CN101584786B - 一种治疗慢性肾功能不全的中药制剂 - Google Patents

Abstract

一种治疗慢性肾功能不全的中药制剂，其特征在于该药是由下列原料药：太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、丹参700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g等通过以下方法制成的固体剂型；其中丹参用70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集渗漉液，浓缩成稠膏；渗漉后的丹参药渣与其余太子参等八味，加水煎煮三次，醇沉提取精制。

Description

一种治疗慢性肾功能不全的中药制剂

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种治疗慢性肾功能不全的中药制剂及其制备方法。

背景技术

慢性肾功能衰竭(Chronic renal failure，以下简称CRF)是多种慢性肾脏疾病迁延，终使肾单位严重受损，代谢产物潴留，水、电解质和酸碱平衡紊乱等而引起的全身多器官、多系统损害的一种临床综合征。中医药在防治慢性肾功能衰竭方面有着独特的优势。目前西医对于CRF的治疗主要有：降压、利尿、纠正酸碱平衡、抗感染等对症治疗；血液、腹膜透析及肾脏移植等。但对症治疗并不能祛除CRF发病的根本原因且常因西药副反应大、疗效不满意或患者不能坚持长期用药而中止，透析治疗有不同程度的副作用且不能改善肾组织病理损害，而肾移植的肾源缺乏、排斥反应及昂贵费用又限制了其应用。因此，如何有效防治CRF一直是全球关注的难点和热点。CRF属于中医学中水肿、淋证、瘾闭、血证和关格等范畴，中医药在预防和治疗CRF方面不仅疗效确切，同时毒副作用小，显示出广阔的应用前景。

中药肾衰宁胶囊为临床常用治疗CRF的药物之一，但是临床用法为每日三次，每次4-6粒，用量较大，患者难于吸收，提取工艺不甚合理，生物利用度不高。中药肾衰宁胶囊中含有大黄，性苦寒，有清利湿热、攻积破滞、行血通经的功效。据现代研究证明，生大黄粉口服易于吸收，2小时在肝脏浓度最高，然后从大便及尿中排出。该药有广谱抗菌、抗病毒、消炎抗过敏、行血凉血和止血的广泛用途，现已被广泛用于慢性肾炎、尿毒症的治疗。在治疗肾病时，发现大黄的有效成份能中和介质，改善肾病的代谢，诱生干扰素，调节机体兔疫，抑制介质释放，改善毛细向管的脆性，降低其通透性，减少兔疫复合物在基膜上沉着，同时还抑制向小板、红血球之聚集，降低血液粘稠度，防止血栓形成，加快肾血流，增加肾小球滤过率。所以，大黄分生粉与提取入药符合本方用药特点，应予保留。如何在这种条件下改进制剂工艺，是提高临床疗效的需要。

发明方案

本发明的肾衰宁制剂提取方法为：

太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、丹参700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g等通过以下方法制成的固体剂型：

取大黄200g粉碎成细粉；

另200g大黄用70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集渗漉液，浓缩成稠膏；其余太子参等九味，加水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量(1∶1)，加乙醇使含醇量为60％，充分搅拌，静置72小时，滤过，滤液减压浓缩成稠膏，与上述大黄、丹参稠膏及粉末混匀。

本发明的肾衰宁颗粒剂制法为：

太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、丹参700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g等通过以下方法制成的固体剂型：

取大黄200g粉碎成细粉；

另200g大黄用70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集渗漉液，浓缩成稠膏；渗漉后的大黄、丹参药渣与其余太子参等九味，加水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量(1∶1)，加乙醇使含醇量为60％，充分搅拌，静置72小时，滤过，滤液减压浓缩成稠膏，与上述大黄、丹参稠膏及粉末混匀，

制成颗粒，干燥，分装，即得。

本发明的肾衰宁片制法为：

太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、丹参700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g等通过以下方法制成的固体剂型：

取大黄200g粉碎成细粉；

另200g大黄用70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集渗漉液，浓缩成稠膏；渗漉后的大黄、丹参药渣与其余太子参等九味，加水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量(1∶1)，加乙醇使含醇量为60％，充分搅拌，静置72小时，滤过，滤液减压浓缩成稠膏，与上述大黄、丹参稠膏及粉末混匀，

制成颗粒，干燥，压片，即得。

本发明的肾衰宁胶囊制法为：

太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、丹参700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g等通过以下方法制成的固体剂型：

取大黄200g粉碎成细粉；

另200g大黄用70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集渗漉液，浓缩成稠膏；渗漉后的大黄、丹参药渣与其余太子参等九味，加水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量(1∶1)，加乙醇使含醇量为60％，充分搅拌，静置72小时，滤过，滤液减压浓缩成稠膏，与上述大黄、丹参稠膏及粉末混匀，

制成颗粒，干燥，填充胶囊，即得。

以上提取过程中，优选大黄用3～10倍量70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，渗漉速度为1～10ml/Kg.min，收集渗漉液，浓缩成20～30℃相对密度为1.15～1.35的稠膏。

以上提取过程中，其余太子参等九味，优选：加水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，90℃以下减压浓缩至1500～3000ml后加乙醇沉淀除杂。

本发明也优选采用以下实施方法：

太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、丹参700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g等通过以下方法制成的固体剂型：取大黄200g粉碎成细粉；

另200g大黄及丹参用70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集渗漉液，浓缩成稠膏；大黄及丹参药渣与其余太子参等八味，加水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量(1∶1)，加乙醇使含醇量为60％，充分搅拌，静置72小时，滤过，滤液减压浓缩成稠膏，与上述大黄、丹参稠膏及粉末混匀，制成片剂、胶囊、颗粒或其他适当的剂型。

本发明效果：

本发明方案不同于现有技术，现有技术为：

现有技术为取大黄200g粉碎成细粉，另200g照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法(附录I 0)，用70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集渗漉液，浓缩成稠膏；其余太子参等九味，加水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量(1∶1)，加乙醇使含醇量为60％，充分搅拌，静置72小时，滤过，滤液减压浓缩成稠膏，与上述大黄稠膏及粉末混匀，制成颗粒，干燥，装入胶囊，制成1000粒，即得。

其中大黄一味，分生粉与乙醇提取物分别入药制剂，符合临床使用大黄的习惯，故具有相当的合理性，丹参提取不尽合理，本发明丹参700g用量最大，为君药，富含阿魏酸、丹参酮、丹参素等有效成分，均是治疗慢性肾功能衰竭、提高纤溶酶活性，促进纤维蛋白溶解；能改善血瘀患者血液流变学特性，改善微循环，调节组织的修复与再生的有效成分，但现有技术采用群药共煎，有效成分提取不充分，保留不完全，故肾衰宁组方原工艺未能充分发挥该方的潜在疗效。

本发明制剂的药理对比试验：

1实验动物：

封闭群清洁级SD大鼠40只，雌雄各半，7周龄，体重180～200g，分笼饲养于清洁级鼠类实验室，人工光照环境(明12小时，暗12小时)，空调调节室温18±2℃、湿度50～60％，通风良好，自由进食与饮水，饲料为全价颗粒饲料。

2实验用药：

2.1药品来源

2.1.1腺嘌呤：进口，分装，50g/瓶，产品批号：070912；

2.1.2肾衰宁提取物：广东罗浮山国药公司生产，分别按本发明与现有技术制备肾衰宁提取物，分别称为：肾衰宁改进型提取物，市售肾衰宁提取物。3g/袋，产品批号：061026；

2.2药物配制

2.2.1腺嘌呤：按300mg/kg·d，大鼠灌胃量10ml/kg·d，故配成3％的混悬液。

2.3实验试剂：

2.3.1SOD试剂盒  NO试剂盒  TNF-α试剂盒等。

3实验方法：

3.1动物分组：

40只健康清洁级SD大鼠购回后适应性饲养7天，称取每只大鼠的重量，然后分层随机分为4组：正常空白组、病理模型组、肾衰宁改进型提取物组，市售肾衰宁提取物组。每组8只，雌雄各半。

3.2造模方法：

从实验的第1日开始，每日上午8点开始造模：病理模型组、尿毒清对照组、桃核真武汤组三组大鼠予3％的腺膘呤混悬液按10ml/(kg·d)灌胃，正常空白组予生理盐水按10ml/(kg·d)灌胃，每日1次，共28天。

3.3治疗方法：

从实验的第1日开始，每日下午15点开始灌胃，每日1次，共28天：市售肾衰宁提取物对照组予45％肾衰宁溶液10ml/(kg·d)肾衰宁改进型提取物组予相同生药浓度药液10ml/(kg·d)；正常空白组、病理模型组予灌生理盐水10ml/(kg·d)。

4标本的采集与制备

4.1尿液标本：

实验进行28天结束，于第28日早晨7点将大鼠放入代谢笼收集24小时尿液(100ml尿液加入5ml甲苯防腐)，第29日早晨7点收集尿样并记录尿量。

4.2血液标本：

实验进行第29日上午将大鼠用10％水合氯醛(给药量为每公斤体重0.3～0.45g水合氯醛)腹腔注射麻醉，腹主动脉采血，分成三管：1号管(2％EDTAK₂抗凝)0.5ml，反复颠倒摇晃数次使血与抗凝剂充分混匀，用以检测血常规；2号管(2％EDTANa₂抗凝)2ml，反复颠倒摇晃数次使血与抗凝剂充分混匀，用以检测TNF-α；3号管3ml，用以检测NO、SOD、Scr、BUN、UA、Na、K、Cl、Ca、P、CO₂-CP。

4.3病理标本：

实验进行第29日上午大鼠腹主动脉采血后处死大鼠，立即剖取双肾脏，大体观察后，从肾门将肾脏纵切成两瓣，用4％甲醛溶液固定，取固定后的肾脏，石蜡包埋，切片机切5μm薄片，常规脱蜡脱水，HE染色，制成光镜切片，光镜下观察肾脏病理形态变化。

5观测指标及检测方法

5.1体征观测：

精神状态、被毛外观、二便情况、饮水量、体重变化等。精神状态、被毛外观、二便情况每天观察；饮水量、体重变化每周观察一次。

5.2室检测指标：

5.2.124h尿蛋白定量采用磺柳酸法测定；

5.2.2血常规(Hb定量、RBC计数)用血细胞分析仪按仪器操作步骤检测；

5.2.3电解质(Na、K、CL、Ca、P)采用全自动生化分析仪方法检测；

5.2.4二氧化碳结合力(CO₂-CP)采用全自动生化分析仪方法检测；

5.2.5肾功能(Scr、BUN、UA)采用全自动生化分析仪方法检测；

5.2.6血清一氧化氮(NO)采用硝酸还原酶法，按试剂盒说明书操作检测；

5.2.7血清超氧化物歧化酶(SOD)采用黄嘌呤氧化法，按试剂盒说明书操作检测；

5.2.8血肿瘤坏死因子α(TNF-α)采用酶联免疫法，按试剂盒说明书操作检测。

5.3病理观察：

5.3.1大体观察肾脏组织大小、质地、色泽等形态改变。

5.3.2光镜下观察肾小球、肾间质、肾小管有无水肿、玻璃样变性、充血、纤维组织增生等病理变化。

6实验结果处理方法

结果用均数±标准差(x±s)表示，根据不同的数据类型选用适当的统计方法：计量资料方差齐者用t检验或方差不齐者用t′检验；等级资料用Ridit检验。所有数据利用SPSS14.0软件包进行分析。

实验结果：

1、各组大鼠实验后体重比较

2、各组大鼠肾功能(BUN、Scr、UA)检测统计结果

3、各组大鼠血常规(Hb、RBC)检测统计结果

本发明实施例：

实施例1

太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、丹参700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g等通过以下方法制成的固体剂型：

取大黄200g粉碎成细粉；

另200g大黄用3～10倍量70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，渗漉速度为1～10ml/Kg.min，收集渗漉液，浓缩成20～30℃相对密度为1.15～1.35的稠膏；其余太子参等九味，加水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，90℃以下减压浓缩至1500～3000ml，加乙醇使含醇量为60％，充分搅拌，静置72小时，滤过，滤液减压浓缩成稠膏，与上述大黄稠膏及粉末混匀，制成颗粒，干燥，填充胶囊，即得。

实施例2

太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、丹参700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g等通过以下方法制成的固体剂型：

取大黄200g粉碎成细粉；

另200g大黄用70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集渗漉液，浓缩成稠膏；渗漉后的大黄、丹参药渣与其余太子参等八味，加水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量(1∶1)，加乙醇使含醇量为60％，充分搅拌，静置72小时，滤过，滤液减压浓缩成稠膏，与上述大黄、丹参稠膏及粉末混匀，制成适当的剂型。

实施例3

太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、丹参700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g等通过以下方法制成的固体剂型：

取大黄200g粉碎成细粉；

另200g大黄与丹参用70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集渗漉液，浓缩成稠膏；渗漉后的大黄、丹参药渣与其余太子参等八味，加水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量(1∶1)，加乙醇使含醇量为60％，充分搅拌，静置72小时，滤过，滤液减压浓缩成稠膏，与上述大黄、丹参稠膏及粉末混匀，制成适当的剂型。

实施例4

太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、丹参700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g等通过以下方法制成的固体剂型：

取大黄200g粉碎成细粉；

另200g大黄用70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集渗漉液，浓缩成稠膏；渗漉后的大黄、丹参药渣与其余太子参等八味，加水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量(1∶1)，加乙醇使含醇量为60％，充分搅拌，静置72小时，滤过，滤液减压浓缩成稠膏，与上述大黄、丹参稠膏及粉末混匀，

制成颗粒，干燥，分装，即得。

实施例5

太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、丹参700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g等通过以下方法制成的固体剂型：

取大黄200g粉碎成细粉；

另200g大黄用70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集渗漉液，浓缩成稠膏；渗漉后的大黄、丹参药渣与其余太子参等八味，加水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量(1∶1)，加乙醇使含醇量为70％，充分搅拌，静置72小时，滤过，滤液减压浓缩成稠膏，与上述大黄、丹参稠膏及粉末混匀，

制成颗粒，干燥，压片，即得。

实施例6

太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、丹参700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g等通过以下方法制成的固体剂型：

取大黄200g粉碎成细粉；

另200g大黄用70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集渗漉液，浓缩成稠膏；渗漉后的大黄、丹参药渣与其余太子参等八味，加水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量(1∶1)，加乙醇使含醇量为90％，充分搅拌，静置72小时，滤过，滤液减压浓缩成稠膏，与上述大黄、丹参稠膏及粉末混匀，

制成颗粒，干燥，填充胶囊，即得。

实施例7

太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、丹参700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g等通过以下方法制成的固体剂型：

取大黄200g粉碎成细粉；

另200g大黄用3～10倍量70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，渗漉速度为1～10ml/Kg.min，收集渗漉液，浓缩成20～30℃相对密度为1.15～1.35的稠膏；其余太子参等九味，加水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，90℃以下减压浓缩至1500～3000ml，加乙醇使含醇量为60％，充分搅拌，静置72小时，滤过，滤液减压浓缩成稠膏，与上述大黄稠膏及粉末混匀，

制成颗粒，干燥，填充胶囊，即得。

Claims (4)

1.一种治疗慢性肾功能不全的中药制剂，其特征在于该制剂是由下列药材：

太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、丹参700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g，共计10味药材，通过以下方法制成的固体剂型：

1)取大黄200g粉碎成细粉；

2)另200g大黄与丹参用70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集渗漉液，浓缩成稠膏；渗漉后的大黄、丹参药渣与其余太子参等八味，加水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至药液体积与生药重量比为1∶1，加乙醇使含醇量为60％，充分搅拌，静置72小时，滤过，滤液减压浓缩成稠膏，与上述大黄、丹参稠膏及粉末混匀。

2.根据权利要求1所述的一种治疗慢性肾功能不全的中药制剂，其特征在于该制剂是由下列药材：

太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、丹参700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g，共计10味药材，通过以下方法制成的固体剂型：

1)取大黄200g粉碎成细粉；

2)另200g大黄与丹参用70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集渗漉液，浓缩成稠膏；渗漉后的大黄、丹参药渣与其余太子参等八味，加水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至药液体积与生药重量比为1∶1，加乙醇使含醇量为60％，充分搅拌，静置72小时，滤过，滤液减压浓缩成稠膏，与上述大黄、丹参稠膏及粉末混匀；

3)制成颗粒，干燥，分装，即得。

3.根据权利要求1所述的一种治疗慢性肾功能不全的中药制剂，其特征在于该制剂是由下列药材：

太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、丹参700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g，共计10味药材，通过以下方法制成的固体剂型：

1)取大黄200g粉碎成细粉；

2)另200g大黄与丹参用70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集渗漉液，浓缩成稠膏；渗漉后的大黄、丹参药渣与其余太子参等八味，加水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至药液体积与生药重量比为1∶1，加乙醇使含醇量为60％，充分搅拌，静置72小时，滤过，滤液减压浓缩成稠膏，与上述大黄、丹参稠膏及粉末混匀；

3)制成颗粒，干燥，压片，即得。

4.根据权利要求1所述的一种治疗慢性肾功能不全的中药制剂，其特征在于该制剂是由下列药材：

太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、丹参700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g，共计10味药材，通过以下方法制成的固体剂型：

1)取大黄200g粉碎成细粉；

2)另200g大黄与丹参用70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集渗漉液，浓缩成稠膏；渗漉后的大黄、丹参药渣与其余太子参等八味，加水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至药液体积与生药重量比为1∶1，加乙醇使含醇量为60％，充分搅拌，静置72小时，滤过，滤液减压浓缩成稠膏，与上述大黄、丹参稠膏及粉末混匀；

3)制成颗粒，干燥，填充胶囊，即得。