CN101475617B - 注射用栀子苷的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种注射用栀子苷的精制方法，包括通过柱色谱方法来分离、纯化栀子苷粗品，其中将包含栀子苷粗品的固定相用酯或醚、和醇或酮溶剂的混合物的作为流动相洗脱液进行洗脱，再除去所得含有栀子苷的洗脱液中的溶剂。本发明方法所得栀子苷精品，纯度可达90％以上，可直接用于生产注射液，便于避免、减少不良反应的发生。该方法工艺简单、操作方便。
Description
技术领域
本发明涉及栀子苷的精制方法，特别涉及注射用栀子苷的精制方法。
背景技术
栀子属于茜草科植物，是常用的中药，其主要有效成分为栀子苷(geniposide)。栀子苷可以栀子的果实提取而得。栀子苷为环烯醚萜类化合物，也称为京尼平苷，化学式为C17H24O10，熔点为163℃～164℃，纯净的栀子苷是白色晶体。栀子苷有多种用途，不同条件的发酵，可以制成天然食用着色剂栀子兰和栀子红。栀子苷具有缓泻、镇痛、利胆、抗炎、治疗软组织损伤以及抑制胃液分泌和降低胰淀粉酶等作用，因此也用作用于治疗心脑血管和肝胆等疾病的原料药物。
已经有关于获得栀子苷或高纯度栀子苷的报道。例如，中国专利200510026143.0公开了一种用栀子果实制备栀子苷的方法，包括用水或乙醇水溶液浸泡或回流制备栀子果实粗提物，再采用大孔吸附树脂分别用大量水及10％乙醇充分洗脱除去强极性环烯醚萜苷类成分及杂质，再用低浓度乙醇选择性洗脱栀子苷，减压浓缩后得高纯度栀子苷。该发明中需要使用水和低浓度的乙醇进行梯度洗脱，工艺程序较为复杂。又如，申请号为200710008798.4的中国专利申请公开了一种栀子苷的分离纯化方法，该方法包括：采用亲水性溶剂水溶液，从栀子中提取栀子苷制成浸膏；浸膏经大孔吸附树脂吸附去除栀子黄色素，漏出液经减压回收溶剂、真空浓缩成栀子苷粗品；粗品用热的乙酸乙酯充分萃取栀子苷，萃取液低温处理，得栀子苷结晶；结晶经乙酸乙酯和丙酮溶剂室温洗涤除杂，得纯度≥98％的栀子苷晶体。该发明中也要使用包括大孔树脂吸附、萃取和结晶等的多道工序，工艺程序也很复杂。
从上述现有技术可知，制备高纯度栀子苷产品的方法一般工序都比较复杂，操作起来不是很方便。
发明内容
本发明的目的在于提供一种注射用栀子苷的精制方法，其从栀子苷粗品可以通过简捷的工艺得到符合注射用要求的栀子苷纯度可达90％以上的栀子苷。
以下对本发明进行概括性描述。
本发明人经过研究发现并提出一种注射用栀子苷的精制方法，该方法包括通过柱色谱方法来分离、纯化栀子苷粗品，具体通过将包含栀子苷粗品的固定相用酯或醚、和醇或酮溶剂的混合物的作为流动相洗脱液进行洗脱，再除去所得含有栀子苷的洗脱液中的溶剂，即可得到注射用栀子苷。
以下对本发明进行详细描述。
本发明方法通过柱色谱进行。所述柱色谱，可以是常压柱色谱、加压柱色谱或减压柱色谱，并没有特别限定。但考虑到操作简便性和可操控性，优选常压柱色谱。
下面对柱色谱方法进行更为详细的说明。
柱色谱固定相的吸附剂
可用于本发明方法的柱色谱固定相吸附剂是硅胶或活性炭。本发明人经过研究发现，硅胶或活性炭适合用作本发明的柱色谱固定相吸附剂，对栀子苷中和其所含杂质的分离效果较好，而氧化铝则效果差些，不优选用于本发明。
对于所用色谱柱的尺寸而言，优选吸色谱柱直径和高的比为1-5∶5-10，优选为1-3∶7-9。
色谱柱的固定相
可以将本发明要进行精制处理的栀子苷粗品作为柱色谱的固定相。本发明中优选使用干法，而不使用湿法。因此，将栀子苷粗品用溶剂溶解，再加入吸附剂，充分混合均匀，再挥干溶剂，即可得到干法上样品。溶解优选在55-85℃，更优选60℃-80℃的温度下进行。
其中，溶解所用溶剂优选使用甲醇、乙醇或丙酮。所加入的吸附剂和上述填充色谱柱的吸附剂相同，两者同为硅胶或活性炭。其中，所述栀子苷粗品和加入的吸附剂的量优选栀子苷粗品与加入的吸附剂重量比为1∶0.5-1.5，优选为1∶0.8-1.2，更优选为约1∶1左右。所用栀子苷粗品的重量优选为用来填充色谱柱的吸附剂的硅胶或活性炭重量的1/10-1/50，优选为1/15-1/30，还更优选为1/20-1/25。
流动相
发明人经过研究和试验发现，含有酯或醚、和醇或酮溶剂的混合物组成的洗脱液特别适用作本发明柱色谱的流动相。优选其中的酯或醚与醇或酮的混合比例为：酯或醚的体积与醇或酮的体积比为5-10∶4-1，更优选为6-9∶4-1，还更优选为6-9∶3-2，进一步优选为7-8∶3-2。
本发明所用洗脱液中，所述酯优选使用乙酸乙酯。所述醚优选使用氯仿或乙醚，但不能使用石油醚。所述醇优选使用甲醇、乙醇。所述酮优选丙酮。
作为优选的本发明洗脱液，由选自乙酸乙酯、氯仿和乙醚中的一种与选自甲醇、乙醇和丙酮中的一种组成。
对于经洗脱所得的含有栀子苷的洗脱液溶液而言，为了除去其中的溶剂而得到栀子苷，可以使用常规的固液分离手段，例如蒸发、蒸馏、减压蒸馏等。
本发明方法所得栀子苷精品，纯度可达90％以上，可直接用于生产注射液，便于避免、减少不良反应的发生。一般栀子苷原料中除栀子苷外，还含有大量其它成分。应用本法精制所得注射用的栀子苷，去除了其中的大分子物质，减少与其他药物或常用输液配伍使用时发生物理、化学变化或产生不溶性微粒的机会，有效地避免不良反应的发生。
本发明提出的用于生产注射液的高纯度栀子苷的精制方法，工艺简单、操作方便，还增加注射液的稳定性，并加强其注射液质量的可控性。
具体实施方式
以下通过具体实施例来进一步描述本发明。但这些实施例仅仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，本发明有多种不同的实施方式，这些均应落入本发明的范围内。
实施例1
称取栀子苷粗粉(其中栀子苷含量为30％)1g，将其在63℃的温度下用甲醇溶解，然后加入等质量的硅胶，充分混匀，挥干甲醇后制成干法上样品。
将30g硅胶装柱得到固定相吸附柱，柱直径和高之比为1∶7。
将上述所得样品装于固定相吸附柱顶部，然后用乙酸乙酯∶乙醇(v/v)＝7∶2作为洗脱作为流动相进行洗脱，收集洗脱液，减压回收蒸干，得到栀子苷精品，栀子苷纯度达92％。
实施例2
称取栀子苷粗粉(其中栀子苷含量为30％)1g，将其在66℃的温度下用乙醇溶解，然后加入等质量的硅胶，充分混匀，挥干乙醇后制成干法上样品。
将15g硅胶装柱得到固定相吸附柱，柱直径和高之比为3∶9。
将上述所得样品装于固定相吸附柱顶部，然后用氯仿∶乙醇(v/v)＝8∶3作为洗脱作为流动相进行洗脱，收集洗脱液，减压回收蒸干，得到栀子苷精品，栀子苷含量91％。
实施例3
称取栀子苷粗粉(其中栀子苷含量为30％)1g，将其在75℃的温度下用丙酮溶解，然后加入等质量的硅胶，充分混匀，挥干丙酮后制成干法上样品。
将20g硅胶装柱得到固定相吸附柱，柱直径和高之比为1∶8。
将上述所得样品装于固定相吸附柱顶部，然后用乙醚∶甲醇(v/v)＝8∶2作为洗脱作为流动相进行洗脱，收集洗脱液，减压回收蒸干，得到栀苷精品，栀子苷含量达92％。
实施例4
称取栀子苷粗粉(其中栀子苷含量为30％)1g，将其在80℃的温度下用丙酮溶解，然后加入等质量的硅胶，充分混匀，挥干乙醇后制成干法上样品。
将25g硅胶装柱得到固定相吸附柱，柱直径和高之比为1∶9。
将上述所得样品装于固定相吸附柱顶部，然后用乙酸乙酯∶丙酮(v/v)＝9∶1作为洗脱作为流动相进行洗脱，收集洗脱液，减压回收蒸干，得到栀子苷精品，栀子苷含量达91％。
实施例5
称取栀子苷粗粉(其中栀子苷含量为30％)1g，将其在6℃的温度下用乙醇，然后加入等质量的硅胶，充分混匀，挥干乙醇后制成干法上样品。
将40g硅胶装柱得到固定相吸附柱，柱直径和高之比为2∶9。
将上述所得样品装于固定相吸附柱顶部，然后用乙醚∶乙醇(v/v)＝6∶3作为洗脱作为流动相进行洗脱，收集洗脱液，减压回收蒸干，得到栀子苷精品，栀子苷含量达90％。
实施例6
称取栀子苷粗粉(其中栀子苷含量为30％)1g，将其在66℃的温度下用乙醇，然后加入等质量的硅胶，充分混匀，挥干乙醇后制成干法上样品。
将30g硅胶装柱得到固定相吸附柱，柱直径和高之比为3∶9。
将上述所得样品装于固定相吸附柱顶部，然后用乙酸乙酯∶甲醇(v/v)＝9∶2作为洗脱作为流动相进行洗脱，收集洗脱液，减压回收蒸干，得到栀子苷精品，栀子苷含量达90.5％。
Claims (10)
1.一种注射用栀子苷的精制方法，包括通过柱色谱方法来分离、纯化栀子苷粗品，其中将包含栀子苷粗品的固定相用由选自乙酸乙酯和乙醚中的一种与选自甲醇、乙醇和丙酮中的一种组成的混合物的作为流动相洗脱液进行洗脱，再除去所得含有栀子苷的洗脱液中的溶剂；所述由选自乙酸乙酯和乙醚中的一种与选自甲醇、乙醇和丙酮中的一种的混合体积比为5-10∶4-1；
其中色谱柱的直径和高的比为1-5∶5-10；
其中所述固定相样品通过将栀子苷粗品用溶剂溶解、再加入吸附剂、混合均匀、再挥干溶剂得到，其中所述溶剂为甲醇、乙醇或丙酮，所述溶解在55-85℃的温度下进行，所述栀子苷粗品的重量为用来填充色谱柱的吸附剂重量的1/10-1/50。
2.如权利要求1的方法，其中所述柱色谱方法为常压柱色谱方法。
3.如权利要求1或2的方法，其中所述固定相的吸附剂是硅胶或活性炭。
4.如权利要求1或2的方法，其中色谱柱的直径和高的比为1-3∶7-9。
5.如权利要求1或2的方法，所述溶解在60℃-80℃的温度下进行。
6.如权利要求1或2的方法，其中，所述栀子苷粗品的重量为用来填充色谱柱的吸附剂重量的1/15-1/30。
7.如权利要求6的方法，其中，所述栀子苷粗品的重量为用来填充色谱柱的吸附剂重量的1/20-1/25。
8.如权利要求1或2的方法，其中所述由选自乙酸乙酯和乙醚中的一种与选自甲醇、乙醇和丙酮中的一种的混合体积比为6-9∶4-1。
9.如权利要求8的方法，所述由选自乙酸乙酯和乙醚中的一种与选自甲醇、乙醇和丙酮中的一种的混合体积比为6-9∶3-2。
10.如权利要求9的方法，所述由选自乙酸乙酯和乙醚中的一种与选自甲醇、乙醇和丙酮中的一种的混合体积比为7-8∶3-2。
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