CN101372706A - 一种11β－羟基甲羟孕酮C1,2位的生物脱氢方法 - Google Patents
一种11β－羟基甲羟孕酮C1,2位的生物脱氢方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种11β－羟基甲羟孕酮C1，2位的生物脱氢方法，所述方法是以4－烯－6α－甲基－3，20－二酮－11β，17α－二羟基孕甾为底物，以简单节杆菌(Arthrobacter simplex)经发酵获得的湿菌体为酶源，在亲水性离子液体、表面活性剂和维生素K3存在下于25～35℃下进行转化反应，得到1，4－二烯－6α－甲基－3，20－二酮－11β，17α－二羟基孕甾。本发明的有益效果主要体现在：本发明采用生物法脱氢，可有效防止副反应的发生，反应专一性强，同时，在水相缓冲液中加入水溶性离子液体作为共溶剂可有效提高生物脱氢转化率，操作简便、条件温和，产品质量好。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种11β-羟基甲羟孕酮C1，2位生物脱氢制备1，4-二烯-6α-甲基-3，20-二酮-11β，17α-二羟基孕甾的方法。
(二)背景技术
11β-羟基甲羟孕酮的C1，2位脱氢是合成甲基泼尼松龙的关键步骤之一。以甲基泼尼松龙为原料合成的醋酸甲基泼尼松龙、甲基泼尼松龙琥珀酸钠等多种制剂在临床上可用于消炎、抗病毒等，疗效确切，副作用小，市场需求量逐年递增。
应用于临床的甾体激素类药物多为天然甾类化合物经过结构修饰后得到的产物。为提高和改进甾类药物的药理活性(如抗炎、抗过敏等)，并降低此类药物的副作用，A环的Δ1脱氢是甾类药物制备的关键反应之一。当抗炎甾体激素药物母核的C1，2位导入双键后，能成倍地增加其抗炎作用。目前，甾体激素药物的脱氢反应主要有化学法和生物法两种，后者相比于前者具有反应条件温和、专一性强(包括结构专一性和立体专一性)，以及转化率高等优点。
近年来离子液体反应介质中的微生物酶催化反应研究异常活跃。离子液体作为一种新型的绿色溶剂，不仅可以代替传统的有机溶剂作为生物催化的新型反应介质，而且能够提高酶的活性、立体选择性和稳定性。包含有水相和有机相的两相反应体系常用于疏水性底物的生物转化过程。在该体系中用于生物催化的酶(或细胞)存在于水相中，有机溶剂相用于溶解底物和提取产物。然而，由于有机溶剂对细胞的毒性，以及界面反应所限而使得反应进程较慢。研究表明，在构成生物催化两相体系的含酶水相中引入水溶性的离子液体作为共溶剂可增加酶活力，提高酶催化效率。
11β-羟基甲羟孕酮，即4-烯-6α-甲基-3，20-二酮-11β，17α-二羟基孕甾的1，2位脱氢反应过程如下：
底物 产物
底物：4-烯-6α-甲基-3，20-二酮-11β，17α-二羟基孕甾
产物：1，4-二烯-6α-甲基-3，20-二酮-11β，17α-二羟基孕甾
目前该底物的1，2位脱氢反应多采用以二氯二氢苯醌作为催化剂的化学法脱氢，该工艺路线的副反应较多、收率低，产生大量的难处理废水，影响了产品质量和收率。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种快速的、高纯度的、专一性强的简单节杆菌微生物转化4-烯-6α-甲基-3，20-二酮-11β，17α-二羟基孕甾制备1，4-二烯-6α-甲基-3，20-二酮-11β，17α-二羟基孕甾的方法。
本发明采用的技术方案是：
一种11β-羟基甲羟孕酮C1，2位的生物脱氢方法，所述方法是以4-烯-6α-甲基-3，20-二酮-11β，17α-二羟基孕甾为底物，以简单节杆菌(Arthrobacter simplex)经发酵获得的湿菌体为酶源，在亲水性离子液体、表面活性剂和维生素K3存在下于25～35℃下进行转化反应，得到1，4-二烯-6α-甲基-3，20-二酮-11β，17α-二羟基孕甾。所述方法适用于在含有简单节杆菌的缓冲液中进行，所述底物可用有机溶剂溶解后投入缓冲液中。
具体的，所述方法为：以4-烯-6α-甲基-3，20-二酮-11β，17α-二羟基孕甾(又名11β-羟基甲羟孕酮)为底物，以简单节杆菌(Arthrobactersimplex)经发酵获得的湿菌体为酶源悬浮于50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.0～8.0)中，并在缓冲液中加入1～6g/100mL缓冲液的亲水性离子液体、0.2～1.0g/100mL缓冲液的表面活性剂和0.2～1.0g/100mL缓冲液的维生素K3，底物4-烯-6α-甲基-3，20-二酮-11β，17α-二羟基孕甾以有机溶剂溶解后加入反应体系中，底物的添加量为0.1～0.7g/100mL缓冲液，于25～35℃下进行转化反应8～24h。反应完全，反应液经分离纯化得到1，4-二烯-6α-甲基-3，20-二酮-11β，17α-二羟基孕甾；
所述亲水性离子液体为下列之一：1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐([Bmim]BF4)、1-已基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐([Emim]BF4)、1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐([Bmim]OTF)、1-丁基-3-甲基咪唑(L)乳酸盐([Bmim](L)Lac)；优选为1-丁基-3-甲基咪唑(L)乳酸盐。
所述表面活性剂为下列之一：Tween-80、Triton X-100和OP-10。优选为Tween-80。
所述有机溶剂为下列之一：四氯化碳、甲苯、三氯甲烷、苯，所述有机溶剂体积为所述缓冲液体积的10～50％。优选为甲苯，甲苯体积用量优选为缓冲液体积的40％。
经研究表明，采用生物法脱氢可有效控制副反应的产生，同时，采用水溶性离子液体作为水和有机溶剂两相体系中的共溶剂具有提高酶活力，提高催化效率的作用，使脱氢反应收率和产品质量明显提高。
所述湿菌体来自稀释5倍后OD620值为0.4～0.6的发酵液，所述湿菌体添加量按所述发酵酶液与缓冲液体积比为2～12:1计。
所述湿菌体制备可按常规方法进行：在适合简单节杆菌的培养基中添加诱导物，即底物4-烯-6α-甲基-3，20-二酮-11β，17α-二羟基孕甾进行发酵培养，发酵液离心获得湿菌体，本发明中，所述湿菌体由如下方法制备得到：
(1)种子培养：种子培养基终浓度组成：葡萄糖0.6％，玉米浆0.8％；蛋白胨0.3％；KH2PO4 0.15％；4-烯-6α-甲基-3，20-二酮-11β，17α-二羟基孕甾0.01％；pH7.0～7.2，121℃灭菌30min；接种简单节杆菌斜面菌种，摇床转速200r/min，30℃培养12h，得到种子液(稀释5倍后OD620值0.3～0.5)；
(2)发酵培养：发酵培养基终浓度组成：葡萄糖0.6％，玉米浆0.8％；蛋白胨0.3％；KH2PO4 0.15％；4-烯-6α-甲基-3，20-二酮-11β，17α-二羟基孕甾0.01％；pH 7.0～7.2，121℃灭菌30min；以体积比5～20％接种量接种步骤(1)种子液，摇床转速200r/min，30℃培养16h，得到发酵液(稀释5倍后OD620值为0.4～0.6)，发酵液离心取沉淀，得到所述湿菌体。
具体的，所述方法如下：
(1)种子培养：种子培养基终浓度组成：葡萄糖0.6％，玉米浆0.8％；蛋白胨0.3％；KH2PO4 0.15％；4-烯-6α-甲基-3，20-二酮-11β，17α-二羟基孕甾0.01％；pH 7.0～7.2，121℃灭菌30min；接种简单节杆菌斜面菌种，摇床转速200r/min，30℃培养12h，得到种子液；
(2)发酵培养：发酵培养基终浓度组成：葡萄糖0.6％，玉米浆0.8％；蛋白胨0.3％；KH2PO4 0.15％；4-烯-6α-甲基-3，20-二酮-11β，17α-二羟基孕甾0.01％；pH 7.0～7.2，121℃灭菌30min；以体积比5～20％接种量接种步骤(1)种子液，摇床转速200r/min，30℃培养16h，得到发酵液，发酵液离心取沉淀，得到湿菌体；
(3)转化脱氢：步骤(2)湿菌体以2～12g/100mL缓冲液的用量悬浮于50mMTris-HCl缓冲液(pH7.0～8.0)中，并在缓冲液中加入1～6g/100mL缓冲液的1-丁基-3-甲基咪唑(L)乳酸盐、0.2～1.0g/100mL缓冲液的Tween-80和0.2～1.0g/100mL缓冲液的维生素K3，底物4-烯-6α-甲基-3，20-二酮-11β，17α-二羟基孕甾以甲苯溶解后加入反应体系，甲苯体积用量为缓冲液体积的10～50％，反应体系于25～35℃下进行转化反应8～24h，反应完全后，反应液经分离纯化得到1，4-二烯-6α-甲基-3，20-二酮-11β，17α-二羟基孕甾。
反应结束后，反应液经分离纯化后，可采用高效液相色谱法测定底物4-烯-6α-甲基-3，20-二酮-11β，17α-二羟基孕甾的脱氢转化率。
本发明中，所述OD620值的测定方法为比浊法，即取1ml发酵液，经稀释5倍后，以灭菌后的空白培养基作为对照，用7220分光光度计测定稀释液的OD值，测定波长为620nm，以OD620值表示发酵液中的菌体浓度。
本发明培养基组成以质量体积百分数(w/v)表示，某物质浓度为1％表示100mL培养基中含有1g该物质。
本发明的有益效果主要体现在：本发明采用生物法脱氢，可有效防止副反应的发生，反应专一性强，同时，在水相缓冲液中加入水溶性离子液体作为共溶剂可有效提高生物脱氢转化率，操作简便、条件温和，产品质量好。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：1，4-二烯-6α-甲基-3，20-二酮-11β，17α-二羟基孕甾的制备
斜面培养基配制：葡萄糖13g；酵母膏13g；琼脂20g；水1000mL，pH7.0～7.2，121℃灭菌30min。30℃培养2～3天，得斜面菌种。
种子培养基和发酵培养基配制：葡萄糖6g；玉米浆8g；蛋白胨3g；KH2PO4 1.5g；水1000mL，pH 7.0～7.2，121℃灭菌30min。
从培养成熟的斜面上挑取简单节杆菌菌苔一满环，接种于灭菌后的装有50ml种子培养基的250ml种子瓶中，置回转式摇床于200r/min，30℃培养约12h，经取样检测种子液pH值6.7、OD620值0.312。
将此种子液5ml转接至装有50ml发酵培养基的250ml发酵瓶，置回转式摇床于200r/min，30℃培养约16h，测定发酵液pH值6.7，OD620值0.523，离心得湿菌体约0.5g。
取上述湿菌体0.5g，用5mL50mMTris-HCl缓冲液(pH7.6)溶解，并加入亲水性离子液体1-丁基-3-甲基咪唑(L)乳酸盐0.1g(缓冲液的2％，w/v，即每100mL缓冲液加入2g离子液体)，并加入0.04g(缓冲液的0.8％，w/v)的Tween-80和0.02g(缓冲液的0.4％，w/v)维生素K3。将0.02g(缓冲液的0.4％，w/v)4-烯-6α-甲基-3，20-二酮-11β，17α-二羟基孕甾溶解于2mL(缓冲液体积的40％)甲苯中后添加至上述发酵酶液中进行转化，转化条件为：摇床转速200r/min，转化温度为32℃，转化时间为16h。反应结束后，取有机相1mL，10000rpm高速离心5min后取上清液，挥干至恒重，加入甲醇5mL复溶，微孔滤膜过滤，进行HPLC分析，采用面积归一法，转化率达80.9％。
实施例2～5：
参照实施例1的方法，加入不同种类的离子液体，考察其对11β-羟基甲羟孕酮的脱氢转化影响，结果见表1：
表1
实施例6～11：
参照实施例1的方法，考察离子液体[Bmim](L)Lac的添加量对转化的影响，结果见表2：
表2
实施例12～15：
参照实施例1的方法，采用不同有机溶剂溶解底物后进行投料，结果见表3：
表3
实施例16～20：
参照实施例1的方法，考察甲苯不同加量对转化结果的影响，结果见表4：
表4
实施例21～26：
参照实施例1的方法，考察湿菌体量对转化结果的影响，结果见表5：
表5
实施例27～32：
参照实施例1的方法，考察缓冲液pH值对转化结果的影响，见表6：
表6
实施例33～39：
参照实施例1的方法，考察底物加量对转化结果的影响，结果见表7：
表7
实施例40～42：
参照实施例1的方法，加入不同表面活性剂进行脱氢转化，结果见表8：
表8
实施例43～47：
参照实施例1的方法，考察表面活性剂Tween-80加量对转化结果的影响，见表9：
表9
实施例48～52：
参照实施例1的方法，考察维生素K3加量对转化结果的影响，见表10：
表10
实施例53～57：
参照实施例1的方法，在反应体系中加入离子液体[Bmim](L)Lac后不同转化时间的转化率见表11：
表11
实施例58～62：
参照实施例1的方法，反应体系中未加入离子液体[Bmim](L)Lac时不同转化时间的转化率见表12：
表12
Claims (8)
1.一种11β-羟基甲羟孕酮C1，2位的生物脱氢方法，所述方法是以4-烯-6α-甲基-3，20-二酮-11β，17α-二羟基孕甾为底物，以简单节杆菌(Arthrobacter simplex)经发酵获得的湿菌体为酶源，在亲水性离子液体、表面活性剂和维生素K3存在下于25～35℃下进行转化反应，得到1，4-二烯-6α-甲基-3，20-二酮-11β，17α-二羟基孕甾。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法为:以4-烯-6α-甲基-3，20-二酮-11β，17α-二羟基孕甾为底物，以简单节杆菌(Arthrobactersimplex)经发酵获得的湿菌体为酶源悬浮于pH7.0～8.0的50mMTris-HCl缓冲液中，并在缓冲液中加入1～6g/100mL缓冲液的亲水性离子液体、0.2～1.0g/100mL缓冲液的表面活性剂和0.2～1.0g/100mL缓冲液的维生素K3，底物4-烯-6α-甲基-3，20-二酮-11β，17α-二羟基孕甾以有机溶剂溶解后投入反应体系中，底物的添加量为0.1～0.7g/100mL缓冲液，于25～35℃下进行转化反应8～24h，反应完全，反应液经分离纯化得到1，4-二烯-6α-甲基-3，20-二酮-11β，17α-二羟基孕甾；
所述亲水性离子液体为下列之一:1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-已基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑(L)乳酸盐；
所述表面活性剂为下列之一:Tween-80、Triton X-100和OP-10；
所述有机溶剂为下列之一:四氯化碳、甲苯、三氯甲烷、苯，所述有机溶剂体积为所述缓冲液体积的10～50％。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述湿菌体来自稀释5倍后OD620值为0.4～0.6的发酵液，所述湿菌体添加量按所述发酵液与缓冲液体积比为2～12:1计。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述亲水性离子液体为1-丁基-3-甲基咪唑(L)乳酸盐。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述表面活性剂为Tween-80。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述有机溶剂为甲苯。
7.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述湿菌体由如下方法制备得到:
(1)种子培养:种子培养基终浓度组成:葡萄糖0.6％，玉米浆0.8％；蛋白胨0.3％；KH2PO4 0.15％；4-烯-6α-甲基-3，20-二酮-11β，17α-二羟基孕甾0.01％；pH 7.0～7.2，121℃灭菌30min；接种简单节杆菌斜面菌种，摇床转速200r/min，30℃培养12h，得到种子液；
(2)发酵培养:发酵培养基终浓度组成:葡萄糖0.6％，玉米浆0.8％；蛋白胨0.3％；KH2PO4 0.15％；4-烯-6α-甲基-3，20-二酮-11β，17α-二羟基孕甾0.01％；pH7.0～7.2，121℃灭菌30min；以体积比5～20％接种量接种步骤(1)种子液，摇床转速200r/min，30℃培养16h，得到发酵液，发酵液离心取沉淀，得到所述湿菌体。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法如下:
(1)种子培养:种子培养基终浓度组成:葡萄糖0.6％，玉米浆0.8％；蛋白胨0.3％；KH2PO4 0.15％；4-烯-6α-甲基-3，20-二酮-11β，17α-二羟基孕甾0.01％；pH 7.0～7.2，121℃灭菌30min；接种简单节杆菌斜面菌种，摇床转速200r/min，30℃培养12h，得到种子液；
(2)发酵培养:发酵培养基终浓度组成:葡萄糖0.6％，玉米浆0.8％；蛋白胨0.3％；KH2PO4 0.15％；4-烯-6α-甲基-3，20-二酮-11β，17α-二羟基孕甾0.01％；pH 7.0～7.2，121℃灭菌30min；以体积比5～20％接种量接种步骤(1)种子液，摇床转速200r/min，30℃培养16h，得到发酵液，发酵液离心取沉淀，得到湿菌体；
(3)转化脱氢:步骤(2)湿菌体以2～12g/100mL缓冲液的用量悬浮于pH7.0～8.0的50mMTris-HCl缓冲液中，并在缓冲液中加入1～6g/100mL缓冲液的1-丁基-3-甲基咪唑(L)乳酸盐、0.2～1.0g/100mL缓冲液的Tween-80和0.2～1.0g/100mL缓冲液的维生素K3，底物4-烯-6α-甲基-3，20-二酮-11β，17α-二羟基孕甾以甲苯溶解后投入反应体系中，甲苯体积用量为缓冲液体积的10～50％，反应体系于25～35℃下进行转化反应8～24h，反应完全，反应液经分离纯化得到1，4-二烯-6α-甲基-3，20-二酮-11β，17α-二羟基孕甾。
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