CN101581728B - 微芯片和用于微芯片的通道结构 - Google Patents

微芯片和用于微芯片的通道结构 Download PDF

Info

Publication number
CN101581728B
CN101581728B CN2009101364907A CN200910136490A CN101581728B CN 101581728 B CN101581728 B CN 101581728B CN 2009101364907 A CN2009101364907 A CN 2009101364907A CN 200910136490 A CN200910136490 A CN 200910136490A CN 101581728 B CN101581728 B CN 101581728B
Authority
CN
China
Prior art keywords
laminar flow
passage
sample liquid
fluid
liquid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN2009101364907A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101581728A (zh
Inventor
篠田昌孝
高清水亨
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sony Corp
Original Assignee
Sony Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sony Corp filed Critical Sony Corp
Publication of CN101581728A publication Critical patent/CN101581728A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101581728B publication Critical patent/CN101581728B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/502769—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by multiphase flow arrangements
    • B01L3/502776—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by multiphase flow arrangements specially adapted for focusing or laminating flows
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/0093—Microreactors, e.g. miniaturised or microfabricated reactors
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/502761—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip specially adapted for handling suspended solids or molecules independently from the bulk fluid flow, e.g. for trapping or sorting beads, for physically stretching molecules
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/502769—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by multiphase flow arrangements
    • B01L3/502784—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by multiphase flow arrangements specially adapted for droplet or plug flow, e.g. digital microfluidics
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume, or surface-area of porous materials
    • G01N15/10—Investigating individual particles
    • G01N15/14—Electro-optical investigation, e.g. flow cytometers
    • G01N15/1404—Fluid conditioning in flow cytometers, e.g. flow cells; Supply; Control of flow
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00851—Additional features
    • B01J2219/00853—Employing electrode arrangements
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00889—Mixing
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00891—Feeding or evacuation
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/06—Fluid handling related problems
    • B01L2200/0647—Handling flowable solids, e.g. microscopic beads, cells, particles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/06—Fluid handling related problems
    • B01L2200/0647—Handling flowable solids, e.g. microscopic beads, cells, particles
    • B01L2200/0652—Sorting or classification of particles or molecules
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/06—Fluid handling related problems
    • B01L2200/0673—Handling of plugs of fluid surrounded by immiscible fluid
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/06—Auxiliary integrated devices, integrated components
    • B01L2300/0627—Sensor or part of a sensor is integrated
    • B01L2300/0645—Electrodes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0861—Configuration of multiple channels and/or chambers in a single devices
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2400/00—Moving or stopping fluids
    • B01L2400/02—Drop detachment mechanisms of single droplets from nozzles or pins
    • G01N15/149—
    • G01N2015/1019—
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume, or surface-area of porous materials
    • G01N15/10—Investigating individual particles
    • G01N15/14—Electro-optical investigation, e.g. flow cytometers
    • G01N15/1404—Fluid conditioning in flow cytometers, e.g. flow cells; Supply; Control of flow
    • G01N2015/1406—Control of droplet point
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/10—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T137/00—Fluid handling
    • Y10T137/0318—Processes
    • Y10T137/0324—With control of flow by a condition or characteristic of a fluid
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T137/00—Fluid handling
    • Y10T137/206—Flow affected by fluid contact, energy field or coanda effect [e.g., pure fluid device or system]
    • Y10T137/218—Means to regulate or vary operation of device
    • Y10T137/2191—By non-fluid energy field affecting input [e.g., transducer]

Abstract

本发明公开了微芯片和用于微芯片的通道结构。其中，该微芯片包括：通道，允许鞘液流过其中；以及微管，用于将样品液引入流过通道的鞘液的层流；其中，在由鞘液的层流包围通过微管引入的样品液层流的条件下执行液体供给。通过本发明，还可以沿通道的垂直方向(深度方向)实现通过鞘液层流夹置样品液层流并且可以实现高精度分析。

Description

微芯片和用于微芯片的通道结构
相关申请的交叉参考
本申请包含于2008年5月13日、2008年8月1日和2008年11月11日向日本专利局提交的日本优先权专利申请JP2008-125946、JP 2008-199585和JP 2008-288896公开的主题，其全部内容结合于此作为参考。
技术领域
本发明涉及微芯片和用于微芯片的通道结构。更具体地，例如，本发明涉及设置有用于执行化学和生物分析的通道或多个通道并且在通道中由鞘液(sheath liquid)的层流包围样品液的层流的条件下进行液体供给(liquid feeding)的微芯片。
背景技术
近年来，微芯片得到了发展，其中，通过用在半导体产业中的微加工技术的应用来设置用于执行化学和生物分析的区域和/或通道或多个通道。这些微芯片已经开始被用于液相色谱法的电化学检测器、医疗服务站的小型电化学传感器等。
将使用这种微芯片的分析系统称为μ-TAS(微全分析系统)、片上实验室、生物芯片等，并且作为可以在速度、效率和集成度方面提高化学和生物分析或者可以减小分析装置尺寸的技术而引人注目。
期望将能够以少量样品进行分析以及能够任意使用微芯片的的μ-TAS具体应用于处理珍贵的微量样品或大量标本的生物分析。
μ-TAS的应用实例是微粒分析技术，其中，在配置在微芯片上的通道内光学、电或磁分析诸如细胞和微珠的微粒特性。在微粒分析技术中，还进行基于微粒分析结果的从微粒中分离收集满足预定条件的种群。
例如，日本专利公开第2003-107099号(下文称作专利文献1)公开了“具有用于引入含有微粒的溶液的通道和配置在引入通道的至少一个侧面上的鞘流形成通道的微粒分离微芯片”。微粒分离微芯片还具有：“微粒测量部，用于测量所引入的微粒；至少两条微粒分离通道，设置在微粒测量部的下游侧以执行微粒的分离收集；以及至少两个电极，设置在从微粒测量部直至微粒分离通道的通道端口开口附近以控制微粒的移动方向”。
通常，专利文献1中所公开的微粒分离微芯片被设计为通过“三叉通道”形成流体层流，该三叉通道具有用于引入含有微粒的溶液的通道和两个鞘流形成通道(参见该文献的“图1”)。
图13A和图13B示出了通常的三叉通道结构(图13A)以及由通道结构形成的样品液和鞘层流(图13B)。在三叉通道中，可以通过沿图中虚线箭头方向由通道102、102引入的鞘液层流从左侧和右侧夹置沿图13A实线箭头方向穿过通道101的样品液层流。此时，如图13B所示，可以通过通道中心来供应样品液层流。顺便提及，在图13B中，用实线描述样品液层流，用虚线描述通道结构。
在专利文献1中公开的微粒分离微芯片中，三叉通道保证从左侧和右侧由鞘液流来夹置含有微粒的溶液，并且使微粒通过微粒测量部的通道中心流动。因此，在光学测量微粒的情况下，例如，可以用测量光精确地照射每个微粒。
发明内容
根据图13A和图13B所示的三叉通道，通过鞘液层流从左侧和右侧夹置样品液层流，从而相对于夹置方向(图13A和图13B中的Y轴正负方向)，可以在通道中偏移至任意位置的状态下供应样品液层流。然而，对于其他方向，例如，通道的垂直方向(图13A和图13B中的Z轴正负方向)，很难控制样品液的进液位置。换句话说，在图13A和图13B所示的三叉通道中，仅能够形成Z轴方向上的长方形(oblong)(截面中)的样品层流。
因此，具有根据现有技术的三叉通道的微芯片具有以下问题：例如，在使作为样品液体的含有微粒的溶液通过通道流动并经受光学分析的情况下，沿通道的垂直方向(深度方向)存在微粒的供给位置的偏差。因此，难以通过测量光精确地照射每个微粒。
具体地，在分析诸如血球细胞的细胞的情况下，以在通道的底面上滚动的方式供应细胞，并且在通道的垂直方向(深度方向)上存在细胞供应位置和测量光的焦点位置之间的巨大差异，从而引起分析精度的降低。
因此，需要这样的微芯片，其中，也可以沿通道的垂直方向(深度方向)实现通过鞘液层流夹置(包围)样品液层流并且可以获得高精度分析。
根据本发明的实施例，提供了一种微芯片，包括：通道，允许鞘液流过其中；以及微管，用于将样品液体引入流过通道的鞘液的层流中。在微芯片中，通过微管将样品液体引入鞘液的层流，从而可以在通过鞘液层流包围样品液层流的条件下执行液体供给。作为微管，可以以成束状态配置多个微管，并且可以经由多个微管中的至少一个引入样品液体。
在微芯片中，通道可以具有其垂直于液体供给方向的截面面积沿着液体供给方向逐渐或逐步减少的缩小部。通过缩小部，在层流的层流宽度缩小的同时使鞘液层流和样品液层流通过。
优选地，缩小部被形成为其垂直于液体供给方向的截面面积逐渐减小。尤其期待的是，缩小部的通道底面和通道顶面中的一个被形成为倾斜表面。通过形成为倾斜表面的缩小部的通道底面和通道顶面中的一个，在朝向微芯片的上侧或下侧偏移并被缩小的同时可以使鞘液层流和样品液层流通过。
另外，可以使缩小部中的通道底面和通道顶面都形成为倾斜表面。此外，通道底面和通道顶面中的至少一个可以形成为类阶梯形状，使得垂直于液体供给方向垂直的截面面积逐步减小。此外，可以以沿着液体供给方向逐渐或逐步收缩的方式形成通道侧壁。
在微芯片中，可以由允许电压被施加在其上的金属形成微芯片。通过由允许电压被施加在其上的金属形成的微管，可以将电荷赋予微管内流动的样品液。
在这种情况下，通道可设置有从通道的缩小部的下游侧的通道开始分支的分支通道，从而在分支通道的分支部处，可以通过设置在分支部处的电极来控制给予电荷的样品液的流动方向。
此外，通道可设置有流体引入部，该流体引入部至少从一个侧面连接分支部的上游侧的通道，并且通过其可以将气体和绝缘液中的任一种流体引入通道，从而在通过经由流体引入部引入的流体分成液滴的同时可以使穿过通道的鞘液层流和样品液层流通过。或者，可选地，可以设置能够对流过微管的样品液给予压力差的压电元件，从而可以以液滴化的状态(以已被分成液滴的状态)将样品液引入流过通道的鞘液层流。通过这种配置，含有微粒的样品液可以被液滴化同时被给予电荷，这使得可以在分支部处控制液体供给方向。
根据本发明的其他实施例，提供了其上均可以安装上述微芯片的液体分析装置和微粒分离装置。
另外，根据另一实施例，提供了一种通道结构，包括：允许流体流过其中的通道以及用于将另一流体引入流过通道的液体层流的微管。通过该通道结构，可以在由流过通道的流体的层流包围通过微管引入的另一流体的层流的条件下执行流体供给。此外，根据本发明的又一实施例，提供了用于微芯片通道的液体供给方法，其中，通过微管将样品液引入流过通道的鞘液层流，并且在通过鞘液层流包围样品液层流的条件下执行液体供给。
在液体供给方法中，利用通过允许电压施加在其上的金属微管给予样品液的电荷，可将样品液引入流过具有分支部的通道的鞘液层流，从而在通道的分支部处，可通过设置在分支部处的电极来控制样品液的流动方向。
在这种情况下，可以将气体和绝缘液体中的任一种流体引入鞘液层流和样品液层流穿过的通道，从而可以将正在流动的鞘液层流和样品液层流分成液滴，同时可通过金属微管对样品液给予电荷。或者，可选地，可通过压电元件将压力差施加给流过微管的样品液，从而可以以液滴的状态将样品液引入流过通道的鞘液层流，同时可通过金属微管对样品液给予电荷。通过这种结构，可以使含有微粒的样品液进行液滴化，同时对样品液给予电荷，从而控制分支部处的液体供给方向。
因此，根据本发明的实施例，提供了还可以沿通道的垂直方向(深度方向)实现通过鞘液层流夹置(包围)样品液层流并且可以获得高精度分析的微芯片。
附图说明
图1是示出根据本发明实施例的微芯片1的结构的简化顶面图；
图2A和图2B是示出在微芯片1中的通道内部形成的鞘液层流和样品液层流的截面示意图，其中，图2A示出了图1的放大图的截面P-P，图2B示出了截面Q-Q；
图3是以成束状态配置的多个微管(microtube)中的每一个的截面示意图，该图对应于图1的放大图的截面Q-Q；
图4A和图4B是示出在微芯片1中的缩小部的上游侧(图4A)和下游侧(图4B)上的鞘液层流和样品液层流的截面示意图，其中，图4A示出了图2的截面R1-R1，以及图4B示出了截面R2-R2；
图5A和图5B是示出沿液体供给方向逐步减少与液体供给方向垂直的截面面积的缩小部的结构的截面示意图；
图6A～图6C是示出用于制造微芯片1的方法实例的概念图；
图7是示出用于通过利用根据本发明实施例的微芯片2分离包含在样品液中的微粒的方法的概念图，其中，通过允许电压施加在其上的金属来形成微管。
图8是示出微芯片2中用于液滴化样本液的压电元件的布置位置的截面示意图；
图9A和图9B是示出检测部表面部分凹陷的微芯片2的结构的简化透视图；
图10是示出根据本发明实施例的微芯片3的结构的简化顶面图；
图11A和图11B是以放大形式示出微芯片3的连接部的示意图，其中，图11A是顶面图，图11B是沿包含微管的ZX平面截取的截面图；
图12是示出根据本发明实施例的液体分析装置(微粒分离装置)的结构的示意图；以及
图13A和图13B是示出普通的三叉通道结构(图13A)和由此形成的液体层流状态(图13B)的简化透视图。
具体实施方式
现在，将参照附图描述用于实现本发明的优选实施例。顺便提及，下文所述的实施例为本发明的典型示例性实施例，这些实施例不被用于狭义地解释本发明。
1.微芯片
图1是示出根据本发明实施例的微芯片的结构的简化顶面图。
由图1中的标号1表示的微芯片在其中设置有包括弯曲部111、112、113、114的通道11，其中，通道11以约90度弯曲。在图1中，标号12表示用于将鞘液引入通道11的鞘液进口，标号13表示用于将鞘液等排出至通道11外部的出口。通过鞘液进口12引入通道11的鞘液被供给并在弯曲部111、112、113、114以约90度偏移并经由出口13排出。
(1-1)微管
在通道11的弯曲部112处，配置用于将样本液引入流过通道11的鞘液层流的微管14。在图1中，标号15表示用于将样品液引入微管14的样品液进口，标号141表示通道11侧端处的微管14的开口，标号142表示样品液进口15侧端处的微管14的开口。从样品液进口15向开口142提供的样品液流过微管14，以经由开口141引入流过通道11的鞘液层流。
因此，在微芯片1中，通过微管14将样品液引入穿过通道11的鞘液层流，从而，可以在通过鞘液层流包围样品液层流的条件下执行液体供给。
(1-2)缩小部
在图1中，标号115表示设置在通道11中的缩小部。缩小部115被形成为其垂直于液体供给方向的截面面积沿着从通道11的上游侧朝向其下游侧的方向逐渐减小。具体地，形成缩小部115的通道侧壁，使得通道尺寸沿着液体供给方向在图中Y轴方向上逐渐收缩。因此，可以将缩小部115的形状看作在顶面图中宽度逐渐减小的类纺锤形。对于该形状，缩小部115保证在沿图中Y轴方向缩小层流宽度的同时可以使鞘液层流和样品液层流通过。此外，如此形成缩小部115以使通道底面为沿着下游方向在深度方向(图中的Z轴方向)上变高的倾斜表面。这确保了在深度方向上也可以缩小层流宽度(下文将对此进行详细描述)。
2.通过微管形成层流
图2A和图2B是示出形成在通道11内部的鞘液层流和样品液层流的示意图。图2A是与图1的放大图的截面P-P相对应的截面示意图，并以放大形式示出了微管14的开口141和通道11的缩小部115。图2B是与图1的放大图的截面Q-Q相对应的截面示意图，并以放大形式示出了从通道的下游侧正面观察的开口141。
如图2A所示，通过微管14将样品液引入穿过通道11的鞘液层流(参见图中的标号T)，从而在通过鞘液层流T包围样品液层流(参见图中的标号S)的条件下可以执行液体供给。
图2A和图2B示出了设置微管14以使其中心被定位为与通道11的中心同轴的情况。在这种情况下，将样品液层流S引入穿过通道11的鞘液层流T的中心。可通过调整通道11中微管14的布置位置来任意地设置样品液层流S在鞘液层流T中的形成位置。
另外，图2A和图2B示出了将微管14配置为单管的情况。微管14不限于这种配置。例如，如图3所示，微管14可以为一束多个管(图中为四个管)。在将一束管用作微管的情况下，例如，可通过微管14a、14b、14c、14d中的任意一个引入样品液，也可以通过微管14a、14b、14c、14d中的其他微管引入除样品液和鞘液之外的其他溶剂。顺便提及，图3示出了通过集成形成四个微管14a、14b、14c、14d来实现成束的情况。
更具体地，例如，可以考虑以下模式，其中，通过微管14a引入含有微粒的样品液，并通过微管14b、14c、14d引入能够与微粒反应的含有物质的溶液，从而使微粒与形成在通道11内部的层流中的物质进行反应。能够与微粒反应的物质的实例包括结合至微粒表面的抗体以及能够与微粒进行化学反应的化合物。
如稍后将描述的，在使含有微粒的溶液作为样品液流过通道并使微粒经受光学分析和/或取样的情况下，可以在形成样品液层流时引入结合至微粒表面的抗体，从而可以基于由结合至微粒的抗体所拥有的荧光标签来执行微粒的分析和/或取样。此外，在引入能够与微粒进行化学反应的化合物的情况下，能够在通道11内部检测微粒和化合物之间的反应，并基于反应的存在与否执行微粒的分析和/或取样。
一起成束的微管数量可以为两个以上，并且可以根据引入的样品液和溶剂的数量任意地设置数量。另外，在通道11侧端的相对侧的每个微管的开口处，设置与样品液进口15类似的用于提供各种样本液或溶剂的结构。
3.通过缩小部缩小层流宽度
缩小部115被形成为其垂直于液体供给方向的截面面积沿着通道的下游方向逐渐减小。具体地，如图2A所示，形成缩小部115，以使其通道底面为沿着下游方向在图中的Z轴方向上变高的倾斜表面。该形状确保了向缩小部115供给的鞘液层流和样品液层流穿过同时朝向微芯片1的上表面侧偏移并在图中的Z轴方向上层流宽度缩小。
图4A和图4B是示出在缩小部115的上游侧(图4A)和下游侧(图4B)上的鞘液层流和样品液层流的示意图。图4A是与图2A中的截面R1-R1相对应的截面示意图，图4B是与图2A中的截面R2-R2相对应的截面示意图。
如上面参照图1描述的，以沿着下游方向在Y轴方向上尺寸逐渐减小的类纺锤形形状形成缩小部115。另外，如上面参照图2A和图2B描述的，将缩小部115的通道底面形成为在沿着下游方向在Z轴方向上变高的倾斜表面。因此，缩小部115被形成为其垂直于液体供给方向的截面面积沿着通道的下游方向减小，从而使鞘液层流T和样品液层流S穿过同时沿着Y轴和Z轴方向缩小层流宽度并且朝向微芯片1的上侧(沿图4A和图4B中的Z轴正向)偏移。具体地，如图4B所示，使图4A所示的鞘液层流T和样品液层流S穿过同时其层流宽度在缩小部115中被缩小。
因此，在鞘液层流和样品液层流的层流宽度缩小的同时执行液体供给。这确保了例如在使含有微粒的溶液作为样品液流过通道并进行微粒的光学分析的情况下，可以用测量光精确地照射如此缩小的样品液层流中的微粒。具体地，根据缩小部115，不仅可以沿微芯片1的水平方向(图1中的Y轴方向)而且可以沿垂直方向(图2A和图2B中的Z轴方向)缩小样品液层流的层流宽度。因此，在通道11深度方向上的测量光的焦点位置可以精确地与微粒的进液位置一致。因此，能够用测量光精确地照射微粒，从而获得高测量灵敏度。
还可以通过形成缩小部115的通道底面和通道顶面来完成鞘液层流和样品液层流的层流宽度的这种缩小。另外，如图5A所示，在缩小部115中，可以沿着下游方向以类阶梯形状形成通道顶面(和/或通道底面)。在这种情况下，还以在顶视图中其尺寸沿Y轴方向逐步减小的类阶梯形状形成缩小部115。当缩小部115被形成为其垂直于液体供给方向的截面面积沿着通道的下游方向逐步减小从而缩小层流宽度时，得到了形成缩小部115的优点。
如稍后将描述的，通过玻璃制成的基板层的湿蚀刻或干蚀刻或通过树脂制成的基板层的纳米压印技术或注塑成型或切割来执行配置在微芯片1中的缩小部115等的形成。在这种情况下，与形状为类阶梯形状的情况相比，缩小部115的形状为倾斜表面的情况下更容易执行缩小部115的形成，具体地，可以通过机械加工或光刻更容易地实现这种形成。
例如，在机械加工情况下，为了形成作为倾斜表面的缩小部115，可能需要通过以几微米为单位重复地往复移动钻机来执行切割，这样很费力。另外，钻机更容易磨损，并且可能在切割部生成毛边。另一方面，在以仅具有几个台阶的类阶梯形状形成缩小部115的情况下，容易执行切割，钻机磨损小，并且不太可能生成毛边。此外，在光刻的情况下，以仅具有几个台阶的类阶梯形状形成缩小部115，重复CAD处理和光刻处理的次数可以大大降低，并且可以减少制造时间和成本。
在通过形成缩小部115实现缩小以使其垂直于液体供给方向的截面面积沿着下游方向逐步减小的情况下，如图5B所示，垂直截面的面积也可以减少至与以单个台阶缩小之后的层流宽度相对应的面积。此外，在这种情况下已经确认，可以沿Y轴和Z轴方向缩小鞘液层流T和样品液层流S而不生成湍流。
这里，可以想象，当通道11形成为截面尺寸充分小的通道并利用小直径的微管14将样品液引入穿过通道11的鞘液层流时，可形成层流宽度预先缩小的鞘液层流和样品液层流。然而，在这种情况下，微管14的直径减小产生了包含在样品液中的微粒堵塞微管14的问题。
在微芯片1中，通过所设置的缩小部115，可以在利用微管14形成样品液层流和鞘液层流之后进行层流宽度的缩小，其中，该微管的直径与包含在样品液中的微粒的直径相比充分大。因此，可以消除上述微管14阻塞的问题。
顺便提及，本实施例中的“微粒”广义地包括诸如细胞、微生物、脂质体等的微观生物微粒以及诸如乳胶微粒、凝胶微粒、工业微粒等的合成微粒子。
微观生物粒子包括构成各种细胞的染色体、脂质体、线粒体、细胞器官等。这里，细胞包括动物细胞(血球细胞等)和植物细胞。微生物包括诸如大肠杆菌等的细菌、诸如烟草花叶病毒等的病毒以及诸如酵母等的真菌。此外，微观生物粒子还可以包括诸如核酸、蛋白质及其合成的微观生物高聚物。例如，工业微粒可以是有机或无机聚合体材料、金属等。有机聚合体材料包括聚苯乙烯、苯乙烯-乙烯基苯和聚甲基丙烯酸甲酯。无机聚合体材料包括玻璃、硅石和磁材料。金属包括胶体金和铝。这些微粒的形状通常为球形，但也可以为非球形。此外，微粒的尺寸、质量等不被具体限制。
可以根据包含在将被分析的样品液中的微粒的直径，根据需要设置微管14的内径。例如，在血液被用作样品液并对血球细胞进行分析的情况下，微管14的合适内经约为10μm～500μm。另外，可以根据反映将被分析的微粒直径的微管14的内径，根据需要设置通道11的宽度和深度。例如，在微管14的内径约为10μm～500μm的情况下，优选地，通道11的宽度和深度均约为100μm～2000μm。顺便提及，微管的横截面形状不限于圆形，而可以为诸如椭圆形、四边形和三角形的任意形状。
在缩小部115中缩小之前的鞘液层流和样品液层流的层流宽度可以根据如上设置的通道11的宽度和深度以及微管14的直径而变化。在这种情况下，可以根据需要通过调节与缩小部115的液体供给方向垂直的截面面积将层流宽度缩小至任意的层流宽度。例如，在图2中，假设缩小部115的通道长度为L且通道底面的倾斜角为θZ，则缩小部115中的鞘液层流T和样品液层流S的层流宽度的缩小宽度为L·tanθZ。因此，可以通过适当调节通道长度L和倾斜角度θZ来设置任意的缩小宽度。此外，假设图1中Y轴方向上缩小部115的通道侧壁的收缩角分别为θY1和θY2，则通过将这些收缩角设置为等于倾斜角θZ，可以如图4A和图4B所示等向性地减少并缩小鞘液层流T和样品液层流S。
4.微芯片1的制造方法
作为微芯片1的材料，可以使用玻璃和各种树脂(PP、PC、COP、PDMS)。在使用微芯片1执行光学分析的情况下，选择透光的、自体荧光较少的、波长色散较小的并且因此具有较小的光学误差的材料。
为了维持微芯片1的透光特性，期望在微芯片1的表面上层压通常用在光盘中的所谓的硬涂层。如果用指纹等弄脏微芯片1的表面，具体地，光检测部的表面(参见稍后描述的在图7中的“检测部”)，则减少了透过其的光量，可能导致光学分析精度的降低。当在微芯片1的表面上层压透明度和防污特性良好的硬涂层时，可以防止发生分析精度的降低。
可以利用通常使用的硬涂覆剂(例如，与诸如氟基或硅树脂防污剂的指纹防污剂混合的UV固化型硬涂覆剂)中的一种来形成硬涂层(或膜)。日本专利公开第2003-157579号公开了活性能射线固化合成物(P)作为硬涂覆剂，其包括：多官能化合物(A)，具有能够在活性能射线下聚合的至少两个可聚合官能团；改性硅溶胶(B)，其平均粒径为1nm～200nm，并且其表面通过具有巯基和水解基团或羟基的有机基团结合至硅原子的巯基硅烷化合物修改；以及光聚合引发剂(C)。
可以通过玻璃制成的基板层的湿蚀刻或干蚀刻或者通过树脂制成的基板层的纳米压印技术或注塑成型或切割来执行配置在微芯片1中的通道11等的形成。然后，通过其材料与该基板层的材料相同或不同的基板层密封覆盖由通道11等形成的基板层，从而可以制作微芯片1。
图6A～图6C是示出微芯片1的制造方法实例的概念图。例如，可以通过由使用模具的注塑成型形成单个基板层来简单地制造微芯片1。顺便提及，图6A～图6C是与在图1中的放大图的截面P-P相对应的截面示意图。
首先，将设置有包括弯曲部111～114和缩小部115的通道11的形状和样品液进口15等的形状的模具设置在注塑成型机构上，并进行基板层1a的形状转印。如此注塑成型的基板层1a设置有包括弯曲部111～114和缩小部115的通道11的形状和样品液进口15等的形状(参见图6A)。
接下来，如图6B所示，设置微管14。以使微管适合以互相连接的方式形成在样品液进口15和通道11之间的凹槽的方式设置微管14，使得引入样品液进口15的样品液通过微管14供给通道11。
在如此配置微管14之后，如图6C所示，将基板层1a和基板层1b彼此层压。可以通过适当地使用已知方法执行彼此层压基板层1a和基板层1b。例如，可以根据需要使用热熔化、通过粘合剂粘合、阳极接合、利用压敏涂胶片的接合、等离子激活接合、超声接合等。在图6C中，标号c表示用于将微管14固定至基板层1a和1b的粘合剂。该粘合剂c还用于密封安装有微管14的凹槽，以使样品进口15和通道11彼此隔离。结果，样品进口15和通道11仅通过微管14的内部彼此连通，从而使引入样品进口15的样品液通过微管14供给通道11。
可以与其定位(正面/背面)无关地使用通过上述方法获得的微芯片1。因此，自然也可以在基板层1a为上侧且基板侧1b为下侧的条件下使用图6C所示的微芯片1。在图6C的条件下，缩小部115被形成为其通道底面为沿着下游方向逐渐变高的倾斜表面。然而，当将微芯片1反转而背面朝上时，可以认为缩小部115的通道顶面被形成为沿着下游方向在通道深度方向上变低的倾斜表面。在这种情况下，供给缩小部115的鞘液层流和样品液层流在朝向微芯片1的下侧偏移的同时层流宽度被缩小。如参照图5A和图5B描述的，这还适用于以类阶梯形状形成缩小部115的通道顶面(和/或通道底面)的情况。
作为微管14，可以采用由玻璃、陶瓷或各种树脂(PP、PC、COP、PDMS)制成的管，并且不具体限制材料。作为实例，可以采用石英管作为微管14。具有几十微米～几百微米范围内的内径的石英管可在市场上购得，从而可以利用具有合适直径的管。由于石英管具有高耐热性，所以利用石英管能够形成在基板层的热压缩结合时稳定的微芯片。
在采用金属管作为微管14的情况下，可通过微管14将电荷给予流过其内部的样品液。因此，例如，微芯片1可设置有在专利文献1中描述的“微粒测量部，用于测量所引入的微粒；至少两条微粒分离通道，设置在微粒测量部的下游侧以执行微粒的分离收集；以及至少两个电极，设置在从微粒测量部直至微粒分离通道的通道端口开口附近以控制微粒的移动方向”，从而执行微粒的分离。
另外，如稍后描述的微芯片3，根据本发明实施例的微芯片可设置有至少一个流体引入部，其至少从一个侧面连接通道11并且通过其将气体和绝缘液体的任一种流体引入通道11。还以与通道11等相同的方式通过湿蚀刻、干蚀刻、纳米压印技术、注塑成型或机械加工来形成流体引入部。
5.通过微芯片分离微粒的方法
(5-1)微芯片2
图7是示出利用具有由允许电压施加在其上的金属形成的微管14的微芯片2分离包含在样品液中的微粒的方法的概念图。除下文具体描述的结构之外，微芯片2具有与微芯片1相同的结构。
微芯片2中的通道11设置有在缩小部115的下游侧在分支部116处进行分支的分支通道11a、11b，并且可以向分支通道11a、11b中的一个选择性地供给包含在经由微管14引入通道11的样品液中的微粒。
在图7中，标号143表示用于将电压施加在微管14上的充电部。充电部143对流过其内部的包含微粒的样品液给予正或负电荷。可以基于通过充电部143对包含微粒的样品液给予的电荷进行分支部116处微粒供给方向的控制。
更具体地，例如，在将样品液引入通道11时将微小压力差施加给微管14，从而，如图7所示，以每个均包含一个微粒或预定数量的微粒的液滴P的形式向穿过通道11的鞘液层流供给样品液。同时地，转换施加在充电部143上的电压极性，从而将正或负电荷给予供给鞘液层流的液滴P中的每一滴。在这种情况下，为了使液滴P彼此电绝缘，期望使用电绝缘液体作为鞘液。
作为用于将压力差施加给微管14的方法，例如，可以采用与微管14接触地配置能够微小振动的压电元件(微振动元件)的方法以及将压电元件设置在临近样品液进口15的内部的方法。
图8示出了用于液滴化样品液的压电元件的布置位置。该图为对应于图6C的截面示意图。这里，示出了将压电元件配置在样品液进口15的底面处的情况。
在图中，由标号151表示的压电元件以朝向样品液进口15的内部的状态配置在样品液进口15的底面处。当将电压加在其上时，压电元件151变形以对流过样品液进口15的样品液施加压力。通过这种压力，也对与样品液进口15连通的微管14中的样品液施加了压力。在这种情况下，脉冲电压被用作施加在压电元件151上的电压以使压电元件151振动，从而周期性地变换施加在微管14中的样品液上的压力。因此，以液滴的形式(以液滴化的状态)将样品液从微管14排入到通道11中。
例如，可以以与用在喷墨打印机中的利用压力振动元件的墨滴喷出相同的方式执行这种利用压电元件151的液滴化。尽管在这里描述了将压电元件151设置为朝向样品液进口15的内部的情况，但是还可以采用其他结构。例如，可以采用压电元件151被设置为与微管14的外壁接触的结构，由压电元件151变形所引起的压力被直接施加给微管14，从而液滴化样品液。顺便提及，施加在用于施加压力差的压电元件上的信号和用于向微管14施加电压的施加信号同步，从而可以以任意定时执行液滴形成和液滴充电(带电)。
在分支部116处，一对电极1161和1162相对地配置在通道11的两侧(参见图7)。电极1161、1162能够以正或负极性充电，并且它们通过给予液滴P的电荷和其自身电荷之间所生成的电排斥力(或吸引力)将液滴P导入分支通道11a和11b的任一个。电极1161、1162可预先被配置在微芯片2中，或者，可选地，它们被配置在其上安装有微芯片2的微粒分离装置中，以这种方式将它们定位在如此安装的微芯片2的分支部116处。此外，如稍后描述的微芯片3，可以以这种结构设置电极1161、1162：分支通道11a、11b在分支部116附近的那些部分由金属管构成并且金属管用作电极。
在由图7的标号D表示的检测部处，基于微粒特性的确定结果进行微粒的分离。这里，将对以下示例性情况进行描述，其中，检测部D被配置为光学检测系统并检测通过激光束照射通道11中的微粒所生成的光，从而确定微粒的特性。可以以与使用根据现有技术的微芯片的微粒分析系统相同的方式配置光学检测系统和微粒分离装置。具体地，光学检测系统包括：激光束源；用于聚集激光束以通过其照射微粒的聚光透镜、二向色镜、带通滤波器等；以及用于检测通过激光束照射微粒所生成的光的检测器。作为检测器，例如，可以使用PMT(光电倍增管)、CCD(电荷耦合器件)或CMOS(互补金属氧化物半导体)装置等的区域图像拍摄元件。
在检测部D被配置为光学检测系统的情况下，期望提供防止由于如上所述用指纹等弄脏所引起的分析精度下降的措施。例如，如图9A和图9B所示，与微芯片2的其他部分的表面相比，检测部D的表面可以凹进，从而防止指纹或污垢与检测部的表面接触。图9A示出了由检测部D区域中的凹部(凹陷)形成微芯片2的表面的情况，而图9B示出了由包括检测部D区域中的表面的凹槽形成微芯片2的表面的情况。
可以根据所考虑的微粒和分离目的从用于测量微粒尺寸的前向散射光、用于测量结构的侧向散射光以及由瑞利(Reyleigh)散射、米氏(Mie)散射等引起的散射光、荧光等中选择用于确定微粒的光学特性的参数。检测部D分析根据这种参数检测的光，并确定讨论中的微粒是否具有预定的光学特性。
然后，例如，在通过充电部143对包含微粒的样品液的液滴P给予的电荷极性为正的情况下，当确定微粒具有预定光学特性时，以负极性对电极1161进行充电并以正极性对电极1162进行充电，使得通过电排斥力将液滴P导入分支通道11a。相反，当确定微粒不具有预定光学特性时，以正极性对电极1161进行充电并以负极性对电极1162进行充电，使得通过电排斥力将液滴导入分支通道11b。通过这种处理，可以仅将具有预定光学特性的微粒导入分支通道11a，以被分离地收集。
因此，在微芯片2中，通过由金属形成的微管14，可以将包含微粒的样品液液滴P供给穿过通道11的鞘液层流T的中心并且可以同时被给予电荷，并基于电荷可以实现微粒的分离。
此外，在微芯片2中，在微芯片2的水平方向和垂直方向上缩小鞘液层流和样品液液滴P的层流宽度的同时，可以向检测部D供给鞘液层流和样品液液滴P，从而可以使测量光的焦点位置与微粒的供给位置精确地一致。因此，可以用测量光精确地照射微粒，并且可以以高灵敏度检测微粒的光学特性。
此外，在微芯片2中，可以通过微管14和缩小部115在缩小的层流中基本上以一行配置包含微粒的样品液液滴P。通过基本配置为一行的液滴P，易于将来自分支部116处的电极1161、1162的电排斥力施加给包含具有预定特性的微粒的液滴P。此外，通过充分缩小的分支部116处的层流宽度，可以仅通过电极1161、1162对其施加弱排斥力将液滴P导入分支通道11a或11b。
虽然这里描述了检测部D被配置为光学检测系统并且光学地测量微粒特性的情况，但是还可以用电或磁测量微粒特性。具体地，在测量微粒的电特性和磁特性的情况下，微电极可以被配置在检测部D处，从而测量例如电阻、电容、电感、阻抗、电极之间电场的变化等，或者，可选地，可以测量关于微粒的磁化、磁场变化等。此外，可以同时测量这些特性中两个以上的特性。例如，在将通过荧光染料所标记的磁珠等测量作为微粒的情况下，同时执行光学特性的测量和磁特性的测量。
根据微芯片2，即使在测量微粒的电特性或磁特性的情况下，也能够精确地使配置在检测部D处的微电极的测量位置与微粒的供给位置一致，并以高灵敏度检测微粒的特性。
(5-2)微芯片3
现在，对通过使用至少设置有一个流体引入部的微芯片3分离包含在样品液中的微粒的方法进行描述，其中，该流体引入部从至少一侧连接通道11以将气体和绝缘液体中的任一种流体引入通道11。
图10是示出根据本发明实施例的微芯片3的结构的简化顶面图。除以下具体描述的结构之外，微芯片3的结构与微芯片1和微芯片2相同。
在图10中，标号91和92表示用于将气体和绝缘液体中的任一种流体引入通道11的流体引入部。流体引入部91、92在其一侧端与通道11连通，并在其另一侧端设置有每一个均提供有流体的流体进口911、921。在由标号117表示的连接部处将通过增压泵(未示出)经由流体进口911、921提供给流体引入部91、92的气体或绝缘液体(下文称作“气体等”)引入通道11。
在微芯片3中，可以通过经由流体引入部91、92引入连接部117的流体将流过通道11的液体分成液滴(液滴化)，并且可将液滴供给分支通道11a、11b的分支部116。
图11A和图11B是以放大形式示出连接部117的示意图。图11A是顶面图，图11B是包括微管14的ZX截面图。图中示出了将通过微管14和缩小部115供给连接部117的鞘液层流T和样品液层流S分成液滴的情况。
具体地，在连接部117处，在预定定时从流体引入部91、92将气体等引入所供给的鞘液层流T和样品液层流S。结果，如图所示，通过引入其中的气体等将鞘液层流T和样品液层流S分成液滴。通过这种处理，在通道11中被分成液滴之后(参见图11A和图11B中的液滴P)，可以向分支部116供给鞘液层流T和样品液层流S。在使含有微粒的液体作为样品液流动并在预定定时将气体等引入液体的情况下，可以形成每一个均包含一个微粒或预定数量的微粒的液滴P。
虽然在图10、图11A和图11B中示出了将一个流体引入部设置在通道11的每个侧面上的情况，但是将流体引入部设置在通道11的至少一个侧面上就足够了。此外，在连接部117处，可以配置两个以上的流体引入部以连接通道11。另外，虽然在图10和图11中流体引入部以直角连接通道11，但可以任意设置流体引入部的连接角。
在上述微芯片2中，在分支部116处，将一对电极1161和1162相对地配置在通道11的两侧。另一方面，在这里的微芯片3中，采用分支通道11a和11b在分支部116附近的那些部分由金属管1163和1164构成的结构，并且金属管1163和1164用作电极。可以以正极性或负极性对金属管1163、1164充电，并通过给予液滴P的电荷和其电荷之间作用的电排斥力(或吸引力)将每个液滴P引入分支通道11a、11b中的任一个。
具体地，如参照微芯片2描述的，在通过充电部143(参见图7)对包含微粒的样品液液滴P给予的电荷的极性为正的情况下，当确定考虑中的微粒具有预定光学特性时，以负极性对金属管1163进行充电并以正极性对金属管1164进行充电，使得通过电排斥力将液滴P引入分支通道11a。另一方面，当确定讨论中的微粒不具有预定光学特性时，以正极性对金属管1163进行充电并以负极性对金属管1164进行充电，使得通过电排斥力将液滴引入分支通道11b。顺便提及，在图中，标号131和132表示出口，通过其将各自分离收集至分支部11a、11b的微粒取出至微芯片3的外部。
因此，在微芯片3中，通过所设置的流体引入部91和92，可以将含有微粒的样品液分成液滴并同时通过微管14给予电荷，并且基于电荷可以实现微粒的分离。
为了维持对形成在通道11中的样品液液滴给予的电荷，优选地，气体被用作经由流体引入部91、92引入的流体。在这种情况下，如果通道11中的鞘液层流和样品液层流的分离不另人满意并且相邻的液滴变得部分相互连续，则给予液滴的电荷将消失。在这种情况下，可能不能控制分支部116中的液体供给方向或者控制可能不准确。因此，为了通过引入的气体令人满意地分离鞘液层流和样品液层流并且为了维持所分离液滴之间的电绝缘，期望将抗水性赋予通道11的表面(具体地，赋予连接部117下游侧的通道部)。此外，将电绝缘特性赋予通道11的表面以阻止所分离液滴之间的电荷转移也是有效的。例如，可以通过用绝缘材料涂覆通道表面或者在通道表面上形成绝缘材料膜来赋予电绝缘特性。另外，还可以通过使诸如超纯水的绝缘液体沿着通道表面来实现阻止液滴之间电流流动。
此外，为了维持形成在通道11中的样品液液滴的电荷，可将电绝缘液体(“绝缘液体”)用作流体。作为绝缘液体，例如，可以使用上述超纯水等。这使得可以阻止所分离液滴之间的电荷转移。
6.流体分析装置(微粒分离装置)
图12是示出根据本发明实施例的流体分析装置的结构的示意图。流体分析装置优选被用作分析微粒特性并基于分析结果分离微粒的微粒分离收集装置。下文将参照将上述微芯片3安装在装置上的示例性情况描述流体分析装置(微粒分离收集装置)的每种结构。
图12所示微粒分析装置12包括：光学检测系统(照射部102、检测部103)，用于检测微芯片3中的连接部117的上游侧的穿过通道11的微粒；光学检测系统(照射部104、检测部105)，用于确定连接部117的下游侧的微粒的光学特性；以及增压泵106，用于向微芯片3的流体进口911、921提供气体等。在图中，标号101表示用于控制这些光学检测系统和增压泵以及分别加在微管14和金属管1163、1164上的电压的总控制单元。
此外，微粒分离收集装置具有液体供给装置(未示出)，从而经由微芯片3的鞘液进口12提供鞘液层流，并经由样品液进口15提供样品液层流。在通过鞘液层流包围样品液层流并且在微管14和缩小部115的作用下缩小层流宽度作为条件之后，向连接部117供给提供给微芯片3的鞘液和样品液。
(6-1)微粒的检测
微粒分离收集装置在连接部117的上游侧具有用于光学检测包含在样品液层流中的微粒的光学检测系统。可以与根据现有技术的使用微芯片的微粒分析系统中相同的方式配置该光学检测系统。具体地，光学检测系统包括：激光束源；照射部102，由用于聚集激光束并用激光束照射每个微粒的聚光透镜等构成；以及检测系统103，用于利用二向色镜、带通滤波器等检测从被激光束照射的微粒所生成的光。例如，检测部包括PMT(光电倍增管)、CCD或CMOS装置等的区域图像拍摄元件。
在微芯片3中，在将层流供给照射部102的激光照射位置之前，可通过缩小部115缩小鞘液层流和样品液层流的层流宽度。因此，可以使从照射部102发射的激光束的焦点位置和通道11中的微粒的供给位置彼此精确地一致。这使得可以通过激光束精确地照射每个微粒，从而以高灵敏度检测微粒。
将从微粒生成并由检测部103检测的光转换为输出至总控制单元101的电信号。被检测部103检测的光可以为来自微粒的前向散射光或侧向散射光、或者由瑞利散射、米氏散射等引起的散射光、荧光等。
总控制单元101基于电信号检测在通过通道11供给的样品液层流中的微粒。然后，总控制单元101在预定定时控制增压泵106以通过流体进口911、921和流体引入部91、92将气体等引入连接部117，从而将鞘液层流和样品液层流分成液滴(参见图11A和图11B)。
对于向连接部117引入流体的定时，以规则时间间隔引入气体等，例如，基于来自检测部103的电信号每次检测一个微粒。通过照射部102的激光束照射位置和连接部117之间的距离以及通道11中样品液的供给率来确定从微粒检测至流体引入的时间段。通过适当地调节该时间段并且每当检测一个微粒时将气体等引入连接部117，可以将鞘液层流和样品液层流分成基于单个微粒的液滴。
在这种情况下，每个液滴包含一个微粒。然而，可以根据需要通过调节将流体引入连接部117的定时来任意设置包含在每个液滴中的微粒的数量。具体地，通过每当检测到预定数量的微粒时引入气体等，可以使每个液滴包含预定数量的微粒。
这里，已经对通过光学检测系统检测包含在样品液层流中的微粒的情况进行了描述。检测微粒的装置不仅限于光学装置，并且还可以使用电或磁装置。在电或磁检测微粒的情况下，微电极可以配置在连接部117的上游侧，从而测量例如电阻、电容、电感、阻抗、电极之间的电场变化等，或者，可选地，可以测量关于微粒的磁化、磁场变化等。然后，将测量结果作为电信号输出，并基于该信号通过总控制单元101执行微粒的检测。
在微芯片3中，即使在电检测或磁检测微粒的情况下，也能够使如此配置的微电极的测量位置和微粒的供给位置彼此一致，从而以高灵敏度检测微粒。
顺便提及，在微粒具有磁性的情况下，具体地，可以考虑构成金属管1163和1164作为磁极的结构，从而基于磁力控制分支部116处微粒的供给方向。
(6-2)确定微粒的光学特性
微粒分离收集装置在连接部117的下游侧还具有包括照射部104和检测部105的光学检测系统。该光学检测系统用于确定(辨别)微粒的特性。照射部104和检测部105的结构可以与上述照射部102和检测部103相同。
照射部104使激光束照射包含在连接部117处所形成的液滴中的每个微粒。通过检测部105检测通过照射而从微粒生成的光。被检测部检测的光可以为来自微粒的前向散射光或侧向散射光、或者由瑞利散射、米氏散射等引起的散射光、荧光等，这种光被转换为输出至总控制单元101的电信号。
基于输入的电信号，将来自微粒的前向散射光或侧向散射光、或者由瑞利散射、米氏散射等引起的散射光、荧光作为参数的同时，总控制单元101确定(辨别)微粒的光学特性。根据考虑中的微粒和分离收集的目的来选择用于确定光学特性的参数。具体地，在确定微粒大小的情况下采用前向散射光，在确定构成的情况下采用侧向散射光，在确定是否存在标记微粒的荧光材料的情况下采用荧光。
总控制单元101分析根据参数检测的光，以确定讨论中的微粒是否具有预定的光学特性。
这里，已经对光学确定包含在液滴中的微粒特性的情况进行了描述。然而，还可以用电或磁确定微粒的特性。在测量微粒的电特性和磁特性的情况下，微电极可被配置在连接部117的下游侧，从而测量例如电阻、电容、电感、阻抗、电极之间的电场变化等，或者，可选地，可以测量关于微粒的磁化、磁场变化等。可同时测量两个以上的这些特性。例如，在将通过荧光染料标记的磁珠等测量为微粒的情况下，同时执行光学特性测量和磁特性测量。
(6-3)微粒的分离收集
基于微粒特性的确定结果，总控制单元101基于微粒特性的确定结果控制分别加在微管14和金属管1163、1164上的电压，使得将包含具有预定特性的微粒的液滴导入分支通道11a和11b的任一个，从而执行微粒的分离或分离收集。
例如，在确定包含在液滴中的微粒具有预定特性的情况下，当通过微管14对考虑中的包含微粒的液滴给予正电荷时，以负极性对金属管1163进行充电并以正极性对金属管1164进行充电。这样，将分支部116处的液滴的移动方向导入分支通道11a。以这种方式，通过出口131收集具有预定特性的微粒。
反之，当确定包含在考虑中的液滴的微粒不具有预定特性时，以正极性对金属管1163进行充电并以负极性对金属管1164进行充电，从而将液滴导入分支通道11b，并经由出口132排出微粒。
因此，在根据本发明实施例的微粒分离装置中，根据每个微粒特性的检测结果，将给予包含微粒的液滴的电荷和施加在电极之间的电压在控制下适当地转换为正极性或负极性，从而可以将考虑中的微粒导入任意选择的一个分支通道，并实现分离收集。
这里，将用于检测流过通道11的样品液层流中的微粒并用于执行液滴化的光学检测系统(照射部102、检测部103)和用于确定包含在液滴中的微粒的光学特性的光学检测系统(照射部104、检测部105)独立地分别设置在连接部117的上游侧和下游侧，但是可以集成配置这些光学检测系统。
本领域的技术人员应该理解，根据设计要求和其他因素，可以有多种修改、组合、再组合和改进，它们均应包含在本发明的权利要求或等同物的范围之内。

Claims (16)

1.一种微芯片，包括：
通道，允许鞘液流过其中；以及
微管，被配置为将样品液引入流过所述通道的所述鞘液的层流；
其中，在通过所述鞘液的层流包围通过所述微管引入的所述样品液的层流的条件下执行液体供给，
其中，所述通道具有缩小部，所述缩小部的垂直于液体供给方向的截面面积沿着所述液体供给方向逐步减小；以及
在所述缩小部中缩小所述鞘液的层流和所述样品液的层流的层流宽度的同时使所述鞘液层流和所述样品液层流通过，
其中，所述缩小部具有以类阶梯形状形成其通道的底面和顶面中的至少一个的结构。
2.根据权利要求1所述的微芯片，其中，所述微管由允许电压被施加在其上的金属形成，并且能够向在所述微管内部流动的所述样品液赋予电荷。
3.根据权利要求2所述的微芯片，还包括从所述通道的所述缩小部的下游侧的通道开始进行分支的分支通道；
其中，在所述分支通道的分支部处，能够通过设置在所述分支部处的电极来控制被给予了所述电荷的所述样品液的流动方向。
4.根据权利要求3所述的微芯片，还包括流体引入部，所述流体引入部至少从一个侧面连接所述分支部的上游侧的通道，并通过所述流体引入部将气体和绝缘液体中的任一种流体引入所述通道；以及
在通过经由所述流体引入部引入的流体将穿过所述通道的所述鞘液层流和所述样品液层流分成液滴的同时使所述鞘液层流和所述样品液层流通过。
5.根据权利要求3所述的微芯片，还包括压电元件，所述压电元件能够向流过所述微管的所述样品液给予压力差，并且以液滴化状态将所述样品液引入穿过所述通道的所述鞘液层流。
6.根据权利要求4或5所述的微芯片，包含微粒并且已被液滴化并被给予所述电荷的所述样品液在所述分支部处的流动方向被控制，以执行所述微粒的分离。
7.根据权利要求1所述的微芯片，其中，以成束的状态配置多个所述微管，并通过至少一个所述微管引入所述样品液。
8.根据权利要求1所述的微芯片，其中，所述缩小部还具有用于沿液体流动方向逐渐或逐步收缩的通道侧壁。
9.一种通道结构，包括：
通道，允许流体流过其中；以及
微管，被配置为将另一流体引入流过所述通道的所述流体的层流；
其中，在通过流过所述通道的所述流体的所述层流包围通过所述微管引入的所述另一流体的层流的条件下执行流体供给，
其中，所述通道具有缩小部，所述缩小部的垂直于液体供给方向的截面面积沿着所述液体供给方向逐步减小；以及
在所述缩小部中缩小所述流体的层流和所述另一流体的层流的层流宽度的同时使所述流体的层流和所述另一流体的层流通过，
其中，所述缩小部具有以类阶梯形状形成其通道的底面和顶面中的至少一个的结构。
10.一种流体分析装置，其上安装如权利要求1所述的微芯片。
11.一种微粒分离装置，其上安装如权利要求6所述的微芯片。
12.一种用于微芯片通道的液体供给方法，其中，通过微管将样品液引入流过通道的鞘液的层流，并在由所述鞘液的层流包围所述样品液的层流的条件下执行液体供给，
其中，所述通道具有缩小部，所述缩小部的垂直于液体供给方向的截面面积沿着所述液体供给方向逐步减小；以及
在所述缩小部中缩小所述鞘液的层流和所述样品液的层流的层流宽度的同时使所述鞘液层流和所述样品液层流通过，
其中，所述缩小部具有以类阶梯形状形成其通道的底面和顶面中的至少一个的结构。
13.根据权利要求12所述的液体供给方法，其中，利用通过允许电压施加在其上的金属微管给予所述样品液的电荷，将所述样品液引入流过具有分支部的所述通道的所述鞘液的所述层流；以及
在所述通道的所述分支部处，通过设置在所述分支部处的电极来控制所述样品液的流动方向。
14.根据权利要求13所述的液体供给方法，其中，将气体和绝缘液体中的任一种流体引入所述鞘液层流和所述样品液层流穿过的所述通道，从而将正在流动的所述鞘液层流和所述样品液层流分成液滴，同时通过所述金属微管对所述样品液给予电荷。
15.根据权利要求13所述的液体供给方法，其中，通过压电元件将压力差施加给流过所述微管的所述样品液，从而以液滴化状态将所述样品液引入流过所述通道的所述鞘液的所述层流，同时通过所述金属微管对所述样品液给予电荷。
16.根据权利要求14或15所述的液体供给方法，其中，控制包含微粒并且已被液滴化并被给予所述电荷的所述样品液在所述分支部处的流动方向，从而执行所述微粒的分离。
CN2009101364907A 2008-05-13 2009-05-12 微芯片和用于微芯片的通道结构 Active CN101581728B (zh)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008125946 2008-05-13
JP2008125946 2008-05-13
JP2008-125946 2008-05-13
JP2008199585 2008-08-01
JP2008199585 2008-08-01
JP2008-199585 2008-08-01
JP2008288896A JP4661942B2 (ja) 2008-05-13 2008-11-11 マイクロチップとその流路構造
JP2008288896 2008-11-11
JP2008-288896 2008-11-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101581728A CN101581728A (zh) 2009-11-18
CN101581728B true CN101581728B (zh) 2013-09-11

Family

ID=40793153

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009101364907A Active CN101581728B (zh) 2008-05-13 2009-05-12 微芯片和用于微芯片的通道结构

Country Status (5)

Country Link
US (3) US20090283148A1 (zh)
EP (4) EP3292911B1 (zh)
JP (1) JP4661942B2 (zh)
KR (1) KR101615177B1 (zh)
CN (1) CN101581728B (zh)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7311476B2 (en) 2003-10-30 2007-12-25 Cytonome, Inc. Multilayer hydrodynamic sheath flow structure
US8367976B2 (en) * 2008-03-21 2013-02-05 Lawrence Livermore National Security, Llc Laser heating of aqueous samples on a micro-optical-electro-mechanical system
JP5691195B2 (ja) 2010-03-01 2015-04-01 ソニー株式会社 マイクロチップ及び微小粒子分析装置
FR2958186A1 (fr) * 2010-03-30 2011-10-07 Ecole Polytech Dispositif de formation de gouttes dans un circuit microfluide.
USD869308S1 (en) 2010-04-29 2019-12-10 Sony Corporation Micro flow channel chip
USD673286S1 (en) 2010-04-29 2012-12-25 Sony Corporation Micro flow channel chip
USD673287S1 (en) 2010-11-24 2012-12-25 Sony Corporation Micro flow channel chip
US9170138B2 (en) * 2010-10-01 2015-10-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Enhanced microfluidic electromagnetic measurements
JP5659698B2 (ja) * 2010-10-29 2015-01-28 ソニー株式会社 試料流入装置、試料流入チップ及び試料流入方法
US9217132B2 (en) * 2011-01-20 2015-12-22 Ibis Biosciences, Inc. Microfluidic transducer
CN102062953B (zh) * 2011-01-29 2013-02-20 中北大学 基于米氏散射及磁控粒子运动的散斑消除装置
WO2012149185A2 (en) * 2011-04-28 2012-11-01 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Method of changing fluid flow by using an optical beam
JP2013040782A (ja) 2011-08-11 2013-02-28 Sony Corp 光学的測定装置及びチップ寿命判定方法
US8741233B2 (en) * 2011-12-27 2014-06-03 Honeywell International Inc. Disposable cartridge for fluid analysis
JP2013137267A (ja) * 2011-12-28 2013-07-11 Sony Corp マイクロチップ及びマイクロチップ型微小粒子測定装置
DE102012010959B4 (de) * 2012-05-30 2019-03-28 Technische Universität Dresden Vorrichtung zur Bereitstellungkonstanter Strömungsverhältnisse vonunterschiedlichen Fluidphasen in Mikrokanalelementen
CN102925337B (zh) * 2012-11-08 2014-06-18 武汉友芝友生物制药有限公司 一种微流体细胞捕获芯片及其制备方法
JP6065527B2 (ja) * 2012-11-08 2017-01-25 ソニー株式会社 微小粒子分取装置及び微小粒子分取方法
JP5956053B2 (ja) * 2013-02-14 2016-07-20 株式会社島津製作所 微細パターニング用表面化学処理装置
NZ743491A (en) 2013-03-14 2020-03-27 Cytonome St Llc Hydrodynamic focusing apparatus and methods
KR102168053B1 (ko) * 2013-03-15 2020-10-20 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 고속 온 디맨드 미세유체 액적 생성 및 조작
CN104726331B (zh) * 2015-03-27 2017-01-18 西安交通大学 基于声表面波的微流控血浆分离芯片及方法
CA3011620A1 (en) 2016-02-01 2017-08-10 Li-Cor, Inc. Capillary electrophoresis inkjet dispensing
JP6953679B2 (ja) 2016-03-30 2021-10-27 ソニーグループ株式会社 試料分取キット、試料分取装置
WO2017179064A1 (en) * 2016-04-11 2017-10-19 Indian Institute Of Technology, Bombay Microdevice for separating plasma from human blood
CN109689212A (zh) 2016-04-20 2019-04-26 塞尔利克斯有限公司 用于使含微粒的流体流聚焦的微流控芯片
EP3465224A2 (en) 2016-05-24 2019-04-10 Cellix Limited An apparatus for microfluidic flow cytometry analysis of a particulate containing fluid
US11241689B2 (en) 2016-08-08 2022-02-08 Li-Cor, Inc. Microchip electrophoresis inkjet dispensing
CA3031226A1 (en) 2016-08-08 2018-02-15 Li-Cor, Inc. Multi-sheath flow and on-chip terminating electrode for microfluidic direct-blotting
CN106872339A (zh) * 2017-01-10 2017-06-20 中国科学院苏州生物医学工程技术研究所 一种粒子排序方法及其装置和用途
JP6783153B2 (ja) * 2017-01-13 2020-11-11 アークレイ株式会社 フローセル及び測定装置
CN110506201B (zh) * 2017-02-10 2022-11-29 东曹株式会社 粒子检测装置和粒子检测方法
EP3605110A4 (en) * 2017-03-29 2021-05-05 Japan Science and Technology Agency MICROSCOPIC SUBSTANCE DETECTION METHOD AND DEVICE FOR DETECTING A MICROSCOPIC SUBSTANCE
EP3418717A1 (en) 2017-06-23 2018-12-26 Cellix Limited A microfluidic apparatus for separation of particulates in a fluid
EP3418719A1 (en) 2017-06-23 2018-12-26 Cellix Limited System and method for improved identification of particles or cells
EP3418718B1 (en) 2017-06-23 2021-01-13 Cellix Limited System for improved identification of particles and cells
CN107991486A (zh) * 2017-11-17 2018-05-04 深圳大学 一种基于量子点的液相芯片检测系统及方法
US20210189309A1 (en) * 2018-06-01 2021-06-24 Sony Corporation Microchip and sample sorting kit
TWI672174B (zh) * 2018-12-24 2019-09-21 財團法人工業技術研究院 微型流道裝置
EP3940385A4 (en) * 2019-03-11 2022-11-23 Boe Technology Group Co., Ltd. MICROCANAL, ITS PREPARATION METHOD AND ITS OPERATING METHOD
JP7312135B2 (ja) * 2019-04-08 2023-07-20 アークレイ株式会社 送液方法及び分析装置
WO2021100618A1 (ja) * 2019-11-20 2021-05-27 ソニーグループ株式会社 マイクロチップ、サンプル分取キット及び微小粒子分取装置
WO2021144635A1 (en) * 2020-01-14 2021-07-22 Foss Analytical A/S Hydrodynamic focusing device
CN111495450B (zh) * 2020-04-24 2021-04-06 清华大学 基于柱塞-叠片混合流的液-液-液三相流微流体芯片

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10206083A1 (de) * 2002-02-13 2003-08-21 Inst Mikrotechnik Mainz Gmbh Verfahren zum Erzeugen monodisperser nanotropfen oder Nanopartikel und Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens
US6809804B1 (en) * 2000-05-11 2004-10-26 Becton, Dickinson And Company System and method for providing improved event reading and data processing capabilities in a flow cytometer
EP1481723A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-01 Fuji Photo Film Co., Ltd. Microdevice
WO2007072002A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-28 Q Chip Limited Device and method for the control of chemical processes

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3649829A (en) * 1970-10-06 1972-03-14 Atomic Energy Commission Laminar flow cell
DE3574617D1 (de) * 1984-09-11 1990-01-11 Partec Ag Verfahren und vorrichtung zur sortierung von mikroskopischen partikeln.
JPS63262565A (ja) * 1987-04-20 1988-10-28 Hitachi Ltd フロ−セル
US4936465A (en) * 1987-12-07 1990-06-26 Zoeld Tibor Method and apparatus for fast, reliable, and environmentally safe dispensing of fluids, gases and individual particles of a suspension through pressure control at well defined parts of a closed flow-through system
US4954715A (en) 1989-06-26 1990-09-04 Zoeld Tibor Method and apparatus for an optimized multiparameter flow-through particle and cell analyzer
US5194909A (en) * 1990-12-04 1993-03-16 Tycko Daniel H Apparatus and method for measuring volume and hemoglobin concentration of red blood cells
US5439578A (en) * 1993-06-03 1995-08-08 The Governors Of The University Of Alberta Multiple capillary biochemical analyzer
US6861265B1 (en) * 1994-10-14 2005-03-01 University Of Washington Flow cytometer droplet formation system
AU4113297A (en) 1996-09-04 1998-03-26 Technical University Of Denmark A micro flow system for particle separation and analysis
US6473171B1 (en) * 1999-01-15 2002-10-29 Coors Brewing Company Biocompatible apparatus for ultrasensitive and rapid detection of contaminants in liquids
JP2000214070A (ja) * 1999-01-21 2000-08-04 Sysmex Corp シ―スフロ―セルとそれを用いた血液分析装置
US6263745B1 (en) * 1999-12-03 2001-07-24 Xy, Inc. Flow cytometer nozzle and flow cytometer sample handling methods
ES2180405B1 (es) * 2001-01-31 2004-01-16 Univ Sevilla Dispositivo y procedimiento para producir chorros liquidos compuestos multicomponentes estacionarios y capsulas multicomponente y/o multicapa de tamaño micro y nanometrico.
JP4093740B2 (ja) * 2001-09-27 2008-06-04 独立行政法人科学技術振興機構 微粒子分別マイクロチップと微粒子分別装置
JP2003157579A (ja) 2001-11-22 2003-05-30 Asahi Glass Co Ltd ハードコート層を有する光ディスク
GB2383127B (en) * 2001-12-12 2004-10-20 Proimmune Ltd Device and method for investigating analytes in liquid suspension or solution
US7223371B2 (en) * 2002-03-14 2007-05-29 Micronics, Inc. Microfluidic channel network device
US20030175980A1 (en) 2002-03-14 2003-09-18 Hayenga Jon W. Ribbon flow cytometry and cell sorting
JP2004000144A (ja) * 2002-03-29 2004-01-08 Aisin Seiki Co Ltd 細胞分離選別装置、細胞整列用基板
KR100990016B1 (ko) 2002-09-16 2010-10-26 사이토놈/에스티, 엘엘씨 입자 선별 방법 및 장치
US20060078893A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-13 Medical Research Council Compartmentalised combinatorial chemistry by microfluidic control
EP3616781A1 (en) * 2003-04-10 2020-03-04 President and Fellows of Harvard College Formation and control of fluidic species
EP1673170A2 (en) * 2003-09-19 2006-06-28 Sarnoff Corporation Method and apparatus for airborne particle sorting
US7311476B2 (en) * 2003-10-30 2007-12-25 Cytonome, Inc. Multilayer hydrodynamic sheath flow structure
JP4254499B2 (ja) * 2003-11-18 2009-04-15 株式会社島津製作所 質量分析用マイクロチップおよびこれを用いた質量分析装置
JP2006010332A (ja) * 2004-06-22 2006-01-12 Eiichi Tamiya 微小容量の試料溶液を形成する方法
JP4310408B2 (ja) 2004-06-30 2009-08-12 国立大学法人山梨大学 マイクロ流体素子を用いた分析装置及びマイクロ流体素子を用いた分析方法。
JP2006071388A (ja) * 2004-09-01 2006-03-16 Horiba Ltd マイクロチップおよびマイクロチップ中における流体制御方法
WO2006036592A1 (en) * 2004-09-23 2006-04-06 University Of Washington Microscale diffusion immunoassay utilizing multivalent reactants
US7968287B2 (en) * 2004-10-08 2011-06-28 Medical Research Council Harvard University In vitro evolution in microfluidic systems
US7569789B2 (en) 2006-03-16 2009-08-04 Visiongate, Inc. Cantilevered coaxial flow injector apparatus and method for sorting particles
JP2008125946A (ja) 2006-11-24 2008-06-05 Aruze Corp 遊技機
JP2008199585A (ja) 2007-01-15 2008-08-28 Fujifilm Corp 撮像素子の読出制御方法および装置
JP2008288896A (ja) 2007-05-17 2008-11-27 Panasonic Corp 撮像装置、撮像方法および集積回路

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6809804B1 (en) * 2000-05-11 2004-10-26 Becton, Dickinson And Company System and method for providing improved event reading and data processing capabilities in a flow cytometer
DE10206083A1 (de) * 2002-02-13 2003-08-21 Inst Mikrotechnik Mainz Gmbh Verfahren zum Erzeugen monodisperser nanotropfen oder Nanopartikel und Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens
EP1481723A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-01 Fuji Photo Film Co., Ltd. Microdevice
WO2007072002A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-28 Q Chip Limited Device and method for the control of chemical processes

Also Published As

Publication number Publication date
US20090283148A1 (en) 2009-11-19
US9861984B2 (en) 2018-01-09
EP2923758B1 (en) 2017-10-18
EP2923758A2 (en) 2015-09-30
EP3292911A1 (en) 2018-03-14
EP2123358B1 (en) 2015-09-23
KR20090118835A (ko) 2009-11-18
EP3292911B1 (en) 2023-12-13
US20140216179A1 (en) 2014-08-07
CN101581728A (zh) 2009-11-18
EP3808454A1 (en) 2021-04-21
US20160332162A1 (en) 2016-11-17
JP2010054492A (ja) 2010-03-11
US9409172B2 (en) 2016-08-09
JP4661942B2 (ja) 2011-03-30
KR101615177B1 (ko) 2016-05-12
EP2923758A3 (en) 2015-12-30
EP2123358A1 (en) 2009-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101581728B (zh) 微芯片和用于微芯片的通道结构
CN101609088B (zh) 微流控芯片和微流控芯片中的送流方法
JP4199609B2 (ja) 分析用チップ、分析用チップユニット及び分析装置ならびに分析用チップの作製方法
EP2191895B1 (en) Microparticle analysis device, microfluidic chip for microparticle analysis, and microparticle analysis method
CN102284429B (zh) 微粒分选设备、微芯片、微芯片模块以及微粒分选方法
Chiu et al. Universally applicable three-dimensional hydrodynamic microfluidic flow focusing
JP2009008690A (ja) 分析用チップ、分析用チップユニット及び分析装置ならびに分析用チップの作製方法
US20150268244A1 (en) Systems, apparatus, and methods for sorting particles
JP5493486B2 (ja) 物質混合装置と物質混合方法
WO2007149111A2 (en) Continuous biomolecule separation in a nanofilter
Jeon et al. Continuous particle separation using pressure-driven flow-induced miniaturizing free-flow electrophoresis (PDF-induced μ-FFE)
CN102782502A (zh) 微芯片和微粒分析装置
WO2016009467A1 (ja) マルチチャンネル分析装置
JP5316530B2 (ja) マイクロチップとその流路構造
Monserrat Lopez et al. Direct electrification of silicon microfluidics for electric field applications
US20170203296A1 (en) Microchip manufactured with thermocompression
KR20040012431A (ko) 유체 플로우의 3차원 포커싱 방법 및 장치, 그 포커싱방법을 이용한 유체 샘플 분석 방법 및 장치
JP5092881B2 (ja) 流路構造及びマイクロチップ
Hattori et al. Improvement of particle alignment control and precise image acquisition for on-chip high-speed imaging cell sorter
Chen et al. Fluorescence detection in a micro flow cytometer without on-chip fibers
Nhu et al. A protein preconcentration platform utilizing dual gate structure and ion-selective membrane
Meagher Integrated Microfluidics Workshop.

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant