CN101428077B - 治疗糖尿病的中药组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种治疗糖尿病的中药组合物，组合物明显优于各单味药材提取物，且安全无明显毒副反应。它是由如下重量份的原料制成：黄芪提取物51-746，枇杷叶提取物285-2700，黄芪提取物由黄芪经水提或醇提制成，其活性成分黄芪多糖的含量＞80％重量百分比，枇杷叶提取物由枇杷叶经水提或醇提制成，其活性成分枇杷叶总三萜酸组成如下(重量％)：熊果酸20-40，齐墩果酸2-6，科罗索酸20-40，山楂酸8-20，枇杷叶总三萜酸含量大85％重量百分比。
Description
技术领域：
本发明与治疗糖尿病的以中药提取物为活性成分的中药组合物有关。
背景技术：
枇杷叶提取物总三萜酸含熊果酸、齐墩果酸、科罗索酸和山楂酸四种三萜酸。黄芪提取物含黄芪多糖。有文献服道枇杷叶提取物或黄芪提取物单独用来治疗糖尿病，可对血糖水平进行有效的控制。单独用枇杷叶总三萜酸虽可较快恢复胰岛素敏感性，但对胰岛素功能不能直接改善，单独用黄芪多糖很难将血糖降到正常水平，而且作用速度慢。
发明内容：
本发明的目的是提供一种控制血糖水平效果显著，并且能改善胰岛素功能、减少胰岛素抵抗，提高机体免疫力的治疗糖尿病的中药组合物。
本发明的另一个目的是提供一种生产成本低，生产效率高，质量优良的治疗糖尿病的中药组合物。
本发明是这样实现的：
本发明治疗糖尿病的中药组合物，它是由如下重量份的原料制成：
黄芪提取物 51-746
枇杷叶提取物 285-2700
黄芪提取物由黄芪经水提或醇提制成，其活性成分黄芪多糖的含量＞80％重量百分比，枇杷叶提取物由枇杷叶经水提或醇提制成，其活性成分枇杷叶总三萜酸组成如下：重量％
熊果酸 20-40
齐墩果酸 2-6
科罗索酸 20-40
山楂酸 8-20。
枇杷叶总三萜酸含量大于枇杷叶提取物重量的85％。
黄芪多糖∶枇杷叶总三萜＝1∶0.1-10重量比。
黄芪多糖∶枇杷叶总三萜酸＝1∶0.3-5。
黄芪多糖∶枇杷叶总三萜酸＝1∶0.5-3。
黄芪提取物的水提包括以下步骤：黄芪药材经沸水提取，大孔树脂吸附皂苷类，喷雾干燥，蒽酮-硫酸法检测多糖含量大于80％。
黄芪提取物的水提包括以下步骤：
(1)、将干燥的黄芪药材加工饮片；
(2)、用沸水进行回流提取，药材与溶剂的重量比为1∶8至1∶10，提取2次，每次1小时；
(3)、冷却后，过滤，去除不溶物，通过大孔树脂柱，用2-3倍去离子水洗涤，滤过液喷雾干燥，得到类白色粉末，即得含量大于80％的黄芪多糖。
枇杷叶的醇提包括以下步骤：
枇杷叶经乙醇或甲醇加热回流，提取，除醇后得到乙醇或甲醇浸膏，浸膏经乙醇溶解、MCI GEL分离制得枇杷叶总三萜酸。
枇杷叶的醇提包括以下步骤：
(1)、将干燥的枇杷叶粉碎；
(2)、用乙醇或甲醇或含水量≤30％(w/w)的甲醇或乙醇加热至70-85℃回流提取，药材与的溶剂重量比为1∶4至1∶6，提取3次，每次2至3小时；
(3)、滤出提取液，减压浓缩至浸膏；
(4)、浸膏中加入2-5倍重的乙醇，加热使其溶解；
(5)、过MCI GEL柱分离纯化，85％-90％乙醇洗脱，洗脱液蒸干得淡黄色至类白色粉末，亦即枇杷叶总三萜酸。
本发明有如下有益效果：
本发明提供了一种黄芪多糖和枇杷叶总三萜酸的组合物，该物质具有强蛋白酪氨酸磷酸酯酶PTPlB抑制活性，可用于制备预防和治疗糖尿病等由胰岛素抵抗引起的疾病的药物。
经体外PTPlB酶抑制活性的测试，黄芪多糖的抑制活性IC50为6.1ug/mL，枇杷叶总三萜酸的抑制活性IC50为2.8ug/mL。两者最佳组合物的总抑制活性IC50为1.9ug/mL。此外，动物试验发现，本发明对四氧嘧啶诱发的糖尿病小鼠模型具有明显的降血糖和减少饮水量、排尿样的作用，并且三个月给药后停止给药，一个月内，76％的小鼠的血糖水平可以基本保持稳定。可见本发明提供的黄芪多糖和枇杷叶总三萜酸组合物有强PTPlB抑制活性，对于开发制备预防和治疗糖尿病等由胰岛素抵抗引起的疾病的药物是可行的。
药效和毒理研究结果表明，本发明的组合物具有明显的降糖作用，其药效活性明显优于组合物中各单味药材提取物使用者，且安全无明显毒副反应。枇杷叶总三萜酸的不足点为对胰岛功能缺乏直接的改善作用，但是可以较快速恢复胰岛素敏感性。黄芪多糖的不足点为很难将血糖降到正常水平，而且作用速度较慢。
黄芪多糖和枇杷叶三萜酸组合物可以在对血糖水平进行有效的控制的同时，改善胰岛功能，增加胰岛素敏感性，减低胰岛素抵抗，提高机体免疫力。根据该组合物的作用机理及其活性强度，可以作为糖尿病的防治药。
本发明工艺简单、易于大规模生产，所得提取物的黄芪多糖含量高达80％以上。枇杷叶四种主要三萜酸含量高达85％以上。目前市场上提供的黄芪多糖纯度一般为40-50％，枇杷叶三萜酸的纯度一般为50-60％，本发明采用最新的材料结合优化的工艺条件，使产品的质量得到大大的提高，而且操作简单，易于放大。
具体实施方式：
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述：
实施例1：
干燥的黄芪2kg药材加工饮片；用20L沸水进行回流提取，提取2次，每次1小时；冷却后，过滤，去除不溶物，澄清滤液通过HZ-816大孔树脂柱，用2-3倍去离子水洗涤，滤过液喷雾干燥，得到类白色粉末150g，即得含量81％的黄芪多糖。
干燥的枇杷叶30kg粉碎过20目筛，用150L 80％乙醇加热至70-85℃回流提取，提取3次，每次2小时；滤出提取液，减压浓缩至浸膏；浸膏中加入2-5倍重的乙醇，加热使其溶解；通过MCI GEL柱，85％乙醇洗脱，分部收集，TLC检测，蒸干得淡黄色至类白色粉末285g，四种三萜酸含量测定HPLC 85.8％，亦即枇杷叶总三萜酸。
实施例2：
干燥的黄芪2kg药材加工饮片；用20L沸水进行回流提取，提取2次，每次1小时；冷却后，过滤，去除不溶物，澄清滤液通过D-140大孔树脂柱，用2-3倍去离子水洗涤，滤过液喷雾干燥，得到类白色粉末153g，即得含量82％的黄芪多糖。
干燥的枇杷叶30kg粉碎过20目筛，用120L 80％乙醇加热至70-85℃回流提取，提取3次，每次2小时；滤出提取液，减压浓缩至浸膏；浸膏中加入2-5倍重的乙醇，加热使其溶解；通过过MCI GEL柱，90％乙醇洗脱，分部收集，TLC检测，蒸干得淡黄色至类白色粉末315g，四种三萜酸含量测定HPLC 86.5％，亦即枇杷叶总三萜酸。
实施例3：
干燥的黄芪500g药材加工饮片；用5L沸水进行回流提取，提取2次，每次1小时；冷却后，过滤，去除不溶物，澄清滤液通过D-145大孔树脂柱，用2-3倍去离子水洗涤，滤过液喷雾干燥，得到类白色粉末51g，即得含量80.3％的黄芪多糖。
干燥的枇杷叶30kg粉碎过20目筛，用120L 90％乙醇加热至70-85℃回流提取，提取3次，每次2小时；滤出提取液，减压浓缩至浸膏；浸膏中加入2-5倍重的乙醇，加热使其溶解；通过过MCI GEL柱，80％乙醇洗脱，分部收集，TLC检测，蒸干得淡黄色至类白色粉末330g，四种三萜酸含量测定HPLC 85.7％，亦即枇杷叶总三萜酸。
实施例4：
干燥的黄芪10kg药材加工饮片；用80L沸水进行回流提取，提取2次，每次1小时；冷却后，过滤，去除不溶物，澄清滤液通过D-140大孔树脂柱，用2-3倍去离子水洗涤，滤过液喷雾干燥，得到类白色粉末746g，即得含量80.4％的黄芪多糖。
干燥的枇杷叶30kg粉碎过20目筛，用120L甲醇加热至70-85℃回流提取，提取3次，每次2小时；滤出提取液，减压浓缩至浸膏；浸膏中加入2-5倍重的乙醇，加热使其溶解；通过过MCI GEL柱，90％乙醇洗脱，分部收集，TLC检测，蒸干得淡黄色至类白色粉末300g，四种三萜酸含量测定HPLC 85.4％，亦即枇杷叶总三萜酸。
实施例5：
干燥的黄芪2kg药材加工饮片；用16L沸水进行回流提取，提取2次，每次1小时；冷却后，过滤，去除不溶物，澄清滤液通过HZ-801大孔树脂柱，用2-3倍去离子水洗涤，滤过液喷雾干燥，得到类白色粉末135g，即得含量82.1％的黄芪多糖。
干燥的枇杷叶300kg粉碎过20目筛，用900L 80％乙醇加热至70-85℃回流提取，提取3次，每次2小时；滤出提取液，减压浓缩至浸膏；浸膏中加入2-5倍重的乙醇，加热使其溶解；通过过MCI GEL柱，90％乙醇洗脱，分部收集，TLC检测，蒸干得淡黄色至类白色粉末2.7kg，四种三萜酸含量测定HPLC 85.9％，亦即枇杷叶总三萜酸。
本发明的实验例如下：
下面通过药理试验来说明本发明枇杷叶总三萜酸的生物活性：
一、PTPlB抑制活性测试
(一)测试原理：利用分子生物学手段在大肠杆菌系统表达人源蛋白质酪氨酸磷酸酯酶1B(hPTPlB)催化结构域，经纯化后的hPTPlB重组蛋白能水解底物对硝基苯基磷酸酯(PNPP)的磷酯键，得到的产物在410nnl处有很强的光吸收，因此可以通过直接检测410nm处光吸收的变化以观察酶的活性变化以及化合物对酶活性的抑制情况。标准的测活体系如下：10mM三羟甲基氨基甲烷盐酸盐，PH7.6，10mM对硝基苯基磷酸酯，2％二甲亚砜(DMSO)，100nM hPTPlB。
(二)观察指标：动态测定波长为410nlm处的光吸收，时间为3分钟，其动力学曲线一级反应的斜率作为酶的活性指标。
(三)样品测试：将所有被测样品黄芪多糖、总三萜酸及两者的不同比例组合物用DMSO配成1mg/ml溶液，从中取2uL的样品放入一微孔，然后加入2uL的底物PNPP，93uL的缓冲液，5uL的PTPlB酶，摇匀后放入酶标仪读取数据，经数据处理得到抑制率。对抑制活性高于50％时，再配制系列浓度如10ug/mL，5ug/mL，1ug/mL，0.5ug/mL，0.1ug/mL等，测试抑制率，经数据处理得出IC50值。阳性对照品为正钒酸钠(4ug/mL的DMSO溶液)。测试结果：黄芪多糖的抑制活性IC50为6.1ug/mL，枇杷叶总三萜酸的抑制活性IC50为2.8ug/mL。两者最佳组合物的总抑制活性IC50为1.9ug/mL。
二、药理活性实验
(一)黄芪多糖和枇杷叶总三萜酸组合物对四氧嘧啶诱发的糖尿病模型小鼠糖耐量的影响：
雄性四氧嘧啶诱发的糖尿病模型小鼠50只，体重23-26g，以生理盐水为空白对照；60mg/kg正钒酸钠水溶液为阳性对照；受试样品为黄芪多糖、枇杷叶总三萜酸和两者1∶1比例的组合物，根据实施例1的方法制备，模型小鼠随机分为5组，每组10只，分别灌服生理盐水、正钒酸钠水溶液(60mg/kg)和受试样品的1％羧甲基纤维素钠悬液，(200mg/kg)，每日一次，连续4周，末次给药后禁食12小时，灌服葡萄糖溶液(2g/kg)，30min后取血测定血糖。
试验结果见下表
| 生理盐水组 | 正钒酸钠组 | 黄芪多糖组 | 枇杷叶总三萜酸组 | 组合物组 | |
| 血糖浓度 | 27.8 | 21.2 | 22.5 | 19.5 | 16.2 |
| 剂量 | 60mg/kg | 200mg/kg | 200mg/kg | 200mg/kg | |
| 降低血糖率 | 24％ | 21％ | 30％ | 41％ |
从上表可以看出，对于四氧嘧啶诱发的糖尿病小鼠模型，黄芪多糖、枇杷叶总三萜酸均有明显的降血糖作用，分别降低血糖21％和30％，且两者的组合物具有更加明显的增效作用，降低血糖达到了41％。单组分组与正钒酸钠对照组比较药效相当，而组合物组的药效则大大优于正钒酸钠对照组，正钒酸钠对照组降低血糖24％。
(二)黄芪多糖和枇杷叶总三萜酸不同比例组合物对四氧嘧啶诱发的糖尿病模型小鼠糖耐量的影响：
雄性四氧嘧啶诱发的糖尿病模型小鼠50只，体重23-26g，以生理盐水为空白对照；60mg/kg正钒酸钠水溶液为阳性对照；受试样品为黄芪多糖和枇杷叶总三萜酸两者1∶1、1∶0.5、1∶2比例的组合物，根据实施例1的方法制备，模型小鼠随机分为5组，每组10只，分别灌服生理盐水、正钒酸钠水溶液(60mg/kg)和受试样品的1％羧甲基纤维素钠悬液(200mg/kg)，每日一次，连续4周，末次给药后禁食12小时，灌服葡萄糖溶液(2g/kg)，30min后取血测定血糖。
试验结果见下表
| 生理盐水组 | 正钒酸钠组 | 1∶1组 | 1∶0.5组 | 1∶2组 | |
| 血糖浓度 | 26.5 | 20.6 | 16.5 | 17.2 | 14.3 |
| 剂量 | 60mg/kg | 200mg/kg | 200mg/kg | 200mg/kg | |
| 降低血糖率 | 22％ | 38％ | 35％ | 46％ |
从上表可以看出，对于四氧嘧啶诱发的糖尿病小鼠模型，不同比例的组合物的枇杷叶总三萜酸均有明显的降血糖作用，分别降低血糖38％，35％和46％。各不同比例组与正钒酸钠对照组比较均优于正钒酸钠对照组，正钒酸钠对照组降低血糖22％，而1∶2组合物组的药效则大大优于正钒酸钠对照组，为最佳比例组合物，降低血糖达到了46％。
本发明各测定方法如下：
黄芪多糖的含量测定方法：
以葡萄糖为对照，蒽酮-硫酸法，紫外-分光光度检测，在582nm波长处测定吸光度，从标准曲线上读出供试品溶液中含无水葡萄糖的重量，计算，既得。
枇杷叶总三萜酸的高效液相色谱含量测定：
色谱条件与系统适应性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.1％醋酸溶液(85∶15)为流动相；检测波长为215nm。理论板数按科罗索酸峰计算应不低于4000。
Claims (6)
1.治疗糖尿病的中药组合物，它是由如下重量份的原料制成：
黄芪提取物51-746
枇杷叶提取物285-2700
黄芪提取物由黄芪经水提或醇提制成，其活性成分黄芪多糖的含量＞80％重量百分比，枇杷叶提取物由枇杷叶经水提或醇提制成，其活性成份杷枇叶总三萜酸组成如下：重量％，
熊果酸 20-40
齐墩果酸 2-6
科罗索酸 20-40
山碴酸 8-20
上述四种组分的重量百分比之和为100％，其活性成份枇杷叶总三萜酸含量大于枇杷叶提取物重量的85％。
2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于黄芪多糖∶枇杷叶总三萜酸＝1∶0.5-3。
3.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于黄芪提取物的水提包括以下步骤：黄芪药材经沸水提取，大孔树脂吸附皂苷类，喷雾干燥，蒽酮-硫酸法检测黄芪多糖含量大于80％。
4.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于黄芪提取物的水提包括以下步骤：
(1)、将干燥的黄芪药材加工饮片；
(2)、用沸水进行回流提取，药材与溶剂的重量比为1∶8-10，提取2次，每次1小时；
(3)、冷却后，过滤，去除不溶物，通过大孔树脂柱，用2-3倍去离子水洗涤，滤过液喷雾干燥，得到类白色粉末，即得含量大于80％的黄芪多糖。
5.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于枇杷叶的醇提包括以下步骤：
枇杷叶经乙醇或甲醇加热回流，提取，除醇后得到乙醇或甲醇浸膏，浸膏经乙醇溶解、MCI GEL分离制得枇杷叶总三萜酸。
6.根据权利要求4所述的中药组合物，其特征在于枇杷叶的醇提包括以下步骤：
(1)、将干燥的枇杷叶粉碎；
(2)、用乙醇或甲醇或含水量≤30％w/w的甲醇或乙醇加热至70～85℃回流提取，药材与溶剂重量比为1∶4-6，提取3次，每次2至3小时；
(3)、滤出提取液，减压浓缩至浸膏；
(4)、浸膏中加入2～5倍重的乙醇，加热使其溶解；
(5)过MCI GEL柱分离纯化，85％-90％乙醇洗脱，洗脱液蒸干得淡黄色至类白色粉末，即枇杷叶总三萜酸。
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