CN101516865B - 氧代二苯并氧杂*乙酸的叔烷基酯 - Google Patents

氧代二苯并氧杂*乙酸的叔烷基酯 Download PDF

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CN101516865B CN200780035247.5A CN200780035247A CN101516865B CN 101516865 B CN101516865 B CN 101516865B CN 200780035247 A CN200780035247 A CN 200780035247A CN 101516865 B CN101516865 B CN 101516865B
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Abstract

本发明提供式(2)所示的叔烷基酯及其制法。
Figure D2007800352475A00011
(式中，R1、R2各自独立地表示碳原子数为1～4的烷基。)

Description

氧代二苯并氧杂*乙酸的叔烷基酯
技术领域
本发明涉及作为医药品的制造中间体有用的氧代二苯并氧杂
Figure G2007800352475D00012
乙酸的叔烷基酯及其制法。
背景技术
二苯并氧杂
Figure G2007800352475D00013
乙酸衍生物是在医药领域有用的化合物，例如，作为抗过敏药有用的医药品即奥洛他定(olopatadine)，已知根据如下流程图，经由如下工序的制法，即，使二苯并氧杂
Figure G2007800352475D00014
乙酸衍生物与2-氨基-2-甲基-1-丙醇反应来形成噁唑啉衍生物，接着使之与3-二甲氨基丙基氯化镁反应的工序(参照特公平7-116174号)。
此外，还已知如下流程图所示的奥洛他定的制法，其包括：将二苯并氧杂乙酸衍生物还原而形成二苯并氧杂
Figure G2007800352475D00017
乙醇衍生物，将羟基保护后，使之与3-二甲氨基丙基氯化镁反应的工序(参照特公平5-86925号)。
Figure G2007800352475D00018
在上述的任意制法中，也存在如下问题：需要用于制造与3-二甲氨基丙基氯化镁反应的二苯并氧杂
Figure G2007800352475D00021
衍生物的繁杂的工序。
发明内容
根据以上观点，如果可以发现能够与3-二甲氨基丙基氯化镁反应而生成奥洛他定、且能够容易制造的二苯并氧杂
Figure G2007800352475D00022
衍生物，就可以经济地制造奥洛他定。
本发明基于氧代二苯并氧杂
Figure G2007800352475D00023
乙酸的叔烷基酯能解决上述课题的见解而完成。
即，本发明涉及如下内容。
式(2)所示的叔烷基酯。
Figure G2007800352475D00024
(式中，R1、R2各自独立地表示碳原子数为1～4的烷基。)
如[1]所述的叔烷基酯，其中，R1和R2分别是甲基(碳原子数为1的烷基)。
式(2)所示的叔烷基酯的制法，
Figure G2007800352475D00025
(式中，R1、R2各自独立地表示碳原子数为1～4的烷基。)
其中，用三氟乙酸酐和叔醇将式(1)所示的羧酸酯化。
Figure G2007800352475D00026
式(2)所示的叔烷基酯的制法，
Figure G2007800352475D00031
(式中，R1、R2各自独立地表示碳原子数为1～4的烷基。)
其中，用式(4)所示的亚乙烯基化合物和卤化磷将式(1)所示的羧酸酯化。
Figure G2007800352475D00032
Figure G2007800352475D00033
(式中，R1、R2各自独立地表示碳原子数为1～4的烷基。)
式(2)所示的叔烷基酯的制法，
Figure G2007800352475D00034
(式中，R1、R2各自独立地表示碳原子数为1～4的烷基。)
其中，包括如下工序：
[工序1]：使苯并呋喃酮与亚硫酰氯反应来制造2-氯甲基苯甲酰氯的工序；
[工序2]：使2-氯甲基苯甲酰氯与甲醇反应来制造式(5)所示的2-氯甲基苯甲酸甲酯的工序；
Figure G2007800352475D00035
[工序3]：使2-氯甲基苯甲酸甲酯与式(6)所示的4-羟基苯乙酸甲酯反应来制造式(7)所示的2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基甲基)苯甲酸甲酯的工序；
Figure G2007800352475D00041
[工序4]：使2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基甲基)苯甲酸甲酯水解来制造式(8)所示的2-(4-羧基甲基苯氧基甲基)苯甲酸的工序；
[工序5]：将2-(4-羧基甲基苯氧基甲基)苯甲酸用三氟乙酸酐或卤化剂进行处理，使用路易斯酸催化剂进行闭环，由此来制造式(1)所示的羧酸的工序；
[工序6]：用[3]或[4]所述的方法将式(1)所示的羧酸酯化。
以及
奥洛他定的制法，包括如下工序：
使式(3)所示的叔丁酯与3-二甲氨基丙基氯化镁反应来制造式(9)所示的11-羟基-11-(3’-二甲氨基丙基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂
Figure G2007800352475D00043
-2-乙酸叔丁酯，接着使其进行脱水反应和脱酯化反应的工序。
Figure G2007800352475D00044
具体实施方式
本发明的式(2)所示的叔烷基酯可以通过将式(1)所示的羧酸酯化来制造。
(式中，R1、R2各自独立地表示碳原子数为1～4的烷基)
Figure G2007800352475D00052
作为R1和R2表示的烷基的具体例，可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基等。
作为式(2)所示的叔烷基酯的优选具体例，可以列举R1和R2都是甲基的下述式(3)所示的叔丁酯，即11-氧代-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂
Figure G2007800352475D00053
-2-乙酸叔丁酯。
作为酯化的方法，例如，可以用三氟乙酸酐和式(10)所示的叔醇来进行。
(式中，R1、R2各自独立地表示碳原子数为1～4的烷基)更具体地说，可以首先以相对于式(1)所示的羧酸1摩尔为1～1.5摩尔左右的比例添加三氟乙酸酐，在0～50℃左右的温度下搅拌0.5～2小时左右，接着，加入足够量的式(10)所示的叔醇，在0～100℃左右的温度下搅拌0.5～10小时左右，由此进行酯化反应。
作为式(10)所示的叔醇的具体例，可以列举叔丁醇、2-甲基丁烷-2-醇、3-甲基戊烷-3-醇等，其中，优选叔丁醇。通过使用叔丁醇，可以得到上述式(3)所示的叔丁酯。
此外，作为另外的酯化方法，可以列举使用式(4)所示的亚乙烯基化合物和卤化磷的方法。
Figure G2007800352475D00061
(式中，R1、R2各自独立地表示碳原子数为1～4的烷基)
在该方法中，使式(1)所示的羧酸和上述亚乙烯基化合物在卤化磷的存在下反应。
式(4)所示的亚乙烯基化合物的使用量没有特别限定，但优选相对于式(1)所示的二苯并氧杂
Figure G2007800352475D00062
乙酸1摩尔为1.5～10摩尔左右的比例，更优选1.8～5摩尔的比例。
作为式(4)所示的亚乙烯基化合物的具体例，可以列举异丁烯、2-甲基丙烯、2-甲基-1-丁烯、2-甲基-1-戊烯，其中优选异丁烯。通过使用异丁烯，可以得到上述式(3)所示的叔丁酯。
卤化磷的使用量没有特别限定，但优选相对于式(1)所示的羧酸1摩尔为0.05～1摩尔的比例，更优选0.15～0.4摩尔的比例。
作为卤化磷，可以列举例如三氯氧化磷、三氯化磷、五氯化磷、二氯膦酸等，其中优选三氯氧化磷、三氯化磷和二氯膦酸，特别优选三氯氧化磷。
更具体地说，可以在甲苯、氯苯等惰性溶剂中溶解式(4)所示的亚乙烯基化合物，加入式(1)所示的羧酸，进一步加入卤化磷，在15～60℃左右的温度下搅拌1～24小时左右。此时，从促进反应的观点出发，优选使用催化量的水。水的量优选相对于式(1)所示的羧酸1摩尔为0.05～0.25摩尔的比例，更优选0.07～0.2摩尔的比例。
此外，还可以在甲苯、氯苯等惰性溶剂中加入式(1)所示的羧酸、卤化磷和催化量的水，在15～60℃左右的温度下连续加入(4)所示的亚乙烯基化合物。
应说明的是，在采用上述任意方法进行酯化的情况下，均可以在酯化反应后，根据需要，依照公知的方法对反应液适当进行分液、洗涤、干燥(脱水)、分离、浓缩处理等，从而取出目标物。
供给用于制造本发明式(2)所示的叔烷基酯的式(1)所示的羧酸，可以通过例如以下的[工序1]～[工序5]来制备。该制备法能够以高收率获得式(1)所示的羧酸，而且能够在小于140℃的温度下进行一系列的反应，因此容易利用蒸气加热，是便利的。
[工序1]使苯并呋喃酮与亚硫酰氯反应来制造2-氯甲基苯甲酰氯的工序：
在本工序中，将苯并呋喃酮溶解于二甲苯等惰性溶剂中，在BF3-醚配合物等催化剂的存在下，一边加热一边添加亚硫酰氯。溶剂的使用量优选相对于苯并呋喃酮100重量份为100～1000重量份。此外，催化剂的使用量优选相对于苯并呋喃酮1摩尔为0.01～0.2摩尔左右的比例。
为了促进反应，优选在反应溶液中含有苄基三乙基氯化铵等季铵盐。其含量优选相对于苯并呋喃酮1摩尔为0.01～0.2摩尔左右的比例。
亚硫酰氯的使用量优选相对于苯并呋喃酮1摩尔为1～2摩尔左右的比例。向苯并呋喃酮溶液中添加亚硫酰氯时的溶液温度优选为80～130℃。此外，亚硫酰氯优选每1摩尔的量用0.5～2小时左右的时间来进行滴加。亚硫酰氯滴加结束后，为了更可靠地进行反应，优选在120～135℃左右的温度下搅拌1～5小时左右。
反应结束后，除去过剩的亚硫酰氯和溶剂，但优选在常压下馏去亚硫酰氯后在减压下馏去溶剂。如此，作为残渣得到2-氯甲基苯甲酰氯。
[工序2]使2-氯甲基苯甲酰氯与甲醇反应来制造式(5)所示的2-氯甲基苯甲酸甲酯的工序：
Figure G2007800352475D00071
本工序例如可以向2-氯甲基苯甲酰氯中用每1摩尔量的甲醇为0.5～2小时左右的时间来滴加甲醇，在30～60℃搅拌0.5～1小时左右。此外，还可以向甲醇和甲苯的混合液中滴加2-氯甲基苯甲酰氯。甲醇的使用量优选相对于1摩尔2-氯甲基苯甲酰氯为1～3摩尔的比例。
由于在如此反应而得的反应液中含有因反应生成的盐酸，因此优选用碱进行中和。例如，可以在0～50℃向溶解有规定量碳酸钾的水溶液中滴加上述反应液。中和后，用浓度为15～35重量％左右的食盐水进行洗涤，然后在减压下浓缩有机层，由此可以作为残渣得到式(5)所示的2-氯甲基苯甲酸甲酯。
[工序3]使2-氯甲基苯甲酸甲酯与式(6)所示的4-羟基苯乙酸甲酯反应来制造式(7)所示的2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基甲基)苯甲酸甲酯的工序：
Figure G2007800352475D00081
在本工序中，例如，可以将2-氯甲基苯甲酸甲酯、碳酸钾和二甲基乙酰胺等溶剂的混合物加热到50～120℃左右，添加规定量的4-羟基苯乙酸甲酯，在该温度下搅拌1～12小时左右来进行。在此，2-氯甲基苯甲酸甲酯和4-羟基苯乙酸甲酯的使用量优选设为大致化学计量(等摩尔量)，4-羟基苯乙酸甲酯优选每0.2摩尔量用0.5～2小时左右来进行滴加。碳酸钾的使用量优选相对于2-氯甲基苯甲酸甲酯1摩尔为0.5～1.5摩尔左右的比例。此外，二甲基乙酰胺等溶剂优选相对于4-羟基苯乙酸甲酯100重量份为100～500重量份左右。
反应后，可以依照公知的方法分离目标物。例如，将反应液注入到水中，加入甲苯等有机溶剂将有机层分离取出后，进一步用水洗涤，然后馏去有机溶剂，由此得到式(7)所示的2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基甲基)苯甲酸甲酯。
应说明的是，4-羟基苯乙酸甲酯例如可以通过在硫酸等酸催化剂的存在下使甲醇与4-羟基苯乙酸直接反应来制备。
[工序4]使2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基甲基)苯甲酸甲酯水解来制造式(8)所示的2-(4-羧基甲基苯氧基甲基)苯甲酸的工序：
本发明的水解可以依照用酸或碱进行水解的公知的酯水解法来进行。
[工序5]将2-(4-羧基甲基苯氧基甲基)苯甲酸用三氟乙酸酐或卤化剂处理，使用路易斯酸作为催化剂进行闭环，由此来制造式(1)所示的羧酸的工序：
本工序通常在溶剂中进行，使用二氯苯、氯苯等惰性溶剂。溶剂以相对于2-(4-羧基甲基苯氧基甲基)苯甲酸1摩尔通常为0.5～2L左右的比例来使用。此外，用三氟乙酸酐或卤化剂处理2-(4-羧基甲基苯氧基甲基)苯甲酸时的温度优选为10～100℃。
三氟乙酸酐的使用量优选相对于2-(4-羧基甲基苯氧基甲基)苯甲酸1摩尔为2～2.5摩尔左右的比例。
用卤化剂处理2-(4-羧基甲基苯氧基甲基)苯甲酸时，卤化剂以相对于2-(4-羧基甲基苯氧基甲基)苯甲酸1摩尔为2～2.5摩尔的比例进行反应，从而生成酰卤(二酰卤)，接着用三氟化硼、氯化铝等路易斯酸催化剂进行闭环。作为卤化剂，优选使用亚硫酰氯等。
路易斯酸的使用量优选相对于2-(4-羧基甲基苯氧基甲基)苯甲酸1摩尔为0.05～0.2摩尔左右的比例。此外，作为闭环反应的温度，优选-20℃～+30℃。
本发明的式(2)所示的叔烷基酯，与3-二甲氨基丙基氯化镁反应后可以获得奥洛他定，作为可用作医药品的奥洛他定的中间体有用。即，可以使式(2)所示的叔烷基酯与3-二甲氨基丙基氯化镁反应后，通过脱水反应和脱酯化来制造奥洛他定。以下，以使用叔丁酯作为叔烷基酯的情形为例进行说明。
首先，使式(3)所示的叔丁酯与3-二甲氨基丙基氯化镁反应来制造式(9)所示的11-羟基-11-(3’-二甲氨基丙基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂
Figure G2007800352475D00101
-2-乙酸叔丁酯。
其中使用的3-二甲氨基丙基氯化镁，例如，可以依照通常的格氏试剂的制法由3-二甲氨基丙基氯化物盐酸盐和镁来制造。作为3-二甲氨基丙基氯化物的使用量，优选相对于式(3)所示的叔丁酯1摩尔为1～2摩尔左右的比例。3-二甲氨基丙基氯化物优选作为在甲苯和四氢呋喃的混合溶剂等适当溶剂中以10～40％左右的浓度溶解而成的溶液来使用，并优选向在四氢呋喃等惰性溶剂中溶解式(3)所示叔丁酯而成的溶液中缓慢滴加。滴加时的液温优选10～30℃左右。
反应结束后，通过萃取、分液、洗涤、干燥(脱水)、浓缩等通常的操作，可以从反应液中得到11-羟基-11-(3’-二甲氨基丙基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂
Figure G2007800352475D00103
-2-乙酸叔丁酯。
接着，对上述得到的11-羟基-11-(3’-二甲氨基丙基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂
Figure G2007800352475D00104
-2-乙酸叔丁酯进行脱水反应和脱酯化。脱水反应和脱酯化例如可以通过如下方法来进行：以相对于11-羟基-11-(3’-二甲氨基丙基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂-2-乙酸叔丁酯1摩尔为1～5摩尔左右的比例添加浓度为1～35％左右的盐酸，在20～100℃左右的温度下搅拌0.5～10小时左右。
实施例
以下，用实施例更具体地说明本发明，但本发明并不限于以下的实施例。
实施例1：11-氧代-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂
Figure G2007800352475D00106
-2-乙酸的制造
·工序1
在1L容量的四口烧瓶中加入二甲苯643ml、苯并呋喃酮134.1g(1.0摩尔)、苄基三乙基氯化铵18.2g(0.08摩尔)和BF3-醚配合物9.9g(0.07摩尔)，加热到100℃。接着，用1小时滴加亚硫酰氯142.8g(1.2摩尔)，进而在125～132℃搅拌2小时。在常压下、直至内温达到135℃，馏去二甲苯和过剩的亚硫酰氯(约350ml)，进而在减压下馏去二甲苯(约350ml)。
·工序2
一边将在上述工序1中得到的浓缩残渣用水浴冷却并将内温保持在60℃以下，一边用1小时向其中滴加甲醇80.1g(2.5摩尔)。进而在50℃进行1小时的搅拌，然后冷却到25℃。
接着，将在该反应液中加入甲苯300ml而成的液体用30分钟滴加到将碳酸钾70.0g(0.51摩尔)溶解于水300ml而得的溶液中。将甲苯层分离取出，进而用30％食盐水130g洗涤后，在减压下进行浓缩，得到2-氯甲基苯甲酸甲酯189.2g。表观收率为102.5％。
(物性数据)
MS(m/z)184(M+)
·工序3
在500ml容量的四口烧瓶中装入4-羟基苯乙酸30.4g(0.20摩尔)和甲醇300ml，加入硫酸0.1g，在加热回流下搅拌1小时。接着，在减压下馏去大部分的甲醇。然后，再次加入甲醇100ml，馏去甲醇，由此制备4-羟基乙酸甲酯。
在1L容量的四口烧瓶中装入在工序2中得到的2-氯甲基苯甲酸甲酯38.8g(0.21摩尔)、碳酸钾30.4g(0.22摩尔)和二甲基乙酰胺100ml，加热到90℃。
用1小时向该溶液中滴加上述得到的全部量的4-羟基乙酸甲酯，然后在90℃进行7小时的搅拌。将反应液注入到水400ml中，接着加入甲苯200ml，将甲苯层分离取出。将得到的甲苯层用水200ml洗涤后，馏去甲苯，得到2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基甲基)苯甲酸甲酯64.3g(0.2045摩尔)。表观收率为102.2％。
(物性数据)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.57(s，2H)，3.68(s，3H)，3.90(s，3H)，5.49(s，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(t，J＝7.6Hz，1H)，7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，8.02(d，J＝8.0Hz，1H)
·工序4
在四口烧瓶中装入在上述工序3中得到的全部量的2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基甲基)苯甲酸甲酯，加入将氢氧化钠17.0g溶解于100ml中而成的溶液和甲醇150ml，在65℃进行2小时的搅拌。然后冷却到室温(约25℃)，然后用水200ml稀释，接着加入活性碳2.0g，在室温下搅拌1小时后，用布氏漏斗过滤而将活性碳分离，进而在布氏漏斗上用水100ml洗涤该活性碳。用2小时向将过滤母液和洗涤液合并加热到60℃的液体中滴加将乙酸26.5g溶解于水50ml而得到的溶液，在该温度下使结晶析出。接着，冷却到10℃后，用布氏漏斗过滤，获取结晶，进而用水200ml洗涤。将洗涤后的结晶在减压下干燥，得到2-(4-羧基甲基苯氧基甲基)苯甲酸46.5g(0.1624摩尔)。收率(由工序3的4-羟基苯乙酸得到的收率)为81.2％。
(物性数据)
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ3.47(s，2H)，5.45(s，2H)，6.90(d，J＝8.0Hz，2H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(t，J＝7.6Hz，1H)，7.36(t，J＝7.4Hz，1H)，7.57(d，J＝7.2Hz，1H)，7.86(d，J＝7.6Hz，1H)
·工序5
在500ml的四口烧瓶中装入上述工序4中得到的全部量的2-(4-羧基甲基苯氧基甲基)苯甲酸和氯苯200ml，加入三氟乙酸酐75.0g(0.3753摩尔)，在约20℃搅拌4小时。接着，在-10～0℃用10分钟滴加BF3-醚配合物2.3g(0.0162摩尔)后，进而搅拌30分钟后进行分液，用水200ml洗涤有机层。将洗涤后的有机层加入到将氢氧化钠7.2g溶解于300ml水而得的液体中，搅拌30分钟后进行分液。在分液后得到的水层中加入活性碳2.0g并搅拌30分钟，用布氏漏斗过滤而将活性碳分离，进而在布氏漏斗上用水10ml洗涤该活性碳。将滤液和洗涤液合并而得的溶液保持在约40℃，用30分钟向其中滴加乙酸11.3g(0.1876摩尔)和水50ml的混合液。滴加结束后，冷却到0～10℃，用布氏漏斗过滤，获取析出结晶，进而用水200ml洗涤。将洗涤后的结晶在减压下干燥，得到标题化合物(11-氧代-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂
Figure G2007800352475D00131
-2-乙酸)42.0g。收率(由2-(4-羧基甲基苯氧基甲基)苯甲酸得到的收率)为96.4％，用HPLC测定的纯度为99.9％。
(HPLC条件)
柱：Inertsil ODS-5μm(4.6mmID×15cm)
流动相：0.02％三氟乙酸水溶液/乙腈＝5/5→3/7(30分钟)
检测波长：UV254nm
(物性数据)
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ3.63(s，2H)，5.30(s，2H)，7.07(d，J＝8.0Hz，2H)，7.48(t，J＝3.6Hz，1H)，7.55(d-d，J＝7.9Hz，2H)，7.67(t，J＝7.6Hz，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.97(d，J＝2.0Hz，1H)
实施例2：11-氧代-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂
Figure G2007800352475D00132
-2-乙酸叔丁酯的制造
在1L容量的四口烧瓶中装入采用实施例1记载的方法得到的11-氧代-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂
Figure G2007800352475D00133
-2-乙酸60.4g(0.225摩尔)和甲苯300ml，加入三氟乙酸酐49.6g(0.236摩尔)，在约20℃搅拌1小时。向其中加入叔丁醇100ml并在约20℃搅拌2小时，进而在80℃搅拌2小时。将其冷却到约20℃，加入水600ml并搅拌20分钟后，进行分液。将有机层用400ml的水洗涤，接着用将碳酸钾6.2g(0.045摩尔)溶解于100ml水中而成的溶液洗涤。向该洗涤后的有机层中加入活性碳3.0g并搅拌后，用布氏漏斗过滤而将活性碳分离，进而在布氏漏斗上用50ml的甲苯洗涤该活性碳。将过滤母液和洗涤液合并，在减压下浓缩，得到标题化合物58.3g。表观收率为79.9％，用HPLC测定的纯度为99.1％。
(HPLC条件)
柱：Inertsil ODS-5μm(4.6mmID×15cm)
流动相：0.02％三氟乙酸水溶液/乙腈＝5/5→3/7(30分钟)
检测波长：UV254nm
(物性数据)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，3.55(s，2H)，5.17(s，2H)，7.02(d，J＝8.4，1H)，7.40-7.48(m，3H)，7.54(t，J＝6.4Hz，1H)，7.89(d，J＝6.4Hz，1H)，8.11(d，J＝2.4Hz，1H)
实施例3：11-氧代-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂
Figure G2007800352475D00141
-2-乙酸叔丁酯的制造
在3L容量的四口烧瓶中装入11-氧代-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂
Figure G2007800352475D00142
-2-乙酸200g(0.746摩尔)和氯苯1500ml，加入氧氯化磷45.8g(0.298摩尔)和水2.7g(0.149摩尔)并加热到40℃。用约8小时向其中吹入异丁烯209.2g(3.728摩尔)。将反应液一边冷却一边注入到在800ml水中溶解了碳酸钾206.2g(1.492摩尔)而成的水溶液中，在约25℃搅拌1小时后，将有机层分离取出。进而用在200ml水中溶解了碳酸钾51.5g(0.323摩尔)而成的水溶液将有机层洗涤后，在减压下浓缩，得到标题化合物的粗制油243g。
将得到的粗制油溶解在500ml甲醇中，加入活性碳10g并在50℃搅拌1小时后用布氏漏斗过滤，用加热到50℃的甲醇50ml洗涤活性碳。将该母液和洗涤液合并，缓慢冷却，在30℃析出结晶。进而冷却到10℃后用布氏漏斗过滤，用冷却到10℃的甲醇15ml洗涤结晶。将所得结晶在减压下干燥，得到标题化合物206.2g(0.636摩尔)。收率为85.3％，用HPLC测定的纯度为99.4％。熔点为68.8℃。
实施例4：11-氧代-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂
Figure G2007800352475D00151
-2-乙酸叔丁酯的制造
在500ml容量的四口烧瓶中装入甲苯100ml，冷却到0℃，向其中吹入异丁烯11.2g(0.20摩尔)。向该溶液中添加采用实施例1记载的方法得到的11-氧代-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂
Figure G2007800352475D00152
-2-乙酸13.4g(0.05摩尔)，在0℃进行搅拌。进而，向该溶液中加入三氯氧化磷1.53g(0.01摩尔)后，缓慢地升温到室温(约25℃)，接着，添加水0.09g。然后，在反应釜中加热到40℃，搅拌5小时使之反应。将该反应液投入到在100ml水中溶解了碳酸钾13.8g(0.10摩尔)而成的溶液中，在室温(约25℃)搅拌30分钟后，将甲苯层分离取出，用硫酸镁2.0g对其进行脱水，用布氏漏斗过滤。将该过滤母液在减压下浓缩，得到标题化合物10.8g(0.0033摩尔)。表观收率为66.7％，用HPLC测定的纯度为99.5％。
(HPLC条件)
柱：Inertsil ODS-5μm(4.6mmID×15cm)
流动相：0.02％三氟乙酸水溶液/乙腈＝5/5→3/7(30分钟)
检测波长：UV254nm
(物性数据)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，3.55(s，2H)，5.17(s，2H)，7.02(d，J＝8.4，1H)，7.40-7.48(m，3H)，7.54(t，J＝6.4Hz，1H)，7.89(d，J＝6.4Hz，1H)，8.11(d，J＝2.4Hz，1H)
实施例5：11-(3’-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂
Figure G2007800352475D00161
-2-乙酸的制造
在四口烧瓶中装入采用与实施例1相同的方法得到的(11-氧代-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂
Figure G2007800352475D00162
-2-基)乙酸叔丁酯6.49g(0.02摩尔)、四氢呋喃50ml，在15～20℃，用2.5小时向其中滴加含有3-二甲氨基丙基氯化镁0.03摩尔当量的甲苯(15.4ml)/四氢呋喃(11.7ml)混合溶剂溶液。滴加结束后，搅拌30分钟，用HPLC确认原料消失。将该反应液加入到30ml水与5.4g乙酸的混合液中后，用28％氨水调整pH到9.6。将其分液，用15％食盐水50ml洗涤有机层后，浓缩，以97.7％的收率得到11-羟基-11-(3’-二甲氨基丙基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂
Figure G2007800352475D00163
-2-乙酸叔丁酯。
(物性数据)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(s，9H)，1.43-1.45(m，2H)，1.96(q，J＝8.4Hz，1H)，2.19-2.26(m，2H)，2.26(s，6H)，3.20(q，J＝8.0Hz，1H)，3.48(s，1H)，5.02(d，J＝15.6Hz，1H)，5.45(d，J＝15.6Hz，1H)，6.87(d，J＝6.8Hz，1H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.13-7.16(m，2H)，7.23(t，J＝8.0Hz，2H)，7.67(d，J＝2.0Hz，1H)，8.08(d，J＝9.6Hz，1H)
在四口烧瓶中装入采用上述方法得到的11-羟基-11-(3’-二甲氨基丙基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂-2-乙酸叔丁酯8.04g(0.02摩尔)、35％盐酸4.2g(0.04摩尔)和甲苯16.0ml，在100℃搅拌6小时，用HPLC确认原料消失，得到标题化合物。
本发明的叔烷基酯可以简便地制造，而且作为能够与3-二甲氨基丙基氯化镁反应而获得奥洛他定的中间体是有用的。

Claims (1)

1.奥洛他定的制法，包括如下工序：
使式(3)所示叔丁酯与3-二甲氨基丙基氯化镁反应来制造式(9)所示的11-羟基-11-(3’-二甲氨基丙基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂-2-乙酸叔丁酯，接着使其进行脱水反应和脱酯化反应的工序，
Figure FSB00000832918700012
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