CN104814977B - 一种眼科用柔性水溶胶辅剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医用制剂，具体涉及一种眼科用柔性水溶胶辅剂，组成为：柠檬酸氢二钠0.2％～0.5％，柠檬酸氢一钠1％～1.5％，羟丙基甲基纤维素5％～8％，硫酸软骨素钠0.5％～1％，氯化钾0.5％～2％，氯化镁0.3％～0.8％，醋酸钠0.3％～1.5％，氯化钠1.3％～2.5％,无菌双蒸水85～90％。还可有透明质酸钠1％～3％。本发明在确保产品使用性能，降低成核沉积风险，减缓晶状体混浊的前提下。明显减少了柠檬酸氢二钠、氯化镁的用量。减少了对患者眼部的刺激，避免患者眼部发痒、流泪、红肿等并发症出现。同时提高了制剂的仿生水平。制剂的稳定性显著提高，适合长期使用，作为眼部保养，防干涩，抗疲劳，具有良好的效果。
Description
技术领域
本发明涉及医用制剂，具体涉及一种眼科手术、治疗使用的柔性水溶胶辅剂。
背景技术
白內障是一种常见的眼科疾病，轻微时表现为晶状体混浊，严重时则会导致失明。根据世界卫生组织2010年度报告，全世界18,000,000名失明患者中，约48％是由老年化所引起的白內障造成的。目前，中国拥有全世界最大的盲人人口，约有6600000人，其中约50％的患者是白内障造成的。随着我国人口老龄化加剧，而这一数字还将大幅增加。
现有技术中治疗白內障的方式是手术植入人工晶状体。而在手术中柔性水溶胶辅助剂的选择和使用很重要，因为在人工晶状体通过3到4毫米的Sclero角膜通道被注射到眼球的前房的过程中，柔性水溶胶辅助剂起着修饰、维护人工晶状体同时保护眼内表皮细胞不被异物刺激的作用。
现在临床上使用的人工晶状体植入手术柔性水溶胶辅剂，其有效成分主要是无机生理盐溶液和有机高分子胶体聚合物。无机生理盐溶液包括：氯化钠，氯化钾，醋酸钠，磷酸二氢钠，磷酸氢二钠，通过它们不同的配比将酸碱值调整到与人体眼液最高的相似度；有机高分子胶体聚合物通常为一定浓度的羟丙基甲基纤维素。
但这些人工晶状体植入手术柔性水溶胶辅剂普遍存在以下不足：1)由于内含大量极性基官能团，因而增加了表面电子密度同时降低了复合物与体液间的界面能量。同时大量官能团又降低了钙离子和磷酸根的扩散，同时促进钙离子吸附于晶状体表面，从而提供成核点诱发杂质结晶。2)磷酸根的大量存在会诱发磷酸钙的过饱和沉积，直接导致产品稳定性下降，最终导致晶状体混浊。根据我们的临床跟踪结果，少数情况下人工晶状体在术后3至4个月即会产生混浊现象，直接导致产品失效而病人只有再次接受手术。这些问题在现有技术中有详细报道。
最近的研究成果显示：当提高羟丙基甲基纤维素的浓度到一定程度时，可达到提高人工晶状体植入手术柔性水溶胶辅剂的总粘性度并能更好稳定前房结构的效果。且引入氯化镁可达到有效降低无机钙在手术后成核沉积的机率。以醋酸钠替代通常使用的磷酸盐调节PH值，也可极大的降低成核沉积，减缓晶状体混浊。
但是，该技术运用于临床观察发现，不论是在人工晶状体植入手术中使用，还是作为普通的滴眼液使用，均有使用者反馈眼部发痒、泪多，甚至个别出现红肿等类似过敏的问题。作为晶状体植入手术辅剂使用的该不适比例在20名患者中多达5人。究其原因，可能与制剂中大量使用本身有腐蚀性和不宜在人体、尤其是眼部直接使用的：柠檬酸氢二钠、氯化镁、醋酸钠有关。
那么如何在保证现有产品技术性能不降低的前提下，改善产品配方，提高产品适应性，减少患者不良反应。这个问题的发现和解决，就成为了本领域的技术难题。
发明内容
本发明的目的是提供一种眼科用柔性水溶胶辅剂，主要用于白内障患者人工晶状体植入手术等眼科手术配套使用；该辅剂能更好地稳定前房结构、有效降低无机钙在手术后成核沉积的机率、减缓晶状体混浊；减少对患者眼部刺激，避免出现发痒、流泪、红肿过敏的问题。
为实现上述发明目的，本发明所采用的技术方案是：一种眼科用柔性水溶胶辅剂，由以下质量分数的组分组成：柠檬酸氢二钠0.2％～0.5％，柠檬酸氢一钠1％～1.5％，羟丙基甲基纤维素5％～8％，硫酸软骨素钠0.5％～1％，氯化钾0.5％～2％，氯化镁0.3％～0.8％，醋酸钠0.3％～1.5％，氯化钠1.3％～2.5％,无菌双蒸水85～90％。
优选的，由以下质量分数的组分组成：柠檬酸氢二钠0.2％～0.5％，柠檬酸氢一钠1％～1.5％，羟丙基甲基纤维素5％～8％，透明质酸钠1％～3％，硫酸软骨素钠0.5％～1％，氯化钾0.5％～2％，氯化镁0.3％～0.8％，醋酸钠0.3％～1.5％，氯化钠1.5％～3％,无菌双蒸水85～90％。
本发明具有以下有益效果：经过研究和验证，本发明在确保产品使用性能，降低成核沉积风险，减缓晶状体混浊的前提下。明显减少了柠檬酸氢二钠、氯化镁、醋酸钠的用量。减少了对患者眼部的刺激，避免患者眼部发痒、流泪、红肿等并发症出现。这样不仅有利于患者术后生理上的恢复，也避免这些不适应打击患者康复信心，造成患者身心伤害，陷入恶性循环。
同时，因为眼液中本身含有透明质酸，而现有的柔性水溶胶辅剂中因制剂稳定性、酸碱度等原因都很少用到透明质酸或透明质酸钠。而柔性水溶胶辅剂注入眼部后，本身具有一定压力，同时辅剂与人体眼液之间具有界面能量，这都会抑制人体自身眼液分泌，造成术后眼部环境长期与纯生理分泌环境不同，微量营养物质等得不到保障。这种现象的时间长短因人、因环境等不同而不同，少则数小时，多则数天；但都会从一定程度上妨碍患者术后恢复，导致发炎等并发症。本分发明通过调整配方结构，制剂比重与人体眼液相当，并添加了透明质酸钠，提高了制剂的仿生水平，制剂最大程度与人体自然分泌体系吻合，改善了前房环境，降低制剂对人体分泌系统的影响，促进患者康复和减少手术不适。
并且因为本发明的制剂仿生水平高，添加透明质酸钠后制剂的稳定性显著提高，所以也适合长期使用，作为眼部保养、防干涩、抗疲劳用品，具有良好的效果。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面通过实施例进一步说明。
实施例一
取40克氯化钠溶于1升无菌双蒸水中制成盐水。
在无菌条件下，将3克柠檬酸氢二钠，12克柠檬酸氢一钠，70克羟丙基甲基纤维素，8克硫酸软骨素钠，10克氯化钾，6克氯化镁，10克醋酸钠，溶于600毫升盐水中，匀速缓慢搅拌5min,之后用盐酸或氢氧化钠溶液将PH调至7.1，加无菌双蒸水调至1升，即得。
本产品外观性状：完全透明，比重：1.01。
实施例二
取30克氯化钠溶于1升无菌双蒸水中制成盐水。
在无菌条件下，将3克柠檬酸氢二钠，12克柠檬酸氢一钠，50克羟丙基甲基纤维素，15克透明质酸钠，8克硫酸软骨素钠，15克氯化钾，6克氯化镁，15克醋酸钠，溶于600毫升盐水中，匀速缓慢搅拌5min,之后用盐酸或氢氧化钠溶液将PH调至7.1，加无菌双蒸水调至1升，即得。
本产品外观：完全透明，比重1.02。
对比例一
取9克氯化钠溶于1升无菌双蒸水中制成盐水。
在无菌条件下，将15克柠檬酸氢二钠，10克柠檬酸氢一钠，25克羟丙基甲基纤维素，15克硫酸软骨素钠，30克氯化钾，30克氯化镁，10克醋酸钠，溶于600毫升盐水中，匀速缓慢搅拌5min,之后用盐酸或氢氧化钠溶液将PH调至7.1，加无菌双蒸水调至1升，即得。
本产品外观：完全透明，比重1.06。
稳定性对比试验：
材料与方法：取实施例1、2和对比例1的柔性水溶胶辅剂。
参照药物稳定性实验方法进行高温高湿强光加速实验。按注射针剂常规市售包装，在温度40±2℃、相对湿度75±5％、照度4500±500LX的药物稳定性实验箱中放置14个月，在实验期间第1、2、3、6、10、14个月底分别取样一次，对制剂的性状、含量、比重、pH值进行考察。
结果由表1可知，本发明实施例二中添加了透明质酸钠的柔性水溶胶辅剂在加速试验10个月后，性状、含量、比重、pH值均无明显变化，稳定性良好；在加速条件下一般可以稳定储存11-12个月。
而没有添加透明质酸钠的实施例一样品和对比例一的样品6个月即开始出现少量沉淀，稳定性相抵较低。虽然很多时候柔性水溶胶辅剂是各医疗单位自行配置使用，制剂的稳定性不直接影响制剂在手术中的应用。但毕竟导致了制剂的应用局限性，例如制剂本身稳定性不好，就不能在非密闭条件下储存，所以不适合作为滴眼液长期使用。
表1、柔性水溶胶辅剂的加速实验结果
使用性能试验：
本试验模拟高度仿生环境：首先取人工晶状体样品随机分为7组，每组3个样。
试验组1的晶状体不做处理。
试验组2的晶状体先单链饱和脂肪酸预处理。单链饱和脂肪酸是人眼生理环境的组分之一，同时对人工晶体成雾及浑浊病理现象起到很重要的作用，人工晶状体样品首先进行单链饱和脂肪酸预处理，增强仿生程度；然后用实施例一的柔性水溶胶辅剂涂覆样品。
试验组3的晶状体用实施例一的柔性水溶胶辅剂涂覆样品。
试验组4的晶状体用实施例二的柔性水溶胶辅剂涂覆样品。
试验组5的晶状体用对比例一的柔性水溶胶辅剂涂覆样品。
试验组6的晶状体用市售柔性水溶胶辅剂涂覆样品。
试验组7的晶状体用市售ViscoatTM柔性水溶胶辅涂覆样品。
然后将7组的样品分别通过人工晶体移植术专用器材注射进实验反应皿中。各组的晶状体被仪器时时监测，成雾及浑浊现象的发生时间被及时记录。晶状体表面沉积物被扫描电镜表征，用来双重支持成雾及浑浊时间的结论。
结果显示：试验组1的人工晶体可以保持通透长达18小时，3个晶状体样品的平均稳定时间是16.8±1.1小时。试验组2、3结果相当：晶状体均可以保持清洁16小时左右；试验组2的3晶状体的平均稳定时间是16.2±1.2小时；试验组3的3晶状体的平均稳定时间是16.1±1.0小时。这说明本发明的制剂在人体眼部环境中会有很好的适用性，并发挥预期的功效。
试验组4和试验组5(采用对比例一的现有专利技术柔性水溶胶辅剂处理)结果相近，并与试验组2、3结果相近：试验组4人工晶体可以保持清洁16～17小时，3个晶状体样品的平均稳定时间是16.5±1.2小时；试验组5人工晶体可以保持清洁16小时，3个晶状体样品的平均稳定时间是16.1±1.3小时。本发明是现有技术基础上的改进，结果证明本发明改变配方的情况下，通过配方的创新调整、精选和优化，防止晶状体成雾和混浊的性能并没有降低，反而略有升高。
试验组6的晶状体可以保持稳定约11小时，3个晶体样品的平均稳定时间是11.1±1.0小时。试验组7的晶状体可以保持干净约7.5小时，3个晶体样品的平均稳定时间是7.5±1.5小时。在稳定时间内，无沉积物被扫描电镜检测到。证明本发明的性能较本领域的惯用市售产品性能显著提高。
本发明的柔性水溶胶辅剂能避免人工晶状体植入后起雾和混浊。降低患者白内障手术后再次失明的风险。
适应性观察：
本发明实施例一、二和对比例一的产品分别用于临床的观察结果显示：实施例一、二的产品分别在20例人工晶状体植入手术的应用中，没有眼部红肿、发痒、及其他过敏现象，人体适应性良好。在上百例平常作为眼部保养，用于防止眼干涩和疲劳的使用中，也没有发现类似过敏现象。而对比例一的产品在20例人工晶状体植入手术的应用中出现2例术后1天左右开始，眼部发红，泪多的现象；另有3人术后眼部有涨、痒感受，持续时间1到3周不等。用于眼部保养和防止疲劳的以发痒和流泪为主，比例在18％左右，因用量小和使用者及时停药，基本没有明显红肿显现。这说明本发明提出和解决了新的技术问题，取得了显著技术进步和社会效益。
Claims (2)
1.一种眼科用柔性水溶胶辅剂，其特征在于：由以下质量分数的组分组成：柠檬酸氢二钠0.2%～0.5%，柠檬酸氢一钠1%～1.5%，羟丙基甲基纤维素5%～8%，透明质酸钠1%～3%，硫酸软骨素钠0.5%～1%，氯化钾0.5%～2%，氯化镁0.3%～0.8%，醋酸钠0.3%～1.5%，氯化钠1.5%～3%,无菌双蒸水85～90%，上述各组分的质量分数之和为100%。
2.根据权利要求1所述的眼科用柔性水溶胶辅剂，其特征在于：每1L制剂：取30克氯化钠溶于1升无菌双蒸水中制成盐水；然后在无菌条件下，将3克柠檬酸氢二钠，12克柠檬酸氢一钠，50克羟丙基甲基纤维素，15克透明质酸钠，8克硫酸软骨素钠，15克氯化钾，6克氯化镁，15克醋酸钠，溶于600毫升盐水中，匀速缓慢搅拌5min,之后用盐酸或氢氧化钠溶液将PH调至7.1，加无菌双蒸水调至1升，即得。
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