CN101444604B - 治疗小儿厌食症的中药颗粒剂及其制备方法和检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗小儿厌食症的中药颗粒剂及其制备方法和检测方法，按照重量份计算，它是用山楂320份、麦芽320份、鸡内金240份、山药240份、薏苡仁160份、白扁豆240份、陈皮96份、茯苓96份和蔗糖600份、糊精适量制成的。与现有技术相比，本发明选用不同辅料，所制备的颗粒成型性好、抗潮能力有明显提高；改进后的制备工艺使得成品中橙皮苷的含量和橙皮苷的转移率均有提高，并可在减压浓缩器中直接完成浓缩工序，制粒过程中也无须再加入大量的水，避免了能源、设备和人力的浪费，同时保证了产品质量；新制定的检测方法精密度高，重复性好，稳定性好，回收率高，结果可靠，可有效地指导生产，从而确保产品的质量和疗效。
Description
技术领域：
本发明涉及一种治疗小儿厌食症的中药颗粒剂及其制备方法和检测方法，属于中药制药技术领域。
背景技术：
儿脾醒颗粒是本申请人早年研制成功并已投入生产的儿科厌食类非处方药，由山楂、麦芽、鸡内金、山药、薏苡仁、白扁豆、陈皮和茯苓组方而成；具有健脾和胃，消食化积之功效；用于脾虚食滞引起的小儿厌食，大便稀溏，消瘦体弱。但在儿脾醒颗粒的原试行标准中，仅以蔗糖为辅料制粒，颗粒的成型性较差，且易吸潮；采用原有制备工艺制得的产品经含量测定发现，陈皮中橙皮苷的含量和转移率偏低；在大生产时，由于设备原因，浸膏无法在减压浓缩器中浓缩至相对密度为1.35～1.40(60℃)的稠膏，必须由管道中放出后再用夹层锅进行浓缩，因而生产工序增多，浸膏受污染的机率也加大了；同时，由于该稠膏的相对密度过稠，在制粒时还要加大量的水，从而造成了能源、设备、人力的极大浪费。另外，在儿脾醒颗粒的原质量标准中，正丁醇提取物的检验操作步骤多、过程复杂，容易造成较大的误差，同时在实际操作过程中，有较多杂质不能有效地去除，也给实验结果带来较大的误差，造成实验结果的不准确性，不能很好地对产品质量进行控制；在含量测定中，用薄层色谱法测定山楂中熊果酸的含量时，同样条件下生产出来的各批产品含量重复性不稳定，甚至同一批号产品含量重复性都不稳定，波动性较大，误差也较大，造成试验结果不稳定，对生产缺乏指导作用。
发明内容：
本发明的目的在于：提供一种治疗小儿厌食症的中药颗粒剂及其制备方法和检测方法。本发明针对现有儿脾醒颗粒在辅料选用、制备工艺和质量标准中所存在的不足，对辅料的种类和用量以及工艺参数进行了优选，并对其检测方法进行了改进，有效确保了产品的质量和疗效。
本发明是这样构成的：一种治疗小儿厌食症的中药颗粒剂，按照重量份计算，它是用山楂320份、麦芽320份、鸡内金240份、山药240份、薏苡仁160份、白扁豆240份、陈皮96份、茯苓96份和蔗糖600份、糊精适量制成的。
前述治疗小儿厌食症的中药颗粒剂的制备方法为：按比例称取山楂、麦芽、鸡内金、山药、薏苡仁、白扁豆、陈皮、茯苓、蔗糖和糊精适量；山楂、陈皮粉碎成粗粉，照中国药典附录I O流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用65％乙醇作溶剂，浸渍48小时后，进行渗漉(流速1.1ml/min)，收集漉液2500ml，漉液回收乙醇，浓缩至50℃相对密度为1.25～1.30的稠膏，备用；麦芽、鸡内金、山药、薏苡仁、白扁豆、茯苓六味药材加水煎煮三次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃相对密度为1.10的清膏，加乙醇使含醇量达50％，搅匀，静置24小时，取上清液，回收乙醇，浓缩至50℃相对密度为1.25～1.30的稠膏，与上述山楂和陈皮稠膏混匀，加入蔗糖和糊精，制成颗粒，干燥，即得。
前述治疗小儿厌食症的中药颗粒剂的检测方法包括性状、鉴别、检查以及含量测定项目，其中鉴别是对制剂中山楂、陈皮的薄层色谱鉴别，含量测定是对制剂中陈皮所含橙皮苷进行的含量测定。
陈皮中橙皮苷的含量测定方法是以橙皮苷对照品为对照，以甲醇∶冰醋酸∶水＝35∶4∶61为流动相的高效液相色谱法。
具体的橙皮苷的含量测定方法为：
照中国药典附录VI D高效液相色谱法测定：
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇∶冰醋酸∶水＝35∶4∶61为流动相；柱温35℃；检测波长283nm；理论板数按橙皮苷峰计算应不低于3000；
对照品溶液的制备精密称取橙皮苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含橙皮苷0.01mg的溶液，即得；
供试品溶液的制备取本制剂装量差异项下的内容物，研细，取0.4g，精密称定，置50ml具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，称定重量，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
本制剂每1g含陈皮以橙皮苷(C28H34O15)计，不得少于0.25mg。
山楂的鉴别方法是以熊果酸对照品为对照，以甲苯∶醋酸乙酯∶甲酸＝20∶4∶0.5为展开剂的薄层色谱法；陈皮的鉴别方法是以陈皮对照药材为对照，以甲苯∶醋酸乙酯∶甲酸＝5∶4∶1为展开剂的薄层色谱法。
具体的鉴别方法包括以下项目中的一项或两项：
(1)取本制剂5g，研细，加乙醚25ml，加热回流1小时，滤过，滤液挥干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取熊果酸对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典附录VI B薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以甲苯∶醋酸乙酯∶甲酸＝20∶4∶0.5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以3→10硫酸乙醇溶液，80℃加热至斑点显色清晰；在日光及365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点及荧光斑点；
(2)取本制剂2g，研细，加甲醇30ml，加热回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取陈皮对照药材0.5g，同法制成对照药材溶液；照中国药典附录VI B薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各4μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以甲苯∶醋酸乙酯∶甲酸＝5∶4∶1为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
本发明所述检测方法最好包括以下项目：
性状：产品为棕黄色的颗粒；气微香，味酸甜、微苦；
鉴别：(1)取本制剂5g，研细，加乙醚25ml，加热回流1小时，滤过，滤液挥干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取熊果酸对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典附录VI B薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以甲苯∶醋酸乙酯∶甲酸＝20∶4∶0.5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以3→10硫酸乙醇溶液，80℃加热至斑点显色清晰；在日光及365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点及荧光斑点；
(2)取本制剂2g，研细，加甲醇30ml，加热回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取陈皮对照药材0.5g，同法制成对照药材溶液；照中国药典附录VI B薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各4μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以甲苯∶醋酸乙酯∶甲酸＝5∶4∶1为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
检查：应符合中国药典附录I C颗粒剂项下有关的各项规定；
含量测定：橙皮苷照中国药典附录VI D高效液相色谱法测定：
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇∶冰醋酸∶水＝35∶4∶61为流动相；柱温35℃；检测波长283nm；理论板数按橙皮苷峰计算应不低于3000；
对照品溶液的制备精密称取橙皮苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含橙皮苷0.01mg的溶液，即得；
供试品溶液的制备取本制剂装量差异项下的内容物，研细，取0.4g，精密称定，置50ml具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，称定重量，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
本制剂每1g含陈皮以橙皮苷(C28H34O15)计，不得少于0.25mg。
本发明治疗小儿厌食症的中药颗粒剂及其制备方法和检测方法是在现有儿脾醒颗粒试行标准基础上的改进，具体的改进之处如下：
1.处方：原儿脾醒颗粒仅以蔗糖为辅料制粒，颗粒的成型性较差，且易吸潮。为增加颗粒的抗潮能力，克服颗粒易吸潮的特点，本发明人对各种工艺试验和大生产数据进行了收集和试验，对多批大生产数据进行了分析，并通过多次的工艺摸索试验和产品试制后确认，加入适量糊精与蔗糖共同作为辅料，所制备的颗粒的成型性好、抗潮能力有明显提高，因此本发明颗粒剂处方中将蔗糖用量降低，并增加适量糊精与蔗糖共同制粒。下表1是按儿脾醒颗粒试行标准进行生产的数据，表2是按本发明改进后的处方和工艺进行生产的数据。
表1
表2
| 批号 | 浸膏量(Kg) | 辅料量(Kg) | 制成总量(Kg) | 干膏量(Kg) |
| 20060901 | 147 | 402 | 500 | 98 |
| 20060902 | 149 | 403 | 500 | 97 |
| 20060903 | 144 | 398 | 500 | 102 |
| 20060904 | 152 | 405 | 500 | 95 |
| 20060905 | 148 | 399 | 500 | 101 |
| 20060906 | 151 | 400 | 500 | 100 |
| 20060907 | 143 | 403 | 500 | 97 |
| 20060908 | 148 | 404 | 500 | 96 |
| 20060909 | 150 | 405 | 500 | 95 |
| 20060910 | 147 | 402 | 500 | 98 |
根据多批生产数据计算得到，一个处方量的生药约得到290g的湿浸膏，加入约810g的辅料可制成1000g的颗粒，含干膏约为190g。
经过多次蔗糖和糊精用量配比筛选、工艺摸索试验和产品试制验证可知，蔗糖用量降低为600g，糊精用量约为200g，即可以制备出很好的颗粒；由实际生产可知，这个配比中湿浸膏和辅料用量的比例约为1∶3，符合中国药典2005年版有关颗粒剂的相关规定。同时，颗粒的抗潮性、稳定性都有一定提高，且处方、工艺没有质的变化，制成总量也没有变化，不会对原有产品的药效、安全性造成影响。发明人还同时做了继续减少辅料用量的试验，结果显示，软材较粘，不能制成符合要求的颗粒。考虑到本发明制剂为儿童用药，对口感的要求较高，若过多地减少辅料的用量，蔗糖的用量必然也要降低，会影响到口感。另外，在实际生产过程中，收膏量会在一定的合理范围内波动，所以，最终将处方中辅料用量修改为：“蔗糖600g、糊精适量，共制成1000g”。
2.制备工艺：
(1)用HPLC法对原儿脾醒颗粒陈皮中橙皮苷的含量进行测定，其转移率为3％，含量偏低。为此，本发明人对制备过程的工艺参数进行了调整试验：将浸渍时间由原来的24小时增加到48小时；渗漉流速由原来的1.2ml/min降为1.1ml/min，通过试验结果得知橙皮苷的含量和转移率均有所提高。根据此试验工艺参数，申请人进行了十批样品的试制，以橙皮苷的含量测定作为考察指标，结果见表3、表4。
表3工艺参数对比表
| 工艺参数 | 原工艺 | 试验工艺 |
| 浸渍时间 | 24小时 | 48小时 |
| 渗漉流速 | 1.2ml/min | 1.1ml/min |
表4十批样品和原药材中橙皮苷含量对照表
由上述结果可知，如按试验工艺参数进行生产，则制成成品中橙皮苷的含量有适当提高，在0.26～0.39mg/g之间，橙皮苷的转移率也有适当提高，在7.74％～9.03％之间，平均为8.36％。并且，由于只涉及浸渍时间、渗漉流速两项工艺参数的修改，不会造成工艺质的变化，也保证了此工艺修订不会对原有产品的药效、安全性造成影响，是比较安全、可靠的工艺改进方法。
(2)在大生产过程中，由于设备原因，浸膏无法在减压浓缩器中浓缩至相对密度为1.35～1.40(60℃)的稠膏，必须由管道中放出后再用夹层锅进行浓缩，这样生产工序增多，浸膏受污染的机率也加大了。同时，由于该稠膏的相对密度过稠，在制粒时还要加大量的水，从而造成了能源、设备、人力的极大浪费。本发明人通过工艺试验摸索得知，将药液浓缩成相对密度为1.25～1.30(50℃)的稠膏，可在减压浓缩器中直接完成浓缩工序，同时，在制粒过程中也无须再加入大量的水，从而解决了上述问题，同时保证了产品质量。
(3)原儿脾醒颗粒的制备工艺中“滤液浓缩至相对密度为1.10(60℃)的清膏，加等量的乙醇使沉淀，取上清液，回收乙醇”，没有规定静置时间这一重要工艺参数，为了使工艺更为规范、科学，本申请将其修订为“滤液浓缩至相对密度为1.10(60℃)的清膏，加乙醇使含醇量达50％，搅匀，静置24小时，取上清液，回收乙醇”。
3.检测方法：
(1)原儿脾醒颗粒的试行标准中，正丁醇提取物的检验操作步骤多、过程复杂，容易造成较大的误差；同时在实际操作过程中，有较多杂质不能有效地去除，也给实验结果带来较大的误差，造成实验结果的不准确性，不能很好地对产品质量进行控制。并且，原测定方法所测得的正丁醇提取物含量也较低，检验结果的误差较大。考虑到检测标准中已有含量测定项目，而正丁醇提取物的检测对产品质量控制没有很大意义，因此，本申请将该检测项目去掉。
(2)原儿脾醒颗粒的试行标准中，含量测定项目为照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B薄层扫描法)测定山楂中熊果酸含量。经过两年间大生产产品检验的实践发现，在同一稳定的工艺、相同物料等的生产条件下生产出来的各批产品含量重复性不稳定，甚至同一批号产品含量重复性都不稳定(如表5)，波动性较大，误差也较大，造成试验结果不稳定，对生产缺乏指导作用。
表5三批样品含量结果(薄层色谱法测定熊果酸含量)
造成此情况的原因分析如下：
(1)薄层色谱扫描法本身的精度不高，准确度不够高，误差影响较大，且检测过程中极易引入人为误差，尤其是对于中药制剂，成份复杂，干扰性成份多，更易造成误差。
(2)根据原试行标准中【含量测定】项下的规定：“本品每袋含山楂以熊果酸(C30H48O3)计，不得少于32μg。”。根据此含量限度计算可知，熊果酸在本品中的含量约为1.28×10-6g/g，即仅仅约为十万分之一，为国家规定的一般采用的含量测定指标(含量在万分之一以上)的十分之一，由于其含量过低，更易造成产品含量重复性不稳定，波动性较大，误差也较大。
所以，用薄层色谱法测定熊果酸含量的方法不够妥当，应当建立更好的检测方法，以对熊果酸含量进行更好的控制。为此，本发明人参考了大量的文献，拟改用HPLC法对其进行含量控制，并进行了大量的试验摸索，结果均未得出较好的试验方法，具体试验结果如下：
色谱分析条件色谱柱：Diamonsil C18(200×4.6mm，5μm)；检测波长为215nm；柱温为30℃；进样量10μl；流动相等其他条件见表6。
表6HPLC法测定熊果酸试验结果
| 供试品 | 流动相 | 流速(ml/min) | 结果 |
| 熊果酸对照品 | 甲醇-水(80∶20) | 0.8 | 出一个峰(不对称) |
| 熊果酸对照品 | 甲醇-水(80∶20) | 0.8 | 出一个峰(前沿峰) |
| 熊果酸对照品 | 甲醇-水(20∶80) | 0.7 | 出两个峰 |
| 熊果酸对照品 | 乙腈-甲醇-水-乙酸铵(70∶16∶14∶0.5) | 0.7 | 未出峰 |
| 熊果酸对照品 | 甲醇-水-磷酸(20∶80-0.1) | 0.8 | 出两个峰 |
由以上试验结果可知：用HPLC法测定熊果酸含量的可行性也不高。
综上所述，【含量测定】项以熊果酸作为含量测定指标是不合适的，所以本申请将用薄层扫描法测定山楂中熊果酸含量改为用高效液相色谱法测定陈皮中橙皮苷含量，以便更好地对产品质量进行有效控制。况且，在原国家药品监督管理局批件中的审批意见也要求建立陈皮的含量测定指标。为此，本发明人参考了大量的文献，并进行了多次的试验摸索，具体试验结果如下：
照高效液相色谱法(中国药典附录VI D)测定。
1.材料与仪器
LC-10ATVP高效液相色谱仪(日本岛津)，CH-250型超声波发生器(北京创新德超声电子研究所)。
本发明颗粒剂为申请人自制产品；橙皮苷对照品(含量测定用，编号为0721-200010)由中国药品生物制品检定所提供；甲醇为色谱纯，其余试剂均为分析纯，水为超纯水。
2.方法与结果
2.1色谱分析条件色谱柱：Diamonsil C18(4.6mm×200mm，5μm)；甲醇-冰醋酸-水(35∶4∶61)为流动相；柱温为35℃；检测波长为283nm；流速为0.8ml/min；进样量10μl；数据处理定量方法为外标峰面积测定法。
2.2样品溶液的制备
2.2.1对照品溶液的制备精密称取橙皮苷对照品10.072mg，置100ml容量瓶中，加甲醇溶解至刻度，摇匀，即得浓度为0.1072mg/ml的橙皮苷对照品溶液；再精密吸取此溶液2ml，置25ml容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得浓度为0.008576mg/ml的橙皮苷对照品溶液。
2.2.2供试品溶液的制备取本发明制剂装量差异项下的内容物，研细，取1.0g，精密称定，置50ml具塞锥形瓶中，精密加甲醇25.0ml，精密称定重量，超声处理30分钟(功率：250W，频率：35HZ)，放冷至室温，精密称定重量，并用甲醇补足减少的重量，滤过，弃去初滤液，收集续滤液，即得。
2.2.3空白样品液的制备按处方比例，制备不含陈皮的阴性样品，按供试品溶液的制备方法同法制得空白样品溶液。
2.3线性关系考察分别精密吸取浓度为0.008576mg/ml的对照品溶液2.0、5.0、10.0、12.0、15.0μl，注入液相色谱仪，以峰面积积分值为横坐标，以橙皮苷的量为纵坐标，绘制标准曲线。其回归方程为：C＝5.266164×10-7A+2.797699×10-4，r＝0.9999，线性范围为0.017152～0.128640μg(见表7)。
表7线性关系考察
2.4精密度试验精密吸取橙皮苷对照品溶液(浓度为0.008576mg/ml)10μl，按上述色谱条件，重复进样5次，所得对照品平均峰面积为160865.2，RSD值为0.6260％，表明本方法的精密度好(见表8)。
表8精密度试验
根据以上线性关系考察和精密度试验结果可进行下列数据分析：
校正因子的计算：
F＝对照品量/平均峰面积＝(0.008576mg/ml×10μl)/160865.2
＝5.331172×10-7
所以，得到公式(1)：C＝F×A＝5.331172×10-7A
以线性方程为公式(2)：C＝5.266164×10-7A+2.797699×10-4
将线性范围考查试验中，最低进样量的对照品所测得的峰面积(A＝31438)分别代入公式(1)、(2)中，得到C1、C2值为：C1＝0.0167601mg/ml，C2＝0.0168355mg/ml，则两者相对偏差为0.2244％＜1.0％，说明本线性回归方程可近似为过原点的直线方程，所以本含量测定方法可采用外标一点法进行测定。
2.5阴性样品液的制备与测定取空白样品溶液，按上述色谱条件进样分析，从试验结果可以看出，缺陈皮的阴性样品图谱在橙皮苷峰相同的保留时间处无峰。说明采用此检测方法时，阴性样品对陈皮的含量测定无干扰。
2.6重复性试验取同一样品(批号为：20020301)，分别按上述方法制备5份供试品溶液，按上述色谱条件进行测定，结果：样品中橙皮苷平均含量为0.1803(mg/g)，RSD值为0.4682％，表明本方法重复性好。(见表9)
表9重复性试验
注：同等条件下测得对照品溶液(浓度为0.008576mg/ml)峰面积为160335.5。
2.7稳定性试验将同一样品溶液分别于0、2、4、6、8小时，按上述色谱条件进行测定，其橙皮苷平均含量为0.1816(mg/g)，RSD值为0.2630％，表明样品溶液在8小时内稳定。(见表10)
表10稳定性试验
注：同等条件下测得对照品溶液(浓度为0.008576mg/ml)峰面积为160335.5。
2.8加样回收试验精密称取已知含量的样品适量，加入一定量的橙皮苷对照品，按供试品溶液制备项下的方法处理，作为试验溶液；精密吸取对照品溶液与试验溶液各10μl，按上述色谱条件进行测定，结果：平均回收率为99.74％，RSD值为1.2416％，表明本方法的回收率良好。(见表11)
表11加样回收试验
注：同等条件下测得对照品溶液(浓度为0.008576mg/ml)峰面积为160335.5。
2.9样品测定：取十批儿脾醒颗粒样品，按供试品溶液的制备项下的方法处理，按上述色谱条件进行测定，结果见表12。
表12样品测定
注：同等条件下测得对照品溶液(浓度为0.008576mg/ml)峰面积为159457。
根据以上样品的试验结果，制订该制剂的橙皮苷含量限度为：“本制剂每1g含陈皮以橙皮苷(C28H34O15)计，不得少于0.10mg。”
2.10针对原儿脾醒颗粒含量测定项用HPLC法测陈皮中橙皮苷含量，转移率为2.4％，含量偏低的问题，本发明人对最可能影响转移率的提取工艺进行了改进研究试验，通过浸渍时间、渗漉流速两项提取工艺参数的修改，可以提高成品中橙皮苷的含量，从而增加陈皮中橙皮苷的转移率。为此，申请人进行了十三批样品的试制，以橙皮苷的含量测定作为考察指标，结果见表13。
表13十三批样品和原药材中橙皮苷含量对照表
由上述结果可知，按修改后的工艺参数进行生产，则成品中橙皮苷的含量有适当提高，为0.26～0.42mg/g之间，橙皮苷的转移率也有适当提高，在7.74％～9.51％之间，平均为8.57％。并且，由于只涉及浸渍时间、渗漉流速两项工艺参数的修改，不会造成工艺质的变化，也保证了此工艺修订不会对原有产品的药效、安全性造成影响，是比较安全、可靠的工艺改进方法。因此拟制订本发明制剂的橙皮苷含量限度为：“本制剂每1g含陈皮以橙皮苷(C28H34O15)计，不得少于0.25mg/g。”
同时，由于橙皮苷的含量限度提高，所以为满足线性方程中线性范围的要求，将【含量测定】项中供试品取样量由原来的1.0g降为0.4g，即将“取本制剂装量差异项下的内容物，研细，取1.0g，精密称定，置50ml具塞锥形瓶中，精密加甲醇25.0ml，精密称定重量，超声处理30分钟(功率：250W，频率：35HZ)，放冷至室温，精密称定重量，并用甲醇补足减少的重量，滤过，弃去初滤液，收集续滤液，即得”修订为“取本制剂装量差异项下的内容物，研细，取0.4g，精密称定，置50ml具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，称定重量，超声处理30分钟(功率：250W，频率：35HZ)，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得”。通过十批样品检验结果(见表14)可知，该方法所测得的试验数据均在线性范围之内，证明该方法可行，结果可靠。
表14十批样品检验结果汇总表
综上所述，本发明将检测方法中【含量测定】项内容修改如下：
“照高效液相色谱法(中国药典附录VI D)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-冰醋酸-水(35∶4∶61)为流动相；柱温为35℃；检测波长为283nm。理论板数按橙皮苷峰计算应不低于3000。
对照品溶液的制备精密称取橙皮苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含橙皮苷0.01mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备取本制剂装量差异项下的内容物，研细，取0.4g，精密称定，置50ml具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，称定重量，超声处理30分钟(功率：250W，频率：35HZ)，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本制剂每1g含陈皮以橙皮苷(C28H34O15)计，不得少于0.25mg。”
与现有技术相比，本发明在现有儿脾醒颗粒的基础上，将原处方中的蔗糖用量降低，并增加适量糊精与蔗糖共同制粒，所制备的颗粒成型性好、抗潮能力有明显提高。在制备工艺中，将浸渍时间、渗漉流速两项工艺参数进行了优化，使得成品中橙皮苷的含量和橙皮苷的转移率均有提高；调整了药液浓缩后稠膏的密度，可在减压浓缩器中直接完成浓缩工序，制粒过程中也无须再加入大量的水，避免了能源、设备和人力的浪费，同时保证了产品质量；还明确了乙醇沉淀时的加醇量和静置时间，工艺更为规范。在质量检测中，去掉了误差较大的正丁醇提取物检测项目和波动较大的熊果酸含量测定项目，重新建立了陈皮中橙皮苷的含量测定项目，该检测方法的精密度高，重复性好，稳定性好，回收率高，结果可靠，可有效地指导生产，从而确保产品的质量和疗效。
具体实施方式：
本发明的实施例1：治疗小儿厌食症的中药颗粒剂的制备：称取山楂320g、麦芽320g、鸡内金240g、山药240g、薏苡仁160g、白扁豆240g、陈皮96g、茯苓96g、蔗糖600g和糊精适量；山楂、陈皮粉碎成粗粉，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法(中国药典2005年版一部附录I O)，用65％乙醇作溶剂，浸渍48小时后，进行渗漉，渗漉流速为1.1ml/min，收集漉液2500ml，漉液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.25～1.30(50℃)的稠膏，备用；麦芽、鸡内金、山药、薏苡仁、白扁豆、茯苓六味药材加水煎煮三次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10(60℃)的清膏，加乙醇使含醇量达50％，搅匀，静置24小时，取上清液，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.25～1.30(50℃)的稠膏，与上述山楂和陈皮稠膏混匀，加入蔗糖和糊精，制成颗粒，干燥，即得颗粒剂。该制剂用温开水冲服，1-5岁儿童2.5g/次，3次/日；5岁以上儿童5g/次，3次/日；10天为一个疗程。
本发明的实施例2：治疗小儿厌食症的中药颗粒剂的检测方法包括：
性状：产品为棕黄色的颗粒；气微香，味酸甜、微苦。
鉴别：(1)取本制剂5g，研细，加乙醚25ml，加热回流1小时，滤过，滤液挥干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取熊果酸对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典2005年版一部附录VI B薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以甲苯∶醋酸乙酯∶甲酸＝20∶4∶0.5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以3→10硫酸乙醇溶液，80℃加热至斑点显色清晰；在日光及365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点及荧光斑点。
(2)取本制剂2g，研细，加甲醇30ml，加热回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取陈皮对照药材0.5g，同法制成对照药材溶液；照中国药典2005年版一部附录VI B薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各4μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以甲苯∶醋酸乙酯∶甲酸＝5∶4∶1为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
检查：应符合中国药典2005年版一部附录I C颗粒剂项下有关的各项规定。
含量测定：橙皮苷照中国药典2005年版一部附录VI D高效液相色谱法测定：
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇∶冰醋酸∶水＝35∶4∶61为流动相；柱温35℃；检测波长283nm；理论板数按橙皮苷峰计算应不低于3000。
对照品溶液的制备精密称取橙皮苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含橙皮苷0.01mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备取本制剂装量差异项下的内容物，研细，取0.4g，精密称定，置50ml具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，称定重量，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本制剂每1g含陈皮以橙皮苷C28H34O15计，不得少于0.25mg。
本发明的实施例3：本发明中药颗粒剂的检测方法可以为：
性状：产品为棕黄色的颗粒；气微香，味酸甜、微苦。
鉴别：取本制剂5g，研细，加乙醚25ml，加热回流1小时，滤过，滤液挥干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取熊果酸对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典2005年版一部附录VI B薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以甲苯∶醋酸乙酯∶甲酸＝20∶4∶0.5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以3→10硫酸乙醇溶液，80℃加热至斑点显色清晰；在日光及365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点及荧光斑点。
检查：应符合中国药典2005年版一部附录I C颗粒剂项下有关的各项规定。
含量测定：橙皮苷照中国药典2005年版一部附录VI D高效液相色谱法测定：
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇∶冰醋酸∶水＝35∶4∶61为流动相；柱温35℃；检测波长283nm；理论板数按橙皮苷峰计算应不低于3000。
对照品溶液的制备精密称取橙皮苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含橙皮苷0.01mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备取本制剂装量差异项下的内容物，研细，取0.4g，精密称定，置50ml具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，称定重量，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本制剂每1g含陈皮以橙皮苷C28H34O15计，不得少于0.25mg。
本发明的实施例4：本发明中药颗粒剂的检测方法也可以为：
性状：产品为棕黄色的颗粒；气微香，味酸甜、微苦。
鉴别：取本制剂2g，研细，加甲醇30ml，加热回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取陈皮对照药材0.5g，同法制成对照药材溶液；照中国药典2005年版一部附录VI B薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各4μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以甲苯∶醋酸乙酯∶甲酸＝5∶4∶1为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
检查：应符合中国药典2005年版一部附录I C颗粒剂项下有关的各项规定。
含量测定：橙皮苷照中国药典2005年版一部附录VI D高效液相色谱法测定：
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇∶冰醋酸∶水＝35∶4∶61为流动相；柱温35℃；检测波长283nm；理论板数按橙皮苷峰计算应不低于3000。
对照品溶液的制备精密称取橙皮苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含橙皮苷0.01mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备取本制剂装量差异项下的内容物，研细，取0.4g，精密称定，置50ml具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，称定重量，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本制剂每1g含陈皮以橙皮苷C28H34O15计，不得少于0.25mg。
Claims (3)
1.一种治疗小儿厌食症的中药颗粒剂的检测方法，按照重量份计算，所述颗粒剂是用山楂320份、麦芽320份、鸡内金240份、山药240份、薏苡仁160份、白扁豆240份、陈皮96份、茯苓96份和蔗糖600份、糊精适量制成的；其特征在于：所述检测方法包括性状、鉴别、检查以及含量测定项目，其中鉴别是对制剂中山楂、陈皮的薄层色谱鉴别，含量测定是对制剂中陈皮所含橙皮苷进行的含量测定；山楂的鉴别方法是以熊果酸对照品为对照，以甲苯∶醋酸乙酯∶甲酸=20∶4∶0.5为展开剂的薄层色谱法；陈皮的鉴别方法是以陈皮对照药材为对照，以甲苯∶醋酸乙酯∶甲酸=5∶4∶1为展开剂的薄层色谱法；橙皮苷的含量测定方法为：
照中国药典附录Ⅵ D高效液相色谱法测定：
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇∶冰醋酸∶水=35∶4∶61为流动相；柱温35℃；检测波长283nm；理论板数按橙皮苷峰计算应不低于3000；
对照品溶液的制备 精密称取橙皮苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含橙皮苷0.01mg的溶液，即得；
供试品溶液的制备 取本制剂装量差异项下的内容物，研细，取0.4g，精密称定，置50ml具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，称定重量，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
本制剂每1g含陈皮以橙皮苷C28H34O15计，不得少于0.25mg。
2.按照权利要求1所述治疗小儿厌食症的中药颗粒剂的检测方法，其特征在于：鉴别方法包括以下项目中的一项或两项：
（1）取本制剂5g，研细，加乙醚25ml，加热回流1小时，滤过，滤液挥干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取熊果酸对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典附录Ⅵ B薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以甲苯∶醋酸乙酯∶甲酸=20∶4∶0.5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以3→10硫酸乙醇溶液，80℃加热至斑点显色清晰；在日光及365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点及荧光斑点；
（2）取本制剂2g，研细，加甲醇30ml，加热回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取陈皮对照药材0.5g，同法制成对照药材溶液；照中国药典附录Ⅵ B薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各4μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以甲苯∶醋酸乙酯∶甲酸=5∶4∶1为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
3.按照权利要求1或2所述治疗小儿厌食症的中药颗粒剂的检测方法，其特征在于：所述检测方法包括：
性状：产品为棕黄色的颗粒；气微香，味酸甜、微苦；
鉴别：（1）取本制剂5g，研细，加乙醚25ml，加热回流1小时，滤过，滤液挥干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取熊果酸对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典附录Ⅵ B薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以甲苯∶醋酸乙酯∶甲酸=20∶4∶0.5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以3→10硫酸乙醇溶液，80℃加热至斑点显色清晰；在日光及365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点及荧光斑点；
（2）取本制剂2g，研细，加甲醇30ml，加热回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取陈皮对照药材0.5g，同法制成对照药材溶液；照中国药典附录Ⅵ B薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各4μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以甲苯∶醋酸乙酯∶甲酸=5∶4∶1为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
检查：应符合中国药典附录I C颗粒剂项下有关的各项规定；
含量测定：橙皮苷 照中国药典附录Ⅵ D高效液相色谱法测定：
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇∶冰醋酸∶水=35∶4∶61为流动相；柱温35℃；检测波长283nm；理论板数按橙皮苷峰计算应不低于3000；
对照品溶液的制备 精密称取橙皮苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含橙皮苷0.01mg的溶液，即得；
供试品溶液的制备 取本制剂装量差异项下的内容物，研细，取0.4g，精密称定，置50ml具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，称定重量，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
本制剂每1g含陈皮以橙皮苷C28H34O15计，不得少于0.25mg。
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