CN101481347A

CN101481347A - 一种盐酸罗匹尼罗的制备方法

Info

Publication number: CN101481347A
Application number: CNA2009100291650A
Authority: CN
Inventors: 周富荣
Original assignee: TAICANG PUYUAN CHEMICAL CO Ltd
Current assignee: TAICANG PUYUAN CHEMICAL CO Ltd
Priority date: 2009-01-07
Filing date: 2009-01-07
Publication date: 2009-07-15

Abstract

一种盐酸罗匹尼罗的制备方法，依次包括(1)β－苯乙醇与多聚甲醛反应生成异苯并二氢吡喃；(2)步骤(1)产物与溴素反应生成2－溴乙基苯甲醛；(3)步骤(2)产物与硝基甲烷反应生成2－溴乙基硝基苯乙烯；(4)步骤(3)产物与乙酰氯反应生成4－溴乙基－3－氯－1，3－二氢－2H－吲哚－2－酮；(5)步骤(4)产物加氢还原得4－溴乙基－1，3－二氢－2H－吲哚－2－酮；(6)步骤(5)产物经乙酰化和水解得到4－羟乙基－1，3－二氢－2H－吲哚－2－酮；(7)步骤(6)产物与对甲基苯磺酸反应生成对甲基苯磺酸－2－(2－氧－1，3－二氢－4－吲哚)乙酯；(8)步骤(7)产物与二正丙胺在水中回流反应，盐酸调pH至1～2得盐酸罗匹尼罗。本发明原料易得，目标产物选择性和收率高，适于工业化生产。

Description

一种盐酸罗匹尼罗的制备方法

技术领域

本发明涉及一种盐酸罗匹尼罗的制备方法。

背景技术

盐酸罗匹尼罗(Ropinirole hydrochloride)，化学名称为4-[2-二正丙基胺乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐，是美国GSK制药公司开发的早期帕金森氏症(简称PD)治疗药物。

现有技术中，盐酸罗匹尼罗主要以5种不同的起始原料，通过7种不同的工艺路线合成制得，分别如下：

路线1：

路线2：

路线3：

路线4：

路线5：

路线6：

路线7：

上述路线中，路线1较长，起始原料昂贵，同时该路线中使用到硼烷，氯化亚铜和乙醇钾，需要在无水条件下操作，增加了生产难度，同时，还用到剧毒的氰化钾；路线2步骤虽短，但是在合成中用到特殊的试剂和原料，实用价值不大；路线3原料简单易得，但是反应收率低，特别是在最后一步的取代反应中副产物比例高达40％，不适于工业化生产；路线4较长，且前几步反应均需要在无水条件下操作，增加生产难度；路线5起始原料昂贵，生产成本高；路线6反应条件苛刻，不适合工业化生产；路线7起始原料不易购得。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术的不足，提供一种盐酸罗匹尼罗的制备方法，该方法收率高、生产成本低。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

一种盐酸罗匹尼罗的制备方法，以β-苯乙醇为起始原料，该方法依次包括如下步骤：

(1)、β-苯乙醇与多聚甲醛在酸性条件下发生环化反应生成异苯并二氢吡喃；

(2)、异苯并二氢吡喃与溴素发生开环反应生成2-溴乙基苯甲醛；

(3)、2-溴乙基苯甲醛在强碱作用下与硝基甲烷反应生成2-溴乙基硝基苯乙烯；

(4)、2-溴乙基硝基苯乙烯在氯化铁存在下与乙酰氯发生闭环反应生成4-溴乙基-3-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；

(5)、4-溴乙基-3-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮在甲醇体系下，加氢还原得到4-溴乙基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；

(6)、4-溴乙基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮经乙酰化和水解得到4-羟乙基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；

(7)、在二氯甲烷体系中，4-羟乙基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮与对甲基苯磺酸反应生成对甲基苯磺酸-2-(2-氧-1，3-二氢-4-吲哚)乙酯；

(8)、对甲基苯磺酸-2-(2-氧-1，3-二氢-4-吲哚)乙酯与二正丙胺在水体系中回流发生水解反应生成4-[2-二正丙基胺乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，反应液经浓缩，用盐酸调节pH至1～2得到盐酸罗匹尼罗。

本发明方法用化学方程式表示如下：

步骤(1)中，环化反应优选在浓硫酸的存在下及温度40～45℃下进行。

步骤(5)中，加氢还原反应优选雷尼镍为催化剂。

由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：

1、以苯乙醇为原料，具有原料易得和成本低的优点；

2、由中间体(V)4-溴乙基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮合成罗匹尼罗时，采取先转化为4-羟乙基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，再与对甲基苯磺酸发生酯化反应生成磺酸酯，由于磺酸酯基为极易离去基团，其与二正丙胺发生取代反应，选择性在98％以上，目标产物盐酸罗匹尼罗的收率在80％以上；

3、生产条件温和，操作简便，适于工业化生产。

具体实施方式

下面对本发明的具体实施方式进行说明，但不限于此实施例。

一种盐酸罗匹尼罗的制备方法，依次包括如下步骤：

(1)、合成中间体(I)异苯并二氢吡喃：在反应瓶中加入β-苯乙醇35ml，多聚甲醛9.5g，浓硫酸26ml，搅拌，加热至40～45℃，保温反应3小时，冷却，静置分层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，洗涤，减压蒸馏除去溶剂，得到中间体(I)。

(2)、合成中间体(II)2-溴乙基苯甲醛：在反应瓶中加入中间体(I)67.5g和二氯甲烷150ml，滴加溴素80g，反应温度控制在40～45℃，滴加完毕，升温至80℃，保温1小时后，冷却，静置分层，经水洗浓缩后得中间体(II)70g。

(3)、合成中间体(III)2-溴乙基-β-硝基苯乙烯：在反应瓶中加入硝基甲烷14.2g和甲醇100ml，冷却至0～5℃，滴加甲醇钠/甲醇溶液39g，滴加完毕后，降温至-10～-5℃，滴加中间体(II)的甲醇溶液(由40g中间体(II)和甲醇50ml配制而成)，控制温度在-5℃以下，酸性条件下水解，过滤，洗涤干燥得到中间体(III)33.6g。

(4)、合成中间体(IV)4-溴乙基-3-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮：在反应瓶中加入二氯甲烷210ml和三氯化铁53g，搅拌，缓慢滴加乙酰氯25.4g，控制温度不超过5℃，滴加中间体(III)24.4g和二氯甲烷50ml混合溶液，反应完毕，加入冰水，体系中有固体析出，用二氯甲烷溶解萃取，分层，浓缩，冷却，过滤得中间体(IV)15.3g。

(5)、合成中间体(V)4-溴乙基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮：在反应瓶中加入甲醇2.4g，雷尼镍催化剂60ml和中间体(IV)4g，缓慢通入氢气，加热回流1.5小时，通至不吸氢，过滤回收催化剂，母液浓缩，冷却，过滤得中间体(V)。

(6)、合成中间体(VI)4-羟乙基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮：在反应瓶中加入醋酐和中间体(V)回流反应，反应结束后加入氢氧化钠溶液水解，反应结束后，冷却过滤，析出淡黄色晶体，即为中间体(VI)。

(7)、合成中间体(VII)对甲基苯磺酸-2-(2-氧-1，3-二氢-4-吲哚)乙酯：在反应瓶中加入吡啶20.3ml和中间体(VI)9g，搅拌，冷却，温度保持在10℃左右，滴加对甲基苯磺酰氯的二氯甲烷溶液(由对甲基苯磺酰氯13.8g和50ml二氯甲烷组成)，3小时后结束反应，加入6mol/l盐酸50ml，在低于20℃下搅拌，分层，移去有机层，水层用二氯甲烷萃取，脱除溶剂后得到固体15g即为中间体(VII)。

(8)、合成盐酸罗匹尼罗：在反应瓶中加入中间体(VII)12.6g，二正丙胺40g，水100ml，通氮气，加热回流，5小时后反应结束，分层，移去多余的二正丙胺，加浓盐酸调节pH为1，减压除溶，固体析出，冷却，过滤，干燥得到晶体9.3g。

Claims

1、一种盐酸罗匹尼罗的制备方法，其特征在于：以β-苯乙醇为起始原料，该方法依次包括如下步骤：

(5)、所述4-溴乙基-3-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮在甲醇体系下加氢还原得到4-溴乙基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；

2、根据权利要求1所述的一种盐酸罗匹尼罗的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，环化反应在浓硫酸的存在下及温度40～45℃下进行。

3、根据权利要求1或2所述的一种盐酸罗匹尼罗的制备方法，其特征在于：步骤(5)中，加氢还原反应在雷尼镍催化剂的作用下进行。