CN101991567A - 从银杏叶中提取的三种双黄酮单体成分在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
从银杏(Ginkgo biloba L)干燥叶中提取制备了银杏双黄酮(Ginkgetin)、异银杏双黄酮(Isoginkgetin)及7-去甲基银杏双黄酮(Bilobetin)三种双黄酮化合物。经药理实验证明三种双黄酮化合物均具有抑制α-葡萄糖苷酶活性，本发明公开了银杏双黄酮(Ginkgetin)、异银杏双黄酮(Isoginkgetin)和7-去甲基银杏双黄酮(Bilobetin)在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂药物中的新用途，同时也公开了三种双黄酮化合物新的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及从银杏叶中提取银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮的方法，经药理实验证明均具有新的医药用途。具体的说是银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮作为α-葡萄糖苷酶抑制剂，在制备降血糖药物中的应用。属于医药技术领域。
背景技术
糖尿病是一组由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合征，系因胰岛素分泌不足或胰岛素作用受损引起机体糖、脂肪、蛋白质、水和电解质等一系列代谢紊乱，临床以高血糖为主要共同标志。其表现为血液及尿液中葡萄糖浓度异常升高，血糖、尿糖过高时可出现典型的三多一少症状。久病可引起多系统损害，病情严重或应激时可发生急性代谢紊乱如酮症酸中毒等。由于α-葡萄糖苷酶抑制剂，可与α-葡萄糖苷酶上的碳水化合物的结合点相结合，其亲和力远大于酶的正常底物，因此，当与膳食一起进食后，α-葡萄糖苷酶抑制剂可与小肠上皮细胞刷缘处的寡糖相竞争，占据α-葡萄糖苷酶上寡糖结合位点，使寡糖吸收受阻，减少寡糖在小肠上部的消化，未被消化的碳水化合物被运送至小肠中下段及结肠，导致碳水化合物在消化吸收发生在整个小肠中，延缓和延长了餐后葡萄糖的吸收，从而降低餐后血糖增高。目前已被批准用于临床糖尿病治疗的α-葡萄糖苷酶抑制剂主要有3种：阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇，他们都是含氮的生物碱。他们通过降低餐后血糖浓度而减少蛋白糖基化，延迟或阻止肾、视网膜神经病变发生以及缺血性心肌病的发展。文献报道主要α-葡萄糖苷酶抑制剂有多糖、生物碱、苷类、多肽、糖苷类、黄酮类、皂苷和酚类等。
银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮是从银杏科植物银杏的干燥叶中提取纯化分离而得。银杏树又称白果树、公孙树，是我国古老的树种之一，具有“活化石”的美称，由于其生长规律特殊，抗病能力强而受到国内外的重视。银杏叶的化学成分有黄酮类、萜类、内酯类、酚酸类以及生物碱、聚异戊二烯等化合物。黄酮类为银杏叶的主要有效成分之一。黄酮类化合物有优异的抗氧化、抗病毒、防治心血管疾病、增强免疫力等作用而受世人瞩目。谢德隆等公开了高含量银杏叶黄酮内酯浸膏对心、脑血管具有明显的保护机体、改善功能作用(专利公开号：CN1145230)。黄酮类化合物主要包括单黄酮、双黄酮和儿茶素类物质，其中单黄酮类化合物主要是由山萘素、槲皮素和异鼠李素与各种糖基形成的苷。
文献报道提取银杏叶中黄酮类化合物主要有有机溶剂提取法、酶提取法、超声波提取法、微波提取法等(董雯雯等报道银杏叶黄酮类化合物的研究进展，山东化工，2008年第37卷，24-26)。此四种方法提取的银杏叶黄酮收率低，纯度不高。应国清等报道了银杏叶用热水提取，树脂柱分离的方法可以得到纯度高达70％黄酮类化合物(中国生化药物杂志，2006年第27卷第1期43-44)，但是得到的化合物都是极性大的单黄酮苷。专利申请号为200710052157.9的专利公开了银杏双黄酮等双黄酮类化合物具有抑制黄嘌呤和次黄嘌呤氧化成尿酸的能力，有明显的抗氧化活性，能有效地缓解高尿酸血症及其继发性炎症，预防和治疗痛风症。田中忍等报道银杏叶类黄酮对大鼠食后血糖升高的抑制作用[日]/田中忍…//YAKUGAKUZASSHI.2004，124(9).605-611(国外医学中医中药分册2005年第27卷第5期第305页)，此实验中利用的原料是从干燥银杏叶以甲醇提取，去溶剂后干燥得提取物，银杏叶类黄酮糖苷的含量为24.8％。虽然实验表明此提取物具有抑制α-淀粉酶及α-葡萄糖苷酶的活性，但是黄酮糖苷含量只有24.8％，其余的成分并不清楚，是一种含有黄酮糖苷的混合物，而不是本发明所述银杏叶双黄酮类成分。
本发明的特点是首先将银杏叶利用热水浸提，除去极性大的单黄酮糖苷及水溶性杂质，获得银杏双黄酮、异银杏双黄酮、7-去甲基银杏双黄酮三种双黄酮化合物，不含黄酮糖苷。与文献报道银杏提取物具有α-葡萄糖苷酶的活性的是黄酮糖苷(含量只有24.8％)的混合物具有本质的不同和显著的技术进步。我们从吸收、代谢途径入手，以现代医学理论解释中医机理，开发有效成分明确、作用靶点清晰的天然降糖药物。本发明的突出贡献是经实验证明了银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮具有抑制α-葡萄糖苷酶的活性。
我们经过热水浸泡1-3次，除去水溶性成分(包括单糖苷类黄酮)，然后用乙醇提取，乙醇提取液不经过浓缩直接通过大孔树脂柱分离，得到高纯度脂溶性的双黄酮化合物，操作简单，并且解决了浓缩后有效成分部分析出，溶液浑浊不利于上柱纯化、有效成分流失的问题。这也是与以往公开的技术有本质的区别和进步。在制备银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮时利用常压或中低压ODS柱层析分离纯化，可根据需要设计柱的规格，可大量制备银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮，分离柱具有可反复使用，操作简单、成本低，纯度高的特点。三种双黄酮含量均在95％以上。特别适合产业化大量生产。经药理实验研究证明银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮均具有很强的抑制α-葡萄糖苷酶的作用。在本专利申请之前还未有文献报道银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮具有抑制α-葡萄糖苷酶的作用。也未发现银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂的药物中的应用的报道。
我们通过对银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮的进一部研究证明银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮具有α-葡萄糖苷酶抑制剂的活性。
本发明完成前未发现有关银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮作为α-糖苷酶抑制剂、在预防和治疗降血糖方面应用的报道。本发明具有广泛的应用前景。
银杏双黄酮(Ginkgetin)的结构式：
异银杏双黄酮((Isoginkgetin)结构式：
7-去甲基银杏双黄酮(Bilobetin)结构式：
发明内容
本发明的目的之一是提供了银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮具有抑制α-糖苷酶的活性。具体的说是银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮用于制备防治高血糖药物的新用途。发明人经动物试验证明，银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮具有显著抑制α-糖苷酶的活性；能延缓正常小鼠餐后血糖升高、能延缓四氧嘧啶诱导的高血糖小鼠餐后血糖升高；降低四氧嘧啶高血糖小鼠的血糖。在本发明申请前未见银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮作为α-糖苷酶抑制剂、在制备预防和治疗降血糖药物的应用及报道。
本发明目的之二是公开了从银杏科植物银杏叶中分离纯化得到银杏双黄酮、异银杏双黄酮、7-去甲基银杏双黄酮，三种双黄酮含量在95％以上。
本发明的目的之三公开了提取分离银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮的方法，利用银杏双黄酮极性小的特点，先用热水浸泡，除去极性大的黄酮苷类成分；热水浸提后的银杏叶用乙醇提取，提取液不经浓缩直接通过大孔树脂柱或聚酰氨树脂柱纯化，操作简单，并且解决了浓缩后有效成分部分析出，溶液浑浊不利于上柱的问题，并且避免有效成分流失，为本发明的一个创新点。利用常压或中低压ODS柱层析，可根据需要设计柱的规格，可大量制备高纯度银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮，分离柱可反复使用，易操作，为本发明的又一个创新点。
银杏双黄酮、异银杏双黄酮、7-去甲基银杏双黄酮的含量通过以下方法测定：
以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.1％醋酸水溶液(70∶30)为流动相；检测波长为330nm。理论板数按银杏双黄酮峰计算不低于3000。
对照品溶液的制备精密称取银杏双黄酮、异银杏双黄酮、7-去甲基银杏双黄酮对照品，用甲醇溶解制成0.01mg/ml的对照品溶液。
供试品溶液的制备取银杏双黄酮提取物，精密称定，用甲醇超声溶解制成0.01mg/ml的供试品溶液。
测定方法 分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮及其药物制剂可以抑制α-糖苷酶的活性、具有在制备预防和治疗高血糖症药物中的用途。这些药理作用，通过以下药效学试验例得到证实。
1、银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮对α-糖苷酶的抑制作用
1.1标准反应体系 67mmol/L磷酸钾缓冲液(pH6.8)150ul，1mg/ml谷胱甘肽溶液50μl，0.1mg/mlα-葡萄糖苷酶溶液100μl，37℃保温10min，20mmol/LPNPG溶液100ul，37℃反应20min后加入0.2mol/L Na2CO3溶液400ul终止反应，测定400nm处光吸收值。样品对酶活性的抑制率计算公式：
抑制率(％)＝(A对照-A样品)/A对照×100％
1.2拜糖平对α-葡萄糖苷酶活性的影响取研磨后的拜糖平配制成10mg/ml的原溶液，并以此稀释成20，10，5，2.5，1mg/ml不同浓度。将100ul拜糖平加入到酶反应体系中，先与酶在37℃保温10min，再加底物反应20min，用Na2CO3溶液终止反应，测定400nm处光吸收值。
1.3银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮对α-葡萄糖苷酶活性的影响银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮用浓度小于1％二甲基亚砜溶解，用缓冲液稀释至1.0mg/ml，抑制率高于80％，然后进行复筛。用缓冲液将银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮稀释至浓度为1.0，0.5，0.25，0.125，0.0625，0.03125mg/ml。将100ul银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮加入到反应体系中，测定银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮对α-葡萄糖苷酶的抑制作用。实验结果见表1。
表1银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮对α-葡萄糖苷酶的抑制作用
结果表明，改变拜糖平的浓度，拜糖平对α-葡萄糖苷酶活性的抑制作用具有良好的量效关系。银杏叶三种双黄酮在加药量为100，50，25，12.5，6.25，3.125μg下，对α-葡萄糖苷酶的抑制作用存在良好的量效关系，有很强的抑制作用。银杏叶三种双黄酮对α-葡萄糖苷酶活性的抑制作用是阳性药拜糖平的20倍以上，表明银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮对均对α-葡萄糖苷酶表现出非常强的抑制作用。
2、银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮对正常小鼠糖耐量实验
取小鼠110只，每组10只，随机分成11组，按表2分组。阴性对照组灌生理盐水，阳性对照为拜糖平灌胃25mg/kg，按照表2给药，连续给药7天，末次给药前禁食8h，同时给药及淀粉(5g/kg)灌胃，测定给淀粉后0.5h，1h，2h，3h的血糖值。眼眶静脉窦采血。用葡萄糖氧化酶试纸法测定血糖值。结果见表2。
表2、银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮对正常小鼠糖耐量实验结果
*与阴性对照组比较，*P＜0.01；**P＜0.001
说明银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮能抑制正常小鼠餐后血糖升高。银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮高、中、低剂量组均有显著性差异。
3、银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮对四氧嘧啶诱导的高血糖小鼠耐糖量实验
取雄性小鼠110只，每组10只，禁食14h后，腹腔注射四氧嘧啶(200mg/kg)，注射72h后，眼眶静脉窦采血。测定空腹血糖(取血前禁食10h)，用葡萄糖氧化酶试纸法测定血糖值。血糖高于11.1mmol/l的为糖尿病模型小鼠。模型按照表3分组。模型对照组灌生理盐水，阳性对照为灌胃拜糖平25mg/kg，按照表3给药，连续给药10天，末次给药前禁食6h，同时给药及淀粉(5g/kg)灌胃，测定给淀粉后0.5h，1h，2h的血糖值。结果见表3。
表3、银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮对高血糖小鼠糖耐量实验结果
*与模型对照组比较，*P＜0.05；**P＜0.01
说明银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮能延缓四氧嘧啶诱导的高血糖小鼠餐后血糖升高。银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮高、中、低剂量组均有显著性差异。
4、银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮对四氧嘧啶诱导的高血糖小鼠血糖值实验
取雄性小鼠110只，每组10只，禁食14h后，腹腔注射四氧嘧啶(200mg/kg)，注射72h后，眼眶静脉窦采血。测定空腹血糖(取血前禁食10h)，用葡萄糖氧化酶试纸法测定血糖值。血糖高于11.1mmol/l的为糖尿病模型小鼠。模型按照表4分组。模型对照组灌生理盐水，阳性对照为灌胃拜糖平25mg/kg，按照表4给药，连续给药10天，末次给药后禁食10h，眼眶静脉窦采血，离心取血清，按葡萄糖氧化酶法测定血糖水平，结果见表4。
表4、银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮对四氧嘧啶诱导的高血糖小鼠血糖值实验结果
*与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；
说明银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮高、中、低剂量组均能显著降低四氧嘧啶高血糖小鼠的血糖。银杏双黄酮与银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮的高、中剂量组与拜糖平活性相当。
本发明通过下面的实施例进行理详细的说明，但不意味着本发明仅限于此，具体实施方式如下：
实施例1、银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮的制备
取干燥银杏叶1kg，加入8000ml 90℃水浸泡3次，每次3小时，过滤，滤液弃去。浸泡后的银杏叶加入8000ml的95％乙醇回流提取3小时，再加6000ml75％乙醇回流提取2次，每次2小时，过滤，合并滤液，直接通过已经处理好的大孔树脂柱，用75％乙醇洗脱3BV，收集流出液与洗脱液，回收乙醇，干燥，加入石油醚250ml超声提取3次，过滤，弃去石油醚液，滤渣用80％乙醇溶解，重结晶，干燥得银杏叶总双黄酮。取银杏叶总双黄酮，以甲醇-0.1％醋酸水溶液(70∶30)溶解，在C-18反相柱(常压或中低压)上分离纯化，用甲醇-0.1％醋酸水溶液(70∶30)为洗脱剂，分别收集含有三种双黄酮流分，薄层鉴定后合并，挥去部分溶剂，分别得银杏双黄酮，异银杏双黄酮和7-去甲基银杏双黄酮。银杏双黄酮含量为96.2％、异银杏双黄酮含量为97.3％、7-去甲基银杏双黄酮含量为95.8％。
实施例2、银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮的制备
取干燥银杏叶1kg，加入8000ml 90℃水浸泡3次，每次3小时，过滤，滤液弃去。水浸泡后的银杏叶干燥，再加8倍量75％乙醇回流3次，每次3小时，过滤，合并滤液，直接通过已经处理好的大孔树脂柱，用75％乙醇洗脱4BV，收集流出液与洗脱液，回收乙醇，干燥，加入300ml石油醚超声提取3次，过滤，弃去石油醚液，滤渣用80％乙醇溶解，重结晶，干燥得银杏叶总双黄酮。取银杏叶总双黄酮，用甲醇-0.1％醋酸水溶液(70∶30)溶解，在C-18反相柱(常压或中低压)上分离纯化，用甲醇-0.1％醋酸水溶液(70∶30)为洗脱剂，分别收集含有三种双黄酮流分，薄层鉴定后合并，挥去部分溶剂，分别得银杏双黄酮，异银杏双黄酮和7-去甲基银杏双黄酮。银杏双黄酮含量为95.9％、异银杏双黄酮含量为95.3％、7-去甲基银杏双黄酮含量为96.4％。
实施例3、银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮的制备
取干燥银杏叶1kg，加入8000ml 60℃水浸泡3次，每次3小时，过滤，滤液弃去。水浸泡后的银杏叶干燥，再加8倍量80％乙醇回流3次，每次3小时，过滤，合并滤液，直接通过已经处理好的聚酰胺树脂柱，用80％乙醇洗脱3BV，收集流出液与洗脱液，回收乙醇，干燥，加入500ml石油醚超声提取3次，过滤，弃去石油醚液，滤渣用90％乙醇溶解，重结晶，干燥得银杏叶总双黄酮。取银杏叶总双黄酮，用甲醇-0.1％醋酸水溶液(70∶30)溶解，在C-18反相柱(常压或中低压)上分离纯化，用甲醇-0.1％醋酸水溶液(70∶30)为洗脱剂，分别收集含有三种双黄酮流分，薄层鉴定后合并，挥去部分溶剂，分别得银杏双黄酮，异银杏双黄酮和7-去甲基银杏双黄酮。银杏双黄酮含量为97.2％、异银杏双黄酮含量为97.8％、7-去甲基银杏双黄酮含量为98.4％。
实施例4、银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮的制备
取干燥银杏叶1kg，加入9000ml 50℃水浸泡3次，每次3小时，过滤，滤液弃去。水浸泡后的银杏叶干燥，再加8倍量70％乙醇回流3次，每次3小时，过滤，合并滤液，直接通过已经处理好的聚酰胺树脂柱，用70％乙醇洗脱5BV，收集流出液与洗脱液，回收乙醇，干燥，加入500ml石油醚超声提取3次，过滤，弃去石油醚液，滤渣用80％乙醇溶解，重结晶，干燥得银杏叶总双黄酮。取银杏叶总双黄酮，用甲醇-0.1％醋酸水溶液(70∶30)溶解，在C-18反相柱(常压或中低压)上分离纯化，用甲醇-0.1％醋酸水溶液(70∶30)为洗脱剂，分别收集含有三种双黄酮流分，薄层鉴定后合并，挥去部分溶剂，分别得银杏双黄酮，异银杏双黄酮和7-去甲基银杏双黄酮。银杏双黄酮含量为97.1％、异银杏双黄酮含量为97.4％、7-去甲基银杏双黄酮含量为95.9％。
Claims (6)
1.银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用其特征在于：银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮是从银杏科植物银杏(Ginkgo bilobaL)干燥叶中提取纯化分离而得。银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮含量均在95％以上。
3.根据权利要求1及2所述的银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮制备方法为：
取干燥银杏叶，加入40-95℃水浸泡1-3次，过滤，滤液弃去。水浸泡后的银杏叶加入6-10倍的70-95％乙醇或甲醇回流提取1-3次，过滤，合并滤液，直接通过已经处理好的大孔树脂柱或聚酰胺树脂柱，收集流出液，再用60-90％乙醇或甲醇洗脱3-5BV，合并流出液与洗脱液，回收溶剂，干燥，粉碎，得银杏叶双黄酮粗品，加入石油醚提取1-3次，过滤，弃去滤液，滤饼用60-95％乙醇或甲醇溶解，重结晶，干燥，得银杏叶总双黄酮粗晶。取银杏叶总双黄酮，用含0.1％醋酸的甲醇水溶液溶解，在常压或中低压C-18反相柱上分离纯化，用含0.1％醋酸的甲醇水溶液为洗脱剂，分别收集含有三种双黄酮流分，薄层鉴定后合并，挥去部分溶剂，分别得银杏双黄酮，异银杏双黄酮和7-去甲基银杏双黄酮。含量均在95％以上。
4.根据权利要求3所述的应用其特征在于：所选用的大孔树脂为D101、D201、AB-8。
5.根据权利要求3所述的应用其特征在于：热水浸泡药材用量为6-10倍量，浸泡时间为2-5小时；乙醇提取时间为1-3小时。
6.根据权利要求1所述的应用其特征在于：在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂的药物中的应用是指含有有效治疗剂量银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮和一种或多种药学上可接受的药用赋形剂，或用银杏双黄酮、异银杏双黄酮及7-去甲基银杏双黄酮组方的其它药物制剂中的应用。
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2009
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