CN102697846A - 愈风宁心包衣滴丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药领域，尤其涉及一种治疗中风梗死和预防老年性痴呆症的心血管病专用药物愈风宁心包衣滴丸及其制备方法。愈风宁心包衣滴丸，该滴丸由以下的组分构成：1）滴丸丸芯的处方：葛根提取物1重量份；聚乙二醇40001.5~5重量份；上述的葛根提取物中总黄酮不得低于70%；每克干粉含葛根素不应低于400mg；2）薄膜包衣液处方：胃溶型薄膜包衣预混剂的水溶液，重量百分比浓度为15%~30%；包衣后滴丸丸芯的增重为2.0%~4.5%。本发明解决了在生产过程当中流动性不是很好，分装不易，以及出现粘连或结块现象的技术问题，所生产的愈风宁心包衣滴丸提高生产效率和保证产品的质量。

Description

愈风宁心包衣滴丸及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，尤其涉及一种治疗中风梗死和预防老年性痴呆症的心血管病专用药物愈风宁心包衣滴丸及其制备方法。

背景技术

多年来许多从事医药卫生事业的科技工作者都在致力于探索、研究治疗高血压、心脑血管病的新药，因为当前心脑血管疾病的发病率、死亡率都在逐年上升，而许多患者是由于长期高血压而并发的，世界卫生组织已把心脑血管病视为“世界公共卫生的头号敌人”。近十年来，心脑血管疾病已成为我国第二大死亡原因，而高血压就是导致心脑血管疾病的诱因之一，据抽样调查推算，全国约有高血压病人 3000 万，临界高血压2000万人，共约 5000万人，这种状况已引起医学界的高度重视。故寻找研究防治高血压病的新制剂是当务之急。

目前国内以中药葛根为原料用于治疗高血压、及改善高血压引起的头痛，头晕，失眠、项颈强痛、记忆减退、突发性耳聋等症的制剂，如愈风宁心片、愈风宁心口服液、葛根素注射液均已有厂家生产；愈风宁心片比葛根素注射剂扩大了治疗范围而且使用也比注射剂方便。 1974 年 11 月 27 日- 28 日，在北京召开了以中药葛根为原料制成的葛根片（愈风宁心片）的鉴定会并推广生产应用。该片剂已被收载于 1995 年版中华人民共和国药典一部第 63 。页。但由于片剂的崩解速度和吸收速度都不如滴丸剂快。

葛根为豆科植物野葛（ Pueraria Lobota ( willd ) oHwi ）或甘葛藤（习称粉葛， Paeraria thomeonii Beuth ）的干燥根。为常用祛风解表药。《伤寒论 》 葛根汤中以蓄根为主药治疗太阳阳明合病之项背几几等证候群，故曾记载葛根汤可以治疗“项背强几几，无汗恶风”。 《 金匿要略 》 以本方治疗“太阳病，发热无汗，反恶寒”的“刚痉”。这里的‘痉”， 《 千金方 》 云为“项强急，口口禁，背反强”。说明葛根汤解肌发汗，缓解痉挛治疗项背强急，确乎源远流长。

中国医学科学院药物研究所经过二十多年的研究证明葛根素是中药葛根的主要有效成分，葛根乙醇浸膏的药理作用与葛根素相似，能改善微循环，增加脑和冠状动脉血流量，改善缺血心肌的代谢等。

近年来用葛根乙醇浸膏片对高血压（头痛、项强）症状，心纹痛及突发性耳聋进行治疗均有显著疗效。另外对心血管的作用，对记忆的改善、对视网膜动脉阻塞的治疗以及对白血病细胞及黑色素瘤细胞的影响等方面的研究都有很大的进展。

葛根中黄酮类成分含量较高，为 10 ~14 % ；含多种黄酮类成分，主要活性成分为大豆素(daidzein）、大豆甙（daidzin）、葛根素（puerarin）、葛根素-7-木糖甙（puerarin-7-xyloside）等。药理研究证明，葛根乙醇浸膏能增加冠状动脉血流量，降低心肌耗氧量，对脑血管有一定魄扩张作用。乙醇浸膏、黄豆式元、葛根素均对垂体后叮素引起的急性心肌缺血有保护作用。

中国发明专利申请（申请号：03135459.9 申请日：2003-07-22 ）公开了愈风宁心微丸的制备方法 ，该方法取葛根约1/6粉碎成细粉，其余葛根加80%～90%乙醇回流提取三次，第一次4小时，第二、三次各3小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.40(50℃)的清膏，加入葛根细粉混匀，干燥，粉碎，过筛，加入糊精、微晶纤维素等辅料，混匀，以稀乙醇或水为润湿剂，泛制成1.0～1.25mm的微丸，干燥，过筛，包薄膜衣，即得5分钟内溶散的愈风宁心微丸。

中国发明专利申请（申请号：200510114568.7 申请日：2005-10-25 ）公开了愈风宁心软胶囊及其制备 ，该软胶囊是由葛根1250g和软胶囊囊壳制成，软胶囊囊壳由:明胶416g、纯化水416g、甘油145.6g、聚乙二醇400 20.8g、棕氧化铁0.832g、羟苯乙酯0.832g、羟苯丙酯0.832g制成的。

中国发明专利申请（申请号：97116848.2 申请日：1997-09-01 ）公开了愈风宁心片药剂的制备方法 ，其包括:粉碎葛根药材，取其粗粉，加入占药材重量8～20倍的20～60%的乙醇溶剂，搅拌下使混合物升温至20～70℃，并继续搅拌0.5～3小时，固液分离，浓缩除去溶剂，干燥，压制成片剂。

另外，【化学与生物工程 ，Chemistry & Bioengineering ， 编辑部邮箱 ，2009年08期】 公开了愈风宁心滴丸的最优制备工艺为:基质为PEG4000、基质与药物的配比为2.0∶1、滴制温度为90℃，在此条件下制备滴丸的质量符合药典要求。此工艺简单、可行、稳定性好。具体方法为：将基质加热熔融后， 按比例加入药粉( 过120 目筛) ， 混匀， 以液体石蜡为冷却剂， 在一定温度下滴制成丸， 滤除滴丸表面残留的冷却剂， 即得样品。该方法以葛根浸膏粉一份与 PEG4000 二份混合均匀，熔融后滴制而成。在生产过程当中流动性不是很好，分装不易，且由于南方潮湿的梅雨季节及炙热的盛夏，在贮运过程中，愈风宁心滴丸会有一定程度的吸潮，从而出现粘连或结块现象。

中国发明专利（申请号：200910059529.X 申请日：2009-06-08）公开了一种葛根素包衣缓释滴丸及其制备方法 ，它是由葛根素速释滴丸丸芯，通过缓释包衣制备而成，其中，所述的葛根素速释滴丸丸芯是由PEG6000为基质制备而成，其中葛根素与PEG6000的重量配比为:PEG6000∶葛根素∶10∶1～3∶1。本发明还提供了该缓释滴丸的制备方法。本发明将葛根素制成包衣缓释滴丸，既显著增加其溶出，解决其难溶性问题，提高其口服生物利用度，同时通过包衣控制其释放，达到缓释的目的。该专利明确排除了PEG4000作为水溶性载体的选择，而在正如文献【化学与生物工程 ，Chemistry & Bioengineering ， 编辑部邮箱 ，2009年08期】 公开的采用基质PEG4000，在工艺和稳定性的要求上要优于PEG6000。

发明内容

为了提高生产效率和保证产品的质量，本发明的目的是提供一种愈风宁心包衣滴丸，该愈风宁心包衣滴丸提高生产效率和保证产品的质量。本发明的另外一个目的是提供一种上述的愈风宁心包衣滴丸的制备方法。

为了实现上述的第一个目的，本发明采用了以下的技术方案：

愈风宁心包衣滴丸，该滴丸由以下的组分构成：

1）滴丸丸芯的处方：

葛根提取物       1重量份 

聚乙二醇4000        1.5~5重量份；

上述的葛根提取物中总黄酮不得低于70%；每克干粉含葛根素不应低于400mg；

2）薄膜包衣液处方：

胃溶型薄膜包衣预混剂的水溶液，重量百分比浓度为15%~30%；

包衣后滴丸丸芯的增重为2.0%~4.5%。

作为优选，上述的滴丸丸芯的处方如下：

葛根提取物       1重量份 

聚乙二醇4000        1.5~2.5重量份。

作为最优选，上述的滴丸丸芯的处方如下：

葛根提取物       1重量份 

聚乙二醇4000        2重量份。

作为优选，上述的胃溶型薄膜包衣预混剂选用欧巴代Ⅱ。

为了实现上述的第二个目的，本发明采用了以下的技术方案：

一种制备所述的愈风宁心包衣滴丸的制备方法，该方法包括以下的步骤：

1）葛根提取物的制备：

取葛根，粉碎成粗粉，用80~90％重量百分比浓度的乙醇加热回流三次，第一次3~5小时，第二、三次各2~4小时，乙醇用量是第一次为药材的3~5倍体积，第二次用3~5倍体积，第三次用2~4倍体积，滤过，合并滤液，回收乙醇，减压浓缩，喷雾干燥；

2）滴丸的制备

将聚乙二醇4000加热至90℃士2℃熔化，分次加入葛根提取物，待细粉融化后，充分搅拌混合均匀，滴入10℃~20℃冷却剂蓖麻油中，待滴丸完全固化成形后，滤取滴丸，除去表面的冷却剂，整丸即得；

3）薄膜包衣

①包衣液制备

称取一定量纯化水于不锈钢桶中，开启搅拌桨，使整个液面形成漩涡，带动整个容器内的液体，但搅拌速度不可过快，以防空气卷入过多，慢慢将胃溶型薄膜包衣预混剂加入，加完后速度稍减，继续搅拌30~60min；

②包衣操作方法

将甩干整丸后的丸芯放入包衣锅，启动包衣锅，将主机转速调至400~600rpm，开启鼓风，加热，丸芯温度达到32±2℃，调节锅转速至900~1000rpm，开启蠕动泵2.5~2.8rpm及压缩空气0.2~0.4kg/cm²，喷枪喷洒包衣液，控制出风温度，使片床温度保持在28~35℃，直至滴丸丸芯增重2.0%~4.5%，停止喷液；喷液完成后，将包好衣的滴丸继续吹热风干燥，出锅即得。

本发明由于采用了上述的技术方案，解决了在生产过程当中流动性不是很好，分装不易，且由于南方潮湿的梅雨季节及炙热的盛夏，在贮运过程中，愈风宁心滴丸会有一定程度的吸潮，从而出现粘连或结块现象的技术问题，所生产的愈风宁心包衣滴丸提高生产效率和保证产品的质量。

具体实施方式

实施例1

愈风宁心包衣滴丸，该滴丸由以下的组分构成：

1）滴丸丸芯的处方：

葛根提取物      1.0重量份 

聚乙二醇4000        2.0重量份；

上述的葛根提取物中总黄酮不得低于70%；每克干粉含葛根素不应低于400mg；

2）薄膜包衣液处方：

胃溶型薄膜包衣预混剂（欧巴代Ⅱ）的水溶液，重量百分比浓度为20%；

包衣后滴丸丸芯的增重为3.0%。

上述的愈风宁心包衣滴丸的制备方法包括以下的步骤：

1）葛根提取物的制备：

取葛根417g，粉碎成粗粉，用80~90％重量百分比浓度的乙醇加热回流三次，第一次4小时，第二、三次各3小时，乙醇用量是第一次为药材的4倍体积，第二次用4倍体积，第三次用3倍体积，滤过，合并滤液，回收乙醇，减压浓缩，喷雾干燥；

2）滴丸的制备

将聚乙二醇4000加热至90℃士2℃熔化，分次加入葛根提取物，待细粉融化后，充分搅拌混合均匀，滴入10℃~20℃冷却剂蓖麻油中，待滴丸完全固化成形后，滤取滴丸，除去表面的冷却剂，整丸即得；

3）薄膜包衣

①包衣液制备

称取160ml纯化水于不锈钢桶中，开启搅拌桨，使整个液面形成漩涡，带动整个容器内的液体，但搅拌速度不可过快，以防空气卷入过多，慢慢将40g胃溶型薄膜包衣预混剂（欧巴代Ⅱ）加入，加完后速度稍减，继续搅拌45min；

②包衣操作方法

将甩干整丸后的丸芯放入包衣锅，启动包衣锅，将主机转速调至500rpm，开启鼓风，加热，丸芯温度达到32±2℃，调节锅转速至900~1000rpm，开启蠕动泵2.5~2.8rpm及压缩空气0.2~0.4kg/cm²，喷枪喷洒包衣液，控制出风温度，使片床温度保持在28~35℃，直至滴丸丸芯增重3.0%，停止喷液；喷液完成后，将包好衣的滴丸继续吹热风干燥，出锅即得。

实施例2

愈风宁心包衣滴丸，该滴丸由以下的组分构成：

1）滴丸丸芯的处方：

葛根提取物      1.0重量份 

聚乙二醇4000        4.0重量份；

上述的葛根提取物中总黄酮不得低于70%；每克干粉含葛根素不应低于400mg；

2）薄膜包衣液处方：

胃溶型薄膜包衣预混剂的水溶液，重量百分比浓度为20%；

包衣后滴丸丸芯的增重为2.0%。

上述的愈风宁心包衣滴丸的制备方法包括以下的步骤：

1）葛根提取物的制备：

取葛根417g，粉碎成粗粉，用80~90％重量百分比浓度的乙醇加热回流三次，第一次4小时，第二、三次各3小时，乙醇用量是第一次为药材的4倍体积，第二次用4倍体积，第三次用3倍体积，滤过，合并滤液，回收乙醇，减压浓缩，喷雾干燥；

2）滴丸的制备

将聚乙二醇4000加热至90℃士2℃熔化，分次加入葛根提取物，待细粉融化后，充分搅拌混合均匀，滴入10℃~20℃冷却剂蓖麻油中，待滴丸完全固化成形后，滤取滴丸，除去表面的冷却剂，整丸即得；

3）薄膜包衣

①包衣液制备

称取160ml纯化水于不锈钢桶中，开启搅拌桨，使整个液面形成漩涡，带动整个容器内的液体，但搅拌速度不可过快，以防空气卷入过多，慢慢将40g胃溶型薄膜包衣预混剂（欧巴代Ⅱ）加入，加完后速度稍减，继续搅拌45min；

②包衣操作方法

将甩干整丸后的丸芯放入包衣锅，启动包衣锅，将主机转速调至500rpm，开启鼓风，加热，丸芯温度达到32±2℃，调节锅转速至900~1000rpm，开启蠕动泵2.5~2.8rpm及压缩空气0.2~0.4kg/cm²，喷枪喷洒包衣液，控制出风温度，使片床温度保持在28~35℃，直至滴丸丸芯增重2.0%，停止喷液；喷液完成后，将包好衣的滴丸继续吹热风干燥，出锅即得。

实施例3

愈风宁心包衣滴丸，该滴丸由以下的组分构成：

1）滴丸丸芯的处方：

葛根提取物      1.0重量份 

聚乙二醇4000        3.0重量份；

上述的葛根提取物中总黄酮不得低于70%；每克干粉含葛根素不应低于400mg；

2）薄膜包衣液处方：

胃溶型薄膜包衣预混剂的水溶液，重量百分比浓度为20%；

包衣后滴丸丸芯的增重为4.0%。

上述的愈风宁心包衣滴丸的制备方法包括以下的步骤：

1）葛根提取物的制备：

取葛根417g，粉碎成粗粉，用80~90％重量百分比浓度的乙醇加热回流三次，第一次4小时，第二、三次各3小时，乙醇用量是第一次为药材的4倍体积，第二次用4倍体积，第三次用3倍体积，滤过，合并滤液，回收乙醇，减压浓缩，喷雾干燥；

2）滴丸的制备

将聚乙二醇4000加热至90℃士2℃熔化，分次加入葛根提取物，待细粉融化后，充分搅拌混合均匀，滴入10℃~20℃冷却剂蓖麻油中，待滴丸完全固化成形后，滤取滴丸，除去表面的冷却剂，整丸即得；

3）薄膜包衣

①包衣液制备

称取160ml纯化水于不锈钢桶中，开启搅拌桨，使整个液面形成漩涡，带动整个容器内的液体，但搅拌速度不可过快，以防空气卷入过多，慢慢将40g胃溶型薄膜包衣预混剂（欧巴代Ⅱ）加入，加完后速度稍减，继续搅拌45min；

②包衣操作方法

将甩干整丸后的丸芯放入包衣锅，启动包衣锅，将主机转速调至500rpm，开启鼓风，加热，丸芯温度达到32±2℃，调节锅转速至900~1000rpm，开启蠕动泵2.5~2.8rpm及压缩空气0.2~0.4kg/cm²，喷枪喷洒包衣液，控制出风温度，使片床温度保持在28~35℃，直至滴丸丸芯增重4.0%，停止喷液；喷液完成后，将包好衣的滴丸继续吹热风干燥，出锅即得。

试验例1滴丸制备工艺条件的选择

1 ．载体的选择聚乙二醇（PEG）为药典收载的制药辅料，几乎无味、无嗅、无毒，安全性高，且价格较低，是目前滴丸剂最广泛使用的辅料，因此我们选择了聚乙二醇为愈风宁心滴丸剂的载体。

为使服用量尽可能减少，应尽量提高滴丸中有效成份的含量，减少载体的用量，为此我们研究了药物与载体重量比为1:l、1:1.5、1:2、1:3等的成丸情况，发现当药物和载体的重量比小于l:2时，在各种冷却剂中均长时间不能凝固；药物和载体的比越大，则滴制越容易，成丸情况越好，但为了保证最少的服用量，我们把载体和药物的重量比定为1：2。我们研究了各种聚乙二醇按不同重量配比的成丸情况，结果见表1。

表1

根据以上试验可以看出当载体与药物的比例相同，其他制备条件一样的情况下，随着PEG6000用量的减少滴丸的成型率高；故选用了PEG4000为载体。

2．载体与药物熔融温度的选择：

以温度与丸重差异的关系为依据，比较75℃、80℃、85℃及90℃四种不同熔融温度下滴制而成滴丸的变差系数。结果见表2。

表2

从以上结果，可见随温度的上升（由75℃~90O℃）平均丸重有所下降，从变差系数看以90℃为最小，因此我们选用熔融温度在90℃±2℃进行操作。

3．冷却剂的选择：

不同冷却剂对滴丸沉降速度及丸形的影响：冷却剂与载体是制备滴丸缺一不可的；因为它起到了使受热熔融的基质与药物混合物的液滴固化、定型的重要作用。而冷却剂的比重和粘度是影响滴丸成型的重要因素：冷却剂的比重直接影响滴丸在冷却剂中的沉降速度和圆整度；因此冷却剂是滴丸制备工艺中不可缺少、至关重要的助剂。一般情况下，若冷却剂与液滴间比重差大，冷却剂的粘度低，液滴下降的速度就快：反之则慢。因此，必须调整冷却剂的比重与粘度，以至使沉降速度、固化、定型处于最佳状态。试验结果见表3。

表3

以上试验结果表明，豆油不宜应用，低粘度硅油和液体石蜡都需冷却至零度以下，温度较难掌握而且成型后易粘连；高粘度硅油滴速太慢，也不适合实际应用，故最后选择以蓖麻油为冷却剂。

试验例2蠕动泵转速和包衣层增重的选择

由于蠕动泵转速和包衣层增重对滴丸色泽、光洁度和溶散时限有影响，所以蠕动泵转速和包衣层增重对滴丸的性状和质量有重要影响。本实验包衣过程为：将甩干整丸后的素丸放入包衣锅，启动包衣锅，将主机转速调至500rpm，开启鼓风，加热，丸芯温度达到32±2℃，调节锅转速至900~1000rpm，开启蠕动泵2.5~2.8rpm及压缩空气0.2~0.4kg/cm²。现按以上包衣过程对工艺中蠕动泵转速和增重进行筛选，结果见表4。

表 4 工艺中蠕动泵转速、增重的参数筛选

由表4可以看出在蠕动泵转速（喷液量）为2.8~3.2rpm时无论增重多少，滴丸的光洁度都不合格；蠕动泵转速（喷液量）为2.5~2.8rpm，增重大于约3％时滴丸各项指标均合格。说明当喷液量过大（蠕动泵转速为2.8~3.2rpm）时，滴丸表面蒸发效率不足，表面亮光不够，只有适当的喷液量（蠕动泵转速为2.5~2.8rpm)时，使喷液量与蒸发量达到一定的平衡，从而形成良好的衣膜，包衣滴丸表面光洁。本品在增重约3％时滴丸溶散时限较短，因此选择蠕动泵转速（喷液量）为2.5~2.8rpm、增重约3％做为愈风宁心滴丸的制备参数。

通过对小试样品的工艺研究，确定愈风宁心滴丸包衣操作中应注意：

1．丸芯：丸芯（素丸）要加工合格，表面要细腻、光洁、平整，大小一致，以保证包衣液的均匀分散；

2．包衣液喷雾系统：喷液量、雾化压力；

3．热风系统：包衣过程中控制热风系统的出风温度，使滴丸片床层保持适宜的温度，让包衣液中的液体尽快挥发，成膜剂等固体成分尽快成膜。

试验例3质量研究试验

本品根据愈风宁心滴丸原标准国家药品监督管理局标准（试行）WS-423(z-71)-2002对本品进行质量研究。

一、仪器与试药

1、仪器：高效液相色谱仪waters2487；

2、试剂：甲醇（上海精化科技研究所）、乙醇（杭州长征化学试剂有限公司）；

3、对照品：葛根素购自中国药品生物制品检定所，批号：110752一200209，纯度100%；

4、样品：愈风宁心滴丸（实施例1方法，批号090209-1、090209-2、090209-3）。

二、性状本品为包衣滴丸，故除去薄膜衣后显黄棕色，味苦。

三、鉴别

1、取本品3丸，加水snil，使溶化，溶液加在聚酰胺柱（内径0.9cm，长1Ocm)上，用水50ml缓缓洗脱，弃去洗脱液，继用40％乙醇30ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇lml使溶解，作为供试品溶液1。

2、称取包衣粉0.0419，同a法操作，作为供试品溶液2。

3、取未包衣滴丸3丸，同a法操作，作为供试品溶液3。

4、称取葛根素对照品0.0094g，加甲醇至10ml，作为对照品溶液。照薄层色谱法（中国药典2005版一部附录VIB）试验。吸收上述三种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿一甲醇一水（7:2.5:0.25）为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯（365nm）下检视。供试品色谱中，供试品溶液2（包衣粉）在与对照品色谱相应的位置上未见斑点，供试品溶液1（包衣滴丸）和供试品溶液3（未包衣滴丸）显相同颜色的荧光斑点。

四、检查

1、重量差异依据中国药典2005年版一部附录IK，取供试品20丸，精密称定总重量，求得平均丸重后，再分别精密称定每丸的重量。每丸重量与平均丸重相比较，重量差异限度为±7.5%，超出重量差异限度的不得多于2丸，并不得有1丸超出限度1倍。三批产品的重量差异均符合规格。

2、溶散时限依据中国药典2005年版一部附录ⅫA中滴丸的测定方法进行测定，结果三批产品均符合规定，见表5。

表5三批产品溶散时限测定

3、微生物限度依据中国药典2005年版一部附录ⅧC检测，结果三批产品均符合规定。

五、含量

1、含量测定照高效液相色谱法（中国药典2005年版一部附录VID）测定。

色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇一水（25:75）为流动相，检测波长250nm。理论板数按葛根素峰计算，应不低于2000。

对照品溶液的制备精密称取葛根素对照品适量，加30％乙醇溶解并制成每lml中含葛根素60μg的溶液，即得。

供试品溶液的制备取本品20丸，精密称定，置100ml量瓶中，加30％乙醇适量，超声处理使溶解，加30％乙醇稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置5Oml量瓶中，加30％乙醇稀释至刻度，摇匀，即得。

测定法精密量取对照品溶液与供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，测定，即得。本品每丸含葛根以葛根素计，不得少于5.4mg。结果三批产品均符合规格，见表6。

表6三批产品含量测定

2、干扰试验

按照处方，取包衣粉0.0307g至l00ml容量瓶，加30％乙醇至刻度，再取2ml溶液至50ml容量瓶，加30％乙醇至刻度，精密吸取上述溶液、30％乙醇、流动相（甲醇：水＝25:75）各10μl注入液相色谱仪，记录色谱图。结果：包衣物料不干扰主成分的测定。

3、线性试验

精密称取葛根素对照品0.0135g置100ml容量瓶中，用30％乙醇稀释至刻度，取此溶液稀释成5份不同浓度的溶液（13.5μg/ml、27μg/ml、54μg/ml、81μg/m1、108μg/ml)，取上述6份溶液各20μl注入液相色谱仪，记录主峰面积。以葛根素进样量X(μg）对峰面积绘制标准曲线。结果表明，在13.5μg/ml一135μg/ml浓度范围内呈良好线性关系，其回归方程：y=58178x一7307.5,RZ=0.9997浓度与峰面积见表7。

表7浓度与峰面积

4、回收率试验

按处方工艺，取葛根干浸膏粉与辅料制成模拟样品。取样品适量，精密称定，用30％乙醇溶解并定量稀释制成高中低（120％、100％、80%)3种不同浓度的共9份样品，进行回收率试验。结果见表8。

表8葛根素的回收率

5、重复性考察

取葛根干浸膏粉与辅料制成模拟样品，用30％乙醇稀释作为供试品溶液。在选定色谱条件下，取供试品溶液，连续进样6次，记录色谱图，量取峰面积，计算RSD。结果见表9。

表9重复性考察结果

6、耐用性考察

取葛根干浸膏粉与辅料制成模拟样品，用30％乙醇稀释作为供试品溶液。在选定色谱条件下，取供试品溶液于0h、2h、4h、6h、8h进样，记录色谱图，量取峰面积，计算RSD。结果见表10。

表10耐用性考察结果

7、样品检测结果

三批产品均符合规格，见表11。

表11三批产品含量测定

试验例4稳定性研究试验

本品依据制剂稳定性重点考察项目表中有关内容，进行了加速和室温留样考察。

一、样品来源：

一批未包衣样品：愈风宁心滴丸（基丸）；

三批中试包衣样品：愈风宁心滴丸（包薄膜衣）均由本公司；

生产样品要求：上市包装。

二、批号：未包衣产品一批，

愈风宁心滴丸（基丸）批号：090209

中试包衣产品三批（实施例1方法），愈风宁心滴丸（包薄膜衣）批号：090209-l、090209-2、090209-3。

三、考察项目：性状、溶散时限及含量。

四、试验方法：

1、加速试验：试验方法：取本品模拟上市药品包装，置40℃±2℃相对湿度RH75％±5％的条件下放置6个月。按O、1、2、3和6个月取样，测定各项指标与0时样品进行比较，试验结果见表12。

表12样品加速试验

2、室温留样考察：

试验方法：样品按上市包装，于室温自然放置（温度10~30℃，相对湿度55~70%）。分别于O、3、6、9、12、18、24个月取样，观察其性状，溶出度和含量，并与O月比较，结果见表13。

表13样品室温留样考察

五、结论

本品未包衣样品090209在留样考察期间各指标均符合国家标准规定。本品包衣后三批样品090209-1、090209-2、090209-3经加速考察6个月、室温考察6个月，性状、溶散时限、含量均符合规定。与未包衣一批样品的稳定性相比，无明显差异。

Claims (5)

1.愈风宁心包衣滴丸，其特征在于该滴丸由以下的组分构成：

1）滴丸丸芯的处方：

葛根提取物            1重量份 

聚乙二醇4000        1.5~5重量份；

上述的葛根提取物中总黄酮不得低于70%；每克干粉含葛根素不应低于400mg；

2）薄膜包衣液处方：

胃溶型薄膜包衣预混剂的水溶液，重量百分比浓度为15%~30%；

包衣后滴丸丸芯的增重为2.0%~4.5%。

2.根据权利要求1所述的愈风宁心包衣滴丸，其特征在于滴丸丸芯的处方如下：

葛根提取物            1重量份 

聚乙二醇4000        1.5~2.5重量份。

3.根据权利要求1所述的愈风宁心包衣滴丸，其特征在于滴丸丸芯的处方如下：

葛根提取物           1重量份 

聚乙二醇4000        2重量份。

4.根据权利要求1~3任意一项权利要求所述的愈风宁心包衣滴丸，其特征在于胃溶型薄膜包衣预混剂选用欧巴代Ⅱ。

5.一种制备权利要求1~3任意一项权利要求所述的愈风宁心包衣滴丸的制备方法，其特征在于该方法包括以下的步骤：

1）葛根提取物的制备：

取葛根，粉碎成粗粉，用80~90％重量百分比浓度的乙醇加热回流三次，第一次3~5小时，第二、三次各2~4小时，乙醇用量是第一次为药材的3~5倍体积，第二次用3~5倍体积，第三次用2~4倍体积，滤过，合并滤液，回收乙醇，减压浓缩，喷雾干燥；

2）滴丸的制备

将聚乙二醇4000加热至90℃士2℃熔化，分次加入葛根提取物，待细粉融化后，充分搅拌混合均匀，滴入10℃~20℃冷却剂蓖麻油中，待滴丸完全固化成形后，滤取滴丸，除去表面的冷却剂，整丸即得；

3）薄膜包衣

①包衣液制备

称取一定量纯化水于不锈钢桶中，开启搅拌桨，使整个液面形成漩涡，带动整个容器内的液体，但搅拌速度不可过快，以防空气卷入过多，慢慢将胃溶型薄膜包衣预混剂加入，加完后速度稍减，继续搅拌30~60min；

②包衣操作方法

将甩干整丸后的丸芯放入包衣锅，启动包衣锅，将主机转速调至400~600rpm，开启鼓风，加热，丸芯温度达到32±2℃，调节锅转速至900~1000rpm,开启蠕动泵2.5~2.8rpm及压缩空气0.2~0.4kg/cm²,喷枪喷洒包衣液，控制出风温度，使片床温度保持在28~35℃，直至滴丸丸芯增重2.0%~4.5%,停止喷液；喷液完成后，将包好衣的滴丸继续吹热风干燥，出锅即得。