CN101474218A - 一种穿心莲滴丸及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种穿心莲滴丸，以穿心莲为原料，与基质和包衣材料制成包衣滴丸，包括丸芯和丸芯外包裹的薄膜衣，其中：丸芯由原料药穿心莲和基质聚乙二醇4000按下述重量配比制成：穿心莲133.4份、聚乙二醇24.8～25.6份；薄膜衣采用的包衣材料为胃溶型薄膜包衣预混剂；薄膜衣层的重量为滴丸总重量的2％～3％。将含有穿心莲等原料的药物加入特定基质中制成包衣滴丸，成型工艺稳定易操作，药物质量稳定，生物利用度高，疗效好。本发明还公开了一种上述穿心莲滴丸的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种穿心莲滴丸及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术
穿心莲为爵床科植物穿心莲(Andrographis paniculata Burm.f.Nees)的干燥地上部分，又名一见喜、四方草、榄核莲等。味苦，性寒，入心、肺、大肠、膀胱经；具有清热解毒、凉血消肿的作用；既清肺胃之热，又除下焦湿热之邪，凡肺热咳嗽，胃火咽痛及泻痢，淋痛等病症均有疗效。药理实验证明其具有抗菌及抗病毒作用；常用于泻痢、咽炎、肺热咳嗽、毒蛇咬伤等证；现代药理研究表明其尚有多种其他药理作用，尤其是在心脑血管病方面的药理研究取得了较多的进展。
穿心莲主要成分为二萜内酯、内酯苷及黄酮类化合物等；所含主要有效成分是穿心莲内酯(ardrographo lide)、新穿心莲内酯(neoardro-grapho lide)、14去氧穿心莲内酯(14-deoxyardrogropho lide)及-14-去氧-11，12-二去氢穿心莲内酯(又称脱水穿心莲内酯，14-deoxy-11，12-didehy-droardrographo lide)，还有微量14-去氧-11-氧化穿心莲内酯等二萜内酯类化合物。内酯为穿心莲抗菌消炎的主要成分，据报道穿心莲内酯具有抑制和延缓肺炎双球菌和溶血性乙型链球菌引起的体温升高的作用，对于伤寒、副伤寒菌苗所致发热的家兔或2，4-二硝基苯酚所致发热的大鼠有一定的解热作用，对同时感染肺炎双球菌和溶血性链球菌培养无所致发热家兔能延迟体温上升时间，减弱体温上升速度。
滴丸剂：系指固体或液体药物与适当物质(一般称为基质)加热熔化混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中、收缩冷凝而制成的小丸状制剂，主要供口服使用；亦可供外用和局部(如耳鼻、直肠、阴道)使用，还有眼用滴丸。
滴丸剂中除主药以外的赋形剂均称为基质，常用的有水溶性和脂溶性两大类。常用的水溶性基质有PEG类，如PEG6000、PEG4000、及肥皂类如硬脂酸钠和甘油明胶等。常用的脂溶性基质有硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇、虫蜡、氢化植物油等。在具体药物的研究中需要考虑不同药物的物理化学性质等进行选择。
此外，在滴丸的制备过程中还必需用到冷凝液枛用来冷却滴出液使之收缩而制成滴丸的液体称为冷凝液(也称为冷却液)。对冷凝液的基本要求：(1)主药与基质均应不溶于冷凝液中；(2)冷凝液的密度应适中，能使滴丸在冷凝液中缓慢上升或下降。脂溶性基质常用的冷凝液有水或不同浓度的乙醇溶液；水溶性基质常用的冷凝液有液体石蜡、二甲基硅油和植物油等。
随着近现代药剂学的发展，滴丸剂型在中药制剂中的应用已经得到了广泛研究，对提升中药制剂水平，实现中药制剂现代化也有重要意义。虽然滴丸剂具有设备简单、操作方便、利于劳动保护，工艺周期短、生产率高，生物利用度高、疗效好等特点，但并不是所有的药物都适宜制成滴丸。而且，针对不同的原料药物，在制成滴丸时所能选择的基质(如基质种类、基质与主药比例等)和制备工艺(如冷凝液的种类、滴制时药液温度、冷凝液温度和滴制速度等)也是有所差异的；尤其对中药复方制剂的滴丸研究，这不仅可影响到制剂成型工艺及药物质量的稳定性，也可影响到临床应用中药物疗效的正常发挥。因此，没有任何一种可称之为万能的基质配方和/或制备工艺可通用于任意药物的滴丸制剂中。
发明内容
本发明的主要目的是提供一种穿心莲滴丸，将含有穿心莲等原料的药物制成滴丸，成型工艺及药物质量稳定，生物利用度高，疗效好。
本发明的另一个目的是公开一种上述穿心莲滴丸的制备方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种穿心莲滴丸，以穿心莲为原料，与适当的基质和包衣材料制成包衣滴丸，包括丸芯和丸芯外包裹的薄膜衣，其中：丸芯由原料药穿心莲和基质聚乙二醇4000按下述重量配比制成：
穿心莲(原料药)133.4份、聚乙二醇24.8～25.6份；
薄膜衣采用的包衣材料可采用市售的各种胃溶型薄膜包衣预混剂；薄膜衣层的重量为滴丸总重量的2％～3％，以2.5％～3％更好。
上述穿心莲滴丸可通过包括下述主要步骤的方法制备：
(1)、提取穿心莲：
取所述配比的穿心莲，加入8～12倍量的85～90％(体积浓度，下同)乙醇，浸泡0.5～2小时，热浸提取1.5～3小时，再加入6～10倍量的80～90％乙醇，热浸提取1.5～3小时，合并提取液，滤过，滤液在温度60～70℃，真空度-0.02～-0.03MPa下减压回收乙醇，并浓缩至比重为1.28～1.33(80℃测)，在真空-0.07～-0.08MPa，温度70～80℃下减压干燥得干膏；粉碎，过40目筛，得穿心莲提取物细粉；
(2)、滴制成丸：取所述配比的聚乙二醇4000，在75～85℃加热使熔融，加入上述穿心莲提取物细粉，搅拌混匀，使药液保持在75～85℃滴入冷却液中制成滴丸；
以二甲基硅油为冷却液，冷却液温度为5～15℃，冷却管长度80cm；
滴口内外径2.5/3.5mm，滴速为38～52滴/min；
(3)、包衣：滴制成丸后，擦除二甲基硅油，选取重量差异和圆整度合格的丸粒倒入包衣锅内进行包衣，制成包衣滴丸，即为本发明穿心莲滴丸。
本发明研究过程中，通过对滴丸的工艺及产品特点分析，本品在滴制成丸后，再在外层包薄膜衣，除了可以提高产品防潮能力，外观更美观，还更利于产品在储存及运输过程中的质量稳定，提高药物的临床疗效。因本品在胃中被消化吸收，故选择胃溶型薄膜包衣预混剂进行包衣。
在本发明穿心莲滴丸的制备方法研究过程中，对原料药材穿心莲的提取工艺采用了正交实验设计进行考察，对穿心莲提取过程中的吸醇率、加醇量、及分离、浓缩、干燥工艺等进行了深入研究，通过大量对比试验及大量试验数据的分析，最终确定了如本发明所述的提取方法，并通过多次重复试验研究分析，证明其浸膏收率和脱水穿心莲内酯转移率等均较理想，重复性好，所得产品质量相对稳定。
更为重要的，本发明还对上述穿心莲滴丸的辅料(主要指基质)选择和成型工艺等进行了重点研究，评价指标均包括：硬度，圆整度，拖尾情况等；滴制工艺的评价标准见下述表1。
表1 滴制工艺评价参数
主要研究情况包括下述几个方面：
1.基质种类和冷却液的选择
常用的滴丸基质有：聚乙二醇或硬脂酸聚烃氧等，常用的的冷却液有液体石蜡、植物油、硅油等。
本发明通过对穿心莲滴丸所含主要成分及其性质等的研究，初步选择以PEG 4000或硬脂酸聚烃氧(40)脂作为基质，冷却液用液体石蜡或二甲基硅油，再采用下述方法进行筛选试验，以确定最适合本发明穿心莲滴丸的基质及其用量和冷却液等：
实验方法：采用DW-1型滴丸机，以下参数固定：物料温度85℃，滴口内/外径3.0/4.0mm，滴速30±2丸/分钟(在此较慢的滴速下，更有利于观察滴丸的硬度、圆整度、拖尾情况等)，冷却剂温度5～15℃，冷却管长度80cm，采用不同的冷却剂，不同的基质及与药物(指穿心莲提取物，下同)的配比(共12种方案)，考察各方案的优劣。
评价指标：硬度，圆整度，拖尾情况。
评价结果见下述表2。
表2 基质种类和冷却液的选择实验方案及评价结果
由以上试验结果可看出：将药物与硬脂酸聚烃氧(40)脂或聚乙二醇4000融化混和，就流动性而言，采用聚乙二醇4000和硬脂酸聚烃氧(40)脂差异不大，流动性均好，但聚乙二醇4000流动性更好些，所以选用聚乙二醇4000为滴丸基质；冷却液对成型的影响很大，二甲基硅油粘度较大，滴丸沉降速度慢，利于滴丸冷却，使滴丸更圆整，所以选用二甲基硅油作为冷却剂；选用药物:聚乙二醇4000为4:6较好(通过折算后即约为：穿心莲133.4份、聚乙二醇24.8～25.6份)。
2.滴头内/外径的研究
实验方法：DW-1滴丸机，采用不同内/外径的滴头，2.5/3.5mm、3.0/4.0mm、3.5/4.5mm共3种方案，以下参数固定：
药物:聚乙二醇4000＝4:6，物料温度85℃，滴速30±2丸/分钟，冷却剂：二甲基硅油，冷却剂温度5～15℃，冷却管长度80cm，考察各方案的优劣。
评价指标：硬度，圆整度，拖尾情况，平均丸重。
评价结果见下述表3。
表3 滴口内/外径的研究实验方案及评价结果
试验结果显示：滴头的口径对丸重有明显影响，同时，对圆整度、拖尾情况等也有影响；口径大，不易及时冷却成型，易相互粘结；故选用内外径为2.5/3.5mm的滴头，平均丸重约42mg，滴制效果最好。
3.物料温度对成型的影响考察
实验方法：采用DW-1滴丸机，考虑到聚乙二醇4000凝固点在60℃左右，故对以下不同的物料温度：70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃共6种方案进行比较，以下参数固定：
药物:聚乙二醇4000＝4:6，滴速30±2丸/分钟，冷却剂：二甲基硅油，冷却剂温度5～15℃，冷却管长度80cm，滴头口径：2.5/3.5mm。考察各方案的优劣。
评价指标：硬度，圆整度，拖尾情况。
评价结果见下述表4。
表4 物料温度对成型的影响考察实验方案及评价结果
试验结果显示：料液温度低，易拖尾，而温度较高，圆整度变差，故贮料罐温度(即待滴制药液的温度)可为75～85℃。
4.冷却剂温度的考察
实验方法：DW-1滴丸机，采用不同的冷却温度即5～10℃、11～15℃、16～20℃共3种方案比较，以下参数固定：
药物:聚乙二醇4000＝4:6，滴速30±2丸/分钟，冷却剂：二甲基硅油，物料温度：85℃，冷凝柱长：80cm，滴头口径：2.5/3.5mm。考察各方案的优劣。
评价指标：硬度，圆整度，拖尾情况。
评价结果见下述表5。
表5 冷却剂温度的考察实验方案及评价结果
试验结果显示：在一定范围内降低冷却液的温度，有利于滴丸收缩，凝固，同时温度降低，冷却液比重增大，粘稠度提高，滴丸下降速度减慢，更易成型。温度在16℃以上时，冷却时间不够，对滴丸圆整度有所影响，而且易粘结成团，故冷却液温度宜选择5～15℃。
5.滴速对成型的影响考察
实验方法：DW-1滴丸机，采用不同的滴制速度即40±2、50±2、60±2、70±2滴/分钟共7种方案比较，以下参数固定：
药物:聚乙二醇4000＝4:6，冷却剂：二甲基硅油，冷却温度：5～15℃，物料温度：85℃，冷凝柱长：80cm，滴头口径：2.5/3.5mm。考察各方案的优劣。
评价指标：硬度，圆整度，拖尾情况。
评价结果见下述表6。
表6 滴速对成型的影响考察实验方案及评价结果
试验结果显示：在(40±2)～(50±2)丸/分钟，滴丸硬度、圆整度均较好，且无拖尾；(60±2)丸/分钟时，略有粘连，圆整度不太好；(70±2)丸/分钟时，由于滴丸滴出太快，沉降速度跟不上，粘连较严重，而导致圆整度下降。虽然前述研究表明(30±2)丸/分钟时，滴丸硬度、圆整度也较好，且无拖尾；但考虑到生产效率，故选择滴速为(40±2)～(50±2)丸/分钟。
通过多次重复试验，按选定的滴制条件滴制成丸，测定其丸重差异系数和融散时限，结果均达到滴丸要求，说明该滴制条件下制得的滴丸较稳定。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明穿心莲滴丸，将含有穿心莲等原料的药物加入特定的基质制成滴丸，并在表面包上薄膜衣，成型工艺稳定易操作，药物质量稳定，生物利用度高，疗效好。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。
但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。
实施例
本实施例为10批穿心莲滴丸的试生产样品：
以原料药穿心莲和基质聚乙二醇4000按下述表7重量配比制成丸芯，丸芯外包裹胃溶型薄膜衣，包衣材料采用成都市泰山薄膜包衣有限公司生产的胃溶型薄膜包衣预混剂。
通过包括下述主要步骤的方法制得：
(1)、提取穿心莲：
取所述配比的穿心莲，加入10倍量的85％乙醇，浸泡1小时，热浸提取2小时，再加入8倍量的85％乙醇，热浸提取2小时，合并提取液，滤过，滤液在温度60～70℃、真空度-0.02～-0.03MPa下减压回收乙醇，并浓缩至比重为1.30左右(80℃测)，在真空-0.07～-0.08MPa，温度70～80℃下减压干燥得干膏；粉碎，过40目筛，得穿心莲提取物细粉；
(2)、滴制成丸：取所述配比的聚乙二醇4000，在75～85℃加热使熔融，加入上述穿心莲提取物细粉，搅拌混匀，使药液保持在75～85℃滴入冷却液中制成滴丸；
以二甲基硅油为冷却液，冷却液温度为5～15℃，冷却管长度80cm；
滴口内外径2.5/3.5mm，滴速为38～42滴/min；
(3)、包衣：滴制成丸后，擦除二甲基硅油，选取重量差异和圆整度合格的丸粒倒入包衣锅内进行包衣，制成包衣滴丸，即为本发明穿心莲滴丸。
各生产数据见下述表7：
表7 10批穿心莲滴丸样品生产数据
| 批号 | 穿心莲投料量(kg) | 穿心莲浸膏量(kg) | 聚乙二醇4000(kg) | 理论生产丸数(万丸) | 实际生产丸数(万丸) | 成品率(％) |
| 060501 | 10 | 1.24 | 1.86 | 7.38 | 6.90 | 93.5 |
| 060502 | 10 | 1.28 | 1.92 | 7.62 | 7.14 | 93.7 |
| 060503 | 10 | 1.26 | 1.89 | 7.50 | 7.05 | 94.0 |
| 060701 | 6.67 | 0.86 | 1.26 | 5 | 4.88 | 97.6 |
| 060702 | 6.67 | 0.84 | 1.26 | 5 | 4.88 | 97.6 |
| 060703 | 6.67 | 0.85 | 1.26 | 5 | 4.81 | 96.2 |
| 060704 | 6.67 | 0.86 | 1.26 | 5 | 4.81 | 96.2 |
| 070401 | 6.67 | 0.84 | 1.26 | 5 | 4.83 | 96.6 |
| 070402 | 6.67 | 0.85 | 1.26 | 5 | 4.88 | 97.6 |
| 070403 | 6.67 | 0.84 | 1.26 | 5 | 4.81 | 96.2 |
发明人还对上述实施例的10批穿心莲滴丸产品进行了质量考察，均符合质量标准要求，检查结果见下述表8。
表8 10批样品质量检验结果
| 批号 | 性状 | 溶散时限(分钟) | 丸重差异 | 鉴别 | 微生物限度检查 | 脱水穿心莲内酯含量(mg/丸) |
| 060501 | 褐色滴丸，味微苦 | 10 | 合格 | 检出穿心莲对照药材斑点，检出脱水穿心莲对照品斑点 | 细菌数<10个/g霉菌数<10个/g大肠埃希菌未检出 | 0.592 |
| 060502 | 褐色滴丸，味微苦 | 11 | 合格 | 检出穿心莲对照药材斑点，检出脱水穿心莲对照品斑点 | 细菌数<10个/g霉菌数<10个/g大肠埃希菌未检出 | 0.596 |
| 060503 | 黑褐色滴丸，味微苦 | 10 | 合格 | 检出穿心莲对照药材斑点，检出脱水穿心莲对照品斑点 | 细菌数<10个/g霉菌数<10个/g大肠埃希菌未检出 | 0.610 |
| 060701 | 褐色滴丸，味微苦 | 11 | 合格 | 检出穿心莲对照药材斑点，检出脱水穿心莲对照品斑点 | 细菌数<10个/g霉菌数<10个/g大肠埃希菌未检出 | 0.611 |
| 060702 | 褐色滴丸，味微苦 | 10 | 合格 | 检出穿心莲对照药材斑点，检出脱水穿心莲对照品斑点 | 细菌数<10个/g霉菌数<10个/g大肠埃希菌未检出 | 0.593 |
| 060703 | 黑褐色滴丸，味微苦 | 10 | 合格 | 检出穿心莲对照药材斑点，检出脱水穿心莲对照品斑点 | 细菌数<10个/g霉菌数<10个/g大肠埃希菌未检出 | 0.616 |
| 060704 | 黑褐色滴丸，味微苦 | 11 | 合格 | 检出穿心莲对照药材斑点，检出脱水穿心莲对照品斑点 | 细菌数<10个/g霉菌数<10个/g大肠埃希菌未检出 | 0.584 |
| 070401 | 黑褐色滴丸，味微苦 | 11 | 合格 | 检出穿心莲对照药材斑点，检出脱水穿心莲对照品斑点 | 细菌数<10个/g霉菌数<10个/g大肠埃希菌未检出 | 0.558 |
| 070402 | 黑褐色滴丸，味微苦 | 10 | 合格 | 检出穿心莲对照药材斑点，检出脱水穿心莲对照品斑点 | 细菌数<10个/g霉菌数<10个/g大肠埃希菌未检出 | 0.602 |
| 070403 | 黑褐色滴丸，味微苦 | 11 | 合格 | 检出穿心莲对照药材斑点，检出脱水穿心莲对照品斑点 | 细菌数<10个/g霉菌数<10个/g大肠埃希菌未检出 | 0.584 |
本实施例结果也进一步表明，该工艺连续生产的稳定性好，工艺条件易控可行，所得产品质量稳定，均符合相关质量标准要求；且设备为通用制药设备，适合工业生产。
Claims (3)
- 【权利要求1】一种穿心莲滴丸，其特征在于：以穿心莲为原料，与基质和包衣材料制成包衣滴丸，包括丸芯和丸芯外包裹的薄膜衣，其中：丸芯由原料药穿心莲和基质聚乙二醇4000按下述重量配比制成：穿心莲133.4份、聚乙二醇24.8～25.6份；薄膜衣采用的包衣材料为胃溶型薄膜包衣预混剂；薄膜衣层的重量为滴丸总重量的2％～3％。
- 【权利要求2】根据权利要求1所述的穿心莲滴丸，其特征在于：所述的薄膜衣层的重量为滴丸总重量的2.5％～3％。
- 【权利要求3】一种权利要求1或2所述的穿心莲滴丸的制备方法，包括下述主要步骤：(1)、提取穿心莲：取所述配比的穿心莲，加入8～12倍量的80～90％乙醇，浸泡0.5～2小时，热浸提取1.5～3小时，再加入6～10倍量的80～90％乙醇，热浸提取1.5～3小时，合并提取液，滤过，滤液在温度60～70℃，真空度-0.02～-0.03MPa下减压回收乙醇，并浓缩至80℃时比重为1.28～1.33，在真空-0.07～-0.08Mpa、温度70～80℃下减压干燥得干膏；粉碎，过40目筛，得穿心莲提取物细粉；(2)、滴制成丸：取所述配比的聚乙二醇4000，在75～85℃加热使熔融，加入上述穿心莲提取物细粉，搅拌混匀，使药液保持在75～85℃滴入冷却液中制成滴丸；以二甲基硅油为冷却液，冷却液温度为5～15℃，冷却管长度80cm；滴口内外径2.5/3.5mm，滴速为38～52滴/min；(3)、包衣：滴制成丸后，擦除二甲基硅油，选取重量差异和圆整度合格的丸粒倒入包衣锅内进行包衣，制成包衣滴丸，即得。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: SICHUAN HEBANG PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: SICHUAN HEBANG SUNLIGHT PHARMACEUTICAL CO., LTD. Effective date: 20150804 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20150804 Address after: 642350 Ziyang City, Sichuan province Yanjiang District Daqian Road No. 201 building A Patentee after: Sichuan he run Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 642350 Anyue County Industrial Park, Sichuan, Ziyang Patentee before: SICHUAN HEBANG SUNLIGHT PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20180817 Address after: 641300 O Tung Dong biomedical industrial park, Yanjiang District, Ziyang, Sichuan (located on four road) Patentee after: Sichuan Zi Shu Shan Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 642350 A building, 201 Da Qian Road, Yanjiang District, Ziyang, Sichuan. Patentee before: Sichuan he run Pharmaceutical Co.,Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Andrographis paniculata dropping pills and its preparation method Effective date of registration: 20230707 Granted publication date: 20110427 Pledgee: Industrial Bank Limited by Share Ltd. Chengdu branch Pledgor: Sichuan Zi Shu Shan Pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2023980047871 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |