CN101455628B - 一种眼用凝胶组合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种眼用凝胶组合物及其制备方法,本发明所述的眼用凝胶组合物是硫酸软骨素、牛磺酸和药用辅料组成。本发明通过将目前临床用眼科药物进行组合,研发成功了目前尚有难度的眼用凝胶剂型,具有良好的流动性和分散性,提高疗效做出了有益的贡献;并且在目前的动物实验证明,本发明的眼用凝胶组合物具有良好的安全性,这为进一步的产品商业化提供了有力保证。
Description
【技术领域】
本发明属于中药技术领域,具体涉及一种眼用凝胶组合物及其制备方法。
【背景技术】
硫酸软骨素是指从健康动物(牛、猪、鸟类等食用动物)的软骨制成的粘多糖。硫酸软骨素主要由N-acetylchondrosamine与D-glucoromic acid的多聚体组成,其钠与硫酸根结合。链中的五碳糖通过β-1,4,与β-2,3交替结合成多聚体。主要的粘多糖包括硫酸软骨素A(CSA)和硫酸软骨素C(CSC)两种。CSA型的硫酸根在N-acetylchondrosamine的4位碳上,CSC型的硫酸根在N-acetylchondrosamine的6位碳上.硫酸软骨素是一种粘多糖,作为保健药品和美容产品的原料,该产品具有良好的抗衰老功能,可作为美容产品和食品添加剂。深加工后,可用于某些神经性头痛,神经痛,关节痛,偏头痛,动脉硬化症等,也可用于链霉素引起的听觉障碍及肝炎等的辅助治疗。
硫酸软骨素中带有大量的负电荷,具有调脂、抗炎及弱的抗凝血、抗血栓生物活性,对维持细胞环境的相对稳定性和正常功能具有重要作用。硫酸软骨素对角膜胶原纤维具有保护作用,能促进基质中纤维的增长,增强通透性,改善血液循环,加速新陈代谢,促进渗透液的吸收及炎症的消除;其聚阴离子具有强的保水性,能改善眼角膜组织的水分代谢,对角膜有较强的亲和力,能在角膜表面形成一层透气保水膜,促进角膜创伤的愈合及改善眼部干燥症状。
牛磺酸是一种特殊的氨基酸,是人体必不可少的一种营养元素,有着平衡健康的奇妙功效。除了眼睛之外,牛磺酸还对其它器官有重要功效。例如,经过研究证实,人体心脏中牛磺酸含量最高。牛磺酸是通过保护心肌而增强心脏功能的。当心肌细胞中钙离子流入量过高时,就会引发冠心病。牛磺酸可以调整心肌细胞中钙离子的量,维持其平衡,实现强心。牛磺酸与心脏的关系已成为全世界重点研究的 课题之一。此外,牛磺酸对肺、肝脏、胃肠等都有保护作用。人类的肝脏是合成氨基酸蛋白质的场所。但是,体内合成的牛磺酸常不能满足人体的生理需要,所以也要经常通过从外界摄取的渠道补充氨基酸。因此,对于人来说,牛磺酸是条件必需氨基酸。
和猫科动物一样,人通过食物就可以补充牛磺酸。如前所述,在所有的食物中,鱼类和贝类中牛磺酸含量最丰富。经常食用此类食物即可补充牛磺酸,保持健康。同时,在日本已畅销40年的力保健也是获取牛磺酸的方便渠道,它里边含有多种营养成分及丰富牛磺酸,每100毫升力保健中含有1000毫克的牛磺酸,经常饮用能有效抗疲劳,调节机体免疫力。
人类的眼睛视网膜中也存在大量牛磺酸,因此补充牛磺酸对于人的眼睛也至关重要。眼睛的角膜有自我修复能力,即当角膜受到某些伤害时,可以自我修复。眼药中大都含有牛磺酸,就是为了强化角膜的自我修复能力,对抗眼疾。由此可见,日常补充牛磺酸可以增进眼睛角膜的自我修复能力,预防眼科疾病。
将牛磺酸和硫酸软骨素各自用于眼科疾病的防护和治疗已经非常普遍,但是由于常规的滴眼液滴入眼内,由于滞留时间较短,发挥药效需要反复滴入眼内,损失较大,感染和污染的几率也会随之增加。
卡波姆(carbomer)的分子量非常大(逾30亿),每一个单体微粒均可被视为一个内交联的网状结构。如果没有此交联,此微粒仅是由线性聚合链组成的集团,之间仅是缠绕而非化学交联,当用合适的碱中和卡波姆(carbomer)至PH=4-6时,体积会比原始状扩大1000倍。此时聚丙烯酸树脂主链上的羧基已离子化,同性负电荷相互排斥,更加促使凝胶颗粒膨胀,其结果是整个体系被极大限度膨胀的凝胶支撑着,其凝胶间隙可以悬浮欲被悬浮的颗粒。卡波姆(carbomer)微凝胶易在外界剪切力下移动,当剪切力消点,即恢复原始凝胶状态。这样高粘度的悬浮液可轻易被搅拌或泵输,而不影响其凝胶特性。
卡波姆(carbomer)在较宽的粘度范围内均能提供高的屈服值,甚至在其用量相当少的情况下也是如此,这样能用少量的卡波姆(carbomer)制备永久稳定悬浮的混悬液。在评价悬浮体的悬浮能力时,屈服值较粘度而言是主要的决定因素。这可以通过简单实验来证明。一个Brookfield粘度为2,000CPS的卡波姆(carbomer)体系可以形成永久稳定的含沙悬浮体系稳定8小时。0.5%和0.1%磺胺二甲嘧啶仅需0.3%卡波姆(carbomer)作悬浮剂。0.5%和1%浓度的卡波姆(carbomer) 体系是具有粘弹性的液体,而超过3%卡波姆(carbomer)体系是具有粘弹性的固状物。卡波姆(carbomer)所能提供的屈服值或悬浮能力,是纤维素或其它天然胶类的10-50倍,所以用卡波姆(carbomer)制备药物制剂可保持长期稳定。
目前临床正在研究和已注册的眼用凝胶剂就已有十多种,包括盐酸左氧氟沙星眼用凝胶等。申请的相关专利有加替沙星外用及眼用凝胶制剂,阿奇霉素眼用凝胶,可滴眼用在位凝胶等。
眼用凝胶能够在较长时间内滞留在眼内,从而达到延长治疗时间,增强治疗效果减少药物损失的作用。
眼用凝胶目前而言还不是一种非常成熟的药物制剂,依赖温度、pH值以及离子强度等原理的眼用凝胶在商业化上还尚未成熟,这是因为该剂型除了需要精细的工艺,适当的辅料,还需要眼用凝胶中药物与工艺和辅料的恰当匹配,这个领域工作仍然需要大量的基础研究,目前只有美国食品药品监督管理局批准了一种马来酸噻吗洛尔凝胶(Timolol Malaeate Ophthalmic Gel forming Solution)上市,属于离子强度敏感型眼用凝胶,而其他眼科凝胶还不够成熟。
专利文献CN1377706A公开了一种具有适宜相转变温度的眼用原位凝胶制剂,它融合利用不同型号泊洛沙姆的组合,制备了含有药物和水溶性高分子辅料的眼用原位凝胶制剂,制剂中含有泊洛沙姆407和泊洛沙姆188,还可加入浓度小于3%的水溶性高分子辅料,该原位凝胶具有适宜的相转变温度,能够在室温条件下以液体状态给药并在活体角膜表面形成凝胶。但是该专利使用泊洛沙姆407和188是非常昂贵的药用辅料,该发明的实施过程也比较复杂,因而还需要进一步研究开发新的眼用凝胶的工艺方法。
目前尚无将牛磺酸和硫酸软骨素组合用于凝胶剂的文献报道和专利公开,同时由于眼用凝胶剂型的发展尚未成熟,将常规的眼科药物制备成安全有效、舒适度、渗透压等参数适宜的剂型仍然具有相当的技术难度。
【发明内容】
本发明的目的在于提供一种眼用凝胶组合物。
本发明的另一目的在于提供眼用凝胶组合物的制备方法。
具体地说,本发明所述眼用凝胶组合物,由硫酸软骨素50-100重量份、牛磺酸5-20重量份、卡波姆25-50重量份和适量药用辅料组成。
优选的眼用凝胶组合物由硫酸软骨素50-70重量份、牛磺酸10-20重量份、卡波姆35-45重量份和适量药用辅料组成。
更优选的眼用凝胶组合物,其特征在于所述组合物由硫酸软骨素65重量份、牛磺酸13重量份、卡波姆40重量份和适量药用辅料组成。
上述卡波姆选自卡波姆941GE、卡波姆934、卡波姆940、卡波姆971、卡波姆974、卡波姆980、卡波姆1382中的一种或多种。
上述眼用凝胶组合物的制备方法为:
(1)称取处方量的卡波姆分次撒于1000毫升注射用水水面上,放置过夜,使其充分溶胀、溶解,筛布过滤,作为溶液I;
(2)称取处方量的硫酸软骨素、牛磺酸、苯扎氯铵,甘油依次溶于2000毫升注射用水中,用微孔滤膜过滤,作为溶液II;
(3)溶液II缓缓加入溶液I中,边加边研磨,使充分混匀,再滴加10%氢氧化钠溶液使成凝胶,并调pH值至6.5左右;
(4)加注射用水至4000g,研匀,脱泡。
优选的眼用凝胶组合物的制备方法为:
(1)称取处方量的卡波姆分次撒于1000毫升注射用水水面上,放置过夜,使其充分溶胀、溶解,以200目筛布过滤,作为溶液I;
(2)称取处方量的硫酸软骨素、牛磺酸、苯扎氯铵,甘油依次溶于2000毫升注射用水中,用0.22μm微孔滤膜过滤,作为溶液II;
(3)溶液II缓缓加入溶液I中,边加边研磨,使充分混匀,再滴加10%氢氧化钠溶液使成凝胶,并调pH值至6.5左右;
(4)加注射用水至4000g,研匀,脱泡;
(5)以100℃流通蒸汽灭菌30分钟,放冷后灌装。
本发明通过将目前临床用眼科药物进行组合,研发成功了目前尚有难度的眼用凝胶剂型,具有良好的流动性和分散性,提高疗效做出了有益的贡献;并且在目前的动物实验证明,本发明的眼用凝胶组合物具有良好的安全性,这为进一步的产品商业化提供了有力保证。
【具体实施方式】
下面实施例进一步描述本发明,但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本 发明。
实施例1-7
制法:
(1)称取处方量的卡波姆940分3次撒于1000毫升注射用水水面上,放置过夜,使其充分溶胀、溶解,以200目筛布过滤,作为溶液I。
(2)称取处方量的硫酸软骨素、牛磺酸、苯扎氯铵,甘油依次溶于2000毫升注射用水中,用0.22μm微孔滤膜过滤,作为溶液II。
(3)溶液II缓缓加入溶液I中,边加边研磨,使充分混匀,再滴加10%氢氧化钠溶液使成凝胶,并调pH值至6.5左右。
(4)加注射用水至4000g,研匀,脱泡。
(5)以100℃流通蒸汽灭菌30分钟,放冷后灌装(4g/支)。
实施例8-14
制法
(1)称取处方量的卡波姆934分3次撒于1000毫升注射用水水面上,放置过夜,使其充分溶胀、溶解,以200目筛布过滤,作为溶液I。
(2)称取处方量的硫酸软骨素、牛磺酸、苯扎氯铵,甘油依次溶于2000毫升注射用水中,用0.22μm微孔滤膜过滤,作为溶液II。
(3)溶液II缓缓加入溶液I中,边加边研磨,使充分混匀,再滴加10%氢氧 化钠溶液使成凝胶,并调pH值至6.5左右。
(4)加注射用水至4000g,研匀,脱泡。
(5)以100℃流通蒸汽灭菌30分钟,放冷后灌装。
实施例15-21
制法:
(1)称取处方量的卡波姆941分5次撒于1000毫升注射用水水面上,放置过夜,使其充分溶胀、溶解,以200目筛布过滤,作为溶液I。
(2)称取处方量的硫酸软骨素、牛磺酸、苯扎氯铵,甘油依次溶于2000毫升注射用水中,用0.22μm微孔滤膜过滤,作为溶液II。
(3)溶液II缓缓加入溶液I中,边加边研磨,使充分混匀,再滴加10%氢氧化钠溶液使成凝胶,并调pH值至6.5左右。
(4)加注射用水至4000g,研匀,脱泡。
(5)以100℃流通蒸汽灭菌30分钟,放冷后灌装。
实施例22-28
制法:
(1)称取处方量的卡波姆974分5次撒于1000毫升注射用水水面上,放置过夜,使其充分溶胀、溶解,以200目筛布过滤,作为溶液I。
(2)称取处方量的硫酸软骨素、牛磺酸、苯扎氯铵,甘油依次溶于2000毫升注射用水中,用0.22μm微孔滤膜过滤,作为溶液II。
(3)溶液II缓缓加入溶液I中,边加边研磨,使充分混匀,再滴加10%氢氧化钠溶液使成凝胶,并调pH值至6.5左右。
(4)加注射用水至4000g,研匀,脱泡。
(5)以100℃流通蒸汽灭菌30分钟,放冷后灌装。
实施例29-35
制法:
(1)称取处方量的卡波姆980分5次撒于1000毫升注射用水水面上,放置过夜,使其充分溶胀、溶解,以200目筛布过滤,作为溶液I。
(2)称取处方量的硫酸软骨素、牛磺酸、苯扎氯铵,甘油依次溶于2000毫升注射用水中,用0.22μm微孔滤膜过滤,作为溶液II。
(3)溶液II缓缓加入溶液I中,边加边研磨,使充分混匀,再滴加10%氢氧化钠溶液使成凝胶,并调pH值至6.5左右。
(4)加注射用水至4000g,研匀,脱泡。
(5)以100℃流通蒸汽灭菌30分钟,放冷后灌装。
实施例36-42
制法:
(1)称取处方量的卡波姆1382分5次撒于1000毫升注射用水水面上,放置过夜,使其充分溶胀、溶解,以200目筛布过滤,作为溶液I。
(2)称取处方量的硫酸软骨素、牛磺酸、苯扎氯铵,甘油依次溶于2000毫升注射用水中,用0.22μm微孔滤膜过滤,作为溶液II。
(3)溶液II缓缓加入溶液I中,边加边研磨,使充分混匀,再滴加10%氢氧化钠溶液使成凝胶,并调pH值至6.5左右。
(4)加注射用水至4000g,研匀,脱泡。
(5)以100℃流通蒸汽灭菌30分钟,放冷后灌装。
实验例1-本发明的眼用凝胶组合物的安全性实验
1试验目的:确定和评价本发明凝胶对哺乳动物的眼睛是否有刺激作用或腐蚀作用及其程度。
2定义
2.1眼睛刺激性:眼球表面接触受试物后所产生的可逆性炎性变化。
2.2眼睛腐蚀性:眼球表面接触受试物后引起的不可逆性组织损伤。
3试验的基本原则
受试物以一次剂量滴入每只实验动物的一侧眼睛结膜囊内,以未作处理的另一侧眼睛作为自身对照。在规定的时间间隔内,观察对动物眼睛的刺激和腐蚀作用程度并评分,以此评价受试物对眼睛的刺激作用。观察期限应能足以评价刺激效应的可逆性或不可逆性。
4试验方法
4.1受试物
直接使用本发明实施例1-10,滴入剂量为0.1毫升。
4.2实验动物和饲养环境
选健康成年白色家兔各3只。试验前动物要在实验动物房环境中至少适应3天 时间。在试验开始前的24小时内要对试验动物的两只眼睛进行检查(包括使用荧光素钠检查)。有眼睛刺激症状、角膜缺陷和结膜损伤的动物不能用于试验。
实验动物及实验动物房应符合国家相应规定。选用常规饲料,饮水不限制。
4.3试验步骤
4.3.1轻轻拉开家兔一侧眼睛的下眼睑,将受试物0.1毫升滴入结膜囊中,使上、下眼睑被动闭合1秒,以防止受试物丢失。另一侧眼睛不处理作自身对照。滴入受试物后24小时内不冲洗眼睛。若认为必要,在24小时时可进行冲洗。
4.3.2若上述试验结果显示受试物有刺激性,需另选用3只家兔进行冲洗效果试验,即给家兔眼滴入受试物后30秒用足量、流速较快但又不会引起动物眼损伤的水流冲洗至少30秒。
4.3.3临床检查和评分:在滴入受试物后1、24、48、72小时以及第4天和第7天对动物眼睛进行检查。如果72小时未出现刺激反应,即可终止试验。如果发现累及角膜或有其它眼刺激作用,7天内不恢复者,为确定该损害的可逆性或不可逆性需延长观察时间,一般不超过21天。除了对角膜、虹膜、结膜进行观察外,其它损害效应均应当记录并报告。在每次检查中均应按表1眼损害的评分标准记录眼刺激反应的积分。
可使用放大镜、手持裂隙灯、生物显微镜或其它适用的仪器设备进行眼刺激反应检查。在24小时观察和记录结束之后,对所有动物的眼睛应用荧光素钠作进一步检查
4.3.4对用后冲洗的产品(如洗面奶、发用品)只做30秒冲洗试验,即滴入受试物后,眼闭合1秒,至第30秒时用足量、流速较快但又不会引起动物眼损伤的水流冲洗30秒,然后按6.3.3进行检查和评分。
表1眼损害的评分标准
5结果评价
本发明凝胶以给受试物后动物角膜、虹膜或结膜各自在24、48和72小时观察时点的刺激反应积分的均值和恢复时间评价,按表2眼刺激反应分级判定受试物对眼的刺激强度。
表2眼刺激性反应分级
表3眼刺激性反应分级
本发明的凝胶组合物对角膜、虹膜、结膜积分均为0,说明本发明的凝胶组合物无 刺激性。
实验例2-凝胶组合物的溶解实验
把蒸馏水用盐酸调整到pH1.5。把实施例1-10中得到的凝胶组合物在生理盐水中浸渍5日后从中取出凝胶组合物。然后把含相当于干燥重量为15毫克透明质酸的凝胶组合物浸渍在pH1.5的盐酸水溶液15毫升中。把该溶液放置在设定为60℃的烘箱中,进行加水分解。在1小时后,2.5小时后,5小时后分别取样0.5毫升溶液。2.5小时后几乎没有目视可以确认的凝胶组合物。
试验例3-凝胶组合物的流动性测试
在实施例1-42得到的凝胶组合物各5毫升填充到5毫升注射器(活塞直径约为10mm),装上针头注射针后,针头竖直向上,测定在25℃附近的室温下以0.1毫升/秒的速度排出时的力。排出力均小于5牛顿,可以容易地排出。
本发明通过将目前临床用眼科药物进行组合,研发成功了目前尚有难度的眼用凝胶剂型,具有良好的流动性和分散性,提高疗效作出了有益的贡献;并且在目前的动物实验证明,本发明的眼用凝胶组合物具有良好的安全性,这为进一步的产品商业化提供了有力保证。
Claims (1)
1.一种眼用凝胶组合物的制备方法,其特征在于所述组合物中硫酸软骨素、牛磺酸、卡波姆980的重量配比为:100g、5g、20g:
(1)称取处方量的卡波姆980分5次撒于1000毫升注射用水水面上,放置过夜,使其充分溶胀、溶解,以200目筛布过滤,作为溶液I;
(2)称取处方量的硫酸软骨素、牛磺酸、苯扎氯铵,甘油依次溶于2000毫升注射用水中,用0.22μm微孔滤膜过滤,作为溶液II;
(3)溶液II缓缓加入溶液I中,边加边研磨,使充分混匀,再滴加10%氢氧化钠溶液使成凝胶,并调pH值至6.5左右;
(4)加注射用水至4000g,研匀,脱泡;
(5)以100℃流通蒸汽灭菌30分钟,放冷后灌装。
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梁桂贤主编."复方硫酸软骨素滴眼液".《常见病症的自我药疗》.太原:山西科学技术出版社出版,2005,第283-284页. |
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C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |