶液注入模具，在4℃下放置24小时后，成型为样品；
(8)冷冻干燥：
将样品置于超低温冰箱中冷冻处理24小时后脱模；再放入冷冻干燥机内冷冻干燥处理48小时，制得一种胶原/生物玻璃/透明质酸(Col/BG/HYA)组织修复材料。
如图1和图2所示，图1主要表征了，所得到样品孔隙及孔径的情况，大孔孔径有200μm，其中又附有很多小孔径，比较有利于细胞及营养物质的进入；从图2中，可以看出，对样品强度增强起主要作用的是这些广泛分布于支架中的胶原纤维束，这些胶原纤维束直径大约为400-600nm，比原胶原纤维直径64nm左右，大了很多，对材料强度的增强作出了主要贡献，这种微观结构也未见报道。同时从图3中，也可以看出有增强胶原纤维束出现的材料的抗压强度有明显的提高。I型胶原支架的抗压强度为0.0047±0.0014MPa，按照中国专利200610035107.5制备的一种复合三维多孔骨组织工程支架材料的抗压强度为0.4827±0.1584MPa，本发明制备的复合材料的抗压强度提高为1.5469±0.0995MPa。图4是将I型胶原、按照现有技术中国专利200610035107.5制备的一种复合材料，生物玻璃和本发明制备的的复合材料分别浸泡于模拟体液SBF中，来考察各自的质量变化，在SBF中浸泡28天后，它们的质量分别是原质量的30.85±10.55％、57.31±7.48％、104.30±2.06％和106.30±1.34％，这说明本发明的修复材料在降解性能上有了很大的提高。
实施例2
(1)I型胶原与生物活性玻璃的复合：
在I型胶原溶液搅拌的状态下，按I型胶原与生物活性玻璃质量比为0.25∶1的比例加入Na2O-CaO-P2O5-SiO2系生物玻璃，然后搅拌2小时，得到两者的混合液，其中Na2O-CaO-P2O5-SiO2系生物活性玻璃是通过熔融法制备；
(2)静置分层：
将I型胶原与生物玻璃混合液在0℃下，静置1天后，获取混合液的白色絮状沉淀物；
(3)抽滤：
先将步骤(2)的白色絮状沉淀物抽滤，抽虑至沉淀物的体积缩小为原体积的1/2，即形成具有胶原纤维之间相互交错分布的粘稠液，然后再把粘稠液搅拌至均匀；
(4)调节pH值：
在上述均匀粘稠液中加入生物缓冲剂三羟甲基氨基甲烷盐酸盐，调节pH值至9；
(5)加入透明质酸：
按照透明质酸与I型胶原的质量比为1∶4，把透明质酸加入到上述步骤(4)的粘稠液中，再次搅拌至溶液均匀；
(6)交联：
采用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)和N-羟基硫代琥珀酰亚胺(NHS)的混合交联剂，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)和N-羟基硫代琥珀酰亚胺(NHS)的质量比为1∶1；混合交联剂的添加量与I型胶原的质量比为1∶4，在上述步骤(5)的溶液中加入混合交联剂，搅拌1小时得到均匀溶液；
(7)成型：
将上述步骤(6)的溶液注入模具，在0℃下放置12小时后，成型为样品；
(8)冷冻干燥：
将样品置于超低温冰箱中冷冻处理12小时后脱模；再放入冷冻干燥机内冷冻干燥处理24小时，制得一种胶原/生物玻璃/透明质酸(Col/BG/HYA)组织修复材料，其性能测试结果基本与实施例1相同。
实施例3
(1)I型胶原与生物活性玻璃的复合：
在I型胶原溶液搅拌的状态下，按I型胶原与生物活性玻璃质量比为1∶1的比例加入CaO-P2O5-SiO2系生物玻璃，然后搅拌3小时，得到两者的混合液，其中CaO-P2O5-SiO2系生物活性玻璃是通过溶胶-凝胶法制备；
(2)静置分层：
将I型胶原与生物玻璃混合液在1℃下，静置3天后，获取混合液的白色絮状沉淀物；
(3)抽滤：
先将步骤(2)的白色絮状沉淀物抽滤，抽虑至沉淀物的体积缩小为原体积的1/4，即形成具有胶原纤维之间相互交错分布的粘稠液，然后再把粘稠液搅拌至均匀；
(4)调节pH值：
在上述均匀粘稠液中加入生物缓冲剂2-(N-吗啡啉)乙磺酸，调节pH值至9；
(5)加入透明质酸：
按照透明质酸与I型胶原的质量比为1∶5，把透明质酸加入到上述步骤(4)的粘稠液中，再次搅拌至溶液均匀；
(6)交联：
在上述步骤(5)的溶液中加入交联剂戊二醛，搅拌2小时得到均匀溶液，所述交联剂的添加量与I型胶原的质量比为1∶5；
(7)成型：
将上述步骤(6)的溶液注入模具，在4℃下放置24小时后，成型样品；
(8)冷冻干燥：
将样品置于超低温冰箱中冷冻处理24小时后脱模；再放入冷冻干燥机内冷冻干燥处理48小时，制得一种胶原/生物玻璃/透明质酸(Col/BG/HYA)组织修复材料，其性能测试结果基本与实施例1相同。
实施例4
(1)I型胶原与生物活性玻璃的复合：
在I型胶原溶液搅拌的状态下，按I型胶原与生物活性玻璃质量比为3∶1的比例加入Na2O-CaO-P2O5-SiO2系生物玻璃，然后搅拌1小时，得到两者的混合液，其中Na2O-CaO-P2O5-SiO2系生物活性玻璃是通过熔融法制备；
(2)静置分层：
将I型胶原与生物玻璃混合液在3℃下，静置2天后，获取混合液的白色絮状沉淀物；
(3)抽滤：
先将步骤(2)的白色絮状沉淀物抽滤，抽虑至沉淀物的体积缩小为原体积的1/3，即形成具有胶原纤维之间相互交错分布的粘稠液，然后再把粘稠液搅拌至均匀；
(4)调节pH值：
在上述均匀粘稠液中加入生物缓冲剂三羟甲基氨基甲烷盐酸盐，调节pH值至8；
(5)加入透明质酸：
按照透明质酸与I型胶原的质量比为1∶7，把透明质酸加入到上述步骤(4)的粘稠液中，再次搅拌至溶液均匀；
(6)交联：
采用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)和N-羟基硫代琥珀酰亚胺(NHS)的混合交联剂，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)和N-羟基硫代琥珀酰亚胺(NHS)的质量比为2∶1；混合交联剂的添加量与I型胶原的质量比为1∶6，在上述步骤(5)的溶液中加入混合交联剂，搅拌3小时得到均匀溶液；
(7)成型：
将上述步骤(6)的溶液注入模具，在4℃下放置12小时后，成型为样品；
(8)冷冻干燥：
将样品置于超低温冰箱中冷冻处理12小时后脱模；再放入冷冻干燥机内冷冻干燥处理48小时，制得一种胶原/生物玻璃/透明质酸(Col/BG/HYA)组织修复材料，其性能测试结果基本与实施例1相同。
实施例5
(1)I型胶原与生物活性玻璃的复合：
在I型胶原溶液搅拌的状态下，按I型胶原与生物活性玻璃质量比为4∶1的比例加入CaO-P2O5-SiO2系生物玻璃，然后搅拌2小时，得到两者的混合液，其中CaO-P2O5-SiO2系生物活性玻璃是通过溶胶-凝胶法制备；
(2)静置分层：
将I型胶原与生物玻璃混合液在4℃下，静置3天后，获取混合液的白色絮状沉淀物；
(3)抽滤：
先将步骤(2)的白色絮状沉淀物抽滤，抽虑至沉淀物的体积缩小为原体积的1/4，即形成具有胶原纤维之间相互交错分布的粘稠液，然后再把粘稠液搅拌至均匀；
(4)调节pH值：
在上述均匀粘稠液中加入生物缓冲剂2-(N-吗啡啉)乙磺酸，调节pH值至10；
(5)加入透明质酸：
按照透明质酸与I型胶原的质量比为1∶8，把透明质酸加入到上述步骤(4)的粘稠液中，再次搅拌至溶液均匀；
(6)交联：
采用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)和N-羟基硫代琥珀酰亚胺(NHS)的混合交联剂，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)和N-羟基硫代琥珀酰亚胺(NHS)的质量比为3∶1；混合交联剂的添加量与I型胶原的质量比为1∶6，在上述步骤(5)的溶液中加入混合交联剂，搅拌3小时得到均匀溶液；
(7)成型：
将上述步骤(6)的溶液注入模具，在4℃下放置24小时后，成型为样品；
(8)冷冻干燥：
将样品置于超低温冰箱中冷冻处理24小时后脱模；再放入冷冻干燥机内冷冻干燥处理48小时，制得一种胶原/生物玻璃/透明质酸(Col/BG/HYA)组织修复材料，其性能测试结果基本与实施例1相同。
Claims (6)
1.一种胶原/生物玻璃/透明质酸组织修复材料的制备方法，其特征在于：通过调节Ｉ型胶原与生物玻璃之间的比例和复合后溶液的pH值，使构成组织修复材料网络结构的胶原纤维束的直径增大，从而改变复合材料显微形貌，该方法包括如下步骤及其工艺条件：
（1）Ｉ型胶原与生物玻璃的复合：
在Ｉ型胶原溶液搅拌的状态下加入生物玻璃，然后再搅拌1～3小时，得到两者的混合液；
所述Ｉ型胶原与生物玻璃质量比为0.25～4:1；
所述生物玻璃为钙磷硅系生物活性玻璃；
（2）静置分层：
将Ｉ型胶原与生物玻璃混合液在0～4℃下，静置1～3天后，获取混合液的白色絮状沉淀物；
（3）抽滤：
先将步骤（2）的白色絮状沉淀物抽滤，抽滤至沉淀物的体积缩小为原体积的1/2～1/4，即形成具有胶原纤维之间相互交错分布的粘稠液，然后再把粘稠液搅拌至均匀；
（4）调节pH值：
在上述均匀粘稠液中加入生物缓冲剂，调节pH值至8～10，所述生物缓冲剂选自2-(N-吗啡啉)乙磺酸或三羟甲基氨基甲烷盐酸盐；
（5）加入透明质酸：
按照透明质酸与Ｉ型胶原的质量比为1:4～8，把透明质酸加入到调节pH值至8～10后的粘稠液中，再次搅拌至溶液均匀；
（6）交联：
在上述步骤（5）的溶液中加入交联剂，搅拌1～3小时得到均匀溶液，所述交联剂的添加量与Ｉ型胶原的质量比为1:4～6；
所述交联剂择一选用以下两种：第一种为由1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基硫代琥珀酰亚胺组成的混合交联剂，其中1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基硫代琥珀酰亚胺之间的质量比为1～3:1；第二种为戊二醛；
（7）成型：
将上述步骤（6）的溶液注入模具，在0～4℃下放置12～24小时后，成型为样品；
（8）冷冻干燥：
将样品置于超低温冰箱中冷冻处理12～24小时后脱模；再放入冷冻干燥机内冷冻干燥处理24～48小时，制得一种胶原/生物玻璃/透明质酸（Col/BG/HYA）组织修复材料。
2.根据权利要求1所述的一种胶原/生物玻璃/透明质酸组织修复材料的制备方法，其特征在于：所述钙磷硅系生物活性玻璃为CaO-P2O5-SiO2或Na2O-CaO-P2O5-SiO2系生物玻璃。
3.根据权利要求1所述的一种胶原/生物玻璃/透明质酸组织修复材料的制备方法，其特征在于：所述Ｉ型胶原与钙磷硅系生物活性玻璃质量比为0.33～3:1。
4.根据权利要求1所述的一种胶原/生物玻璃/透明质酸组织修复材料的制备方法，其特征在于：步骤（4）中，所述生物缓冲剂为2-(N-吗啡啉)乙磺酸。
5.根据权利要求1所述的一种胶原/生物玻璃/透明质酸组织修复材料的制备方法，其特征在于：步骤（5）中，所述透明质酸与Ｉ型胶原的质量比为1:5～7。
6.根据权利要求1所述的一种胶原/生物玻璃/透明质酸组织修复材料的制备方法，其特征在于：步骤（6）中，所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基硫代琥珀酰亚胺混合交联剂质量比1.5:1；交联剂的添加量与Ｉ型胶原的质量比为1：5。
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